CN115120553A - 一种广藿香油的油凝胶、其制备方法及包含其的口服剂型 - Google Patents

一种广藿香油的油凝胶、其制备方法及包含其的口服剂型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种广藿香油的油凝胶，其中，所述油凝胶中广藿香油比例不少于45％，且其中的广藿香醇含量不少于9％，广藿香酮含量不少于0.3％。本发明的技术方案配方简单，工序较少，利于大规模生产及上市销售；载药量高，药效提高；能够掩盖挥发油的刺激性气味；可调节药物释放速率；将挥发油由液态制备为油凝胶后可提高药物稳定性；易于运输、储存。克服了现有挥发油制剂难、载油量低、成型性差、稳定性差的问题，提供了控释、稳定、易于吸收、便于服用及贮存的现代中药口服制剂，可以提高患者的依从性。

Description

一种广藿香油的油凝胶、其制备方法及包含其的口服剂型
技术领域
本发明涉及一种广藿香油的负载组合物，具体而言，本发明涉及一种广藿香油的油凝胶、其制备方法及包含其的口服剂型。
背景技术
广藿香油为广藿香药材挥发油，中医药临床常用于治疗胃肠道疾病，需要经口服给药，发挥胃肠道的局部治疗作用。常用的中药挥发油的剂型有软胶囊、口服液、丸剂等。除软胶囊外，其他给药剂型通常存在载油量较低的特点，为获得较好的治疗效益，需要服用较多的剂量，但较大的用药剂量对于服药较为困难的儿童及老人非常不便利，且挥发油的刺激味道也会增加患者服药的不适感，同时更大的剂量也会增加用药成本。
广藿香油具有疏水特点，与水不相互混溶，且具有刺激性味道。一般为承载更高比例的挥发油，常选用软胶囊这种常规制剂，通过加入其他油性辅料和稳定剂等将挥发油制成软胶囊剂型。在制备过程中，通常在处方中加入大量的低刺激性的植物油进行稀释，因而变相降低了药物的载量。另外，软胶囊制剂无法控制药物的释放速率，胶囊壳的破裂会导致药物迅速释放，造成突释，进而导致释放部位药物的高浓度聚集，长期使用可能导致局部粘膜刺激或胃肠不适。除此以外，挥发油作为液体药物还具有易挥发、不稳定、不便于运输和贮存的缺点，同时为降低该药味道对患者服药时带来的味道刺激性的影响，因此，将液态挥发油开发为口服固体制剂或半固体制剂是一个解决挥发油入药问题的较佳的技术方案。
为解决广藿香挥发油的上述问题，需要对制备制剂的中间体、剂型、制备方法、处方等进行重新思考，提供创新解决方案。
发明内容
因此，本发明的一个目的在于提供一种广藿香油的油凝胶。
本发明的又一个目的在于提供一种油凝胶的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供一种广藿香油的口服剂型。
根据本发明的一个方面，其提供了一种广藿香油的油凝胶，其中，
所述油凝胶中广藿香油比例不少于45％，且其中的广藿香醇含量不少于9％，广藿香酮含量不少于0.3％。
根据本发明的另一个方面，其提供了一种油凝胶的制备方法，该方法包括：
将载体材料与助溶剂混合溶解，然后加入广藿香油搅拌形成凝胶，再添加任选的致孔剂、塑化剂进一步混合均匀，直接冷却或加入至双螺杆挤出机内，以50-200rpm的螺杆速度，50-180℃的温度进行热熔挤出，以得到油凝胶，
其中，所述载体材料选自共聚维酮、乙基纤维素中的一种或多种，
所述助溶剂为乙醇，
所述致孔剂选自氯化钠、蔗糖中的一种或多种，
所述塑化剂选自吐温80、HS15、RH40中的一种或多种，
其中，所述广藿香油、助溶剂、载体材料、致孔剂和塑化剂的重量比为9：(0.5-1.5)：(0.5-2)：(0-5)：(0-3)。
根据本发明的另一个方面，其提供了一种油凝胶的制备方法，该方法包括：
将脂质载体、助乳化剂与广藿香油加热熔融形成油凝胶，然后再添加任选的助溶剂、助流剂进一步混合均匀，以得到油凝胶，
其中，所述脂质载体选自米糠蜡、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸甘油酯、谷甾醇中的一种或多种，
所述助乳化剂选自吐温80、HS15、RH40、VE-TPGS、共聚维酮中的一种或多种，
所述助溶剂选自乙醇、PEG400中的一种或多种，
所述助流剂为胶体二氧化硅，
其中，所述广藿香油、助溶剂、脂质载体、助乳化剂和助流剂的重量比为9：(0-2)：(3-10)：(1-5)：(0-0.2)。
根据本发明的另一个方面，其提供了一种广藿香油口服剂型，其包括上述的油凝胶作为中间体。
有益效果
根据本发明的技术方案，本发明的优势在于：配方简单，工序较少，利于大规模生产及上市销售；载药量高，药效提高；能够掩盖挥发油的刺激性气味；可调节药物释放速率；将挥发油由液态制备为油凝胶后可提高药物稳定性；易于运输、储存。克服了现有挥发油制剂难、载油量低、成型性差、稳定性差的问题，提供了控释、稳定、易于吸收、便于服用及贮存的现代中药口服制剂，可以提高患者的依从性。
附图说明
图1为实施例1的样品的外观性状。
图2左上为广藿香油样品，左下为实施例11装入胶囊的外观性状，右上为实施例11制成颗粒剂的外观性状，右下为使用固体分散体制成片剂的外观性状。
图3和图4分别为实施例11油凝胶中广藿香醇和广藿香酮的溶出曲线。
图5为G1-G8组的DAI评分结果。
图6和图7分别为各组小鼠的结肠长度的图/统计。
图8为各组小鼠的肠道通透性的统计图。
图9至11为各组小鼠的血清中细胞因子水平的统计图。
图12至15为各组小鼠的结肠组织中细胞因子水平的统计图。
图16为各组小鼠的结肠组织的苏木素伊红(H&E)染色结果图。
图17为各组小鼠的脏器系数的统计结果图。
具体实施方式
为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
根据本发明的一个实施方式，其提供了一种广藿香油的油凝胶，其中，
所述油凝胶中广藿香油比例不少于45％，且其中的广藿香醇含量不少于9％，广藿香酮含量不少于0.3％。
根据本发明的一个实施方式，其中，所述油凝胶包括：
载体材料、助溶剂、广藿香油、任选的致孔剂、任选的塑化剂，
其中，所述载体材料选自共聚维酮、乙基纤维素中的一种或多种，
所述助溶剂为乙醇，
所述致孔剂选自氯化钠、蔗糖中的一种或多种，
所述塑化剂选自吐温80、HS15、RH40中的一种或多种，
其中，所述广藿香油、助溶剂、载体材料、致孔剂和塑化剂的重量比为9：(0.5-1.5)：(0.5-2)：(0-5)：(0-3)。
根据本发明的一个实施方式，其中，所述油凝胶包括：
脂质载体、助乳化剂、广藿香油、助溶剂、助流剂，
其中，所述脂质载体选自米糠蜡、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸甘油酯、谷甾醇中的一种或多种，
所述助乳化剂选自吐温80、HS15、RH40、VE-TPGS、共聚维酮中的一种或多种，
所述助溶剂选自乙醇、PEG400中的一种或多种，
所述助流剂为胶体二氧化硅，
其中，所述广藿香油、助溶剂、脂质载体、助乳化剂和助流剂的重量比为9：(0-2)：(3-10)：(1-5)：(0-0.2)。
根据本发明的另一个实施方式，其提供了一种油凝胶的制备方法，该方法包括：
将载体材料与助溶剂混合溶解，然后加入广藿香油搅拌形成凝胶，再添加任选的致孔剂、塑化剂进一步混合均匀，直接冷却或加入至双螺杆挤出机内，以50-200rpm的螺杆速度，50-180℃的温度进行热熔挤出，以得到油凝胶，
其中，所述载体材料选自共聚维酮、乙基纤维素中的一种或多种，
所述助溶剂为乙醇，
所述致孔剂选自氯化钠、蔗糖中的一种或多种，
所述塑化剂选自吐温80、HS15、RH40中的一种或多种，
其中，所述广藿香油、助溶剂、载体材料、致孔剂和塑化剂的重量比为9：(0.5-1.5)：(0.5-2)：(0-5)：(0-3)。
根据本发明的另一个实施方式，其提供了一种油凝胶的制备方法，该方法包括：
将脂质载体、助乳化剂与广藿香油加热熔融形成油凝胶，然后再添加任选的助溶剂、助流剂进一步混合均匀，以得到油凝胶，
其中，所述脂质载体选自米糠蜡、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸甘油酯、谷甾醇中的一种或多种，
所述助乳化剂选自吐温80、HS15、RH40、VE-TPGS、共聚维酮中的一种或多种，
所述助溶剂选自乙醇、PEG400中的一种或多种，
所述助流剂为胶体二氧化硅，
其中，所述广藿香油、助溶剂、脂质载体、助乳化剂和助流剂的重量比为9：(0-2)：(3-10)：(1-5)：(0-0.2)。
根据本发明的另一个实施方式，其提供了一种广藿香油口服剂型，其包括权利要求1至3中任一项所述的油凝胶作为中间体。
根据本发明的另一个实施方式，其中，所述口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、微丸或滴丸。
根据本发明的另一个实施方式，其中，所述口服剂型为缓释剂型或控释剂型。
实施例
以下将通过实施例进一步详细描述本公开，然而，本公开的范围不限于这些实施例。
在本公开的以下实施例1-11中使用的主要试剂和仪器如下所示。
主要试剂/动物
Figure BDA0002989893030000061
Figure BDA0002989893030000071
主要仪器
Figure BDA0002989893030000081
实施例1-5热熔法制备基于乙基纤维素的油凝胶
将乙基纤维素使用乙醇溶解，然后加入广藿香油搅拌形成凝胶，加热温度50-90℃。通过改变乙基纤维素的用量，并加入无机盐如氯化钠，水溶性糖如蔗糖，表面活性剂等调节凝胶的流变学性质及体外溶出特点。
实验通过调节广藿香油、乙醇、共聚维酮、乙基纤维素、氯化钠、蔗糖、吐温80、HS15、RH40的用药量，从而探究热熔法制备广藿香油的油凝胶的配方工艺。
分别在实施例1-5中制备的样品1-5的组分及其性状列于下表中，样品1的外观性状参见图1。
热熔法以乙基纤维素凝胶为主要载体材料制备油凝胶的处方表(g)
Figure BDA0002989893030000082
Figure BDA0002989893030000091
实施例6-11热熔法制备基于脂质材料的油凝胶
将米糠蜡、月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13、单硬脂酸甘油酯，谷甾醇等脂质材料与广藿香油一起加热熔融，形成油凝胶。所需时间较短，加热完毕放置片刻，油凝胶体系由液状凝固为蜡状，挤出物段状，冷却后脆而易碎，表面具蜡样光泽。
实验通过调节广藿香油、乙醇、PEG400、米糠蜡、月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13、单硬脂酸甘油酯、吐温80、HS15、RH40、VE-TPGS、共聚维酮的用药量，从而探究热熔法制备广藿香油的油凝胶的配方工艺。
分别在实施例6-11中制备的样品6-11的组分及其性状列于下表中。图2左下中胶囊中为实施例11的油凝胶的外观性状。
热熔法以脂质材料为主要载体材料制备油凝胶的处方表(g)
Figure BDA0002989893030000092
Figure BDA0002989893030000101
实验实施例1载药量检测
广藿香油的主要有效成分包括广藿香醇和广藿香酮，当广藿香油被制成不同制剂时，这二者需要单独测量其载药量。
本次制剂制备所使用恒诚香料广藿香油中，经前期测定，广藿香醇含量为33.3％，广藿香酮含量为1.08％。
1.测定条件
广藿香醇检测
采用BD-5(5％苯基-95％甲基聚硅氧烷)毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)，升温程序为180℃保持10min，然后以30℃/min升高至290℃，保持2min；进样口温度为290℃；FID检测器，检测器温度290℃，分流比10:1；载气为氮气，流速为1mL/min，进样量2μL，检测波长310nm。
广藿香酮检测
使用C8柱5(5％苯基-95％甲基聚硅氧烷)毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)，流动相为纯乙腈：0.1％磷酸水＝80:20，流速为1mL/min，进样量10μL，检测波长310nm。
2.样品制备方法
取三份实施例11的广藿香油凝胶样品，作为受试样品。溶出介质为无水乙醇，涡旋超声至样品完全溶解，即得。
3.检测结果
广藿香醇检测结果：
广藿香醇载药量为12.92％。广藿香醇载药量理论值为16.64％，测得载药量总体符合预期。载药量低于理论值为制备过程操作步骤及加热带来的药物的少量损失，是药物制剂制备中可以接受的程度。
广藿香酮检测结果：
广藿香酮载药量为0.40％。广藿香酮载药量理论值为0.54％，测得载药量总体符合预期。载药量低于理论值的原因可能为在原药保存、药品加热制备、药品溶出时发生成分挥发的现象。
根据以上结果可以看出，通过使用根据本公开的组分的广藿香油制剂，其制剂的载药量接近理论值，而且广藿香醇与广藿香酮的比例也基本与原料药中的比例相同，这表明本发明的油凝胶处方和制备方法，均能保证挥发油液体药物在制备过程的更大转移率，最大程度减少了在负载药物过程中带来的挥发性药物成分损失或不稳定。
实验实施例2溶出度检测
溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。
溶出度的检测目的为表征药物的释放速率、稳定性，评判药物是否能释放彻底，载体材料是否会限制药物的最终释放，及探究药物溶出速率是否符合制剂要求的评价指标，是不同剂型质量控制的基本要求。
本次溶出度测定时药物总含量按实验实施例1中所测得载药量进行计算。
1.样品制备方法
平行取三份(实施例11)广藿香油凝胶样品，分别为0.3213g、0.3402g、0.3075g，作为受试样品。溶出介质(pH＝7.4)600mL，为0.12g氯化钾，4.8g氯化钠，0.84g磷酸氢二钠，0.12g磷酸二氢钾置烧杯中，加入600mL水溶解，即得。转速设定为100rpm。分别于10min、20min、30min、45min、60min、120min时间点取样1.5mL于试管中。
2.检测结果
实施例11的油凝胶广藿香醇及广藿香酮的溶出曲线分别参见图3、图4。由图3和图4可知，药物在油凝胶中具有速释特点，在30分钟基本完全溶出，符合药物速释的研究目标。
而对实施例10的油凝胶样品进行溶出度检测时可以看出，药物在10分钟时溶出度即接近完全释放，这满足了一些情况下的需求。但在另一些情况下，这不是优选的，因为溶出速度过快、程度过大，容易在服用后药物浓度迅速升高，可能带来局部药物浓度过大的不利效果，药物在30分钟内溶出完全更符合药物释放及用药的要求。
在以下的实验实施例中使用的主要试剂/动物和仪器如下表所示
Figure BDA0002989893030000121
Figure BDA0002989893030000122
Figure BDA0002989893030000131
实验实施例3药效检测
1.分组
150只C57BL/6鼠，称重后选择体重20g±1g的104只入组。
G1-空白对照组，纯水自由饮用，灌胃-空白溶媒。N＝13，其中5只用于结肠通透性研究。
G2-模型组(阴性对照)，3％DSS(葡聚糖硫酸钠盐)自由饮用，灌胃-空白溶媒。N＝13，其中5只用于结肠通透性研究。
G3-药物-低剂量组(对照组)，3％DSS自由饮用，使用购自江西恒诚天然香料油有限公司的广藿香挥发油灌胃-120mg/kg。N＝13，其中5只用于结肠通透性研究。
G4-药物-高剂量组(对照组)，3％DSS自由饮用，使用购自江西恒诚天然香料油有限公司的广藿香挥发油灌胃-240mg/kg。N＝13，其中5只用于结肠通透性研究。
G5-药物胶制剂-低剂量组，3％DSS自由饮用，使用实施例11中制得的油凝胶制剂灌胃-120mg/kg。N＝13，其中5只用于结肠通透性研究。
G6-药物胶制剂-高剂量组，3％DSS自由饮用，使用实施例11中制得的油凝胶制剂灌胃-240mg/kg。N＝13，其中5只用于结肠通透性研究。
G7-胶囊内容物组，3％DSS自由饮用，使用大豆油：广藿香油＝1:1制备胶囊内容物灌胃-120mg/kg。N＝13，其中5只用于结肠通透性研究。
G8-美沙拉嗪组(阳性对照)，3％DSS自由饮用，使用美沙拉嗪灌胃-150mg/kg。N＝13，其中5只用于结肠通透性研究。
2.给药频率和方式
灌胃给药，每天一次，共计给药10天。
3.实验终止条件
对于各组动物，每天统计动物体重，DSS溶液(空白对照组为纯水)消耗量，耗食量/DAI评分。按照上文分组中药物治疗的要求进行每天口服给药，密切观察动物体重变化，一旦造模组出现体重下降达到15％及以上，即可终止实验，并完成取材。
4.药效评价
(1)一般情况观察：
实验开始称重，标记。DSS处理组动物给予饮用水配制的3％DSS溶液7天，约5ml/d/只，每两天换一次DSS溶液，对照组小鼠正常饮水。在给予DSS后，每天固定时间称重，观察小鼠有无稀便、血便、体重减轻或食欲减退等症状。DAI评分标准如下表所示(越低越好)。
本实验中使用的DAI评分表
Figure BDA0002989893030000141
各组的DAI评分结果参见图5。由图5可以看出，造模4天后模型组的DAI评分明显高于其他组，第4-8天，可以明显看到各治疗组的DAI评分明显低于模型组，总体来看治疗前7天，各治疗组效果都较好，尤其药物胶制剂-高剂量组效果最显著(p<0.001)。药物胶制剂-高剂量组与药物-高剂量组在DAI评分上不存在显著性差异(p＞0.05)，但在实验终止前两天差距变大，若继续给药推测会有更大差异。可以初步得出制剂对药物药效的提高作用。而且，药物胶制剂-高剂量组与药物胶制剂-低剂量组存在显著性差异(p<0.05)，在DAI评分上表现药物胶制剂组的剂量依赖性，说明实验中设计的低高剂量药物剂量合理。
(2)结肠长度(越长越好)：
解剖后取小鼠结肠，测量每只小鼠结肠长度，如图6、图7所示，模型组小鼠相比空白组结肠长度明显较短(p<0.001)，缩短比例超过30％，而各给药组小鼠结肠长度较模型组均有不同程度的增加，其中药物胶制剂-高剂量组/胶囊内容物组还要优于美沙拉嗪组。且模型组与药物胶制剂-高剂量组之间小鼠结肠长度存在显著性差异(p<0.01)。
(3)肠道通透性(越低越好)：
与空白对照组组相比，模型组小鼠血清中FITC-dextran含量显著上升(p<0.05)，提示其肠道通透性增加。药物胶制剂-低剂量组/药物胶制剂-高剂量组/美沙拉嗪组药物给药均可显著降低DSS诱导的UC小鼠血清中FITC-dextran含量，即降低其肠道通透性，如图8所示。药物胶制剂-高剂量组与药物胶制剂-低剂量组均存在显著性差异(p<0.05)，在肠道通透性上表现了制剂明显优势及药物胶制剂组的剂量依赖性。
(4)炎性因子数据：
药物对DSS诱导的UC小鼠的血清中细胞因子水平的影响
与正常组相比，模型组小鼠血清中的IL-1β、IL-6、IL-23等炎性细胞因子含量显著增加(p<0.05)；不同剂量的药物、药物胶制剂、胶囊内容物、美沙拉嗪组均可降低DSS诱导的UC小鼠血清中IL-1β、IL-6、IL-23等细胞因子的水平，如图9-11所示。其中，IL-1β中药物-高剂量组与药物胶制剂-高剂量组、药物胶制剂-低剂量组与药物胶制剂-高剂量组均存在显著性差异(p<0.05)，IL-6、IL-23中药物-高剂量组与药物胶制剂-高剂量组、药物胶制剂-低剂量组与药物胶制剂-高剂量组均无显著性差异，证明药物胶制剂组有一定的剂型优势与剂量依赖性。药物对DSS诱导的UC小鼠的结肠组织中细胞因子水平的影响
与正常组相比，模型组小鼠结肠组织中的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-23的mRNA表达水平均上升，但无显著性差异(p>0.05)，如图12-15所示；不同剂量的药物、药物胶制剂、胶囊内容物、美沙拉嗪组均可降低DSS诱导的UC小鼠结肠组织中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-23的mRNA表达水平，如图12-15所示。
(5)病理分析：
对结肠组织的苏木素伊红(H&E)染色结果见图16。从图16可以看出：
空白对照组：肠粘膜组织结构正常，粘膜层结构完整，未发现明显的病理变化；
模型组：肠粘膜可见弥漫性大量炎性细胞浸润，粘膜下层及浆膜层均可见有较多炎性细胞浸润；
药物-低剂量组：肠粘膜层炎性细胞较多，中度炎性细胞浸润(3/3)，偶见粘膜坏死形成溃疡(2/3)；
药物-高剂量组：肠粘膜层炎性细胞较多，中度炎性细胞浸润(3/3)，偶见粘膜坏死形成溃疡(1/3)；
药物胶制剂-低剂量组：肠粘膜层炎性细胞多，重度炎性细胞浸润(2/3)，粘膜坏死形成溃疡(2/3)；
药物胶制剂-高剂量组：肠粘膜层炎性细胞较多，轻度炎性细胞浸润(3/3)，偶见粘膜坏死形成溃疡(2/3)；
胶囊内容物组：肠粘膜层炎性细胞多，中度炎性细胞浸润(3/3)，粘膜坏死(3/3)；
美沙拉嗪组：肠粘膜层炎性细胞多，轻度炎性细胞浸润(3/3)，偶见粘膜坏死(1/3)。
也就是说，空白对照组组肠粘膜组织结构正常，粘膜层结构完整，未发现明显的病理变化，而造模组均处出现程度不一的炎性细胞浸润，黏膜坏死，溃疡等变化。其中药物胶制剂-高剂量组/美沙拉嗪组均表现为轻度炎性细胞浸润，相较其他治疗组别和模型组，有较明显的优势。
(6)脏器系数：
对小鼠脏器系数统计结果见图17。空白对照组组肝、脾脏器系数较低，而造模组均出现肝脾脏器系数增加的情况。各组心、肺、肾脏器系数无明显变化，证明了药物、药物胶制剂、胶囊内容物、美沙拉嗪的生物安全性良好。
综上所述可以看出，从各组体重/饮水/耗食/DAI评分/肠道通透性/炎性因子等数据来看，药物胶制剂-高剂量组的综合药效略好于美沙拉嗪组，其他各治疗组与美沙拉嗪组对比，药效差异不大。
5.总结
(1)体重/DAI/结肠肠道等数据均显示药物胶制剂-高剂量组较药物-低剂量组/药物-高剂量组/药物胶制剂-低剂量组有较明显优势。
(2)药物胶制剂-高剂量组与模型组相比，在体重、DAI评分、结肠长度及血清中IL-1β、IL-6、IL-23炎症因子水平上具有显著性差异，具有优势。在结肠长度、结肠组织中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-23的mRNA表达水平上未表现显著性优势，但药物胶制剂-高剂量组各炎症因子数值均低于模型组。以上表明药物油凝胶高剂量组较模型组具有明确的治疗效果。
(3)药物胶制剂-高剂量组与药物-高剂量组相比，在结肠通透性、血清中IL-1β炎症因子水平上具有显著性差异，具有优势。在体重、DAI评分、结肠长度及血清中IL-6、IL-23炎症因子水平及在结肠组织中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-23的mRNA表达水平上未表现显著性优势，但药物胶制剂-高剂量组各炎症因子数值均低于药物-高剂量组。实验终点时，药物胶制剂-高剂量组体重相比初始体重下降2.3％，药物-高剂量组体重相比初始体重下降7.3％；药物胶制剂-高剂量组DAI评分均值为3.25，药物-高剂量组DAI评分均值为6.14，药物胶制剂-高剂量组DAI评分仅为药物-高剂量组52.9％；药物胶制剂-高剂量组结肠长度均值为5.59cm，药物-高剂量组结肠长度均值为5.23cm。以上表明药物油凝胶高剂量组较同等剂量药物组有更好的治疗效果。
(4)药物胶制剂-高剂量组与美沙拉嗪组相比，在血清中IL-1β炎症因子水平上具有显著性差异，具有优势。在体重、DAI评分、结肠长度、结肠通透性、及血清中IL-6、IL-23炎症因子水平及在结肠组织中TNF-α、IL-23的mRNA表达水平上未表现显著性优势，但药物胶制剂-高剂量组各炎症因子数值均低于美沙拉嗪组。在结肠组织中IL-1β、IL-6的mRNA表达水平上未表现显著性优势，且药物胶制剂-高剂量组各炎症因子数值略高于美沙拉嗪组。以上表明药物油凝胶高剂量组较阳性药美沙拉嗪药物组有明确的治疗效果。

Claims (8)

1.一种广藿香油的油凝胶，其中，
所述油凝胶中广藿香油比例不少于45％，且其中的广藿香醇含量不少于9％，广藿香酮含量不少于0.3％。
2.根据权利要求1所述的油凝胶，所述油凝胶包括：
载体材料、助溶剂、广藿香油、任选的致孔剂、任选的塑化剂，
其中，所述载体材料选自共聚维酮、乙基纤维素中的一种或多种，
所述助溶剂为乙醇，
所述致孔剂选自氯化钠、蔗糖中的一种或多种，
所述塑化剂选自吐温80、HS15、RH40中的一种或多种，
其中，所述广藿香油、助溶剂、载体材料、致孔剂和塑化剂的重量比为9：(0.5-1.5)：(0.5-2)：(0-5)：(0-3)。
3.根据权利要求1所述的油凝胶，所述油凝胶包括：
脂质载体、助乳化剂、广藿香油、助溶剂、助流剂，
其中，所述脂质载体选自米糠蜡、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸甘油酯、谷甾醇中的一种或多种，
所述助乳化剂选自吐温80、HS15、RH40、VE-TPGS、共聚维酮中的一种或多种，
所述助溶剂选自乙醇、PEG400中的一种或多种，
所述助流剂为胶体二氧化硅，
其中，所述广藿香油、助溶剂、脂质载体、助乳化剂和助流剂的重量比为9：(0-2)：(3-10)：(1-5)：(0-0.2)。
4.一种根据权利要求2所述的油凝胶的制备方法，该方法包括：
将载体材料与助溶剂混合溶解，然后加入广藿香油搅拌形成凝胶，再添加任选的致孔剂、塑化剂进一步混合均匀，直接冷却或加入至双螺杆挤出机内，以50-200rpm的螺杆速度，50-180℃的温度进行热熔挤出，以得到油凝胶，
其中，所述载体材料选自共聚维酮、乙基纤维素中的一种或多种，
所述助溶剂为乙醇，
所述致孔剂选自氯化钠、蔗糖中的一种或多种，
所述塑化剂选自吐温80、HS15、RH40中的一种或多种，
其中，所述广藿香油、助溶剂、载体材料、致孔剂和塑化剂的重量比为9：(0.5-1.5)：(0.5-2)：(0-5)：(0-3)。
5.一种根据权利要求3所述的油凝胶的制备方法，该方法包括：
将脂质载体、助乳化剂与广藿香油加热熔融形成油凝胶，然后再添加任选的助溶剂、助流剂进一步混合均匀，以得到油凝胶，
其中，所述脂质载体选自米糠蜡、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸甘油酯、谷甾醇中的一种或多种，
所述助乳化剂选自吐温80、HS15、RH40、VE-TPGS、共聚维酮中的一种或多种，
所述助溶剂选自乙醇、PEG400中的一种或多种，
所述助流剂为胶体二氧化硅，
其中，所述广藿香油、助溶剂、脂质载体、助乳化剂和助流剂的重量比为9：(0-2)：(3-10)：(1-5)：(0-0.2)。
6.一种广藿香油口服剂型，其包括权利要求1至3中任一项所述的油凝胶作为中间体。
7.根据权利要求6所述的广藿香油口服剂型，其中，所述口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、微丸或滴丸。
8.根据权利要求6所述的广藿香油口服剂型，其中，所述口服剂型为缓释剂型或控释剂型。
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