CN1939301A - 含有维生素e烟酸酯的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了含维生素E烟酸酯缓释制剂及其制备方法，具体地缓释制剂为片剂、胶囊剂、微丸片或微丸胶囊。片剂、胶囊剂采用常规方法制备而成，微丸片、微丸胶囊采用微丸压片、微丸直接装胶囊制备而成，其中微丸可以是普通微丸，也可以是包衣微丸。

Description

含有维生素E烟酸酯的缓释制剂及其制备方法

发明领域

本发明涉及含有维生素E烟酸酯的缓释制剂及其制备方法。

发明背景：

目前维生素E烟酸酯制剂产品多为普通制剂，普通制剂进入胃肠道后迅速吸收起效，药物疗效持续时间短，且制剂均为一日多次，患者依从性差，因此开发药效持续时间较长，制成每日一次(24小时制剂)或两次(12小时制剂)服用的缓释制剂具有深远的临床意义。

发明内容

本发明提供了含有维生素E烟酸酯的缓释制剂，其以片剂、胶囊剂、微丸片或微丸胶囊的形式存在。

本发明提供了制备维生素E烟酸酯缓释制剂的方法，即提供了片剂、胶囊剂、微丸片或微丸胶囊的制备方法。

本发明所述的维生素E烟酸酯，又名烟酸维E酯，英文名称Vitamin E Nicotinate，或者α-Tocopheryl Nicotinate；化学名称为d1-2，5，7，8-四甲基-2(4、8、12-三甲基-十三烷基)色满醇-6-烟酸酯，英文为d1-2、5、7、8-Tetramethyl-2-(4、8、12(-trimethyltridecyl)chromanol-6-hicotinate。分子式C₃₅H₅₃NO₃，分子量为535.81；化学结构式见下图，本品购买于公司，符合国家药品标准规定。

本发明提供的含有维生素E烟酸酯的缓释片剂由维生素E烟酸酯、缓释材料及药用辅料组成，其中缓释材料占总重量的2～75％，缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波普类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种。其制备方法可以采用将维生素E烟酸酯用药用辅料吸收，加入适量缓释材料，混匀，制成颗粒压片或粉末直接压片成为缓释片剂；也可以采用将维生素E烟酸酯用药用辅料吸收，加入适当药用辅料制成素片，将缓释材料制成包衣液，包于素片外制成缓释包衣片剂，每片含有大约加50～300mg的维生素E烟酸酯。

本发明提供的维生素E烟酸酯缓释胶囊由维生素E烟酸酯、缓释材料及药用辅料组成，其中缓释材料占总重量的2～75％，缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波普类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕桐蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种。制备方法可以采用：将维生素E烟酸酯用药用辅料吸收，加入适量缓释材料，混匀，制成颗粒添装硬胶囊制成缓释胶囊，或缓释颗粒与普通颗粒以不同比例混和添装硬胶囊制成缓释胶囊。也可以采用：将维生素E烟酸酯用药用辅料吸收，加入适当药用辅料制成含药颗粒，将缓释材料制成包衣液，喷到上述含药颗粒形成均匀膜层，制成包衣颗粒。将包衣颗粒直接添装硬胶囊制成缓释胶囊，或将含药颗粒与包衣颗粒以不同比例混和添装硬胶囊制成缓释胶囊，每粒胶囊含有大约加50～300mg的维生素E烟酸酯。

微丸片是采用微丸压片方法制备而成，其具体制备方法为：将维生素E烟酸酯用微丸制备方法制备成含药微丸或包衣微丸。含药微丸按照普通制片方法制成素片后，包缓释衣膜制成微丸片剂。包衣微丸可以采用普通制片方法制成微丸片剂。也可以将含药微丸和包衣微丸以不同比例混和均匀按照普通压片方法制成微丸片。其含有大约其含有大约50～300mg的维生素E烟酸酯。微丸胶囊是采用微丸直接装入硬胶囊中制备而成，其具体制备方法为：将维生素E烟酸酯用微丸制备方法制备成含药微丸或包衣微丸。包衣微丸可以直接添装硬胶囊制成微丸胶囊，也可以以一定比例与含药微丸混和均匀添装硬胶囊制成微丸胶囊。其含有大约50～300mg的维生素E烟酸酯。本发明提供的微丸片或微丸胶囊中含药微丸含有维生素E烟酸酯、粘合剂、溶剂和缓释材料，其中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、亲水性纤维素醚(如羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素)、尤特奇(Eudragit)L、尤特奇(Eudragit)S、尤特奇(Eudragit)L100～55、尤特奇(Eudragit)RL、尤特奇(Eudragit)RS、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、邻苯二甲酸乙酯、羟丙基甲基纤维素酯中的一种或几种；溶剂选自水、低级醇(如乙醇或异丙醇)、醇/水混合液、丙酮中的一种或几种。缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波普类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种，其制备方法为将维生素E烟酸酯溶解在溶剂中，并加入粘合剂制成药物溶液。然后将药物溶液喷在空白丸心上，制成0.1～1.5mm的含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18～24目筛，所得含药微丸备用。

本发明提供的微丸片或微丸胶囊中含药微丸含有维生素E烟酸酯、固体粉末化材料、缓释材料、致孔剂和增塑剂，其中维生素E烟酸酯与固体粉末化材料的比为1∶0.2～10(w/w)，致孔剂占微丸总重的0.1～2％，增塑剂占微丸总重的0.05～1.5％。致孔剂选自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、蔗糖、羧甲基纤维素、碳酸盐、碳酸氢盐、氯化钠中的一种或几种；固体粉末化材料选自硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、沉降碳酸钙、轻质氧化镁、微粉硅胶、乳糖、糖粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、PEG12000、PEG6000、PEG20000、环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精支链环糊精、葡萄糖基-β-环糊精，雌二醇葡萄糖基中的一种或几种；缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波普类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种：增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸中的一种或几种。

其制备方法为：首先，将维生素E烟酸酯制备成含药微丸；然后，将缓释材料、致孔剂、增塑剂及药物辅料制成包衣液，均匀地包在含药微丸上，制成包衣微丸。

微丸片或微丸胶囊中所使用包衣微丸可以含有维生素E烟酸酯、固体粉末化材料、缓释材料、致孔剂、增塑剂及其它药用辅料，其中维生素E烟酸酯与固体粉末化材料的比为1∶0.2～10(w/w)，致孔剂占微丸总重的0.1～2％，增塑剂占微丸总重的0.05～1.5％。致孔剂选自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、蔗糖、羧甲基纤维素、碳酸盐、碳酸氢盐、氯化钠中的一种或几种；固体粉末化材料选自硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、沉降碳酸钙、轻质氧化镁、微粉硅胶、乳糖、糖粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、PEG12000、PEG6000、PEG20000；环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精支链环糊精、葡萄糖基-β-环糊精，雌二醇葡萄糖基之一或其组合；缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波普类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙醋、蓖麻油、油酸中的一种或几种。其制备方法为：首先将维生素E烟酸酯制备成含药微丸，然后将缓释材料、致孔剂、增塑剂及药物辅料制成包衣液，均匀地包在含药微丸上，制成包衣微丸。

微丸片或微丸胶囊中所使用包衣微丸也可以含有维生素E烟酸酯、粘合剂、溶剂、缓释材料、致孔剂、增塑剂及其它药用辅料，其中致孔剂占微丸总重的0.1～2％，增塑剂占微丸总重的0.05～1.5％。致孔剂选自甘油、乙二醇、PEG、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、蔗糖、羧甲基纤维素、碳酸盐、碳酸氢盐、氯化钠中的一种或几种；缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波普类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁酯、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、亲水性纤维素醚(如羟丙基甲基纤维素)、尤特奇(Eudragit)L、尤特奇(Eudragit)S、尤特奇(Eudragit)L100～55、尤特奇(Eudragit)RL、尤特奇(Eudragit)RS、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、邻苯二甲酸乙酯、羟丙基甲基纤维素酯中的一种或几种；溶剂选自水、低级醇(如乙醇或异丙醇)、醇/水混合液、丙酮中的一种或几种。其制备方法为：首先将维生素E烟酸酯制备成含药微丸，然后将缓释材料、致孔剂、增塑剂及药物辅料制成包衣液，均匀地包在含药微丸上，制成包衣微丸。

以上各种缓释制剂均可有效减缓维生素E烟酸酯在在胃肠道中的释放，其维生素E烟酸酯普通制剂45分钟内完全崩解，溶出达到75％以上，本发明提供的维生素E烟酸酯缓释制剂可以达到2小时的释放为不多于15％，12小时的累计释放量不少于为70％，16小时的累计释放量不少于80％，或12小时的累计释放量达到75％以上。因此本发明提供的维生素E烟酸酯缓释制剂可以延缓药物的释放，保持药物在体内持续有效。

附图说明

图1为辅料的紫外图谱，其表明辅料对紫外测定无干扰。

图2为实施例1缓释片剂在比格犬上于各时间点的血药浓药，对照药为普通维生素E烟酸酯胶囊。

具体实施方式：

实施例1制备缓释片剂：

将维生素E烟酸酯100g与微粉硅胶100g混和，加入100g羟丙基甲基纤维素混匀，加入75％的乙醇溶液作粘合剂，制成20目颗粒，40℃烘箱干燥。整粒，加入适量硬脂酸镁压片制成200mg/片的缓释片剂。

实施例2制备缓释片剂：

将维生素E烟酸酯100g与淀粉以1∶1的比例混和，将80g羧甲基纤维素钠与上述混合物混和均匀，加入适量硬脂酸镁，粉末直接压片，制成300mg/片的缓释片剂。

实施例3制备缓释片剂

将维生素E烟酸酯150g与50g轻质氧化镁混和，加入淀粉50g，乳糖50g，1％ PVPK30的水溶液作粘合剂，制成颗粒压成300mg/片的素片。以30％的尤特奇(Eudragit)RL30D包衣，制成包衣片剂。

实施例4制备缓释片剂

将维生素E烟酸酯100mg与预胶化淀粉100g混和，加入乳糖100g，适量的硬脂酸镁粉末直接压片，制成300mg/片的素片。以30％的尤特奇(Eudragit)RL30D包衣，制成包衣片剂。

实施例5制备普通缓释胶囊

将维生素E烟酸酯100g与淀粉以1∶1的比例混和，将100g羟丙基甲基纤维素与上述混合物混和均匀，75％乙醇作粘合剂制成20目颗粒，40℃烘箱干燥。整粒，添装硬胶囊，制成250mg/粒的缓释胶囊。

实施例6制备普通缓释胶囊

将维生素E烟酸酯100g与50g轻质氧化镁混和，加入淀粉50g，乳糖50g，0.5％的HPMC水溶液作粘合剂制成含药颗粒。将维生素E烟酸酯100g与淀粉80g混和，将70g羟丙基甲基纤维素与上述混合物混和均匀制成缓释颗粒。将包衣颗粒与含药颗粒以3∶1的比例混和，添装硬胶囊，制成缓释胶囊。

实施例7制备普通缓释胶囊

将维生素E烟酸酯100g与100g糊精混和，加入淀粉50g，乳糖50g，加入2％的PVPK30作粘合剂制成含药颗粒。将HPMC制成包衣液，以转锅包衣法或沸腾包衣法制成缓释包衣颗粒。将上述包衣颗粒直接添装硬胶囊制成缓释胶囊。将包衣颗粒与含药颗粒以一定比例混和添装胶囊制成缓释胶囊。

实施例8微丸片或微丸胶囊的制备：

1.含药微丸的制备：

A.将淀粉与糖粉以1∶1的比混和均匀后加入50％糖浆作为粘合剂在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将维生素E烟酸酯120g与80g微粉硅胶混合均匀成固体粉末再与220g乳糖混和均匀，由包衣造粒机的加料斗加入，并以50％糖浆作为粘合剂，运转机器，使药物粉末均匀黏附在空白丸心表面，直至药粉加入完毕。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18～24目筛，所得含药微丸备用。

B.将淀粉与糖粉以1∶1的比例混和均匀后加入50％糖浆作为粘合剂在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将60g维生素E烟酸酯与120g的β-环糊精研磨制成活性药物粉末。活性药物粉末再与110g乳糖和50g微晶纤维素混合均匀，由包衣造粒机的加料斗加入，并以3％的HPMC水溶液作为粘合剂，运转机器，使药物粉末均匀粘附在空白丸心表面，直至药粉加入完毕。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18～24目筛，所得含药微丸备用。

C.将淀粉与糖粉以1∶1的比例混和均匀后加入50％糖浆作为粘合剂在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将维生素E烟酸酯90g以200ml乙醇溶解，并加入PVPK30 10g制成药物溶液。将乳糖与淀粉以1∶1比例混合后，从加料斗加入，药液从喷枪喷入，运转包衣造粒机直至药液喷完。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18、24目筛，所得含药微丸备用。

D.将维生素E烟酸酯120g与80g微粉硅胶混合均匀成固体粉末再与120g乳糖、50g微晶纤维素，50g糖粉混和均匀加入到球形微丸造粒机中造粒，取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时分出18～24目的微丸备用。

E.将微晶纤维素加入50％糖浆作为粘合剂在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将维生素E烟酸酯90g以200ml乙醇溶解，并加入PVPK30 10g制成药物溶液。将乳糖与羧甲基纤维素钠以1∶1比例混合后，从加料斗加入，药液从喷枪喷入，运转包衣造粒机直至药液喷完。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18～24目筛，制得含药微丸。

F.将3％的HPMC溶液从喷液处喷出，淀粉与糖分的混合物1∶1混合均匀后从底部加入沸腾床，运转机器制成小颗粒，分出40～60目的颗粒作为空白丸心。将维生素E烟酸酯120g与150g环糊精研磨均匀过80目筛，加入微晶纤维素110g混和均匀，于沸腾包衣机中，以淀粉浆做粘合剂，制成18～24目的含药微丸。

G.微晶纤维素加入50％糖浆作为粘合剂，在离心包衣造粒机上制成40～60目的颗粒作为空白丸心。将维生素E烟酸酯120g以200ml异丙醇溶解，并加入CMC～Na 12g制成药物溶液。将乳糖与淀粉以1∶1比例混合后，从加料斗加入，药液从喷枪喷入，运转包衣造粒机直至药液喷完。取出含药微丸，40℃烘箱干燥2小时，过18～24目筛，制得含药微丸。

2.包衣(膜包衣)微丸的制备(可以包一层或多层)：

A.称取尤特奇(Eudragit)NE30D 200g，滑石粉60g，十二烷基硫酸钠0.60g，水200ml配制成功包衣液。称取含药微丸500g，置于离心包衣造粒机内，运转机器进行包衣，待包衣液喷完时即停止。出锅后40℃烘箱老化6小时，即得包衣微丸。

B.称取尤特奇(Eudragit)NE30D 200g，滑石粉60g，蓖麻油0.5份，十二烷基硫酸钠0.60g，水200ml配制成功包衣液。取上述含药微丸，置于离心包衣造粒机内，运转机器进行包衣，待包衣液喷完时即停止。出锅后40℃烘箱老化6小时。

C.称取尤特奇(Eudragit)NE30D 180g，滑石粉50g，十二烷基硫酸钠0.60g，水180ml配制成功包衣液。取上述含药微丸，置于沸腾包衣机内，运转机器进行包衣，待包衣液喷完时即停止。包衣微丸于40℃烘箱老化6小时。

D.称取丙烯酸树脂IV号5份，滑石粉2份，硬脂酸镁1份，柠檬酸三乙酯1份，1份聚乙二醇6000，95％乙醇制成包衣液。常法将含药微丸包衣，制成包衣微丸。

包衣微丸可以采用普通制片方法制成微丸片剂，含药微丸按照普通制片方法制成素片后，包缓释衣膜制成微丸片剂。也可以将含药微丸和包衣微丸以不同比例混和均匀按照普通压片方法制成微丸片。其含有大约50～300mg的维生素E烟酸酯。

包衣微丸可以直接添装硬胶囊制成微丸胶囊，也可以以一定比例与含药微丸混和均匀添装硬胶囊制成微丸胶囊。其含有大约50～300mg的维生素E烟酸酯。

试验例1.维生素E烟酸酯胶囊及缓释片剂释放度比较

【实验方法】

选择维生素E烟酸酯胶囊和维生素E烟酸酯缓释片剂作为实验药。

采用溶出度测定仪，温度控制在37℃±0.5℃，以2％十二烷基硫酸钠水溶液为释放溶剂。照中国药典2000版溶出度测定法第一法项下所示方法，转速为100rpm进行测定。分别于0小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，10小时，12小时，16小时，24小时对缓释片剂的释放样品取样5ml，同时补足释放溶剂。

溶液使用一次性滤头过滤，加入乙醇稀释溶解，使用紫外可见分光光度计进行测定。胶囊的样品时间点操作同缓释片剂。

【紫外可见分光光度法检测】

紫外可见分光光度计：Cintro-10e；

空白溶剂：2％十二烷基硫酸钠水溶液；

检测波长：264nm；

结果见图1

结论：辅料对紫外测定没有干扰。

附表一：各时间点下的药物释放百分率。

时间(h)	胶囊累计释放百分率(％)	缓释片剂累计释放百分率(％)
			01246810121624	078	0615294465708290102

试验例2.维生素E烟酸酯胶囊及缓释片剂比格犬血药浓度的比较

【试验方法】

1.实验药品与受试动物

参比制剂：维生素E烟酸酯胶囊〔厂家，批号，剂量100mg/粒)

受试制剂：自制的维生素E烟酸酯缓释片，含维生素E烟酸酯200mg/片。

受试动物：健康比格犬6只(分别记作1、2、3、4、5、6)，体重11.5±1.5kg。

2.给药方案及血样采集

采用2制剂单剂量双周期交叉试验设计，受试动物比格犬实验前一天禁食12h，分别灌服参比制剂(Ref)维生素E烟酸酯胶囊2粒、或受试制剂〔自制维生素E烟酸酯缓释片)1片，自由饮水，给药4h后统一进食。间隔一周后交叉给药。

实验前，在比格犬后肢小隐静脉处取血，给药前取空白血，给药后分别于第0、1、2、4、6、7、8、9、10、12、24、36h取前后肢静脉血3ml，肝素抗凝。立即于3000rlmin条件下离心10min，分离出血浆，于-20摄氏度冰柜中保存，待分析时用。

【样品处理】

精密量取1.0ml血浆样品，置5ml具塞试管中，加入乙醇0.2ml和甲醇1.0ml，蜗旋振摇30sec沉淀血浆中蛋白，精密量取正己烷5ml加入，蜗旋振摇5min，离心5min(1000r/min)，精密量取上清液4.0ml于干净试管中，40摄氏度水浴氮气吹干，残渣用200μl流动相溶解，进样20μl。

【高效液相检测条件】

色谱柱：Kromasil-ODS(4.6mm×200mm，5μm)；

流动相：甲醇；

流速：1mL/min；

检测波长：264nm；292nm；

色谱柱温度：室温；

检测器灵敏度：0.005AUFS

附表二：比格犬各时间点下的血药浓度。

采血样时间(hour)	普通胶囊血药浓度(ug/ml)	缓释片剂血药浓度(ug/ml)
			01245678910122436	0.00000.15480.26520.62280.82230.96711.77900.56910.51980.33020.30430.25440.0961	0.00000.13340.25270.52860.66350.95820.98230.89590.82880.72570.58120.54650.3321

以上试验表明维生素E烟酸酯胶囊口服大鼠血药浓度达峰时间为7小时，在体内维持时间大致为10小时。

缓释片剂(24小时缓释)血药浓度达峰时间为7小时，起效平缓，且血药浓度较平稳，36小时仍能在血液中检出，治疗时间长。

Claims (8)

1.含有维生素E烟酸酯的缓释制剂，其含有维生素E烟酸酯和缓释材料，其中缓释材料占总重量的2～75％。

2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于缓释材料选自明胶、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、卡波普类、聚乙烯醇类、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乳酸、聚羟基乳酸、聚乙二醇、聚甘油硬脂酸酯、硬脂醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂酸丁醋、聚乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)、甲基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物中的一种或几种。

3.根据权利要求1或2所述的缓释制剂，其中所述制剂是片剂、胶囊、微丸片或微丸胶囊，其含有50～300mg的维生素E烟酸酯。

4.根据权利要求3所述的缓释制剂，微丸片或微丸胶囊中的微丸可以是含药微丸也可以是包衣微丸。

5.根据权利要求4所述的缓释制剂，其中含药微丸由维生素E烟酸酯、固体粉末化材料、缓释材料及其它药用辅料组成，其中维生素E烟酸酯与固体粉末化材料的比为1∶0.2～10(w/w)。

6.根据权利要求6所述的缓释剂型，其中含药微丸由维生素E烟酸酯、粘合剂、溶剂、缓释材料及其它药用辅料组成。

7.根据权利要求4所述的缓释剂型，其中包衣微丸由维生素E烟酸酯、固体粉末化材料、缓释材料、致孔剂、增塑剂组成，其中维生素E烟酸酯与固体粉末化材料的比为1∶0.2～10(w/w)，致孔剂占微丸总重的0.1～2％，增塑剂占微丸总重的0.05～1.5％。

8.根据权利要求4所述的缓释剂型，其中包衣微丸由维生素E烟酸酯、粘合剂、溶剂、缓释材料、致孔剂、增塑剂组成。

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