CN105520980A - 含有细辛挥发油的固体分散体及其药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有细辛挥发油的固体分散体及其药物制剂。所述固体分散体包括质量比为1:1~20:1的载体与细辛挥发油;所述载体为水溶性高分子载体,优选所述水溶性高分子载体为聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、表面活性剂、脲类、有机酸类和多糖类载体中的一种或几种的混合物。优选所述聚乙二醇类载体为质量比为1:1的PEG6000-PEG12000混合物;聚乙烯吡咯烷酮类载体为PVPK15、PVPK30、PVPK90;表面活性剂类载体为泊洛沙姆188(Poloxamer188);脲类载体为尿素;有机酸载体为柠檬酸;糖类载体为甘露醇或木糖醇。本发明提高了细辛挥发油的溶解度与溶出度。
Description
技术领域
本发明涉及含有细辛挥发油的固体分散体;以及以含有细辛挥发油的固体分散体为中间体制备的药用制剂。
背景技术
由于细辛挥发油是脂溶性物质,比重轻,在胃液中水分子的作用下产生强烈的疏水作用,不易溶解吸收。用细辛挥发油给大鼠灌胃的实验证实了这一点,为了改善细辛挥发油的溶解度,增加细辛挥发油在水中溶出度是十分必要的。以往普遍采取的是添加表面活性剂的方法。但这种方法增溶效果有限,且不利于开发为固体制剂。因此,非常有必要采用一种新的增溶方法,既能提高细辛挥发油的溶解度,提高生物的用度,又可以制备为固体制剂中间体,根据需要进一步制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等各种剂型。
固体分散体是指药物以分子、胶体、微晶或超细粒子状态高度分散于惰性载体中,形成一种以固体形式存在的分散体系。固体分散体是把液体药物粉末化,作为制剂的中间产物,进一步制成胶囊、颗粒剂、片剂、软膏、栓剂、注射剂、口服液等各种剂型。
对现有技术文献进行检索发现,已有一些文献与专利对其他药物的固体分散体进行了阐述,但尚未发现对细辛挥发油的固体分散体及其制备方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有细辛挥发油的固体分散体;以及以含细辛挥发油的固体分散体为中间体制备的药用制剂。把细辛挥发油制成固体分散体,不仅可以提高细辛挥发油的溶解度与溶出度,而且可以增加制剂的种类,充分发挥细辛挥发油中各成份的生理活性,扩大细辛挥发油在解热、镇痛、抗风湿等领域中的应用,具有重要的实际意义。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种含有细辛挥发油的固体分散体,所述固体分散体包括质量比为1:1~20:1的载体与细辛挥发油,优选为5:1~20:1;所述载体为水溶性高分子物质,优选所述水溶性高分子为聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、表面活性剂、脲类、有机酸类和多糖类物质中的一种或几种物质的混合物。
当所述载体为聚乙二醇类载体时,所述聚乙二醇类载体与细辛挥发油的质量比为5:1~20:1;优选为10:1~20:1。
本发明所述聚乙二醇类载体为PEG4000、PEG6000、PEG12000和PEG20000中的一种或几种;
优选所述聚乙二醇类载体为质量比为1:1的PEG6000-PEG12000混合物。
当所述载体为聚乙烯吡咯烷酮类载体时,所述聚乙烯吡咯烷酮类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1;优选为15:1~20:1。
本发明所述聚乙烯吡咯烷酮类载体为PVPK15、PVPK30、PVPK90中的一种或几种。
当所述载体为表面活性剂类载体时,所述表面活性剂类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1;优选为15:1~20:1。
本发明所述表面活性剂类载体为泊洛沙姆188(Poloxamer188)或聚乙二醇甘油酯中的一种或两种;
优选所述表面活性剂类载体为泊洛沙姆188(Poloxamer188)。
当所述载体为脲类载体时,所述脲类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1;优选为15:1~20:1。
本发明所述脲类载体为尿素。
当所述载体为有机酸类载体时,所述有机酸类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1;优选为15:1~20:1。
本发明所述有机酸载体为琥珀酸、柠檬酸、胆酸或去氧胆酸中的一种或几种;
优选有机酸载体为柠檬酸。
当所述载体为糖类载体时,所述糖类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1;优选为15:1~20:1。
本发明所述糖类载体为乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇或木糖醇中的一种或几种;
优选所述糖类载体为甘露醇或木糖醇。
本发明所述的细辛挥发油是从马兜铃科植物北细辛AsarumheterotropoidesFr.Schmidtvar.mandshuricum(Maxim)Kitag.、或华细辛AsarumsieboldiiMiq.的干燥根和根茎中提取制备,制备方法主要有水蒸气蒸馏、溶剂提取法。
水蒸气蒸馏制备细辛挥发油的方法是:
1.把细辛药材1kg置入挥发油提取器的磨口瓶中,连续蒸馏6小时,然后停止加热,冷却后放水,收集油状物,得细辛挥发油粗品。
2.再将此挥发油粗品用减压蒸馏的方法分离,在压力0.05mpa下,从40℃开始,每升高8℃温度收集一次馏出液,并分别对盛液瓶标号,检测。弃用检测含有黄樟醚部分馏出液。合并其它馏出液及未馏出的挥发油,即得精制的细辛挥发油,以供药用。
精制挥发油总收得率为2.8%~4.5%,其中有效成分甲基丁香酚的质量百分含量大于40.2%,有毒成分黄樟醚的质量百分含量不超过1.8%。
有机溶剂提取法制备细辛挥发油的方法是:
1.把细辛药材1kg置入烧瓶中,正己烷作为溶剂,回流提取8h,减压蒸馏除去溶剂,得到细辛挥发油粗品。
2.再将此挥发油粗品用减压蒸馏的方法分离。在压力0.05mpa下,从40℃开始,每升高8℃温度收集一次馏出液,并分别对盛液瓶标号,检测。弃用检测含有黄樟醚部分馏出液。合并其它馏出液及未馏出的挥发油,即得精制的细辛挥发油,以供药用。
精制挥发油总收得率为2.2%~4.4%,其中有效成分甲基丁香酚的质量百分含量大于40.0%,有毒成分黄樟醚的质量百分含量不超过1.8%。
本发明所述含有细辛挥发油的固体分散体,其中所涉及的原料均为已知的市售材料,如聚乙二醇类药用辅料,是PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG20000,由北京市海定会友精细化工厂提供。聚乙烯吡咯烷酮类药用辅料是PVPK15、PVPK30、PVPK90,由上海其福青材料科技有限公司提供。表面活性剂类药用辅料载体是泊洛沙姆188(Poloxamer188),聚乙二醇甘油酯,由江苏省海安石油化工厂提供;脲类载体尿素;有机酸载体琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸;糖类载体乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇,皆为常见药用辅料,市场可购买。
所述的细辛挥发油与固体分散体载体材料质量比为1:1~1:20。固体分散体中细辛挥发油的质量百分数为4.8%~50%。
本发明所述含有细辛挥发油的固体分散体可采用常规的研磨法、喷雾干燥法、熔融法或溶剂法制备,,更具体地,本发明优选如下技术方案:
研磨法:将细辛挥发油与载体混合均匀,置于研磨仪中,以约400rpm/min的转速研磨30~90min,取出,过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。
喷雾干燥法:将细辛挥发油与载体溶解或混悬于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥(进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ),所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。
熔融法:将细辛挥发油溶解在少量乙醇中,将载体加热至熔融,加入药物溶液,搅拌均匀,蒸发除去溶剂,冰浴冷却成固体,置于干燥器中干燥72小时。粉碎,研磨,过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。
溶剂法:将细辛挥发油与载体溶解在乙醇中,搅拌,混合均匀,旋转蒸发,除去有机溶剂,冷却,置真空干燥器中干燥,粉碎,研磨,过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。
此外,本发明的另一目的在于保护含细辛挥发油的固体分散体中间体的药物制剂,所述药物制剂以含细辛挥发油的固体分散体为主要活性成分,加入药学上可接受的载体制备得到。
进一步地,作为理想的方案,本发明所述的药物制剂为片剂,优选所述的片剂按重量份计包括如下组分:固体分散体20~100份,预胶化淀粉10~50份,羧甲基淀粉钠5~30份,羟丙基纤维素乙醇溶液为粘合剂制软材。
作为本发明的另一理想技术方案,所述含细辛挥发油的固体分散体的药物制剂为混悬剂,优选所述的混悬剂按重量份计包括如下组分:固体分散体25~300份,苯甲酸钠1~4份、羟苯甲酯0.5~3份,羧甲基纤维素钠0.5~3份、AvicelRC5~20份,三硅酸镁50~100份。
其制备方法包括以下步骤:
1)把苯甲酸钠和羟苯甲酯溶于蒸馏水中,与羧甲基纤维素钠、AvicelRC制成胶浆;
2)把细辛挥发油固体分散体和三硅酸镁用胶浆研匀,加蒸馏水混合均匀,制得细辛挥发油混悬剂。
本发明的积极效果:
(1)本发明提高了细辛挥发油的溶解度与溶出度:细辛挥发油固体分散体增大了药物溶解的表面积,提高了甲基丁香酚在水中的溶解度与稳定性。
(2)细辛挥发油固体分散体的制备显著改善了细辛挥发油的溶出机制,增加了细辛挥发油的可湿性,显著提高了细辛挥发油的溶出度,提高了其生物利用度。
(3)细辛挥发油固体分散体可与常规的制剂辅料配合,根据需要制得恰当的剂型,可以以口服方式使用,也可以采取其他给药方式,为保证发挥细辛挥发油的生理功效,扩大细辛挥发油的临床与应用价值创造了条件。
具体实施方式
为了更好地理解发明的实质,下面用实施例来详细说明本发明的技术内容,但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下,对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换,均属于本发明的范围。
细辛挥发油固体分散体的制备方法有研磨法、喷雾干燥法、熔融法、溶剂法。
实施例1研磨法
处方:载体为按质量比为1:1的聚乙二醇类PEG6000-PEG12000混合物;载体与细辛挥发油的质量比为5:1。
把载体聚乙二醇类PEG6000-PEG12000200g与细辛挥发油40g混合均匀,置于研磨仪中,以约400rpm/min的转速研磨30~90min,取出,过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。
按实施例1类似的方法可以配制下列不同质量含量的固体分散体
实施例13喷雾干燥法
处方:载体为按质量比为2:1的PVPK15-PVPK90混合物;载体与细辛挥发油的质量比为10:1。
将150g载体与15g细辛挥发油混合,溶解于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥(进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ),所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。
按实施例13类似的方法可以配制下列不同质量含量的固体分散体
实施例33熔融法
处方:载体为泊洛沙姆188(Poloxamer188);载体与细辛挥发油的质量比为15:1。
把细辛挥发油10g溶解在少量乙醇中;把泊洛沙姆188(Poloxamer188)150g加热至熔融,加入药物溶液,搅拌均匀,蒸发除去溶剂,冰浴冷却成固体,置于干燥器中干燥72小时。粉碎,研磨,过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。
按实施例29类似的方法可以配制下列不同质量含量的固体分散体
实施例43溶剂法
处方:载体为柠檬酸;载体与细辛挥发油的质量比为15:1。
把细辛挥发油5g与尿素75g溶解在乙醇中,搅拌,混合均匀,旋转蒸发,除去有机溶剂,冷却,置真空干燥器中干燥,粉碎,研磨,过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。
按实施例40类似的方法可以配制下列不同质量含量的固体分散体
其中,优选的制备方法和配方为实施例14~23,实施例25~32,实施例36、37,实施例40、41,实施例44、45,实施例47~52,制备的含有细辛挥发油的医药中间体,甲基丁香酚的溶出度较高,见对比实验1~12。最优选的配方为实施例14~19,实施例22、23,25~32,实施例36、37,实施例44、45,实施例48~52,制备的含有细辛挥发油的医药中间体的甲基丁香酚的溶出度最高,见对比实验1~12。
本发明进一步提供了含有细辛挥发油医药中间体的药物组合物及其制备方法,这些组合物以固体药用制剂与液体药用制剂形式存在。
实施例57固体药用制剂的制备
处方:固体分散体(实施例1制备得到)400g,预胶化淀粉300g,羧甲基淀粉钠100g,1%羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度60%)为粘合剂制软材。
制备方法:
1)取细辛挥发油的固体分散体为中间体,与预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合,过80目筛2遍,混合均匀;
2)以羟丙基纤维素乙醇溶液为粘合剂制软材,过40目筛制粒:过筛制粒;
3)65℃干燥,过30目筛整粒,压片,制得细辛挥发油片1000片。
按实施例57类似的方法可以配制下列不同配方的固体药用制剂
序号 | 载体 | 固体分散体重量份 | 预胶化淀粉重量份 | 羧甲基淀粉钠重量份 |
实施例58 | 实施例45制备 | 40 | 30 | 10 |
实施例59 | 实施例18制备 | 40 | 30 | 10 |
实施例60 | 实施例36制备 | 40 | 30 | 10 |
实施例61 | 实施例52制备 | 40 | 30 | 10 |
实施例62 | 实施例25制备 | 40 | 30 | 10 |
实施例63 | 实施例28制备 | 40 | 30 | 10 |
实施例58 | 实施例30制备 | 40 | 30 | 10 |
实施例59 | 实施例54制备 | 40 | 30 | 10 |
实施例60 | 实施例34制备 | 20 | 10 | 5 |
实施例61 | 实施例35制备 | 100 | 50 | 30 |
实施例62 | 实施例37制备 | 50 | 40 | 15 |
实施例63 | 实施例53制备 | 20 | 20 | 10 |
实施例62 | 实施例55制备 | 40 | 10 | 20 |
实施例63 | 实施例56制备 | 50 | 25 | 30 |
其中,优选的制备方法和原材料为实施例58~61,这些实施例制备的以细辛挥发油的固体分散体为中间体的药用片剂,甲基丁香酚的溶出度较好,见对比实验13。
实施例64液体药用制剂的制备
处方:固体分散体(实施例1制备得到)100g,苯甲酸钠2.0g,羟苯甲酯1.5g;1.5g羧甲基纤维素钠;10gAvicelRC;制备方法:
(1)把苯甲酸钠、羟苯甲酯溶于蒸馏水中,与羧甲基纤维素钠、制成胶浆;
(2)把细辛挥发油固体分散体、三硅酸镁用胶浆研匀,加蒸馏水至1000mL混合均匀,制得细辛挥发油混悬剂。
按实施例64类似的方法可以配制下列不同配方的固体药用制剂
其中,优选的制备方法和原材料为实施例58~61,这些实施例制备的以细辛挥发油的固体分散体为中间体的药用片剂,甲基丁香酚的溶出度较好,见对比实验14。
本发明采用《中国药典》2010版溶出度测定方法对细辛挥发油固体分散体溶出度进行检测,溶出介质为:pH为1.0的人工胃液、pH为5.8的蒸馏水,pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)900mL,采用浆法,以细辛挥发油中甲基丁香酚为检查指标。
精确称取相当于细辛挥发油50mg的适量样品,加入到溶出介质中,设定温度为37±0.5℃,转速为100r/min。以样品接触溶液时开始计时,至1h定位取样10mL,加入2mL正己烷,置于离心试管中,涡旋混匀3min,离心(3000r/min)15min,吸取上清液1μL进样分析。
采用气相色谱法测定甲基丁香酚含量,色谱条件为:
色谱柱:DB-35MS毛细管色谱柱(30m×0.32mm×0.25μm)。
升温程序:初始温度100℃,保持1min;以20℃/min升高到160℃;再以5℃/min升至190℃;最后以20℃/min升高到220℃,保持5min。
进样口温度:220℃;
FID检测器,温度250℃;
进样量:1.0μl;
分流比:10:1。
对比实验1:不同方法制备细辛挥发油PEG6000固体分散体
本对比实验考察了不同制备方法制备细辛挥发油PEG6000固体分散体。将细辛挥发油按质量比1:10与PEG6000混合,分别按研磨法、喷雾干燥法、熔融法、溶剂法等不同制备方法制备细辛挥发油PEG6000固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表1所示。
表1不同制备方法制备细辛挥发油PEG6000固体分散体的溶出度
本对比实验说明,这四种方法制备的PEG固体分散体,相对空白实验的细辛挥发油,对甲基丁香酚均有较好的溶出效果。它们之间溶出率无明显差异,喷雾干燥法的效果略好于其他三种方法,所以优选为喷雾干燥法。如果受设备条件的限制,选用研磨法、溶剂法或熔融法制备固体分散体也能得到理想的效果。
对比实验2不同种类PEG为载体的细辛挥发油固体分散体制备(喷雾干燥法)
本对比实验考察了以不同PEG为载体材料的细辛挥发油的固体分散体的制备。将细辛挥发油分别按质量比1:10与PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000、PEG6000-PEG12000混合物(质量比1:1)混合,溶解或混悬于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥,喷雾干燥条件为:进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ,所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表2所示。
表2不同PEG物质为载体的细辛挥发油固体分散体的溶出度
本对比实验说明,以PEG作为水溶性载体的细辛挥发油的固体分散体相对无载体的细辛挥发油,均具有良好的分散度与溶出度,其中PEG6000、PEG12000的溶出效果较好,因此优选PEG6000-PEG12000(质量比1:1)混合物作为PEG作为固体分散体的载体。
对比实验3PEG6000为载体的细辛挥发油固体分散体的制备(溶剂法)
本对比实验考察细辛挥发油与不同质量比的PEG6000分散体的制备。把细辛挥发油按质量比为1:1、1:5、1:10、1:15、1:20的比例与PEG6000混合,或不含PEG6000的细辛挥发油,溶解在乙醇中,搅拌,混合均匀,旋转蒸发,蒸去乙醇,冷却,置真空干燥器中干燥,粉碎,研磨,过60~100目筛,即得细辛挥发油PEG6000固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测细辛挥发油中甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表3所示。
表3PEG6000为载体的细辛挥发油固体分散体中甲基丁香酚的溶出度
本对比实验说明,采用溶剂法制备细辛挥发油PEG6000固体分散体,在不同的水溶性溶出介质中,与不加PEG相比,能够显著提高甲基丁香酚的溶解度与溶出率。细辛挥发油与载体的质量比对固体分散体溶出度有显著影响,当细辛挥发油:PEG6000为1:5以上时,甲基丁香酚的溶出度几乎不再升高,达到最大,综合溶出度和载体用量,优选质量比1:5~1:20,即细辛挥发油质量百分数为4.8%~16.6%。
对比实验4:不同PVP为载体的细辛挥发油固体分散体制备(喷雾干燥法)
本对比实验考察不同PVP载体材料的细辛挥发油固体分散体的制备。将细辛挥发油按质量比1:10与PVPK15、PVPK30、PVPK90、PVPK15-PVPK90混合物(质量比1:1)混合,溶解或混悬于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥(进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ),所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表4所示。
表4不同PVP载体材料的细辛挥发油固体分散体的溶出度
本对比实验说明,以PVP作为水溶性载体的细辛挥发油具有良好的分散度与溶出度,与不加PEG相比,能够显著提高甲基丁香酚的溶解度与溶出率。不同类型的PVP载体没有显著差别,均可以作为的细辛挥发油固体分散体的载体材料。
对比实验5PVPK15为载体的细辛挥发油固体分散体的制备(溶剂法)
本对比实验考察了细辛挥发油与载体不同质量比的PVPK15分散体的制备。将细辛挥发油按质量比为1:1、1:5、1:10、1:15、1:20的比例与PVPK15混合,溶解在乙醇中,搅拌,混合均匀,旋转蒸发,蒸去乙醇,冷却,置真空干燥器中干燥,粉碎,研磨,过60~100目筛,即得细辛挥发油PVPK15固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表5所示。
表5PVPK15为载体的细辛挥发油固体分散体的溶出度
本对比实验说明,采用溶剂法制备细辛挥发油PVPK15固体分散体,在不同的水溶性溶出介质中,与不加PVPK相比,能够显著提高甲基丁香酚的溶解度与溶出率。细辛挥发油与载体的质量比对固体分散体溶出度有显著影响,当细辛挥发油:PVPK15为1:10以上时,甲基丁香酚的溶出几乎达到最大值,从表4中溶出度数据可见,本实施例优选质量比1:10~1:20,即细辛挥发油质量百分数为4.8%~9.0%。
对比实验6不同表面活性剂为载体的细辛挥发油固体分散体的制备(喷雾干燥法)
本对比实验考察以不同表面活性剂为载体材料的细辛挥发油固体分散体的制备。将细辛挥发油按质量比1:10分别与泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯混合,溶解或混悬于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥(进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ),所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表6所示。
表6不同表面活性剂载体材料的细辛挥发油固体分散体的溶出度
本对比实验说明,与无载体相比,两种载体材料均能显著提高甲基丁香酚的溶解度与溶出率。两种载体材料相比,以泊洛沙姆188作为水溶性载体的固体分散体具有良好的分散度与溶出度,优选载体材料为泊洛沙姆188。
对比实验7泊洛沙姆188为载体的细辛挥发油固体分散体的制备(熔融法)
本对比实验考察细辛挥发油与载体不同质量比的泊洛沙姆188分散体的制备。将细辛挥发油溶解在少量乙醇中,按质量比为1:1、1:5、1:10、1:15、1:20的比例与泊洛沙姆188混合,加热至熔融,加入药物溶液,搅拌均匀,蒸发除去溶剂,冰浴冷却成固体,置于干燥器中干燥72小时。粉碎,研磨,过60~100目筛,即得细辛挥发油泊洛沙姆188固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表7所示。
表7泊洛沙姆188为载体的细辛挥发油固体分散体的溶出度
本实施例说明,采用熔融法制备细辛挥发油的泊洛沙姆188固体分散体,在不同的水溶性溶出介质中,与不加泊洛沙姆188相比,能显著提高甲基丁香酚的溶解度与溶出率。细辛挥发油与载体的质量比对固体分散体溶出度有显著影响,当细辛挥发油:泊洛沙姆188为1:10以上时,甲基丁香酚溶出度不再显著升高,综合溶出度和载体用量,优选质量比1:10~1:20,即细辛挥发油质量百分数为4.8%~9.0%。
对比实验8脲类为载体的细辛挥发油固体分散体制备(喷雾干燥法)
本对比实验考察以脲类为载体材料的细辛挥发油固体分散体的制备。将细辛挥发油按质量比1:1、1:5、1:10、1:15、1:20与尿素混合,溶解或混悬于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥(进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ),所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表8所示。
表8脲类载体材料的细辛挥发油固体分散体溶出度
本对比实验说明,以尿素作为水溶性载体的细辛挥发油固体分散体与不加尿素相比,能提高甲基丁香酚的溶出度。细辛挥发油与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大,当细辛挥发油:脲类载体的比例在1:10以上时,甲基丁香酚的溶出度不再显著提高,综合溶出度和载体用量,优选质量比为1:10~1:20,即细辛挥发油质量百分数为4.8%~9.0%。
对比实验9不同有机酸为载体的细辛挥发油固体分散体制备(喷雾干燥法)
本对比实验考察以有机酸为载体材料的细辛挥发油固体分散体的制备。将细辛挥发油按质量比1:10与分别琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸混合,溶解或混悬于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥(进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ),所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表10所示。
表10不同有机酸载体材料的细辛挥发油固体分散体的溶出度
本对比实验说明,以有机酸作为水溶性载体的细辛挥发油固体分散体与不加有机酸相比,能提高甲基丁香酚的溶出度。四种载体材料相比,以柠檬酸作为水溶性载体的细辛挥发油固体分散体具有良好的分散度与溶出度,优选载体材料为柠檬酸。
对比实验10柠檬酸为载体的细辛挥发油固体分散体的制备(喷雾干燥法)
本对比实验考察以柠檬酸为载体材料的细辛挥发油固体分散体的制备。将细辛挥发油按质量比1:1、1:5、1:10、1:15、1:20分别与柠檬酸混合,溶解或混悬于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥(进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ),所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表9所示。
表9柠檬酸载体材料的细辛挥发油固体分散体溶出度
本对比实验说明,以柠檬酸作为水溶性载体的细辛挥发油固体分散体与不加柠檬酸相比,能提高甲基丁香酚的溶出度。细辛挥发油与载体的质量比对固体分散体溶出度有较显著影响,当细辛挥发油:柠檬酸为1:10以上时,甲基丁香酚的溶出度不再显著提高,综合溶出度和载体用量,优选为质量比1:10~1:20,即细辛挥发油质量百分数为4.8%~9.0%。
对比实验11不同糖类为载体的细辛挥发油固体分散体制备(喷雾干燥法)
本对比实验考察以糖类为载体材料的细辛挥发油固体分散体的制备。将细辛挥发油按质量比1:10与乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇混合,溶解或混悬于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥(进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ),所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表11所示。
表11不同糖类载体材料的细辛挥发油固体分散体的溶出度
本对比实验说明,以糖类作为水溶性载体的细辛挥发油固体分散体与不加糖类相比,能提高甲基丁香酚的溶出度。五种载体材料相比,以甘露醇、木糖醇作为水溶性载体的细辛挥发油固体分散体具有良好的分散度与溶出度,因此优选载体材料为甘露醇或木糖醇。
对比实验12甘露醇为载体的细辛挥发油固体分散体的制备(喷雾干燥法)
本对比实验考察以甘露醇为载体材料的细辛挥发油固体分散体的制备。将细辛挥发油按质量比1:1、1:5、1:10、1:15、1:20分别与甘露醇混合,溶解或混悬于乙醇溶液中,将此混合溶液超声20min,再进行喷雾干燥(进风温度为45℃,进料速度为30mL/min,雾化器转速为50HZ),所得干燥粉末过60~100目筛,即得细辛挥发油固体分散体。同时进行空白实验,按说明书所述方法检测甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐介质中的溶出度,结果如表12所示。
表12甘露醇载体材料的细辛挥发油固体分散体溶出度
本对比实验说明,以甘露醇作为水溶性载体的细辛挥发油固体分散体与不加甘露醇相比,能提高甲基丁香酚的溶出度。细辛挥发油与载体的质量比对固体分散体溶出度有显著影响,当细辛挥发油:甘露醇为1:10以上时,甲基丁香酚的溶出度不再显著提高,综合溶出度和载体用量,优选质量比为1:10~1:20,即细辛挥发油质量百分数为4.8%~9.0%。
对比实验13以细辛挥发油固体分散体为中间体的药用片剂制备
本对比实验考察以PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188、尿素、柠檬酸、甘露醇,或PEG6000与PVP15混合物(质量比为1:1)、泊洛沙姆188与柠檬酸混合物为载体的细辛挥发油的固体分散体(细辛挥发油与载体的质量比为1:1)为中间体,药用片剂的制备。把细辛挥发油的固体分散体各称取160g,与120g预胶化淀粉,40g羧甲基淀粉钠混合,过80目筛2遍,混合均匀,以1%羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度60%)为粘合剂制软材,过40目筛制粒,65℃干燥,过30目筛整粒,压片,制得细辛挥发油片1000片。测定制得的各种细辛挥发油片剂中甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐三种介质中的体外累计溶出百分率,结果见表13。
表13以细辛挥发油的固体分散体为中间体的药用片剂中甲基丁香酚的溶出度
本对比实验说明,以细辛挥发油固体分散体为中间体制备的片剂,与无中间体相比,甲基丁香酚均具有良好的溶出度,其中以PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188为载体的固体分散体为中间体的片剂溶出效果较好,优选PEG6000、PVP15或泊洛沙姆188为载体的固体分散体。
对比实验14以细辛挥发油固体分散体为中间体的混悬剂制备
本对比实验考察以细辛挥发油的固体分散体为中间体的混悬剂制备。各取细辛挥发油的PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188、尿素、柠檬酸、甘露醇、PEG6000与PVP15混合物(质量比为1:1)、泊洛沙姆188与柠檬酸混合物(质量比为1:1)的固体分散体为中间体100g,将2g苯甲酸钠、羟苯甲酯1.5g溶于蒸馏水中,与1.5g羧甲基纤维素钠、10gAvicelRC制成胶浆,将细辛挥发油固体分散体、80g三硅酸镁用胶浆研匀,加蒸馏水至1000mL混合均匀,制得细辛挥发油混悬剂。取所得混悬剂5mL,测定八种不同种类的混悬剂中甲基丁香酚在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐三种介质中体外累计溶出百分率,结果见表14。
表14以细辛挥发油固体分散体为中间体的混悬剂中甲基丁香酚的溶出度
本对比实验说明,以细辛挥发油固体分散体为中间体制备的混悬剂,与无中间体相比,甲基丁香酚均具有良好的溶出度,其中以PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固体分散体为中间体的混悬剂溶出效果较好,优选为PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188为载体的固体分散体。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种含有细辛挥发油的固体分散体,其特征在于:所述固体分散体包括质量比为1:1~20:1的载体与细辛挥发油,优选为5:1~20:1;所述载体为水溶性高分子载体,优选所述水溶性高分子载体为聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、表面活性剂、脲类、有机酸类和多糖类载体中的一种或几种的混合物。
2.如权利要求1所述的含有细辛挥发油的固体分散体,其特征在于:所述聚乙二醇类载体与细辛挥发油的质量比为5:1~20:1,优选为10:1~20:1;其中优选所述聚乙二醇类载体为PEG4000、PEG6000、PEG12000和PEG20000中的一种或几种;更优选所述聚乙二醇类载体为质量比为1:1的PEG6000-PEG12000混合物。
3.如权利要求1所述的含有细辛挥发油的固体分散体,其特征在于:所述聚乙烯吡咯烷酮类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1,优选为15:1~20:1;其中优选所述聚乙烯吡咯烷酮类载体为PVPK15、PVPK30、PVPK90中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的含有细辛挥发油的固体分散体,其特征在于:所述表面活性剂类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1,优选为15:1~20:1;其中优选所述表面活性剂类载体为泊洛沙姆188(Poloxamer188)或聚乙二醇甘油酯中的一种或两种;更优选所述表面活性剂类载体为泊洛沙姆188(Poloxamer188)。
5.如权利要求1所述的含有细辛挥发油的固体分散体,其特征在于:所述脲类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1,优选为15:1~20:1;优选所述脲类载体为尿素。
6.如权利要求1所述的含有细辛挥发油的固体分散体,其特征在于:所述有机酸类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1,优选为15:1~20:1;其中优选所述有机酸载体为琥珀酸、柠檬酸、胆酸或去氧胆酸中的一种或几种;更优选有机酸载体为柠檬酸。
7.如权利要求1所述的含有细辛挥发油的固体分散体,其特征在于:所述糖类载体与细辛挥发油的质量比为10:1~20:1,优选为15:1~20:1;其中优选所述糖类载体为乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇和木糖醇中的一种或几种;更优选所述糖类载体为甘露醇和木糖醇。
8.含有权利要求1~7任一项所述固体分散体的药物制剂。
9.如权利要求8所述的药物制剂,其特征在于:所述的药物制剂为片剂,优选所述的片剂按重量份计包括如下组分:固体分散体20~100份,预胶化淀粉10~50份,羧甲基淀粉钠5~30份,羟丙基纤维素乙醇溶液为粘合剂制软材。
10.如权利要求8所述的药物制剂,其特征在于:所述的药物制剂为混悬剂,优选所述的混悬剂按重量份计包括如下组分:固体分散体25~300份,苯甲酸钠1~4份、羟苯甲酯0.5~3份,羧甲基纤维素钠0.5~3份、AvicelRC5~20份,三硅酸镁50~100份。
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