CN112353845A - 含中药挥发油的热熔挤出组合物及其制备方法和药物制剂 - Google Patents

含中药挥发油的热熔挤出组合物及其制备方法和药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及中药制剂领域，提供了含中药挥发油的热熔挤出组合物及其制备方法和药物制剂。本发明热熔挤出组合物中含有中药挥发油、水溶性载体材料和增塑剂，所述增塑剂至少包含硬脂酸和/或聚乙二醇‑15羟基硬脂酸酯。本发明的含中药挥发油的热熔挤出组合物稳定不漏油且具有高达25%～35%的中药挥发油载药量。该经热熔挤出的组合物在常温下即可粉碎，后续可方便地制备成固体制剂。制备获得的固体制剂具有可控的溶出，且具有易于口服，储存稳定性好等优点。

Description

含中药挥发油的热熔挤出组合物及其制备方法和药物制剂
技术领域
本发明属于中药制剂领域，具体涉及含中药挥发油的热熔挤出组合物及其制备方法和药物制剂。
背景技术
中药挥发油是存在于中药材中的一类具有挥发性、可随水蒸气蒸馏、与水不相混溶的油状液体的总称。中药挥发油由多种成分组成，除含有脂肪族和芳香族的烃及含氧化物外，大多含萜类。
传统中药剂型如丸、膏、散，可通过吸附的方式让挥发油固体或半固体化后给药，但存在以下不足：吸附需要较高比例的辅料使得含油量低；具有粘性使得后续混合的均匀度无法保证；由于中药挥发油的易挥发性质，导致挥发性药物在使用及贮存过程中，活性成分丢失；以及传统丸、膏、散剂不利于控制挥发油的体内外溶出。
由于使用传统中药剂型固化或半固化挥发油给药存在上述缺陷，人们又进一步研究发展了中药挥发油固化的新方法，如将其制备成包合物、软胶囊、微囊等不同剂型。但将中药挥发油制备成这些剂型后仍然存在诸多缺陷。
专利文献CN108042584A公开了制备肉豆蔻挥发油包合物的方法：将18～22g β-环糊精置于容器中，在60℃下制成饱和水溶液，在搅拌下，逐滴加入由3.5～4.5mL肉豆蔻挥发油和3.5～4.5mL无水乙醇构成的混合液，滴加完再搅拌1.5h，冷藏24h，抽滤，弃去滤液，滤饼用石油醚洗涤三次，每次石油醚用量为8～12mL，40℃真空烘干，得肉豆蔻挥发油β-环糊精包合物。但是，包合物制备时需要大量的环糊精，其用量大具有潜在安全性担忧；且制备过程相当繁琐，工序耗时较长，使用有机溶剂也会对生产的劳动保护及环境保护带来严重挑战。
专利文献CN107349186A公开了一种布麻花叶挥发油软胶囊的制备方法，按下述步骤进行：第一步，将所需量的稀释剂加热至25℃至75℃，加入所需量的大豆磷脂、囊化稳定剂混合均匀得到一次混合液；第二步，将一次混合液待温度降至25℃至35℃时，加入维生素E搅拌均匀得二次混合液；第三步，将罗布麻花叶挥发油加入二次混合液中搅拌均匀降至室温得到胶囊内容物，胶囊内容物在胶体磨放置使脱气后压制成软胶囊得到罗布麻花叶挥发油软胶囊。在该方案中，中药挥发油制备成软胶囊后，虽然暂时隔离了药物的刺激性，但当胶囊破裂后，内容物瞬间倾泻而出，依然会对人体的消化系统粘膜产生强烈的刺激。且软胶囊常用材质为明胶，明胶在贮存过程中，易发生交联，导致软胶囊无法崩解，从而导致药物无法吸收。另外，中药挥发油中的某些成分易和明胶发生共溶解，导致贮存过程中的胶囊破裂等。
专利文献CN103992879A公开了江香薷挥发油微胶囊的制备方法：配制20%~30%浓度的阿拉伯胶、麦芽糊精50~70℃均一水溶液，其中阿拉伯胶：麦芽糊精壁材质量比3:5~5:3；按10~14%的芯壁材比例加入江香薷挥发油，搅拌均匀得乳化液；将乳化液通过超声波细胞破碎机占空比5s~5s，工作40~60次，乳化均质乳化液；在40~60℃温度下搅拌水浴4~6 h；通过喷雾干燥塔进行干燥收集微胶囊粉末；喷雾干燥进风温度180~200℃，出风温度100~140℃。可以看到该文献中微囊的制备过程相当复杂，且活性药物在微囊中的含量较低，喷雾干燥温度高也会影响挥发油稳定性，产业化较为困难。
热熔挤出技术（Hot-Melt Extrusion technique，HME）又可称为熔融挤出技术（Melt Extrusion technique），是近年开发的一种新制剂技术，主要用于提高难溶性药物的溶解与溶出度，可制备缓控释制剂，以及具有掩味等功能。
但对于使用热熔挤出技术固化中药挥发油，在现有技术中未见报道。
发明内容
本发明发明人在利用热熔挤出技术固化中药挥发油的研发过程中发现，组合物中中药挥发油的载油量通常难以超过20%，否则就会发生漏油。本发明人在研究中意外发现增塑剂硬脂酸和/或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯的加入使得能够利用热熔挤出技术制备获得稳定不漏油且具有高达25%～35%的中药挥发油载药量的固体药物组合物。制备获得的固体组合物无需低温处理，在常温下即可进行粉碎，进而可方便地制备成各种剂型。本发明所制备的含中药挥发油的固体药物组合物还具有提高中药挥发油在水中的溶解度与稳定性、能掩盖中药挥发油的不良气味、降低中药挥发油的刺激性和便于储存等优点。此外，储存期间药品质量也非常稳定，无更多杂质产生。
本发明提供了一种含中药挥发油的热熔挤出组合物，其特征在于，所述热熔挤出组合物中含有中药挥发油、水溶性载体材料和增塑剂，所述增塑剂至少包含硬脂酸和/或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯。
在本发明的热熔挤出组合物中使用硬脂酸和/或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯的主要目的是降低载体材料的玻璃化转变温度和熔体黏度，易于挤出，在挤出过程中不会发生油相和固相的分离。
本发明热熔挤出组合物中含有的中药挥发油为广藿香油、艾叶油、川芎油、白芷油、白术油、红花油、丹参油、姜黄油、当归油、紫苏油、莪树油、荆芥油、依兰油、连翘油、肉桂油、石菖蒲油、羌活油、益智仁油、细辛油、丁香油、麻黄油、紫菀油、川木香油、陈皮油、桉叶油、柴胡油、苍术油、肉豆蔻油、大茴香油、小茴香油、松节油、花椒油、吴茱萸油、桂皮油、薄荷油、防风油、鱼腥草油、青蒿油、辛夷油、香茅油、木荆油、砂仁油、柴桂油、毛麝香挥发油、乳香油、桃金娘油中的一种或几种。在这其中，优选广藿香油、艾叶油、桉叶油、川芎油或桃金娘油。
本发明热熔挤出组合物中含有的水溶性载体材料为丙烯酸树脂、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚维酮、共聚维酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚醋酸乙烯聚维酮混合物等中的一种或几种。其中，优选聚维酮、共聚维酮，和/或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
本发明热熔挤出组合物中含有的增塑剂为聚乙二醇及其酯类醚类增塑剂、小分子脂肪酸及其酯类增塑剂、表面活性剂或乳化剂类增塑剂、单糖及糖醇类增塑剂、有机酸类增塑剂、小分子醇类增塑剂等中的一种或几种。
其中，所述聚乙二醇及其酯类醚类增塑剂为聚乙二醇400、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯中的一种或几种；所述小分子脂肪酸及其酯类增塑剂为硬脂酸及其盐、硬脂酸甘油酯中的一种或几种；所述表面活性剂或乳化剂类增塑剂为聚山梨酯类、蓖麻油聚氧乙烯醚类、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一种或几种；所述单糖及糖醇类增塑剂为蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇中的一种或几种；所述有机酸类增塑剂为酒石酸、富马酸、苹果酸、马来酸中的一种或几种；所述小分子醇类增塑剂包括乙醇、丙二醇、甘油中的一种或几种。
本发明热熔挤出组合物中还可以包含助流剂，所述助流剂为二氧化硅、微粉硅胶、硅酸铝镁、赤石脂，轻质碳酸钙等中的一种或几种。其中，优选为二氧化硅，更优选为胶体二氧化硅。
在本发明的热熔挤出组合物中，硬脂酸和/或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯占增塑剂总重量的50～100%，优选80%～100%；当同时使用硬脂酸和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯时，硬脂酸和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯的重量比为1:10~10:1，优选为1:5~5:1，更优选为1:2~2:1，最优选1:1。
在本发明的热熔挤出组合物中，中药挥发油与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20，优选为1:1~1:10，更优选为1:1~1:5；增塑剂与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:30，优选为1:1～1:20，更优选为1:1～1:10；助流剂与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5。
本发明热熔挤出组合物中除中药挥发油外，也可包含其它药物活性成分。优选地，中药挥发油为本申请热熔挤出组合物中的唯一活性成分。
本发明进一步提供一种药物制剂，其包含本发明的含中药挥发油的热熔挤出组合物及药学上适宜的辅料。其中适宜的辅料例如包括占药物制剂重量百分比为10%～30%的填充剂或1%～10%的吸附剂。其中，所述填充剂例如为淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇等中的一种或几种。其中，所述吸附剂例如为蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、碳酸钙等中的一种或几种。
所述药物制剂优选为口服固体制剂，更优选为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
本发明的含中药挥发油的组合物通过热熔挤出的方法制备，即通过提高含中药挥发油的组合物的温度和施加机械力，制备熔体，并经挤出端口挤出，冷却至室温成固体。
具体为，将组合物中的各组分混合均匀，形成物理混合物，将形成的物理混合物加入挤出机中，经过熔融、挤压，得到含中药挥发油的药物组合物。
更具体为，将组合物中各组分照比例混合均匀，制成物理混合物；设定双螺杆挤出机温度和转速，当温度升到设定值后启动螺杆，将上述物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，最后以条带状挤出。其中，所述条带状挤出物冷却后，经粉碎处理，得到药物组合物固体分散体颗粒或粉末。
所述粉碎处理在室温即可完成。所述颗粒或粉末可以作为颗粒剂直接分装，或者可以加工制成胶囊剂、片剂。
本发明的条带状挤出物经粉碎处理后为稳定的固体分散体，具有较低的引湿性。在18~26℃下，相对湿度在45%~65%时，条带状挤出物表面无吸湿导致的粘结，生产的连续化程度非常高。
本发明发明人在利用热熔挤出工艺固化中药挥发油的过程中，发现增塑剂硬脂酸和/或聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的加入不仅使得能够制备得到稳定不漏油的挥发油固体，而且将通常最高仅能达到20%的中药挥发油载量提高到了25%～35%。获得的固体不需低温处理，在常温下即可粉碎处理，进而可方便地制备成不同剂型的药物。当加入聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯时，挤出物不易折断、机械强度增加，经粉碎后可获得具有一定粒径分布的颗粒，更有利于对粉碎后的挤出物进行压片、包衣等操作。
本发明使用的水溶性载体材料为口服固体制剂常用辅料，较环糊精和脂质表面活性剂相比具有较高的安全性，所得制剂的长期使用安全性较高。利用本发明热熔挤出组合物制备得到的固体制剂具有可控的溶出，且具有易于口服，储存稳定性好等优点。本发明所制备的热熔挤出组合物还具有可提高中药挥发油在水中的溶解度与长期稳定性，掩盖中药挥发油的不良气味，降低中药挥发油的刺激性的优点，非常适合工业化生产。
此外，本发明的技术使得不需要采用传统的水包油乳化技术即可使药物组合物获得良好分散的效果，且未见油滴漂浮水面；此外，获得的热熔挤出组合物还可通过粉碎工艺，进一步制备得到颗粒剂、胶囊剂或片剂等，方便携带和运输，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的试验方法和设备，如无特殊说明，均为常规方法和设备，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1 含广藿香油的热熔挤出组合物的制备、进一步制备的药物制剂及性质测 定
1.1含广藿香油的热熔挤出组合物的制备
含广藿香油的热熔挤出组合物（样品1至11）中含有的组份及各组分的含量请见下表1：
表1
Figure 658535DEST_PATH_IMAGE001
样品1、2的制备工艺：称量5g共聚维酮和2g胶体二氧化硅，混合均匀，然后缓慢加入广藿香油，使物料混合均匀，加入剩余量的共聚维酮，继续混合均匀，加入剩余量胶体二氧化硅，混合均匀，将混合物加入热熔挤出机内，进行热熔挤出。热熔挤出操作温度：80~135℃，螺杆转速30~100rpm。
样品3制备工艺：称量5g共聚维酮和2g胶体二氧化硅，混合均匀，然后缓慢加入广藿香油、硬脂酸，使物料混合均匀，加入剩余量的共聚维酮，继续混合均匀，加入剩余量胶体二氧化硅，混合均匀，将混合物加入热熔挤出机内，进行热熔挤出。热熔挤出操作温度：80~135℃，螺杆转速30~100rpm。
样品4-11的制备采用与样品3相同的制备工艺，仅是将加入硬脂酸的步骤替换为加入聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯、硬脂酸和聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯、硬脂酸和硬脂酸镁、硬脂酸和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和聚乙二醇6000、硬脂酸镁或聚乙二醇6000。
1.2含广藿香油的热熔挤出组合物的性质比较
（1）性状和载油量
观察获得的样品1-11的性状并计算其载油量，结果请见如下表2：
表2
Figure 271217DEST_PATH_IMAGE002
从结果看，不含硬脂酸和/或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯的处方（样品1、样品2、样品10和样品11），当挤出物中的载油量高于20%时会发生漏油或载油量偏低（不足20%），而其他样品（样品3、4、5、6、7、8、9），由于硬脂酸和/或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯的加入，可实现载油量达到25%~35%并且无漏油。
此外，令人意外的是，当加入聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯时，挤出物不易折断、机械强度增加，经粉碎后可获得具有一定粒径分布的颗粒，更有利于对粉碎后的挤出物进行压片、包衣等操作。
（2）水中分散性
取上述制得的含广藿香油的热熔挤出物样品3、样品6和样品7，经桌面粉碎机粉碎，分别置于水中，结果显示，本发明样品3、样品6和样品7能良好地分散于水中，分散后呈类乳白色均匀液体，有利于体内分散和吸收。
称取相同比例的广藿香油、广藿香油+空白辅料（空白辅料为共聚维酮、胶体二氧化硅、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和/或硬脂酸的物理混合物）的物理混合物以及对应的空白辅料，分别置于水中。其中，单独的广藿香油在水中不能良好分散，漂浮于水面；单独的空白辅料部分溶解后，未溶解的颗粒悬浮于水中；广藿香油与空白辅料的物理混合物则由于辅料的吸附作用沉于水底，随后随着辅料溶解，挥发油析出并团聚，漂浮于水面。
1.3 使用广藿香油热熔挤出组合物制备片剂，制得片剂的硬度和体外溶出测定
将上述获得的样品3在室温下使用桌面粉碎机粉碎后过筛后，收集标准筛网20目~80目之间的颗粒，外加如表3所示量的羟丙纤维素、硅化微晶纤维素、交联聚维酮、硅酸铝镁、无水磷酸二氢钙、乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，压片（硬度6~13kg）。
表 3
Figure 254216DEST_PATH_IMAGE003
（1）硬度测定
取样品3片剂6片，采用片剂硬度仪YD-20KZ测定片剂硬度，结果如下表4所示：
表4
Figure 118267DEST_PATH_IMAGE004
（2）体外溶出测定
以广藿香油乙醇溶液（1:500）为标准品，扫描紫外吸光光谱（200-500nm），同时扫描各辅料的紫外吸光光谱，广藿香油在310nm处有吸收而辅料在此处无吸收。选择310nm作为测定波长，建立浓度与紫外吸收值之间的标准曲线，用于广藿香油的含量及溶出度的测定。
采用2015年版四部通则0931 第二法桨法，测定溶出曲线，采用下列条件：
溶出介质：纯化水
介质体积：500ml
温度：37±0.5℃
搅拌速度：100rpm
取样品3片剂6片，测定溶出曲线，结果见下表5：
表5
Figure 135902DEST_PATH_IMAGE005
从表5中可以看出，使用本发明广藿香油热熔挤出组合物制备的片剂，药物溶出快速，60分钟能完全溶出。
1.4 使用广藿香油热熔挤出组合物制备胶囊及其稳定性测试
将上述获得的样品3，用桌面型粉碎机进行粉碎，取10g粉碎后的颗粒（收集标准筛20目~80目之间的颗粒），加入2g助流剂胶体二氧化硅，使混合均匀，灌装胶囊（300mg/粒），用铝箔/PVDC泡罩包装。
将包装后的样品放置于40℃/75%RH加速条件下，测定药物的稳定性。使用气相色谱测定广藿香油的主要成分广藿香醇的含量，以测定挥发油的迁移率，气相色谱条件为，Agilent HP-5毛细管柱，柱温初始 120 ℃，保持5分钟，升温速率 10 ℃ / min，至 170 ℃时保持 4 min，检测器、进样口温度 280 ℃ ; 进样分流比 10 ∶ 1。按照上述体外溶出测试方法，测定溶出度，表征药物存放过程中的老化问题。
表6
Figure 427206DEST_PATH_IMAGE006
从表6中可以看出，使用本发明广藿香油热熔挤出组合物制备的胶囊，放置过程中基本无药物损失，且药物的溶出行为未发生改变。
1.5 使用广藿香油热熔挤出组合物制备肠溶颗粒及其溶出性质和口感测试
将上述获得的样品7，用桌面型粉碎机进行粉碎，收集标准筛网20目至80目之间的颗粒进行包衣，使用雅克宜水性丙烯酸类肠溶系统，在无孔包衣机上包衣，包衣增重20%，将包衣后的颗粒填充至胶囊中。
（1）体外溶出测定
采用2015年版四部通则0931 第二法桨法，测定溶出曲线，采用下列条件：
溶出介质：第1阶段pH 2.0介质，第2阶段pH 6.8介质
介质体积：第1阶段750ml，第2阶段额外加入0.2mol/L磷酸盐溶液250ml至1000ml总体积
温度：37±0.5℃
搅拌速度：100rpm
取样品6粒，测定溶出曲线，结果见下表7：
表7
Figure 163081DEST_PATH_IMAGE007
从表7中可以看出，使用经包衣后的挤出物颗粒，在酸性介质中基本不释放，转换至肠液中，药物的释放较为迅速。经肠溶包衣后，药物的释放位置改变，只有在体内到达肠道部位后，药物才释放。考虑到体内胃肠液介质较少，药物的释放速度较体外会慢，而较慢的释放速度有利于降低挥发油类药物对胃肠道的刺激性。
（2）口感测试
称取包衣后的颗粒1.0g至铝袋内并封口，在味觉试验开始前，撕开包装袋，将内容物全部倒入口腔中，分别使用两种方案来评价包衣后颗粒的味觉感受。
第一种方案中，所有受试者先使用250ml的纯净水送服包衣后颗粒，并于5分钟和15分钟时收集味觉感受；经2小时感觉清楚后，所有受试者再次接受第二种方案，不提供纯净水，让受试者经口腔咀嚼后经唾液送服。上述两种给药方案试验结束后，随机抽取2人，每人给予2滴约0.1ml挥发油，测试挥发油直接接触口腔的味觉感觉，所有受试者的味觉感觉记录在表8内。
表 8
Figure 565243DEST_PATH_IMAGE008
从表8中可以看出，经包衣后的挤出物颗粒，使用水送服后基本不产生苦味感受，即使是在不用水送服条件下，苦味依然很小。
实施例2含艾叶油的热熔挤出组合物的制备、进一步制备的药物制剂及性质测定
2.1含艾叶油的热熔挤出组合物的制备
含艾叶油的热熔挤出组合物（样品12-14）中含有的组份及各组分的含量请见如下表9：
表9
Figure 702964DEST_PATH_IMAGE009
样品12制备工艺如下：称量10g共聚维酮，硬脂酸1g，然后缓慢加入艾叶油，使物料混合均匀，加入胶体二氧化硅，继续混合均匀。将混合物加入热熔挤出机内，进行热熔挤出。操作温度：100～135℃，螺杆转速50～100rpm。
样品13-14制备采用与样品12相同的制备工艺，仅是将加入硬脂酸的步骤替换为加入聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯、硬脂酸和聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯。
2.2含艾叶油的热熔挤出组合物的性质
观察获得的样品12的性状并计算其载油量，结果请见如下表10：
表10
Figure 165169DEST_PATH_IMAGE010
2.3 使用艾叶油热熔挤出组合物制备肠溶胶囊及其体外溶出测定
将上述获得的样品12、样品13、样品14在室温下使用桌面粉碎机粉碎（收集标准筛20目~80目之间颗粒），取挤出物颗粒10g，外加2g微粉硅胶，混合均匀，填充肠溶胶囊（300mg/粒）。
选择270nm作为测定波长，用于艾叶油的含量及溶出度的测定。
采用2015年版四部通则0931 第二法桨法，测定溶出曲线，采用下列条件：
溶出介质：pH 6.8磷酸盐缓冲介质
介质体积：500ml总体积
温度：37±0.5℃
搅拌速度：100rpm
取样品6粒，测定溶出曲线，结果见下表11：
表11
Figure 122761DEST_PATH_IMAGE011
表11数据显示使用本发明艾叶油热熔挤出组合物制备的肠溶胶囊在肠液中，呈现快速的溶出。
实施例3含桉叶油的热熔挤出组合物的制备及其性能测定
含桉叶油的热熔挤出组合物中含有的组份及各组分的含量请见如下表12：
表12
Figure 328614DEST_PATH_IMAGE012
制备工艺如下：称量3g聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，共聚维酮7g，硬脂酸1g，聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯1g，然后缓慢加入桉叶油，使物料混合均匀，加入胶体二氧化硅3g，继续混合均匀。然后将混合均匀的颗粒加入热熔挤出机内，进行热熔挤出。操作温度：50-135℃，螺杆转速30-100rpm。
所得挤出条呈透明至白色，取适量经粉碎后的颗粒放入烧杯内，缓慢搅拌10分钟，挤出物不断溶蚀至消失，说明挤出物的溶出非常迅速。
实施例4含川芎油的热熔挤出组合物的制备、进一步制备的药物制剂及性质测定
4.1含川芎油的热熔挤出组合物的制备
含川芎油的热熔挤出组合物（样品16）中含有的组份及各组分的含量请见如下表13：
表13
Figure 320841DEST_PATH_IMAGE013
制备工艺如下：称量10g聚维酮K12，聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯1g，硬脂酸1g，胶体二氧化硅2g，然后缓慢加入川芎油，使物料混合均匀，加入剩余量的胶体二氧化硅1g，继续混合均匀。然后将混合均匀的颗粒加入热熔挤出机内，进行热熔挤出。操作温度：50-135℃，螺杆转速50-100rpm，得挤出条，质地坚硬，同时易于粉碎。
4.2含川芎油的热熔挤出组合物的体外溶出性质测定
将上述获得的样品在室温下使用桌面粉碎机粉碎（收集标准筛20目~80目之间颗粒），取挤出物颗粒10g，外加2g微粉硅胶，混合均匀，填充胶囊（300mg/粒）。
介质含0.5％SDS的纯化水500mL，转速100rpm，于10、30、45、60、120分钟取样5ml，迅速加入乙醇溶液5ml，离心并取上清液，使用HPLC测释放度，紫外波长为320nm，以挥发油中的主要成分藁本内酯的含量计算溶出度，结果如下表14所示：
表14
Figure 219527DEST_PATH_IMAGE014
表14的数据显示，本发明实施例4制备的川芎油热熔挤出组合物在含0.5％SDS的纯化水介质中溶出快速。
实施例5含桃金娘油的热熔挤出组合物的制备及性质测定
5.1含桃金娘油的热熔挤出组合物的制备
含桃金娘油的热熔挤出组合物（样品17）中含有的组份及各组分的含量请见如下表15：
表15
Figure 664414DEST_PATH_IMAGE015
制备工艺如下：称量甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯共聚物(1:1)6g ，共聚维酮14g、聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯1g，硬脂酸1.5g，胶体二氧化硅6g，然后缓慢加入桃金娘油，使物料混合均匀。然后将混合物加入热熔挤出机内，进行热熔挤出。操作温度：80-140℃，螺杆转速30-100rpm，得透明的挤出条，通过口模处的拉条切粒机切割后形成颗粒。
5.2含桃金娘油的热熔挤出组合物的体外溶出性质
将上述获得的样品17，用桌面型粉碎机进行粉碎，收集标准筛网20目至60目之间的颗粒进行包衣，使用甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(1:1)为肠溶材料，在无孔包衣机上包衣，包衣增重25%，将包衣后的颗粒填充至胶囊中，并测定样品溶出。
采用2015年版四部通则0931 第二法桨法，测定溶出曲线，采用下列条件：
溶出介质：第1阶段pH 2.0介质，第2阶段pH 6.8介质
介质体积：第1阶段750ml，第2阶段额外加入0.2mol/L磷酸盐溶液250ml至1000ml总体积
温度：37±0.5℃
搅拌速度：100rpm
取样品6粒，测定溶出曲线，结果见下表16：
表 16
Figure 408380DEST_PATH_IMAGE016
由于桃金娘油在胃内具有较强刺激性，已有上市产品为肠溶软胶囊；本发明制备得到肠溶颗粒，能够保持在盐酸介质中基本不释放，当进入pH为6.8的介质时迅速溶出。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (14)

1.一种含中药挥发油的热熔挤出组合物，其特征在于，所述热熔挤出组合物中含有中药挥发油、水溶性载体材料和增塑剂，所述增塑剂至少包含硬脂酸和/或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯，其中，中药挥发油为所述组合物中的唯一活性成分。
2.根据权利要求1所述的热熔挤出组合物，其特征在于，所述中药挥发油为广藿香油、艾叶油、川芎油、白芷油、白术油、红花油、丹参油、姜黄油、当归油、紫苏油、莪树油、荆芥油、依兰油、连翘油、肉桂油、石菖蒲油、羌活油、益智仁油、细辛油、丁香油、麻黄油、紫菀油、川木香油、陈皮油、桉叶油、柴胡油、苍术油、肉豆蔻油、大茴香油、小茴香油、松节油、花椒油、吴茱萸油、桂皮油、薄荷油、防风油、鱼腥草油、青蒿油、辛夷油、香茅油、木荆油、砂仁油、柴桂油、毛麝香挥发油、乳香油、桃金娘油中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的热熔挤出组合物，其特征在于，所述水溶性载体材料为丙烯酸树脂、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚维酮、共聚维酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚醋酸乙烯聚维酮混合物中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的热熔挤出组合物，其特征在于，所述增塑剂为聚乙二醇及其酯类醚类增塑剂、小分子脂肪酸及其酯类增塑剂、表面活性剂或乳化剂类增塑剂、单糖及糖醇类增塑剂、有机酸类增塑剂、小分子醇类增塑剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的热熔挤出组合物，其特征在于，所述聚乙二醇及其酯类醚类增塑剂为聚乙二醇400、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯中的一种或几种；所述小分子脂肪酸及其酯类增塑剂为硬脂酸及其盐、硬脂酸甘油酯中的一种或几种；所述表面活性剂或乳化剂类增塑剂为聚山梨酯类、蓖麻油聚氧乙烯醚类、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物中的一种或几种；所述单糖及糖醇类增塑剂为蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇中的一种或几种；所述有机酸类增塑剂为酒石酸、富马酸、苹果酸、马来酸中的一种或几种；所述小分子醇类增塑剂为乙醇、丙二醇、甘油中的一种或几种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的热熔挤出组合物，其特征在于，硬脂酸和/或聚乙二醇-15 羟基硬脂酸酯占增塑剂总重量的50～100%，优选80%～100%。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的热熔挤出组合物，其特征在于，当同时使用硬脂酸和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯时，硬脂酸和聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯的重量比为1:10~10:1，优选为1:5~5:1，更优选为1:2~2:1，最优选为1:1。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的热熔挤出组合物，其特征在于，其中中药挥发油与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20，优选为1:1~1:10，更优选为1:1~1:5。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的热熔挤出组合物，其特征在于，其中增塑剂与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:30，优选为1:1～1:20，更优选为1:1～1:10。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的热熔挤出组合物，其特征在于，所述药物组合物中还含有助流剂，其中助流剂与水溶性载体的重量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5。
11.根据权利要求10所述的热熔挤出组合物，其特征在于，所述助流剂为二氧化硅、微粉硅胶、硅酸铝镁、赤石脂，轻质碳酸钙中的一种或几种。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的热熔挤出组合物的制备方法，其特征在于，将组合物中的各组分混合均匀，形成物理混合物，将形成的物理混合物加入挤出机中，经过熔融、挤压，得到含中药挥发油的药物组合物。
13.一种药物制剂，其特征在于，其包含如权利要求1-11中任一项所述的含中药挥发油的热熔挤出组合物及药学上适宜的辅料。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其特征在于，其为口服固体制剂，优选为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
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