CN101721351A - 奈比洛尔或其药用盐固体分散体、其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及奈比洛尔或其药用盐固体分散体、其制备方法及其应用。本发明所述的奈比洛尔或其药用盐固体分散体含有奈比洛尔或其药用盐与水溶性固体分散体载体，其制备方法是采用固体分散体常用的制备方法，将奈比洛尔或其药用盐分散在水溶性固体分散体载体中，形成奈比洛尔或其药用盐固体分散体。本发明的奈比洛尔或其药用盐固体分散体极易或易溶于水，有助于解决奈比洛尔或其药用盐水溶性差的缺点。本发明还公开了所述奈比洛尔或其药用盐固体分散体在制备片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速崩制剂、口服液、缓控释制剂、冻干粉针等药物制剂中的应用。

Description

奈比洛尔或其药用盐固体分散体、其制备方法及其应用

技术领域：

本发明涉及药品及其制备领域，具体涉及奈比洛尔或其药用盐固体分散体、其制备方法及其应用。

背景技术：

高血压是世界最常见的心血管疾病，也是世界的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康，其主要表现的临床综合征是体循环动脉压增高，可分为原发性及继发性两大类。在绝大多数患者中，高血压的病因不明，称之为原发性高血压，占总高血压患者的95％以上。高血压通常没有症状，少数病人可能有头晕，鼻出血或头痛等症状，很多高血压病人即使患高血压多年，甚至血压很高，仍然不会感到不适，所以高血压的更大危害在于它是“无声杀手”。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10％，欧美一些发达国家为20％。我国高血压患病率1959年为5.11％，1979年为7.73％，1991年为11.88％，呈明显上升趋势，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。血压持久升高会导致心、脑、肾、血管等靶器官损害，影响这些器官的功能，最终可导致其功能衰竭。高血压很难治愈，一旦得病将终身注意非药物治疗或药物治疗。另外，高血压初期时往往症状隐伏，不典型，很可能延误病情，导致合并其他致命的心血管疾病，比如高血压通常是脑卒中和冠心病的罪魁祸首。据统计，100个脑出血病人中有93个人伴有高血压，100个脑血栓病人中有86个伴有高血压，100个冠心病人中也有50～70人伴有高血压。冠心病和脑卒中是两种严重至残的严重疾病。近年来统计显示，我国死亡人数将近一半死于心血管疾病，而幸存者一半以上留有残疾，生活不能自理。因此，控制血压对预防冠心病和脑卒中亦有着重要意义。

常用降压药物目前有数百种，世界卫生组织推荐的常用降压药物也有数种，根据不同患者的特点可单用或联合应用各类降压药，可归纳为六大类，即利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、α受体阻滞剂及血管紧张素II受体阻滞剂。

β受体阻滞剂用于高血压和心肌缺血的治疗，目前市场上常用的β受体阻滞剂(指用于心血管系统疾病治疗，不包括眼科适应症及其他疾病)主要有如下几种：美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、阿罗洛尔、索他洛尔、普萘洛尔和阿替洛尔。

奈必洛尔是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，阻滞β1受体的强度为β2受体的290倍，而比索洛尔为26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为1.9倍，因此奈必洛尔具有更高的选择性，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活性，无膜稳定作用，且不和5-羟色胺受体、多巴胺受体、肾上腺素受体α1和受体α2结合。奈必洛尔为消旋体，其主要作用来自右旋体，其他作用则依赖于左旋体和右旋体的共同存在。其药理作用特点如下：(1)对心功能和血流动力学的影响：奈必洛尔无明显负性肌力作用，而对心功能有一定的保护作用，可降低心脏前负荷，而心脏后负荷无变化或略有下降。使用奈必洛尔后可使心力衰竭患者射血分数增加，而肺动脉压和肺毛细血管压无明显变化。(2)对运动耐量的影响：许多β受体阻滞剂可影响运动耐量，而奈必洛尔对运动耐量影响较小。奈必洛尔和阿替洛尔均能增加运动时每搏输出量，但奈必洛尔增加运动时心输出量，并显著降低总外周血管阻力，而阿替洛尔无此作用。(3)扩血管作用：奈必洛尔具有额外的扩血管作用，这是其区别于其他β受体阻滞剂的一个显著优点。奈必洛尔的左旋体和右旋体均有扩血管作用，但左旋体的扩血管作用是血管内皮依赖的，即主要通过加强一氧化氮的作用来发挥其扩血管作用。奈必洛尔无肾上腺素能α受体阻滞作用，当使用α受体激动剂苯福林后，它仍有扩血管作用。(4)对代谢影响：奈必洛尔对代谢无明显不利影响，对高血压患者血糖无明显影响，不引起血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白A1和B明显变化。奈必洛尔对肾脏血流动力学无明显影响。

奈必洛尔原研发公司为Johnson&Johnson公司(美)，意大利Menarim公司获上市许可，1997年5月在德国首次上市，上市剂型为片剂，规格为5mg，商品名为Nebilet Bystolic，临床用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。用法用量：一日一次，一次一片，肝肾功能不全及老年人可适当减量。不良反应：本品不良反应较少，最常见的有头痛、眩晕、乏力、感觉异常、便秘、腹泻等。这些不良反应通常是一过性的，很少因此而停药。本品不引起体位性低血压，很少诱发心衰或引起严重缓慢性心律失常。奈必洛尔可长期使用，在连续用3年仍能维持降压疗效，不会因药物耐受性而引起疗效降低。1999年5月在英国等多个国家陆续上市。MYLAN BERTEK于2007年12月17日在美国批准上市。在欧洲该产品获准用于治疗原发性高血压，还与标准治疗配合用于70岁以上病人的轻到中度慢性心力衰竭(CHF)，能有效地降低老年CHF病人的死亡率和心血管住院组合评价终点。奈必洛尔作为第三代β受体阻滞剂与其它β受体阻滞剂不同，它将高度选择性的β受体阻滞剂与一氧化氮介导的血管扩张作用相结合，对内皮功能有利的作用，能为高血压和心力衰竭患者良好耐受。奈比洛尔凭借其对心脏的保护作用、良好的降压作用、良好耐受性及不良反应少等优点，市场前景广阔，潜力巨大，必将在抗高血压药物市场中抢占较大的份额，给企业带来巨大的社会效益和经济效益，被预测为未来具有良好市场前途的“十大重磅炸弹之一”。1999年β受体阻滞剂国内市场规模大约为1.5亿元，到2003年上升至3～3.5亿元，年平均增长率达到20％。β受体阻滞剂总的特点就是新产品少，竞争不算激烈，奈必洛尔必将具有良好的社会效益和经济效益。

据统计，近年合成的药物，有约1/3的溶解度不足10μg/ml，有1/3溶解度为10～100μg/ml，均属于《中国药典》规定的几乎不溶或不溶范围；而在药典、基本药物名录中难溶、不溶于水的大约占三分之一强。20世纪80年代以前，溶解度不超过20g/ml的药物还是闻所未闻，因其溶解度达不到治疗浓度；目前特性溶解度低至1μg/ml的候选药物也有不少。药物的水溶性差，药物制剂的开发及生物利用度将受到限制和影响，通过多种提高溶解度的途径，这些药物都可能获得满意的药效，增加其水中溶解度以提高药效意义重大。比如，片剂、胶囊剂等口服制剂需在服用后在一定的时间内中达到一定的血药浓度，即制剂要具有一定的生物利用度，而影响药物制剂的生物利用度一个重要因素是其溶出度；《中国药典》规定制剂中有效成分在45分钟的溶出度要达到70％以上。奈必洛尔或其药用盐在甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中溶解，在乙醇、丙二醇、聚乙二醇中略溶，在二氯甲烷、正己烷、甲苯中极微溶解，在水中几乎不溶，这就造成了其口服制剂的溶出度较差，无法达到药典标准。

中国专利CN1112921C“含微粉化奈必洛尔的组合物”公开了奈必洛尔或其药用盐制备成口服制剂的方法，将奈必洛尔或其药用盐通过特殊粉碎机械将其微粉化，再与一定量的润湿剂组合，制成制剂其溶出度符合药典要求，该方法需要通过特殊粉碎机械或筛网将有效成分进行微粉化，这种粉碎机械或筛网非常昂贵，造成了产品的成本明显增加；并且该方法通过微粉化，将有效成分粉碎到粒径不大于20μm，甚至要小到8μm，这么小的颗粒会在生产中因为很小的震动产生大量的尘埃，而这需要对操作人员的具有苛刻的要求，也不利于劳动保护，同时对GMP车间也需要特殊的要求，这也增加了产品的制造成本，而高血压的治疗需要长期用药，这会给患者带来更大的经济负担。

中国专利CN 101019858A“一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的组合物”公开了提高奈必洛尔或其药用盐口服制剂的溶出度的方法，将奈必洛尔或其药用盐通过普通振动筛(或手动筛)达到一定的粒径，同时与一定量的增溶剂(润湿剂)组合，即一定粒径与一定量的增溶剂形成药物组合，就可以达到溶出度符合中国药典要求，在生产过程中不需要加入特殊的设备(比如球磨粉碎机或特殊的筛网)，直接通过普通振动筛或手动筛将有效成分奈必洛尔或其药用盐进行筛碎，达到一定的粒径：38μm～125μm固体形式，与一定量的增溶剂组合：增溶剂与活性成分奈必洛尔或其药用盐的重量比为0.3～0.5，加入药用辅料制备成口服固体制剂，在45分钟时检测溶出度达到80％以上。该法使用的增溶剂为表面活性剂聚山梨酯类化合物，同时限定奈必洛尔或其药用盐的粒径为38μm～125μm。

已上市的盐酸奈比洛尔，其处方含有乳糖、纤维素钠、羟丙甲纤维素、微粉硅胶，硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等，其中聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠均为表面活性剂，具有增溶作用，长期使用可能对患者存有安全隐患。

固体分散体是将药物用熔融法、共沉淀法或溶融-溶剂法等方法分散在无生理活性或易溶于水的载体中成为高度分散状态的固体分散物(SolidDispersions，SDS)的一种制剂技术。药物在载体中的粒径在0.001～0.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。本技术在1961年由Sekiguchi等首先提出，并以尿素为载体，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体。实验结果表明，口服这种固体分散体以后，其吸收及排泄均比口服单纯磺胺噻唑增加，改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度；此后，人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的是改变难溶性药物的溶解性能，制备高效及速效制剂。近年来，固体分散技术越来越受到广大药学工作者的重视，除了普通制剂中改变药物的溶解性能外，在缓控释制剂领域的研究也日益增多。

在固体分散体中，药物的溶出速度很大程度取决于载体的性质与制备工艺。对载体的要求是：水溶性、生理惰性、无毒；不与药物发生化学反应，不影响主药的化学稳定性；容易使药物呈最佳分散状态；来源容易，成本低廉。目前，在固体分散技术中，最常用的载体有水溶性、难溶性、肠溶性及其它几部分。

常用的水溶性载体有：聚乙二醇类(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)、表面活性剂类、有机酸类、糖类与醇类。

聚乙二醇类(PEG)：聚乙二醇类(PEG)为结晶性高聚物，化学性质稳定，耐热，毒性小，在胃肠道内易于吸收，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，故最为常用。PEG熔点低(55℃～60℃)，以PEG为载体的固体分散体多采用熔融法制备，首先将PEG加热融化，再将药物溶解于其中，搅拌均匀后将熔融物快速冷却即得；有时也采用溶剂法。一般来说，随着PEG分子量的增大，药物的溶出速度呈逐渐下降的趋势；PEG的用量越大，释药速度也越快。一般选用分子量1000～20000的PEG类作固体分散体的载体材料，其中PEG4000、PEG6000最为常用。

聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)：聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)为无定形聚合物，其熔点较高，熔化时易分解，不宜用于熔融法；易溶于水和多种有机溶剂，故多用溶剂法制备，PVP溶液蒸去溶剂后仍以无定性状态存在，对药物有抑晶作用，常用于制备共沉淀物。PVP能溶于多种有机溶剂中由于氢键作用或络合作用，其粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态。PVP聚合度可影响药物的溶出，分散体一般随分子量增加溶出度下降；PVP用量越大，药物在介质中的溶出度和溶解度就越大。目前应用最多的是PVP40000、PVP K30。

表面活性剂类：表面活性剂可增加药物润湿性，防止药物颗粒凝聚。其特点是在水和有机溶剂中均有较大溶解度，熔点较低，有较好的分散能力，可用熔融法和溶剂法。一般选用含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂，如氧乙烯和氧丙烯聚合物、卖泽类(Myrij)、苄泽类(Brij)等。其中以下最有应用潜力：(1)泊洛沙姆188(Poloxamer188)。其是聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，在水或乙醇中有较好的溶解度，载药量大，毒性小，熔点低，为常用固体分散体载体材料，能与多种药物形成孔隙固溶体，制备的固体分散体增加药物的溶出效果明显大于PEG载体。(2)聚氧乙烯(PEO)。固体分散体中，释药速度随PEO比例的增大而增大。因为药物与PEO可形成氢键，PEO越多，氢键就越多，所以释药速度也越快。胆酸类和甾醇类熔点高，水中溶解度小，有机溶剂中溶解度大，适于溶剂法形成无定型分散体，常用胆酸、去氧胆酸、胆甾醇棕榈酸酯等。

糖类、醇类、有机酸类：常用作载体的糖类有右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖和蔗糖等；醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等，其特点是水溶性强，可与多种药物以氢键缔合，毒性小，适用于剂量小、熔点高的药物；且由于不溶于有机溶剂，只适用熔融法和溶融一溶剂法，其缺点是加热至近熔点时易分解变色，有吸湿性；此外，糖类多与PEG类聚合物联合使用。

有机酸类。该类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及去氧胆酸等载体，多形成低共熔混合物。本类载体不适于对酸敏感的药物。

枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、丁二酸等有机酸类分子量较小，水中溶解度大，不溶于有机溶剂，能用于熔融法，多形成玻璃溶液。

尿素：尿素极易溶于水，也溶于有机溶剂，稳定性好，可制备低共溶混和物、共沉淀物、固态溶液、分子包合物等，但本身有温和利尿作用，其应用受到限制。

β-环糊精或其衍生物：最近有文献报道用β-环糊精或其衍生物可作为固体分散体的载体，包括β-环糊精和以选自羟丙基、羟乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基中任一种或多种取代基取代β-环糊精而形成的β-环糊精衍生物，其中2-羟丙基-β-环糊精(2HP-β-CD)极易溶于水，且具有良好的生物安全性，最具应用潜力。

常用的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法或冷冻干燥法、研磨法、熔融挤压法、超临界流体法等。(1)熔融法：将药物与载体混匀后加热熔融，或将载体熔融，再将药物溶解于其中，搅拌均匀，最后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。该方法简便且经济，适用于对热稳定的药物，适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等。本法关键在于冷却必须迅速，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成，而不致形成粗晶。(2)溶剂法(又称共沉淀法或共蒸发法)：将药物与载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去溶剂后使药物与载体同时析出，得到药物在载体中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。常用的有机溶剂有无水乙醇、95％乙醇、丙酮和氯仿等。本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物，宜选用的载体，如PVP类、半乳糖、甘露醇、胆酸类等。但由于使用有机溶剂，成本高，污染环境，且有时难于除尽，易引起药物的重结晶而降低主药的分散度，制成制剂后可能对人体有毒副作用。(3)溶剂一熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体中，搅拌均匀，迅速冷却固化后即得固体分散体。本法中，5～10(g/g)的液体不影响载体的固体性质，故可适用于某些液体药物(如鱼肝油，维生素A、D、E等)，也可用于受热稳定性差的固体药物。因本法受热时间短，仅限于小剂量在50mg以下的药物，否则难以形成脆而易碎的固体。(4)喷雾干燥法(或冷冻干燥法)：将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾干燥(或冷冻干燥)，除尽溶剂，即得。喷雾干燥法生产效率高，可连续生产，溶剂常用C1～C4的低级醇或其混合物，冷冻干燥法制得的固体分散体尤适用于易分解或氧化、对热敏感的药物(如酮洛芬、红霉素、双香豆素)，稳定性好，分散性优于喷雾干燥法，但工艺费时，成本高。。常用的载体为PVP类、PEG类、β-环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙稀酸树脂类等。(5)研磨法：将药物与较大比例的载体混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物粒度，或使使药物与载体以氢键相结合，形成固体分散体。本法研磨时间因药物而异，所需的载体比倒较高，劳动强度大，费时费力，仅适用于小剂量的药物。研磨法还存在难于粉碎和过筛等问题，也限制了其进一步制备成药物制剂。常用的载体材料有乳糖、PVP类、PEG类等。(6)熔融挤压法：采用较低的温度将药物与载体熔融，冷却、挤压得到条状物，然后根据需要粉碎成不同粒径的粉末。制备过程中不使用有机溶剂。(7)超临界流体法：将药物与载体溶于超临界流体(常用二氧化碳)后，通过改变压力出去二氧化碳，可直接制成超细颗粒，不需有机溶剂，条件温和，尤其适用于对光、热敏感和易氧化、水解的药物。该法可弥补熔融法、溶剂法、研磨法等的一些不足。

固体分散体的增溶作用机制包括：(1)被包裹药物粒径的减少；(2)药物从结晶转变成无定形；(3)固态溶液的形成；(4)药物与载体问的相互作用；(5)减少了药物的再聚集和结块；(6)增加了药物的润湿性；(7)增加药物在载体扩散层中的溶解度等。通常是上述机制中的几条共同作用。固体分散体的作用特点：(1)对于难溶性药物，可使其以不同状态(分子、胶体、无定形、微晶化等)分散于载体中，其溶解度及溶出速率大大提高，从而改善药物的吸收及生物利用度。(2)对于小剂量药物，可使其均匀地分散于载体中，便于服用，均匀度易于控制，从而使用药更加安全。(3)对于易挥发的液体、气体药物，可使其减少由于挥发造成的浪费，降低成本，便于贮存。(4)对于稳定性差的药物，制成固体分散体后可提高药物的稳定性，更便于制剂的质量控制。(5)对于不同用药目的的药物，可选用不同的载体，可制备成速释、控释、缓释、肠溶等不同剂型。

固体分散体中的水难溶性药物是以微粒、微晶或分子状态分散在水溶性载体中。若选择载体、制备方法得当，药物与载体的比例合理，制得的固体分散体中的药物分散的粒径均可小于100nm或至少在微米(μm)范围。固体分散体技术的发展，是药剂学研究中的新课题，不论是水溶性药物，还是难溶性药物均可制备成固体分散体，后依不同的用药目的而制成各种剂型，其必将在药剂学领域中具有广阔的应用前景。

发明内容：

本发明的目的是提供奈比洛尔或其药用盐与水溶性载体的固体分散体、其制备方法及其在制备药物制剂中的应用。

本发明采用固体分散体常用的制备方法，将奈比洛尔或其药用盐分散在水溶性固体分散体载体中，形成奈比洛尔或其药用盐固体分散体。

所述的奈比洛尔或其药用盐与水溶性载体的重量比为1∶1～1∶20，优选1∶3～1∶10。

所述的奈比洛尔药用盐包括盐酸奈比洛尔、硫酸奈比洛尔、酒石酸奈比洛尔、琥珀酸奈比洛尔、马来酸奈比洛尔、乳糖酸奈比洛尔及药学上可接受的盐类。

所述的水溶性固体分散体载体包括聚乙二醇类(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)、表面活性剂类、有机酸类、糖类、醇类、尿素、β-环糊精或其衍生物。

所述的固体分散体常用的制备方法，包括熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、研磨法、超临界流体法等。

本发明的目的还在于提供所述的固体分散体在制备药物制剂中的应用，所述的药物制剂包括片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速崩制剂、缓控释制剂、冻干粉针等药学上可接受的剂型。

本发明提供的奈比洛尔或其药用盐固体分散体及其制备方法表明，对于难溶性药物而言，利用水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性，这对提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度具有重要的意义。药物固体分散体为一中间剂型，可以根据需要制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速崩制剂、缓控释制剂、冻干粉针等药学上可接受的剂型，这为剂型改革提供了一个广阔的前景。

具体实施方式：

实施例1.水溶性试验方法

中国药典2005版中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。其试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于25±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴，即视为完全溶解。

极易溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1～不到10ml中溶解；溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂不到10～不到30ml中溶解；略溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂不到30～不到100ml中溶解；微溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂不到100～不到1000ml中溶解；极微溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶：系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。

实施例2.溶出度测定方法

2.1试验方法

取本申请制剂(片剂或胶囊)，照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)，以900ml 0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，经45分钟时，取溶液20ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸奈必洛尔对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，超声使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

2.2高效液相色谱测定方法

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.0g与庚烷磺酸钠2.0g，加水1000ml使溶解)-甲醇(35∶65)，用磷酸调pH值至3.0；流速为1.0ml/min。检测波长为210nm。理论板数按奈必洛尔计不低于2000；奈必洛尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取试验方法项下对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计，即得。

实施例3.崩解时限测定方法

中国药典规定对于水溶性很好的药物，进行崩解时限测定即可。取制剂，置装有2ml，37℃±1℃水的试管中，放入后立即计时，直至在试管中崩解及溶解完全，停止计时。崩溶过程中，试管处于相对静态，应不超过1分钟。

实施例4：称取PEG40005g，置80℃水浴中，待完全熔化后，加入盐酸奈比洛尔1g，搅拌至完全熔融，倒入预冷的蒸发皿中，置冰浴中剧烈搅拌至完全固化，在冰箱中冷冻30分钟，然后置真空干燥箱中40℃干燥过夜，取出，粉碎，过80目筛，即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。

实施例5：称取PEG40008g，置80℃水浴中，待完全熔化后，加入盐酸奈比洛尔1g，搅拌至完全熔融，倒入预冷的蒸发皿中，置冰浴中剧烈搅拌至完全固化，在冰箱中冷冻30分钟，然后置真空干燥箱中40℃干燥过夜，取出，粉碎，过80目筛，即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。

实施例6：将PEG40005g与盐酸奈比洛尔1g混合后，置小型球磨机中研磨1小时，取出冷却，即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。

实施例7：将PEG60005g与盐酸奈比洛尔1g共溶于8倍量的稀醋酸溶剂中，室温条件下搅拌15分钟，然后喷雾干燥，除尽溶剂，即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。

实施例8：称取PVPk308g和盐酸奈比洛尔1g，混合均匀，用适量无水乙醇溶解后，置80℃水浴中加热，不断搅拌，待混合物至粘稠状态时，在冰浴中剧烈搅拌至完全固化，在冰箱中冷冻30分钟，然后置真空干燥箱中40℃干燥过夜，取出，粉碎，过80目筛，即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。

实施例9：称取PVPk308g置80℃～90℃水浴中加热，盐酸奈比洛尔1g用适量无水乙醇溶解，待载体完全熔融时加入盐酸奈比洛尔乙醇溶液，在冰浴中剧烈搅拌至完全固化，在冰箱中冷冻30分钟，然后置真空干燥箱中40℃干燥过夜，取出，粉碎，过80目筛，即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。

实施例10：称取泊洛沙姆1883g，加热熔融，缓慢加入盐酸奈比洛尔1g，搅拌至得到均匀的透明的液体，迅速冷却并于-20℃的冰箱放置过夜，冷冻固化后置于40℃干燥器中，待脆化后取出，过80目筛，即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。

实施例11：称取泊洛沙姆1888g，置80℃水浴中加热，盐酸奈比洛尔1g用适量无水乙醇溶解，待载体完全熔融时加入盐酸奈比洛尔乙醇溶液，同时剧烈搅拌，待混合物至粘稠状态时，在冰浴中剧烈搅拌至完全固化，在冰箱中冷冻30分钟，然后置真空干燥箱中40℃干燥过夜，取出，粉碎，过80目筛，即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。

实施例12：将聚氧乙烯5g与盐酸奈比洛尔1g混合均匀，置于高压反应釜中，将加压至超临界状态的二氧化碳注入高压反应釜，在温度40℃、压力20MPa条件下，静态反应2小时后，快速减压，收集反应釜内的颗粒，然后置真空干燥箱中40℃干燥过夜，取出，粉碎，过80目筛，即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。

实施例13：

实施例1固体分散体3g

乳糖5g

微晶纤维素2g

微粉硅胶0.1g

硬脂酸镁0.1g

称取上述组分混匀，过筛，压成100片，即得。溶出度为82％。

实施例14：

实施例2固体分散体4.5g

淀粉10g

微晶纤维素3g

微粉硅胶0.1g

硬脂酸镁0.1g

称取上述组分，混匀制成颗粒过筛，于40～80℃干燥，装入100粒胶囊，即得。溶出度为86％。

实施例15：

实施例5固体分散体4.5g

辛癸酸三苷酯9g

羟苯乙酯0.03g

将上述组分混匀，装入100粒软胶囊，即得。

实施例16：

实施例8固体分散体4.5g

聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30)4.5g

微晶纤维素(MCC)15g

低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)15g

甜菊苷2g

硬脂酸镁1g

称取上述组分，先将PVP用乙醇在50℃水浴上加热溶解，加入包合物溶解，除去溶剂，干燥，粉碎过筛，加入MCC、L-HPC、甜菊苷湿法制粒，加硬脂酸镁压成100片，即得。崩解时限为27秒。

实施例17：

实施例6固体分散体4.5g

甘露醇16g

乳糖9g

微晶纤维素6g

交联聚乙烯吡咯烷酮2.5g

低取代羟丙纤维素1.5g

微粉硅胶0.5g

硬脂酸镁0.15g

甜橙固体香精0.008g

将上述组分过80目筛，按配比量称取，分混合均匀，压成100片，即得。崩解时限为18秒。

实施例18：

实施例9包合物3g

注射用水30ml

将上述组分混溶，滤过，灭菌，冷冻干燥，即得。

Claims (7)

1.奈比洛尔或其药用盐固体分散体，其特征在于：奈比洛尔或其药用盐与水溶性固体分散体载体的重量比为1∶1～1∶20。

2.根据权利要求1所述的奈比洛尔或其药用盐固体分散体，其特征在于：奈比洛尔或其药用盐与水溶性固体分散体载体的重量比为1∶3～1∶10。

3.根据权利要求1或2所述的奈比洛尔或其药用盐固体分散体，其特征在于：所述的奈比洛尔药用盐包括盐酸奈比洛尔、硫酸奈比洛尔、酒石酸奈比洛尔、琥珀酸奈比洛尔、马来酸奈比洛尔、乳糖酸奈比洛尔及药学上可接受的盐类。

4.根据权利要求1或2所述的奈比洛尔或其药用盐固体分散体，其特征在于：所述的水溶性固体分散体载体包括聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类、醇类、尿素、β-环糊精或其衍生物。

5.根据权利要求4所述的奈比洛尔或其药用盐固体分散体，其特征在于：所述的β-环糊精或其衍生物选自β-环糊精和以选自羟丙基、羟乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基中任一种或多种取代基取代β-环糊精而形成的β-环糊精衍生物。

6.权利要求1所述的奈比洛尔或其药用盐固体分散体的制备方法，其特征在于：将奈比洛尔或其药用盐分散在水溶性固体分散体载体中，形成奈比洛尔或其药用盐固体分散体。

7.权利要求1的奈比洛尔或其药用盐固体分散体在制备药物制剂中的应用。