CN1506044A - 含有挥发油的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了含当归挥发油、川芎挥发油或其组合的缓释制剂及其制备方法，具体地缓释制剂为片剂、胶囊剂、微丸片或微丸胶囊。当归挥发油或川芎挥发油可采用水蒸汽蒸馏法或二氧化碳超临界萃取法制备，挥发油含藁本内酯20－80％。片剂、胶囊剂采用常规方法制备而成，微丸片、微丸胶囊采用微丸压片、微丸直接装胶囊制备而成，其中微丸可以是普通微丸，也可以是包衣微丸。

Description

含有挥发油的缓释制剂及其制备方法

发明领域

本发明涉及含有挥发油的缓释制剂及其制备方法，具体地涉及含有当归油、川芎挥发油或其组合的缓释制剂及其制备方法。

发明背景：

目前当归油和川芎挥发油制剂产品多为普通制剂，如以当归油为主要成分的妇痛宁滴丸，被收载于卫生部药品标准(WS3-B-3191-98)中，CN1311008A公开了当归油软胶囊及其制备方法；川芎口服液被收载于卫生部药品标准(WS-091(2-17)-92)中。以上制剂进入胃肠道后迅速吸收起效，药物疗效持续时间短，且制剂均为一日多次，患者依从性差，因此开发药效持续时间较长，制成每日一次(24小时制剂)或两次(12小时制剂)服用的缓释制剂具有深远的临床意义。

发明内容

本发明提供了含有当归挥发油、川芎挥发油或其组合的缓释制剂，其以片剂、胶囊剂、微丸片或微丸胶囊的形式存在。

本发明提供了制备挥发油缓释制剂的方法，即提供了片剂、胶囊剂、微丸片、微丸胶囊的制备方法。

本发明所述的挥发油，是指当归挥发油、川芎挥发油中的一种或其组合，其中当归油挥发油中含藁本内酯20-80％，川芎挥发油中含藁本内酯20-80％。本发明的挥发油可以通过水蒸汽蒸馏方法获得，也可以通过二氧化碳超临界萃取方法获得，优选为二氧化碳超临界萃取方法，例如：可按CN1311008A公开的方法制备当归挥发油，按CN1256143A公开的方法来制备川芎挥发油，但并不仅限于该方法，只要其能够制备得到20-80％的蒿本内酯的方法均可使用。

本发明提供的含有挥发油的缓释片剂由挥发油、缓释材料及药用辅料组成，其中缓释材料占总重量的0.5-80％，缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波谱类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡洛烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、Eudragit、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种。其制备方法可以采用将挥发油用药用辅料吸收，加入适量缓释材料，混匀，制成颗粒压片或粉末直接压片成为缓释片剂；也可以采用将挥发油用药用辅料吸收，加入适当药用辅料制成素片，将缓释材料制成包衣液，包于素片外制成缓释包衣片剂，每片含有大约20-180mg的挥发油。

本发明提供的挥发油缓释胶囊由挥发油、缓释材料及药用辅料组成，其中缓释材料占总重量的0.5-80％，缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波谱类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡洛烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、Eudragit、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种。制备方法可以采用：将挥发油用药用辅料吸收，加入适量缓释材料，混匀，制成颗粒添装硬胶囊制成缓释胶囊，或缓释颗粒与普通颗粒以不同比例混和添装硬胶囊制成缓释胶囊。也可以采用：将挥发有用药用辅料吸收，加入适当药用辅料制成含药颗粒，将缓释材料制成包衣液，喷到上述含药颗粒形成均匀膜层，制成包衣颗粒。将包衣颗粒直接添装硬胶囊制成缓释胶囊或将含药颗粒与包衣颗粒以不同比例混和添装硬胶囊制成缓释胶囊，每粒胶囊含有大约20-180mg的挥发油。

微丸片是采用微丸压片方法制备而成，其具体制备方法为：将挥发油用微丸制备方法制备成含药微丸或包衣微丸。含药微丸按照普通制片方法制成素片后，包缓释衣膜制成微丸片剂。包衣微丸可以采用普通制片方法制成微丸片剂。也可以将含药微丸和包衣微丸以不同比例混和均匀按照普通压片方法制成微丸片。其含有大约其含有大约20-180mg的挥发油。

微丸胶囊是采用微丸直接装入硬胶囊中制备而成，其具体制备方法为：将挥发油用微丸制备方法制备成含药微丸或包衣微丸。包衣微丸可以直接添装硬胶囊制成微丸胶囊，也可以以一定比例与含药微丸混和均匀添装硬胶囊制成微丸胶囊。其含有大约20-180mg的挥发油。

本发明提供的微丸片或微丸胶囊中含药微丸含有挥发油、粘合剂、溶剂和缓释材料，其中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、亲水性纤维素醚(如羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素)、Eudragit L，、Eudragit S、Eudragit L100-55、Eudragit RL、Eudragit RS、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、邻苯二甲酸乙酯、羟丙基甲基纤维素酯中的一种或几种；溶剂选自水、低级醇(如乙醇或异丙醇)、醇/水混合液、丙酮中的一种或几种。缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波谱类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡洛烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、Eudragit、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种，其制备方法为将挥发油溶解在溶剂中，并加入粘合剂制成药物溶液。然后将药物溶液喷在空白丸心上，制成0.1-1.5mm的含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18～24目筛，所得含药微丸备用。

本发明提供的微丸片或微丸胶囊中含药微丸含有挥发油、固体粉末化材料、缓释材料、致孔剂和增塑剂，其中挥发油与固体粉末化材料的比为1∶0.1-20(w/w)，致孔剂占微丸总重的0.01～2％，增塑剂占微丸总重的0.01～1.5％。致孔剂选自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、蔗糖、羧甲基纤维素、碳酸盐、碳酸氢盐、氯化钠中的一种或几种；固体粉末化材料选自硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、沉降碳酸钙、轻质氧化镁、微粉硅胶、乳糖、糖粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、PEG12000、PEG6000、PEG20000、环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精支链环糊精、葡萄糖基-β环糊精，雌二醇葡萄糖基中的一种或几种；缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波谱类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡洛烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、Eudragit、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸中的一种或几种。其制备方法为：首先将挥发油制备成含药微丸，然后将缓释材料、致孔剂、增塑剂及药物辅料制成包衣液，均匀地包在含药微丸上，制成包衣微丸。

微丸片或微丸胶囊中所使用包衣微丸可以含有挥发油、固体粉末化材料、缓释材料、致孔剂、增塑剂及其它药用辅料，其中挥发油与固体粉末化材料的比为1∶0.1-20(w/w)，致孔剂占微丸总重的0.01~2％，增塑剂占微丸总重的0.01-1.5％。致孔剂选自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、蔗糖、羧甲基纤维素、碳酸盐、碳酸氢盐、氯化钠中的一种或几种：固体粉末化材料选自硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、沉降碳酸钙、轻质氧化镁、微粉硅胶、乳糖、糖粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、PEG12000、PEG6000、PEG20000；环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精支链环糊精、葡萄糖基-β环糊精，雌二醇葡萄糖基之一或其组合；缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波谱类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡洛烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、Eudragit、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸中的一种或几种。其制备方法为：首先将挥发油制备成含药微丸，然后将缓释材料、致孔剂、增塑剂及药物辅料制成包衣液，均匀地包在含药微丸上，制成包衣微丸。

微丸片或微丸胶囊中所使用包衣微丸也可以含有挥发油、粘合剂、溶剂、缓释材料、致孔剂、增塑剂及其它药用辅料，其中致孔剂占微丸总重的0.01~2％，增塑剂占微丸总重的0.01-1.5％。致孔剂选自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、蔗糖、羧甲基纤维素、碳酸盐、碳酸氢盐、氯化钠中的一种或几种；缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波谱类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡洛烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、Eudragit、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、亲水性纤维素醚(如羟丙基甲基纤维素)、Eudragit L，、EudragitS、Eudragit L100-55、Eudragit RL、Eudragit RS、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、邻苯二甲酸乙酯、羟丙基甲基纤维素酯中的一种或几种；溶剂选自水、低级醇(如乙醇或异丙醇)、醇/水混合液、丙酮中的一种或几种。其制备方法为：首先将挥发油制备成含药微丸，然后将缓释材料、致孔剂、增塑剂及药物辅料制成包衣液，均匀地包在含药微丸上，制成包衣微丸。以上各种缓释制剂均可有效减缓挥发油在在胃肠道中的释放，其挥发油普通制剂30分钟内完全崩解，溶出达到75％以上，本发明提供的挥发油缓释制剂可以达到1小时的溶出大约为30％，12小时的累计溶出量大约为50％，24小时的累计溶出量达到75％以上，或12小时的累计溶出量达到75％以上。因此本发明提供的挥发油缓释制剂可以延缓药物的释放，保持药物在体内持续有效。

具体实施方式：

实施例1  制备缓释片剂：

将挥发油120g与淀粉以1∶1的比例混和，将60g羟丙基甲基纤维素与上述混合物混和均匀，加入75％的乙醇溶液作黏合剂，制成22目颗粒，40度烘箱干燥。整粒，加入适量硬脂酸镁压片制成300mg/片的缓释片剂。

实施例2  制备缓释片剂：

将挥发油160g与微粉硅胶80g混和，加入80g羧甲基纤维素钠混匀，加入适量硬脂酸镁，粉末直接压片，制成320mg/片的缓释片剂。

实施例3  制备缓释片剂

将挥发油150g与50g轻质氧化镁混和，加入淀粉50g，乳糖50g，1％PVPk30的水溶液作粘合剂，制成颗粒压成300mg/片的素片。以30％的尤特奇RL30D包衣，制成包衣片剂。

实施例4  制备缓片剂

将挥发油90mg与预胶化淀粉160g混和，加入乳糖50g，适量的硬脂酸镁粉末直接压片，制成300mg/片的素片。以30％的尤特奇RL30D包衣，制成包衣片剂。

实施例5  制备普通缓释胶囊

将挥发油100g与淀粉以1∶1的比例混和，将70g羟丙基甲基纤维素与上述混合物混和均匀，乙醇作粘合剂制成22目颗粒，40度烘箱干燥。整粒，添装硬胶囊，制成270mg/粒的缓释胶囊。

实施例6  制备普通缓释胶囊

将挥发油100g与50g轻质氧化镁混和，加入淀粉50g，乳糖50g，0.5％的HPMC水溶液作粘合剂制成含药颗粒。将挥发油100g与淀粉80g混和，将70g羟丙基甲基纤维素与上述混合物混和均匀制成缓释颗粒。将包衣颗粒与含药颗粒以3∶1的比例混和，添装硬胶囊，制成缓释胶囊。

实施例7  制备普通缓释胶囊

将挥发油150g与50g糊精混和，加入淀粉50g，乳糖50g，加入2％PVPk30作粘合剂制成含药颗粒。将HPMC制成包衣液，以转锅包衣法或沸腾包衣法制成缓释包衣颗粒。将上述包衣颗粒直接添装硬胶囊制成缓释胶囊。将包衣颗粒与含药颗粒以一定比例混和添装胶囊制成缓释胶囊。

实施例8  微丸片或微丸胶囊的制备：

1.含药微丸的制备：

A：将淀粉与糖粉以1∶1的比混和均匀后加入50％糖浆作为粘合剂在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将挥发油120g与80g微粉硅胶混合均匀成固体粉末再与220g乳糖混和均匀，由包衣造粒机的加料斗加入，并以50％糖浆作为粘合剂，运转机器，使药物粉末均匀黏附在空白丸心表面，直至药粉加入完毕。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18~24目筛，所得含药微丸备用。

B.将淀粉与糖粉以1∶1的比例混和均匀后加入50％糖浆作为粘合剂在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将60g挥发油与120g的β-环糊精研磨制成活性药物粉末。活性药物粉末再与110g乳糖和50g微晶纤维素混合均匀，由包衣造粒机的加料斗加入，并以3％的HPMC水溶液作为粘合剂，运转机器，使药物粉末均匀黏附在空白丸心表面，直至药粉加入完毕。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18~24目筛，所得含药微丸备用。

C.将淀粉与糖粉以1∶1的比例混和均匀后加入50％糖浆作为粘合剂在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将挥发油90g以200ml乙醇溶解，并加入PVPK30 10g制成药物溶液。将乳糖与淀粉以1∶1比例混合后，从加料斗加入，药液从喷枪喷入，运转包衣造粒机直至药业喷完。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18~24目筛，所得含药微丸备用。

D.将挥发油120g与80g微粉硅胶混合均匀成固体粉末再与120g乳糖50g微晶纤维素，50g糖粉混和均匀加入到球形微丸造粒机中造粒，取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时分出18-24目的微丸备用。

E.将.微晶纤维素加入50％糖浆作为粘合剂在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将挥发油90g以200ml乙醇溶解，并加入PVPK30 10g制成药物溶液。将乳糖与羧甲基纤维素钠以1∶1比例混合后，从加料斗加入，药液从喷枪喷入，运转包衣造粒机直至药液喷完。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18~24目筛，制得含药微丸。

F.将3％的HPMC溶液从喷液处喷出，淀粉与糖分的混合物1∶1混合均匀后从底部加入沸腾床，运转机器制成小颗粒，分出40～60目的颗粒作为空白丸心。将挥发油120g与150g环糊精研磨均匀过80目筛，加入微晶纤维素110g混和均匀，于沸腾包衣机中，以淀粉浆做粘合剂，制成18-24目的含药微丸。

G..微晶纤维素加入50％糖浆作为粘合剂在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将挥发油120g以200ml异丙醇溶解，并加入CMC-Na 12g制成药物溶液。将乳糖与淀粉以1∶1比例混合后，从加料斗加入，药液从喷枪喷入，运转包衣造粒机直至药液喷完。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18~24目筛，制得含药微丸。

2.包衣(膜包衣)微丸的制备(可以包一层或多层)：

A.称取Eudragit NE30D 200g，滑石粉60g，十二烷基硫酸钠0.60g，水200ml配制成功包衣液。称取含药微丸500g，置于离心包衣造粒机内，运转机器进行包衣，待包衣液喷完时即停止。出锅后40℃烘箱老化6小时，即得包衣微丸。

B.称取Eudragit NE30D 200g，滑石粉60g，蓖麻油0.5份，十二烷基硫酸钠0.60g，水200ml配制成功包衣液。取上述含药微丸，置于离心包衣造粒机内，运转机器进行包衣，待包衣液喷完时即停止。出锅后40℃烘箱老化6小时。

C.称取Eudragit NE30D 180g，滑石粉50g，十二烷基硫酸钠0.60g，水180ml配制成功包衣液。取上述含药微丸，置于沸腾包衣机内，运转机器进行包衣，待包衣液喷完时即停止。包衣微丸于40℃烘箱老化6小时。

D.称取丙烯酸树脂IV号5份，滑石粉2份，硬脂酸镁1份，柠檬酸三乙酯1份，1份聚乙二醇6000，95％乙醇制成包衣液。常法将含药微丸包衣，制成包衣微丸。

包衣微丸可以采用普通制片方法制成微丸片剂，含药微丸按照普通制片方法制成素片后，包缓释衣膜制成微丸片剂。也可以将含药微丸和包衣微丸以不同比例混和均匀按照普通压片方法制成微丸片。其含有大约20-180mg的挥发油。

包衣微丸可以直接添装硬胶囊制成微丸胶囊，也可以以一定比例与含药微丸混和均匀添装硬胶囊制成微丸胶囊。其含有大约20-180mg的挥发油。

试验例1、当归挥发油大鼠血药浓度测定

试验方法：以药用大豆油将当归配制成12mg/ml的药液，选取200g左右的雌性大鼠。大鼠灌胃给药0.8ml，并于0时，0.5小时，1小时，1.5小时，2小时，3小时眼眶取血。

样品处理方法：取各时间点下的血浆0.1ml，加入16.9mg/ml的内标25ul，以每次0.5ml的正己烷萃取两次，合并正己烷，35度氮气吹干，20微升乙醇溶解，气相1ul进样检测。加入的内标的浓度为16.9mg/ml。

气相检测条件：不分流进样，初始温度为40度，升温速度40度/分，集样时间1分钟，维持时间15分钟，测定大鼠各时间点下的血药浓度。

附图一：大鼠各时间点下的血药浓度。

结论：通过初步试验表明当归挥发油口服大鼠血药浓度达峰时间为1.5小时，在体内维持时间大致为3小时。

试验例2、当归油软胶囊及缓释制剂释放度比较

【实验方法】：

选择当归油软胶囊和当归油缓释胶囊作为实验药。

采用溶出度测定仪，温度控制在37℃±0.5℃，以脱气的纯水为释放溶剂。

照中国药典2000版溶出度测定法第一法项下所示方法，转速为100rpm进行测定。分别于0.5小时、1小时、6小时、12小时对缓释胶囊的释放样品取样5ml，同时补足释放溶剂。溶液过滤后进行测定。软胶囊的样品取0.5小时和1.0小时两个时间点，操作同缓释胶囊。

【气相检测条件】：不分流进样，初始温度为40度，升温速度40度/分，集样时间1分钟，维持时间15分钟。

附图二：各时间点下的药物释放百分率。

试验例3、当归油软胶囊及缓释制剂大鼠血药浓度的比较

【试验方法】：以当归油软胶囊为模型药，选取200g左右的雌性大鼠。大鼠灌胃给药相当于含有90mg的当归挥发油，并于0时，0.5小时，1小时，1.5小时，2小时，3小时眼眶取血。

制备当归挥发油缓释胶囊，取相当于挥发油90mg的胶囊大鼠灌胃给药，并于0时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、6小时、12小时眼眶取血。

【样品处理】：取各时间点下的血浆0.1ml，加入16.9mg/ml的内标25ul，以每次0.5ml的正己烷萃取两次，合并正己烷，35度氮气吹干，20微升乙醇溶解，气相1ul进样检测。加入的内标的浓度为16.9mg/ml。

【气相检测条件】：不分流进样，初始温度为40度，升温速度40度/分，集样时间1分钟，维持时间15分钟，测定大鼠各时间点下的血药浓度。

附图三：大鼠各时间点下的血药浓度。

结论：通过初步试验表明当归油软胶囊口服大鼠血药浓度达峰时间为1.5小时，在体内维持时间大致为3小时。缓释胶囊(12小时缓释)血药浓度达峰时间为2小时，起效快，且血药浓度较平稳，12小时仍能在血液中检出，治疗时间长。

Claims (10)

1.含有挥发油的缓释制剂，其特征为含有挥发油和缓释材料，其中缓释材料占总重量的0.5-80％。

2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征为挥发油选自当归挥发油、川芎挥发油或其组合。

3.根据权利要求2所述的缓释制剂，其特征在于当归挥发油中含藁本内酯20-80％，川芎挥发油中含藁本内酯20-80％。

4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波谱类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡洛烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、Eudragit、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种。

5.根据权利要求1-4任一所述的缓释制剂，其剂型可以是片剂、胶囊、微丸片或微丸胶囊，其含有20-180mg的挥发油。

6.根据权利要求5所述的缓释制剂，微丸片或微丸胶囊中的微丸可以是含药微丸也可以是包衣微丸。

7.根据权利要求6所述的缓释制剂，其中含药微丸由挥发油、固体粉末化材料、缓释材料及其它药用辅料组面，其中挥发油与固体粉末化材料的比为1∶0.1-20(w/w)。

8.根据权利要求6所述的缓释剂型，其中含药微丸由挥发油、粘合剂、溶剂、缓释材料及其它药用辅料组成。

9.根据权利要求6所述的缓释剂型，其中包衣微丸由挥发油、固体粉末化材料、缓释材料、致孔剂、增塑剂，其中挥发油与固体粉末化材料的比为1∶0.1-20(w/w)，致孔剂占微丸总重的0.01-2％，增塑剂占微丸总重的0.01-1.5％。

10.根据权利要求6所述的缓释剂型，其中包衣微丸由挥发油、粘合剂、溶剂、缓释材料、致孔剂、增塑剂。

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