CN1682883A - 肿节风固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种肿节风固体分散体及其制备方法。采用肿节风提取物为药物活性成分，加入载体材料，载体选自聚乙烯吡咯烷酮类、聚乙二醇类、环糊精类、表面活性剂类、脲类、有机酸类和糖类中的至少一种或几种的混合物；肿节风提取物与载体的重量比为1∶5～1∶30。分别采用研磨法、喷雾干燥法、熔融法、溶剂法制备肿节风固体分散体，可制成胶囊、片剂和颗粒剂型。本发明能增大药物溶解度，能促进吸收，增加药物稳定性。广泛应用于抗菌消炎、抑制流感病毒、抗肿瘤、促进骨折愈合及镇痛等方面。

Description

肿节风固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种对呼吸系统、消化系统的炎症性疾患(如肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎等)具有较高疗效，还用于骨伤科疾病及各种癌症辅助治疗的药物，具体地说涉及一种肿节风提取物固体分散体及其制备方法。

背景技术

肿节风为金粟兰科植物草珊瑚(Sarcandraglabra Thunb)的全草，又名九节茶、接骨木等。具有疏风解表，清热解毒，止咳化痰的功能。肿节风临床应用范围广泛，特别是对呼吸系统、消化系统的炎症性疾患(如肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎等)具有较高疗效，还用于骨伤科疾病及各种癌症辅助治疗。

肿节风提取物是肿节风全草的提取物，近代研究表明，肿节风提取物含有多种活性成分，具有多种药理作用。系统化学成分预试验表明，肿节风提取物含有酚类、鞣质、黄酮苷、香豆素和内酯，目前分离出的化合物有30多个，包括倍半萜(苷)类13个，黄酮(苷)类9个，有机酸类2个，香豆素类3个等。现代药理和毒理研究表明肿节风具有抗菌消炎、抑制流感病毒、抗肿瘤、促进骨折愈合及镇痛等多种活性。

以肿节风提取物制成的肿节风片已收录于2000版《中国药典》中。原片剂的工艺技术特点是：肿节风提取物加适量辅料，制成颗粒，压片而成。

传统的肿节风片崩解较慢，溶出很差，直接影响了药物的吸收和应用，疗效缓慢。目前研究的新型肿节风制剂有滴丸、胶囊等，如中国专利申请03128756.5公开的一种肿节风口服滴丸及制备工艺。中国专利申请03118836.2公开的一种肿节风胶囊的制备方法。但这些制剂的溶出度很差，直接影响了药物的应用和药效。

固体分散技术是将固体分散在固体中，为制剂领域的新技术。通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体(solid dispersion)，以达到提高溶出速度或缓释的目的。

对于以提高溶出度为目的的固体分散技术，固体分散体的溶出速度在很大程度上取决于所用载体材料的特性以及制剂方法。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构性质、溶解度和溶解性能等，因此针对特定的药物成分选择载体材料与制剂方法对于制备固体分散体至关重要。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种肿节风提取物固体分散体，该肿节风固体分散体，能明显增大药物溶解度，从而促进吸收，提高生物利用度。

本发明的另一个目的在于提供肿节风提取物固体分散体的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供含有肿节风提取物固体分散体的组合物

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是，一种肿节风提取物固体分散体包含肿节风提取物和载体，肿节风提取物与载体的重量比为1∶1～1∶30，更优选为1∶5～1∶20，最优选为1∶10。所获得的固体分散体及其制剂单剂量1小时溶出量(下称溶出度)不低于标示含量的70％。

其中，肿节风提取物的按照2000版《中国药典》制备：取肿节风2125g，切碎，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏状，干燥成干浸膏。

根据肿节风提取物的理化性质选择适宜的载体，优选的载体选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)类、聚乙二醇(PEG)类、环糊精类、表面活性剂类、脲类、有机酸类和糖类中的至少一种或几种的混合物。其中聚乙烯吡咯烷酮类材料中更优选的是PVPK15、PVPK30、PVPK90、PVPK29/32或PVPXL，聚乙二醇类材料中更优选的是PEG4000或PEG6000，环糊精类可选用β-CD，表面活性剂类更优选的是泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯，脲类可选用尿素，有机酸类可选用枸橼酸、琥珀酸、胆酸或去氧胆酸，糖类更优选的是右旋糖酐、乳糖、半乳糖、甘露醇或蔗糖。

肿节风提取物固体分散体的制备方法可以采用研磨法、喷雾干燥法、熔融法、溶剂法等。

1、研磨法

将肿节风提取物和载体混合均匀，置于研磨仪中，以200～600rpm/min的转速研磨30～180min，取出，过100～250目筛，即得肿节风提取物固体分散体。

2、喷雾干燥法

喷雾干燥法则是将肿节风提取物和载体溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15分钟，再进行喷雾干燥，即得肿节风提取物固体分散体。

3、熔融法

将肿节风提取物溶解于适量有机溶剂，该有机溶剂为在常温和加热条件下可溶解药物的溶剂，例如乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈，将载体加热至50～60℃，使熔融，加入药物溶液，搅匀，蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中迅速冷却成固体，置于干燥器中干燥2～5天，粉碎，研磨，过60～120目筛，即得肿节风提取物固体分散体。

4、溶剂法

将肿节风提取物和载体溶解于有机溶剂中，搅拌，溶解，混合均匀；旋转蒸发，蒸去有机溶剂，冷却，置真空干燥箱中干燥，粉碎，研磨，过60～120目筛，即得到肿节风提取物固体分散体。

有机溶剂可选用乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈。

根据本发明的再一方面，含有肿节风提取物固体分散体的药物组合物包括本发明的肿节风提取物固体分散体以及药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂包括但不限于：淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。本发明的药物组合物一般被制备成固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒剂等。

本发明的积极效果是，本发明将溶解度低的肿节风提取物与载体结合，经可将药效成分高度分散于载体中的制剂方法制备得到了肿节风提取物固体分散体。因此，具有以下的积极效果：

1.增加药物分散度：本发明以肿节风提取物为活性成分，通过多种制备工艺使其在载体中高度分散，大大增加了药物溶解的表面积，从而可提高药物的溶解度，加快药物的溶出速率，提高生物利用度。

2.增加药物的可湿性：具有表面活性的载体可增加活性成分的可湿性，而非表面活性载体可紧紧围绕在活性成分粒子周围，使活性成分不易凝结和聚集，增加与水的接触，提高活性成分的可湿性。

3.形成高能状态：固体分散体系中活性成分呈无定形或亚稳态的多晶型，亚稳态分子扩散能量高，溶出快；无定形也为高能状态。在溶出过程中，随着分散物溶出的增加，活性成分在溶液中形成了过饱和溶液，过饱和状态的延续，可进一步导致析出具有高溶解度的亚稳态多晶型的现象。

药物的体外溶出与体内吸收存在相关性，因此本发明以溶出度测定法作为模拟体内吸收情况的试验方法，对所获得的肿节风提取物固体分散物进行体外溶出度试验，以判断使用本发明的工艺对活性成分溶出和生物利用度的促进作用。

下面通过实施例的详细描述对本发明作进一步说明，但不限制本发明。

具体实施方式

实施例1  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物与1重量份PVP-K30，溶于适量无水乙醇中，将此混合溶液在超声波振荡仪内超声混合15min，将该混合液喷雾干燥。喷雾干燥条件为：进风温度为50℃，进料速度为30ml/min，雾化器转速为50Hz，旋风分离器压差为50mm水柱。所得干燥粉末即为肿节风固体分散体。

取肿节风固体分散体适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为72.1％，可见以喷雾干燥法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例2  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物溶解于适量二氯甲烷中，加入3重量份PVP-K90溶于该有机溶剂，混合均匀；旋转蒸发使有机溶剂挥发，冷却，干燥，固化，并进行粉碎，即得到肿节风提取物固体分散体。

取肿节风固体分散体适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为78.9％，可见以溶剂法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例3  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物与5重量份PVP-XL混合均匀，置于研磨仪中，以400r/m的转速研磨1.5小时，即得肿节风提取物固体分散体。

取肿节风固体分散体适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为82.8％，可见以研磨法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例4  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物溶解于适量无水乙醇，将6重量份表面活性剂泊洛沙姆188加热至60℃，使熔融，加入药物溶液，搅匀，蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中的不锈钢托盘，令其迅速冷却固化，置于干燥器中干燥2天，粉碎，即得肿节风提取物固体分散体。

取肿节风固体分散体3.5克，与3克微晶纤维素、8克淀粉混合，以1％聚维酮乙醇液(60％浓度)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，60℃干燥，过30目筛整粒，即得肿节风颗粒剂。

取所制的颗粒剂适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为85.8％，可见以熔融法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例5  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物与8重量份PVP-K15，溶于适量无水乙醇中，将此混合溶液在超声波振荡仪内超声混合15min，滤去不溶性杂质，将该混合液喷雾干燥。喷雾干燥条件为：进风温度为45℃，进料速度为30ml/min，雾化器转速为50Hz，旋风分离器压差为50mm水柱。所得干燥粉末即为肿节风固体分散体。

取肿节风固体分散体适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为87.5％，可见以喷雾干燥法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例6  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物与9重量份β-CD混合均匀，置于研磨仪中，以300r/m的转速研磨2小时，即得肿节风提取物固体分散体。

取肿节风固体分散体适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为90.2％，可见以研磨法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例7  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物溶解于适量无水乙醇，将10重量份PEG-6000加热至60℃，使熔融，加入药物溶液，搅匀，蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中的不锈钢托盘，令其迅速冷却固化，置于干燥器中干燥2天，粉碎，即得肿节风提取物固体分散体。

取肿节风固体分散体适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为96.5％，可见以熔融法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例8  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物溶解于适量乙醇中，加入13重量份PVP K90，混合均匀，使充分溶解；旋转蒸发使乙醇挥发，冷却，干燥，固化，并进行粉碎，即得到肿节风提取物固体分散体。

取肿节风固体分散体100克，与60克预胶化淀粉、20克羧甲基淀粉钠混合，过80目筛2遍，混合均匀，以1％羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度60％)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，65℃干燥，过30目筛整粒，压片，可制备肿节风片1000片。

取所得的肿节风片1片(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为93.5％，可见以溶剂法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例9肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物与6重量份半乳糖、9重量份PVP K90混合均匀，置于行星式研磨仪中，以400r/m的转速研磨1小时，即得肿节风提取物固体分散体。

取肿节风固体分散体13克，与6克预胶化淀粉、1克羧甲基纤维素钠混合均匀，以1％聚维酮乙醇液(浓度60％)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，60℃干燥，过30目筛整粒，灌装胶囊100粒。

取所得的肿节风固体分散体胶囊1粒(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为94.7％，可见以研磨法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例10  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物与20重量份乳糖，溶于适量无水乙醇中，将此混合溶液在超声波振荡仪内超声混合15min，滤去不溶性杂质，将该混合液喷雾干燥。喷雾干燥条件为：进风温度为45℃，进料速度为20ml/min，雾化器转速为50Hz，旋风分离器压差为50mm水柱。所得干燥粉末即为肿节风固体分散体。

取肿节风固体分散体适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为93.2％，可见以喷雾干燥法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例11  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物溶解于适量氯仿中，加入27重量份右旋糖苷，混合均匀，使充分溶解；旋转蒸发使氯仿挥发，冷却，干燥，固化，并进行粉碎，即得到肿节风提取物固体分散体。

取肿节风固体分散体适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为94.2％，可见以溶剂法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例12  肿节风提取物固体分散体的制备及体外溶出度测定

将1重量份肿节风提取物溶解于适量无水乙醇，将25重量份PEG-4000与5重量份的泊洛沙姆188的混合物加热至60℃，使熔融，加入药物溶液，搅匀，蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中的不锈钢托盘，令其迅速冷却固化，置于干燥器中干燥2天，粉碎，即得肿节风提取物固体分散体。

取肿节风固体分散体适量(相当于肿节风提取物50mg)，测定体外溶出度，得1h的累计溶出百分率为91.5％，可见以熔融法制成固体分散体可显著提高肿节风的溶出度。

实施例13  肿节风提取物体外溶出度测定

采用中国药典2000版体外溶出度测定方法，采用桨法，溶出介质为水，900ml，精确称取样品适量(相当于肿节风提取物50mg)，加入溶出介质中，温度为37±0.5℃，转速为100r/min。以样品接触溶液时开始计时，至1h定位取样10ml，用0.8μm微孔滤膜过滤，滤液以高效液相法测定含量(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.1％磷酸溶液(20∶80)为流动相；检测波长为344nm)。

经测定肿节风提取物(n＝6)的1h累计溶出百分率为34.2％。

将以上各实施例的结果总结如下表1，使得本发明的技术方案和有益效果更加清楚：

表1 肿节风提取物固体分散体的制备及溶出度

实施例编号	肿节风提取物重量份	载体重量份		将肿节风提取物高度分散于载体中的方法	固体分散体1小时溶出度
						12345678910111213(对照)	1份1份1份1份1份1份1份1份1份1份1份1份1份	PVPK301份PVPK903份PVPXL5份泊洛沙姆1886份PVPK158份β-CD9份PEG600010份PVPK9013份半乳糖6份乳糖20份右旋糖苷27份PEG400025份/	PVPK909份泊洛沙姆188 5份/	喷雾干燥溶剂法研磨法溶融法喷雾干燥研磨法溶融法溶剂法研磨法喷雾干燥溶剂法(氯仿为溶剂)溶融法/	72.1％78.9％82.8％85.8％87.5％90.2％96.5％93.5％94.7％93.2％94.2％91.5％34.2％

Claims (8)

1、一种肿节风固体分散体，采用肿节风提取物为药物活性成份，加入载体材料，其特征在于：它含有

肿节风提取物      1重量份

载体              1～30重量份。

2、根据权利要求1所述的肿节风固体分散体，其特征在于所述载体选自聚乙烯吡咯烷酮类、聚乙二醇类、环糊精类、表面活性剂类、脲类、有机酸类和糖类中的至少一种或几种的混合物；其中所述肿节风提取物与载体的重量比为1∶5～1∶20。

3、权利要求2所述的肿节风固体分散体，其特征在于所述聚乙烯吡咯烷酮类选自PVPK15、PVPK30、PVPK90、PVPK29/32和PVP XL；聚乙二醇类选自PEG4000或PEG 6000；环糊精类选自β-CD；表面活性剂类选自泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯；脲类选自尿素；有机酸类选自枸橼酸、琥珀酸、胆酸或去氧胆酸；糖类选自右旋糖酐、乳糖、半乳糖、甘露醇和蔗糖。

4、权利要求1所述的肿节风固体分散体，其特征在于所述的肿节风提取物高度分散于载体中，制剂方法为溶剂法，包括下述步骤：

a.将所述肿节风提取物溶解于有机溶剂中，其中所述有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈；

b.将所述载体溶于该有机溶剂，混合均匀；

c.蒸发使所述有机溶剂挥发，冷却，干燥，固化，并进行粉碎，即得到肿节风固体分散体。

5、权利要求1所述的肿节风固体分散体，其特征在于所述的肿节风提取物高度分散于载体中，制剂方法为研磨法，包括下述步骤：

a.将肿节风提取物和载体混合均匀，置于研磨仪中；

b.以200～600rpm/min的转速研磨30～180min，即得肿节风固体分散体。

6、权利要求1所述的肿节风固体分散体，其特征在于所述的肿节风提取物高度分散于载体中，制剂方法为喷雾干燥法，包括下述步骤：

a.将肿节风提取物和载体溶解或混悬于乙醇溶液中；

b.将此混合溶液超声处理15分钟，再进行喷雾干燥，即得肿节风固体分散体。

7、权利要求1所述的肿节风固体分散体，其特征在于所述的肿节风提取物高度分散于载体中，制剂方法为熔融法，包括下述步骤：

a.将肿节风提取物溶解于适量有机溶剂，所述有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈；

b.将载体加热至50～60℃，使熔融，加入所述溶解于有机溶剂中的肿节风溶液，搅匀；

c.蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中的不锈钢托盘，令其迅速冷却固化，置于干燥器中干燥，粉碎，即得肿节风固体分散体。

8、一种药物组合物，含有权利要求1所述的肿节风固体分散体以及药学上可接受的赋形剂。