JP6014130B2 - アリピプラゾールｉ型微結晶、アリピプラゾール固形調製物及びそれらの調製方法 - Google Patents

アリピプラゾールｉ型微結晶、アリピプラゾール固形調製物及びそれらの調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6014130B2
JP6014130B2 JP2014517417A JP2014517417A JP6014130B2 JP 6014130 B2 JP6014130 B2 JP 6014130B2 JP 2014517417 A JP2014517417 A JP 2014517417A JP 2014517417 A JP2014517417 A JP 2014517417A JP 6014130 B2 JP6014130 B2 JP 6014130B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aripiprazole
agent
water
preparing
microcrystals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014517417A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014518224A (ja
Inventor
シチ チェン
シチ チェン
ボ タン
ボ タン
リンヨン フー
リンヨン フー
シャオイ リュー
シャオイ リュー
シャオチン ユアン
シャオチン ユアン
チフイ カオ
チフイ カオ
Original Assignee
シャンハイ チョンシ ファーマシューティカル コーポレイション
シャンハイ チョンシ ファーマシューティカル コーポレイション
シャンハイ チョンシ スンベ ファーマシューティカル カンパニー，リミティド
シャンハイ チョンシ スンベ ファーマシューティカル カンパニー，リミティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シャンハイ チョンシ ファーマシューティカル コーポレイション, シャンハイ チョンシ ファーマシューティカル コーポレイション, シャンハイ チョンシ スンベ ファーマシューティカル カンパニー，リミティド, シャンハイ チョンシ スンベ ファーマシューティカル カンパニー，リミティド filed Critical シャンハイ チョンシ ファーマシューティカル コーポレイション
Publication of JP2014518224A publication Critical patent/JP2014518224A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6014130B2 publication Critical patent/JP6014130B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

本発明は、アリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法、アリピプラゾール固形調製物を調製する方法、並びにアリピプラゾールＩ型微結晶及び当該微結晶を有するアリピプラゾール固形調製物に関する。
アリピプラゾールは、一般名７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンであり、分子量は４４８．３９であり、キノリノン誘導体に属し、統合失調症の治療用途で２００２年１１月に米国ＦＤＡで販売認可されたものである。
アリピプラゾールは、難溶性の薬物である。錠剤又は迅速に溶解する剤形を含む他の固形調製物等の経口調製物にこれを調製する場合、その粒径は、その生体利用効率に顕著な影響を与える。Ｊａｐａｎ ａｎｄ Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｉｎ １９９８で開示されたアリピプラゾールＩ型結晶の溶解速度は、４５分以内に７０％未満であり、生体利用効率は相対的に低い。一般的なグラインダー等の機械的粉砕処理によりアリピプラゾールを粉砕した場合、平均粒径は通常約１００ミクロンに達し、取得される固形調製物の溶解特性は同一にならない。加えて、機械的粉砕のプロセスは、粉塵、環境汚染及び顕著な損失等の問題を有する。更に、アリピプラゾールの薬物活性は相対的に高いため、アリピプラゾール粉塵の吸引は、操作者に有害な薬物反応を容易に引き起こし得る。従って、粒径が１００ミクロン未満のアリピプラゾールＩ型結晶が取得出来、かつ上記機械的粉砕方法の欠点を回避出来る、新しい調製方法が研究される必要がある。
中国特許出願ＣＮ１８７１００７Ａは、平均粒径が１００ミクロン未満の滅菌微小粒子アリピプラゾール水和結晶を調製する衝突噴流結晶化プロセスを用いた方法を開示しており、当該方法により製造されたアリピプラゾール水和結晶は、滅菌凍結乾燥アリピプラゾール薬物及びアリピプラゾール注射用水懸濁製剤を調製するのに使用出来る。中国特許出願ＣＮ１０１１７２９６は、アリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法を開示しており、当該方法は、約１０倍量のエタノールを含有するアリピプラゾール粗生産物を、溶解するまで還流下で加熱し、撹拌しながら低温の水を添加して急速に温度を低下させ、そして沈殿した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥する。
しかしながら、上記方法は煩雑でコストが嵩む。従って、簡便かつ迅速な操作、良好な安全性を達成し、かつ様々な優れた生産物の特性を保証することが出来る、アリピプラゾール微結晶及び固形調製物を調製する方法を探求することが急務である。
本発明の解決すべき技術的課題は、環境汚染、顕著な損失、深刻な安全性のリスクを引き起こし得る、平均粒径が１００ミクロン未満のアリピプラゾール微結晶を調製する機械的粉砕方法の欠点を克服すること、及び実施が相対的に煩雑でコストが嵩む他の既存の方法の欠点を克服することである。本発明は、平均粒径が５０ミクロンを下回るアリピプラゾールＩ型微結晶を提供し、汚染及び損失の減少、良好な安全性、簡便かつ迅速な操作及び低コストを実現し、かつ平均粒径が５０ミクロン未満のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法、及び優れた安定性、特に結晶安定性を有し、良好な溶解特性、関連する物質の含有量の減少を実現したアリピプラゾール固形調製物、並びにそれを調製する方法を提供する。
上記技術的問題を解決するため、発明者らは、「Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅ Ｓｏｌｖｅｎｔｉｎｇ−ｏｕｔ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ」又は「Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅ Ｓｏｌｖｅｎｔｉｎｇ−ｏｕｔ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ」を独自に使用して、アリピプラゾールＩ型微結晶を調製する、新しい道筋を見出した。特に、本発明は、下記のような手段に関する。
本発明は、アリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法に関し、当該方法は、以下の工程：
酸性化剤を含有する酸性溶液中にアリピプラゾールを溶解して、医薬を含有する酸性溶液を取得する工程；
当該酸性溶液を撹拌しながらアルカリ化剤を添加し、更に撹拌しながら水又は１０〜６０重量％のエタノール水溶液を添加する工程；及び
沈殿したアリピプラゾールＩ型微結晶を分離する工程；
を含む。
本発明において、アリピプラゾールの粗材料は、既存の方法により調製された様々な結晶形態のアリピプラゾールであってもよく、例えばアリピプラゾールＩ型結晶、又はＩＩ型結晶、あるいはアモルファスアリピプラゾールである。
本発明において、前記酸性化剤は、それを含有する酸性溶液中にアリピプラゾールを完全に溶解出来る酸性薬剤を示す。当該技術分野において、酸性化剤は、医薬として許容され、アリピプラゾールに適合性を有する薬剤であるべきである。本発明において、適合性とは、有害な作用を生じずに共存することを意味する。前記酸性化剤は単一の酸性化薬剤であっても、２つ以上の成分からなる複合酸性化薬剤であってもよく、好ましくは塩酸、乳酸及びリンゴ酸、より好ましくは塩酸である。前記酸性化剤の用量は、アリピプラゾールを完全に溶解出来る最少の用量、より好ましくは当該最少の用量の１〜１．０５倍である。当該最少の用量は、同一の溶媒及び医薬を含有する酸性溶液の調製条件下で、アリピプラゾールを完全に溶解出来る、特定の酸性化剤の最少の用量を示す。当該最少の用量は、公知の単純な方法により決定出来る。例えば、同一の溶媒及び医薬を含有する酸性溶液の調製条件下で、特定の酸性化剤の用量を段階的に増大させてゆき、アリピプラゾールが丁度完全に溶解したところが当該最少の用量となる。実験に基づいて、酸性化剤が塩酸である場合、塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は、一般に０．８〜１．２、好ましくは０．９〜１．１、より好ましくは０．９５〜１．０５である。酸性化剤が乳酸である場合、乳酸のアリピプラゾールに対するモル比は、一般に１．８〜２．５、好ましくは２〜２．１である。
本発明において、前記酸性化剤を含有する酸性溶液の溶媒は、有機溶媒、又は有機溶媒と水の混合物、好ましくは有機溶媒と水の混合物であってもよい。当該有機溶媒は、アリピプラゾールの溶解度が水よりも良好であることが医薬分野で知られている許容される溶媒から選択され、水混和性有機溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、イソプロパノール及びベンジルアルコール等から選択される、医薬分野で通常使用される水溶解性アルコールの１つ以上等が好ましい。有機溶媒の用量は、水との混合物である場合に任意で選択されてもよく、当該有機溶媒は、より小さい粒径のアリピプラゾールＩ型微結晶を取得するために、４０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上の濃度で使用される。エタノール水溶液を使用する場合、エタノールの濃度は、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上である。酸性化剤を含有する酸性溶液中の溶媒は、当該酸性化剤を含有する酸性溶液中に、一般に、実際に使用される用量の２倍、好ましくは３〜５倍の質量のアリピプラゾールを完全に溶解させられる用量であってもよい。
アルカリ化剤を添加する前に、界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体等の中の１つ以上等の幾つかの助剤が添加されて、然る後にアルカリ化剤が添加されてもよい。これらの助剤は、医薬を含有する酸性溶液の調製の過程で、医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されてもよく、添加の順序は、当該助剤及び当該医薬を含有する酸性溶液の互いの溶解度に関連する。医薬を含有する酸性溶液に相互に溶解する助剤、即ち医薬を含有する酸性溶液を溶液状態に維持する（濁った液体の状態や粘性の液体の状態にならない）助剤において、当該助剤は、医薬を含有する酸性溶液の調製の過程で、医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されてもよい。医薬を含有する酸性溶液と混合しない、即ち医薬を含有する酸性溶液を溶液の状態から濁った液体の状態や粘性の液体の状態に変化させる助剤において、通常、当該助剤は、医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されるべきである。一般に、前記界面活性剤及び／又は可溶化剤は、医薬を含有する酸性溶液の調製の過程で、又は医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されてもよく；前記水溶性担体及び／又は崩壊剤は、水溶性担体（ポリエチレングリコール及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）が医薬を含有する酸性溶液に溶解する場合を除き、医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されるべきである。水溶性担体が医薬を含有する酸性溶液の調製の過程で添加される場合、当該水溶性担体の用量は、アリピプラゾールの酸性化剤を含有する酸溶液中への完全な溶解を保証し得る用量を超えない程度に調整されるべきである。ここで、当該用量の水溶性担体を添加した後、当該水溶性担体が再び添加されてもよい。その用量は、取得された医薬を含有する酸性溶液の混合物よりも多く、助剤は、濁った液体又は粘性の液体の状態となるであろう。本発明において、添加される界面活性剤及び／又は可溶化剤は、好ましくはポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ仁油、Ｔｗｅｅｎ−８０及びステアリン酸ポリオキシル４０の中の１つ以上から、より好ましくはポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー及びＴｗｅｅｎ−８０の中の１つ以上から選択される。本発明において、添加される水溶性担体は、好ましくは、ラクトース、マンニトール、スクロース、ポリエチレングリコール（好ましくはポリエチレングリコール４００−８０００）、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン及びマルチトールの中の１つ以上、より好ましくは、ラクトース、マンニトール、ポリエチレングリコール６０００、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン及びスクロースの中の１つ以上から選択される。前記界面活性剤及び／又は可溶化剤の用量は、好ましくはアリピプラゾールの質量の０．０１〜２倍、より好ましくは０．８〜１．２倍である。前記水溶性担体の用量は、好ましくは、アリピプラゾールの質量の１〜５倍、より好ましくは２．５〜３．５倍である。上記界面活性剤及び／又は可溶化剤を添加する手順において、酸性溶液中のアリピプラゾールの溶解度を増大させて、その後の工程の操作の利益となるように、溶媒の用量を減少させられる。特に重要なことは、上記手順において、界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体の１つ以上、特に水溶性担体が添加されるとき、それがアリピプラゾールの溶解特性を良好にすることである。
好ましくは、医薬を含有する酸性溶液の調製において、アリピプラゾールの溶解を促進するために、加熱手段（例えばホットウォーターバス）を用いて、適切に加熱されてもよく、一般に３０〜８５℃まで加熱される。溶媒がエタノール水溶液である場合、好ましくは３０〜７０℃、より好ましくは４０〜６０℃まで加熱される。
本発明において、前記アルカリ化剤は、当該アルカリ化剤と医薬を含有する酸性溶液の混合物の酸性度を、当該医薬を含有する酸性溶液の酸性度と比較して低下させられる薬剤を示し、例えば、無機強アルカリ（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等）、強アルカリと弱酸の塩（例えば無機強アルカリと弱酸の塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム等）である。当該アルカリ化剤は、単一のアルカリ化剤であっても、あるいは２つ以上のアルカリ化剤を複合したものであってもよく、最も好ましくは、水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムである。当該技術分野の技術常識において、アルカリ化剤は、医薬として許容され、アリピプラゾールに適合する薬剤であるべきである。当該アルカリ化剤の用量は、少なくとも、当該アルカリ化剤と医薬を含有する酸性溶液の混合物の酸性度を、当該医薬を含有する酸性溶液の酸性度と比較して低下させられる量である。当該アルカリ化剤を添加した系のｐＨ値の局所的な激増を防ぐため、水酸化ナトリウム等のアルカリ化剤は、好ましくは、溶液の形態で添加され、炭酸ナトリウム等のアルカリ化剤は、液体の状態で、又は他の助剤中に均一に分散した状態で添加される。前記アルカリ化剤を含有する溶液中のアルカリ化剤の濃度は、好ましくは５〜２０重量％である。当該溶液は、好ましくは水溶液である。
特に、本願発明は、以下の種類の酸性化剤及びアルカリ化剤の群を含有するのが好ましい：酸性化剤は塩酸、アルカリ化剤は水酸化ナトリウム、塩酸に対する水酸化ナトリウム、のモル比は好ましくは０．９５〜１．２、より好ましくは０．９９〜１．１である；酸性化剤は塩酸であり、アルカリ化剤は炭酸ナトリウムであり、そして炭酸ナトリウムの塩酸に対するモル比は好ましくは０．９５〜１．２、より好ましくは０．９９〜１．１である；又は酸性化剤は塩酸であり、アルカリ化剤は水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムであり、そして水酸化ナトリウムと炭酸ナトリウムのモル数の合計の塩酸に対するモル比は好ましくは０．９５〜１．２、より好ましくは０．９９〜１．１である。
本発明において、前記アルカリ化剤は、一度に添加されてもよく、又は２回以上に分けて添加されてもよい。添加の速度については、当該アルカリ化剤は、直接急速に注入又は滴下されてもよい。本発明は、滴下による添加が好ましく、滴下の速度は、好ましくは、０．５〜２分以内に滴下が完了する。アルカリ化剤の添加後、２〜１０分間撹拌され、撹拌しながら、水又は１０〜６０重量％エタノール水溶液が添加される。
本発明において、水又は１０〜６０重量％エタノール水溶液の用量については、特段の要求は無い。一般に、医薬を含有する酸性溶液の質量の２倍以上、好ましくは３〜１０倍である。水又は１０〜６０重量％エタノール水溶液を添加した後、２〜５分間撹拌を行い、混合溶液を取得するのが好ましい。この工程の後、沈殿したアリピプラゾールＩ型微結晶を分離する前に、この工程において取得された混合溶液は、必要に応じて、アリピプラゾールの粒径を更に下げるために、コロイドミル又はホモジナイザーを使用して分散処理されてもよい。
本発明において、前記沈殿したアリピプラゾールＩ型微結晶の分離は、当該技術分野で公知の方法により行われ、一般に、吸引濾過、洗浄及び吸引濾過、乾燥を含む。当該洗浄は、水又は１０〜６０重量％エタノール水溶液を使用して実施されてもよく、水又は１０〜６０重量％エタノール水溶液の用量は、各回で、アリピプラゾールの質量の１〜５倍が好ましい。洗浄及び吸引濾過の回数は、一般に１〜３回である。前記乾燥は、当該技術分野で公知の手段により実施され、例えば定常乾燥又は動的乾燥である。定常乾燥は、例えば、４０〜１００℃（好ましくは６０〜７０℃）で３〜８時間（好ましくは、５〜６時間）、減圧下で、４５０ｍｍＨｇ〜７６ｍｍＨｇ（好ましくは１５０ｍｍＨｇ）の減圧条件下で行われる。動的乾燥は、例えば５０〜８０℃（好ましくは６０〜７０℃）で、ダブルコーンドバクオライングミキサー（ｄｏｕｂｌｅ ｃｏｎｅ ｖａｃｕｏ ｄｒｙｉｎｇ ｍｉｘｅｒ）中で、２〜６時間（好ましくは３〜５時間）乾燥させて行われる。
本発明において、前記撹拌の速度は、少なくとも前記系が均一に混合する速度であり、好ましくは、撹拌機の線速度で１５０〜５００ｍ／分である。
本発明の好ましい態様において、平均粒径が２０ミクロン以下のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製するため、以下の工程が採用される。
本発明の好ましい態様において、アリピプラゾールＩ型微結晶の調製は、以下のように行われる：アリピプラゾールＩ型微結晶を、塩酸を含有するエタノール水溶液中に溶解して、医薬を含有する酸性溶液を取得し；当該酸性溶液を撹拌しながらアルカリ化剤の水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウム水溶液を添加し、２〜１０分間撹拌を続けた後、更に撹拌しながら水を添加し、再び２〜５分間撹拌し、沈殿したアリピプラゾールＩ型微結晶を分離する。ここで、当該エタノール水溶液の濃度は９５重量％以上であり；当該アルカリ化剤が水酸化ナトリウムである場合、水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は０．９５〜１．０であり；当該アルカリ化剤が炭酸ナトリウムである場合、炭酸ナトリウムの塩酸に対するモル比は０．９〜１．０であり；当該アルカリ化剤が水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムである場合、水酸化ナトリウムと炭酸ナトリウムのモル数の和の塩酸に対するモル比は０．８５〜０．９であり、炭酸ナトリウムの塩酸に対するモル比は０．１１〜０．１３であり；当該撹拌の撹拌線速度は好ましくは１５０〜５００ｍ／分である。
ここで、前記塩酸のアリピプラゾールに対するモル比が１．０〜１．１であり；前記エタノール水溶液の用量がアリピプラゾールの質量の２．５〜３．５倍であり；前記アルカリ化剤水溶液が０．５〜２分以内の直接注入又は滴下により添加され；当該アルカリ化剤水溶液の濃度が５〜１５重量％であり；前記水の用量が前記医薬を含有する酸性溶液の質量の２〜４倍である。好ましくは、アルカリ化剤を添加する前に、界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体の中の１つ以上が添加されてもよく、当該界面活性剤及び／又は可溶化剤は好ましくはポビドンであり、当該水溶性担体は、好ましくはラクトース及び／又はマンニトールである。当該水溶性担体の用量は、リピプラゾールの質量の２．５〜３．５倍であり、当該界面活性剤及び／又は可溶化剤の用量は、リピプラゾールの質量の０．８〜１．２倍である。前記分離方法は吸引濾過であり、当該吸引濾過を経て取得された結晶は、好ましくは、水又は３０〜６０重量％エタノール水溶液を使用して２回又は３回洗浄され、当吸引濾過により２〜３回濾過され、当該水又は３０〜６０重量％エタノール水溶液の各回の用量は、アリピプラゾールのインプット質量の１〜５倍である、好ましくは、分離の前に、ホモジナイザー又はコロイドミルを使用して、１０回以上分散処理が実施される。
本発明は、平均粒径２０ミクロン未満のアリピプラゾールＩ型微結晶にも関する。
当該アリピプラゾールＩ型微結晶は、平均粒径２０ミクロン未満のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製出来る上記調製方法を使用して調製される。
本発明は、アリピプラゾール固形調製物を調製する方法にも関し、当該方法は、以下の工程：（１）上記調製方法を使用してアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する工程；
（２）当該アリピプラゾールＩ型微結晶及び助剤を使用して、乾式調製法（ｄｒｙ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）によりアリピプラゾール錠剤又はカプセルを調製する工程；
を含む。
アリピプラゾールＩ型微結晶の平均粒径は、好ましくは５０ミクロン以下、より好ましくは２０ミクロン以下である。
本発明において、前記乾式法は、医薬分野で公知の乾式法により実施され、一般に：アリピプラゾールＩ型微結晶と助剤を均一に混合した後、それらを直接カプセルに充填してカプセル調製物を取得し、又は直接粉末を錠剤型に圧縮して錠剤を取得し、あるいは熱融解造粒プロセスにより顆粒を取得して、それをカプセルに充填してカプセル調製物を取得するか、錠剤型に圧縮して錠剤を取得する。発明者らは、アリピプラゾール固形調製物中の関連する物質の構成に影響する主要な要素を見出し、それらは、（１）溶媒との接触により、調製物の調製プロセスの過程でアリピプラゾール溶媒和物が形成されること；及び（２）当該調製物の調製プロセスの過程での摩擦、衝突及び押出しのため、アリピプラゾールＩ型微結晶の結晶形態が変化して、アリピプラゾールＩ型微結晶の安定性が変化すること；を含む。従って、本発明は、調製プロセスの過程で様々な溶媒と接触するのを避けるため、乾式法が好ましく、特に、アリピプラゾールＩ型微結晶と助剤を均一に混合した後、それらをカプセルに直接充填してカプセルを取得するのが好ましい。
乾式法によりアリピプラゾールＩ型微結晶と助剤を均一に混合した後、それらをカプセルに直接充填してカプセルを取得する時、当該助剤は、増量剤、崩壊剤及び潤滑剤を含む。当該増量剤は、当該技術分野で増量剤として公知の薬剤であり、好ましくは、ラクトース、無水ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、澱粉、キシリトール、アルファ澱粉及びマルチトールの中の１つ以上であり、より好ましくは、ラクトース、無水ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、澱粉及びアルファ澱粉の中の１つ以上である。
当該崩壊剤は、該技術分野で崩壊剤として公知の薬剤であり、好ましくはカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上である。当該潤滑剤は、該技術分野で潤滑剤として公知の薬剤であり、好ましくはコロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石及びステアリン酸マグネシウムの中の１つ以上である。当該増量剤及び水溶性担体の用量の合計は、一般には前記カプセルの構成材料の質量の７０〜９５％、好ましくは８０〜９０％であり；当該崩壊剤の用量は、好ましくは、前記カプセルの構成材料の質量の２〜８％であり；当該潤滑剤の用量は、好ましくは、前記カプセルの構成材料の質量の０．５〜４％である。
直接圧縮プロセスによりアリピプラゾール錠剤を調製する場合、当該技術分野で公知の直接圧縮プロセスの助剤が使用されてもよく、当該プロセスは、ありふれた工程に続いてもよい。当該助剤として、直接圧縮助剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。当該直接圧縮助剤は、一般に、直接圧縮ラクトース、直接圧縮マンニトール、直接圧縮微結晶セルロース及び直接圧縮複合体等の様々な助剤の中の１つ以上であり、当該直接圧縮ラクトースは、好ましくは、米国Ｋｅｒｒｙ Ｃｏｍｐａｎｙ製の無水直接圧縮ラクトース（ＤＴ）及び／又は急流（ｒａｐｉｄ ｆｌｏｗ）直接圧縮無水ラクトース（ＤＴＨＶ）等である。当該直接圧縮マンニトールは、好ましくは、フランスＲｏｑｕｅｔｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙ製のＲＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）（マンニトール）である。当該直接圧縮微結晶セルロースは、好ましくは、米国ＦＭＣ社製のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１０２ＮＦ、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１０２ＳＣＧ＊、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−２００ＮＦの微結晶セルロースの中の１つ以上である。当該直接圧縮複合体は、好ましくは、ドイツＢＡＳＦ社製のＬｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）（医薬用ラクトース、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰＰを物理的に混合したもの）、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）ＬＣＥ （医薬用ラクトース及びＰＶＰ Ｋ３０を物理的に混合したもの）、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（マンニトール、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰＰを物理的に混合したもの）、ドイツＭＥＧＧＬＥ社製のＣｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）８０ （ラクトース及び粉末セルロースの複合物）、ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃｌ００ （ラクトース及び微結晶セルロースの複合物）及びＳｔａｒＬａｃ （ラクトース及び澱粉の複合物）の中の１つ以上である。当該崩壊剤は、当該技術分野で崩壊剤として公知の薬剤であり、好ましくはカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上である。当該潤滑剤は、当該技術分野で潤滑剤として公知の薬剤であり、好ましくはコロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石及びステアリン酸マグネシウムの中の１つ以上である。当該直接圧縮助剤の用量は、公知の量の中から選択されてもよく、当該直接圧縮助剤及び水溶性担体の用量の合計が、一般に前記錠剤の質量の８０〜９８％、好ましくは９０〜９５％であり；当該崩壊剤の用量は公知の量の中から選択されてもよく、好ましくは、前記錠剤の質量の２〜５％であり、当該潤滑剤の用量は公知の量の中から選択されてもよく、好ましくは、前記錠剤の質量の０．５〜３％である。
；アリピプラゾール錠剤及びカプセルが熱融解顆粒法により調製される場合、当該助剤は、増量剤、崩壊剤及び潤滑剤、及び医薬として許容される水溶性熱融解材料を含み；当該増量剤は、好ましくは、ラクトース、無水ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、澱粉、キシリトール、アルファ澱粉及びマルチトールの中の１つ以上であり；当該崩壊剤は、好ましくはカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上であり；当該潤滑剤は、好ましくはコロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石及びステアリン酸マグネシウムの中の１つ以上であり；当該水溶性熱融解材料が、好ましくは、ポリエチレングリコール４０００−１００００、ポロキサマー、及びステアリン酸ポリオキシル（４０）の中の１つ以上であり；当該水溶性熱溶解材料の用量は、好ましくは錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の８％〜２５％、より好ましくは１０％〜１８％であり；当該増量剤及び水溶性担体の用量の合計が、錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の６０％〜９０％、好ましくは７０％〜８０％であり；当該崩壊剤の用量は、好ましくは、錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の０．５％〜３％である。
アリピプラゾール錠剤及びカプセルが熱融解顆粒法により調製される場合、当該助剤は、増量剤、崩壊剤及び潤滑剤、及び医薬として許容される水溶性熱融解材料を含み、当該水溶性熱融解材料は、１８〜２６℃で固体であり加熱により軟化又は融解する医薬として許容される水溶性材料である。当該増量剤は、当該技術分野で増量剤として公知の薬剤であり、好ましくは、ラクトース、無水ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、澱粉、キシリトール、アルファ澱粉及びマルチトールの中の１つ以上であり、より好ましくは、ラクトース、無水ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、澱粉及びアルファ澱粉の中の１つ以上である。当該崩壊剤は、当該技術分野で崩壊剤として公知の薬剤であり、好ましくはカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上である。当該潤滑剤は、当該技術分野で潤滑剤として公知の薬剤であり、好ましくはコロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石及びステアリン酸マグネシウムの中の１つ以上である。当該水溶性熱融解材料の軟化又は融解温度は、好ましくは４０〜６５℃である。本発明における水溶性熱融解材料は、特定軟化又は融解温度を有し、融解したものは、粘着力を生じ、一方、室温では固体であり、熱融解顆粒法に適合する。当該水溶性熱融解材料は、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、酸化ポロキサマー及びステアリン酸ポリオキシル４０の中の１つ以上である。当該ポリエチレングリコールは、好ましくは、ポリエチレングリコール４０００−１００００の中の１つ又は複数、好ましくはポリエチレングリコール６０００である。前記水溶性熱融解材料は、好ましくは、錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の８％〜２５％、より好ましくは１０％〜１８％である。当該増量剤及び水溶性担体の用量の合計は、一般に錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の６０％〜９０％、好ましくは７０％〜８０％であり；当該崩壊剤の用量は、好ましくは、錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の２〜５％であり；当該潤滑剤の用量は、好ましくは、錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の０．５％〜３％である。
必要に応じて、上記様々な方法によりアリピプラゾール調製物を調製するとき、前記プロセスにおいて他の助剤が使用されてもよく、当該他の助剤は、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリオキシエチル化ヒマシ油、及びＴｗｅｅｎ−８０中の１つ以上を含み、当該他の助剤の用量は、錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の３％以下である。当該他の助剤は、抗酸化剤を含んでもよい。当該抗酸化剤は、当該技術分野の技術常識に従い選択されてもよく、好ましくは、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システイン、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム及びビタミンＣの中の１つ以上、最も好ましくは重亜硫酸ナトリウム及び／又はＬ−システインから選択される。当該抗酸化剤の用量は、アリピプラゾールの質量の０．１〜１０％、より好ましくはアリピプラゾールの質量の１％〜５％である。
本発明の好ましい態様において、カプセルが直接充填により生産される場合、前記助剤は、８０〜９５％の増量剤、１〜７％の崩壊剤、０．５〜３％の潤滑剤及び０〜２％のポビドンを含む。ここで、当該増量剤は、ラクトース、無水ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、澱粉及びアルファ澱粉の中の１つ以上であり、より好ましくは、ラクトース微結晶セルロース及び澱粉の組み合わせ、又はマンニトール及び微結晶セルロースの組み合わせ、又はラクトース及び澱粉の組み合わせ、又はラクトース、アルファ澱粉及び澱粉の組み合わせ、又は無水ラクトース、微結晶セルロース及び澱粉の組み合わせである。当該崩壊剤は、好ましくは、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースの中の１つ以上である。当該潤滑剤は、好ましくは、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム及び滑石である。前記助剤は、１〜２％の抗酸化剤を含んでもよく、当該抗酸化剤は、好ましくは重亜硫酸ナトリウムであり、そのパーセンテージは、アリピプラゾールの質量のパーセンテージに相対的である。
本発明の好ましい態様において、直接圧縮法によりアリピプラゾール錠剤を生産する場合、当該助剤は、８５〜９０％の直接圧縮助剤、２〜５％の崩壊剤、０．５〜２％の潤滑剤及び０〜２％のポビドンを含む。ここで、当該直接圧縮助剤は、好ましくは、直接圧縮ラクトース、直接圧縮マンニトール、微結晶セルロース及び直接圧縮複合ラクトースの中の１つ以上である。当該崩壊剤は、好ましくはカルボキシメチル澱粉ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上である。当該潤滑剤は、好ましくはコロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム及び滑石の中の１つ以上である。当該助剤は、１〜２％の抗酸化剤も含み、当該抗酸化剤は、好ましくは重亜硫酸ナトリウムであり、そのパーセンテージは、アリピプラゾールの質量のパーセンテージに相対的である。
本発明の好ましい態様において、アリピプラゾール錠剤及びカプセルが熱融解顆粒法により調製される場合、当該助剤は、６５〜８０％の増量剤、９〜２０％の水溶性熱融解材料、２〜５％の崩壊剤、０．５〜３％の潤滑剤及び０〜２％のポビドンを含む。当該水溶性熱融解材料は、好ましくはポリエチレングリコール６０００である。当該崩壊剤は、好ましくはカルボキシメチル澱粉ナトリウム、及び／又は架橋ポリビニルピロリドンである。当該潤滑剤は、好ましくはコロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム及び滑石の中の１つ以上である。当該助剤は、１〜３％の抗酸化剤も含み、当該抗酸化剤は、好ましくは亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム又はＬ−システインであり、そのパーセンテージは、アリピプラゾールの質量のパーセンテージに相対的である。
本発明のアリピプラゾール固形調製物において、アリピプラゾールの含有量は、一般に１〜３０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ及び３０ｍｇである。当該固形調製物中のアリピプラゾールの質量パーセンテージは、２〜３０％、好ましくは５〜２０％である。
更に、本発明は、平均粒径２０ミクロン未満のアリピプラゾールＩ型微結晶を含有するアリピプラゾール固形調製物に関する。
上記アリピプラゾール固形調製物は、上記アリピプラゾール固形調製物の調製方法により調製され、当該方法において、工程（１）は、平均粒径２０ミクロン未満のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製出来る上記方法である。
本発明において、上記好ましい条件は、本発明の好ましい態様を得るため、当該技術分野の技術常識に基づいて任意の組み合わせで使用されてもよい。
本発明において、使用される試薬及び材料は、全て市販のものである。
本発明の積極的な進歩の効果は、以下のものを含む。
１．本発明のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する調製方法は、汚染及び損失の軽減、良好な安全性、簡便化及び迅速化、有機溶媒の使用の減少、プロセス条件（例えば冷却条件）や装置の柔軟化、コスト削減、及び産業スケールでの製造への応用の促進を可能とし、かつ平均粒径５０ミクロン以下（Ｄ［４，３］）のアリピプラゾールＩ型微結晶の調製を可能とする。
本発明の固形調製物の調製方法により調製されたアリピプラゾール固形調製物は、良好な安定性、溶解性及び生体利用効率、個体差の減少及び関連する物質の含有量の減少がもたらされる。特に、本発明における好ましい固形調製物の調製方法は乾式調製方法を採用し、当該調製物はカプセルに直接充填され、アリピプラゾール溶媒和物の形成及びアリピプラゾールＩ型微結晶の結晶構造の変質を効果的に防止し、優れた結晶形態の安定性及び化学的安定性がもたらされる。
本発明の一つの好ましい態様において、平均粒径２０ミクロン未満のアリピプラゾールＩ型微結晶が取得され、斯かる小さい平均粒径のため、当該微結晶は、既存のアリピプラゾールＩ型微結晶と比較して、良好な溶解性及び生体利用効率を有する。
比較実施例１で取得されたアリピプラゾールＩ型微結晶のＸ線回折スペクトルを示す。
実施例２で取得されたアリピプラゾールＩ型微結晶のＸ線回折スペクトルを示す。
実施例２４で取得されたアリピプラゾールＩ型微結晶のＸ線回折スペクトルを示す。
実施例２で取得されたアリピプラゾールＩ型微結晶のＤＳＣ曲線を示す。
比較実施例４で取得されたアリピプラゾールカプセルの構成材料のＤＳＣ曲線を示す。
実施例９で取得されたアリピプラゾールカプセルの構成材料のＤＳＣ曲線を示す。
比較実施例３のアリピプラゾール錠剤のＤＳＣ曲線を示す。
比較実施例２のアリピプラゾール錠剤のＤＳＣ曲線を示す。
実施例１０のアリピプラゾール錠剤のＤＳＣ曲線を示す。
下記実施例は本発明を更に詳述するが、本発明はそれらにより限定されない。下記態様において、具体的な条件を記載していない実験方法は、公知の条件により、又は説明書に従い実施できる。
下記態様において、薬物の特定は、アリピプラゾールの用量とみなす。例えば、５ｍｇ／錠剤は、１個の錠剤が５ｍｇのアリピプラゾールを含有することを意味する。用量の単位はグラムであり、パーセンテージは質量パーセンテージである。
比較実施例１：中国特許出願公開ＣＮ１０１１７２９６６Ａに記載された調製方法
２０ｇの粗粒アリピプラゾールと２４０ｍｌのエタノールを還流冷却器を備えた三首フラスコに充填し、撹拌し、加熱して、アリピプラゾールが完全に溶解するまで還流させ、そして加熱を止め、撹拌機の線速度を５００ｍ／分に調整し、７７ｍｌの１℃低温水を同時に加え、当該反応フラスコの外側に氷水を置いて３０分間急速に冷却し、濾過し、洗浄し、そして得られた結晶を、８０℃のデシケーターで減圧下１０時間乾燥させて、アリピプラゾールＩ型結晶粉末を取得した。
比較実施例２：アリピプラゾール錠剤の処方及び湿式調製（用量単位：グラム）
Figure 0006014130
比較実施例３：アリピプラゾール錠剤の処方及び湿式調製（用量単位：グラム）
Figure 0006014130
比較実施例４：アリピプラゾールカプセル（５ｍｇ／カプセル）の処方及び湿式調製（用量単位：グラム）
比較実施例３の圧縮の前に、３０メッシュの篩にかけ、均一に混合し、それらをカプセルに充填した。
実施例１：アリピプラゾールＩ型微結晶の調製
１０ｇのアリピプラゾール微結晶（Ｄ［４，３］３２．８５ミクロン）を塩酸を含有するエタノール水溶液（２．３ｇの３６％塩酸及び２８．５ｇの無水アルコールから調製され、塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．０２で、エタノール水溶液の質量はアリピプラゾールの３倍で、エタノール水溶液の濃度は９５重量％である）に室温で溶解して、４０．８ｇの医薬を含有する酸性溶液を取得し、これを９．２ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０１である）に撹拌しながら（線速度１６０ｍ／分で撹拌する）注ぎ、５分間撹拌し（線速度１５０ｍ／分で撹拌する）、そして１００ｇの水（医薬を含有する酸性溶液の質量の２．４５倍）を添加し、再び２分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、各回２０ｇの水で２回洗浄し、各回濾過し、当該結晶を、７０℃で減圧下５時間乾燥させて、９．６ｇのアリピプラゾール微結晶を得た。収率は９６％であった。
実施例２：アリピプラゾールＩ型微結晶の調製
１０ｇのアリピプラゾール微結晶を塩酸を含有するエタノール水溶液（２．５ｇの３６％塩酸及び２８．５ｇの無水アルコールから調製され、塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．１１で、エタノール水溶液の質量はアリピプラゾールの３倍で、エタノール水溶液の濃度は９５重量％である）に室温で溶解して、４１ｇの医薬を含有する酸性溶液を取得し、これに９．９ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．００である）を撹拌しながら（線速度１６０ｍ／分で撹拌する）１分以内に滴下し、５分間撹拌し（線速度１５０ｍ／分で撹拌する）、そして１５０ｇの水（医薬を含有する酸性溶液の質量の３．６６倍）を添加し、再び５分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、各回２０ｇの水で２回洗浄し、各回濾過し、当該結晶を、６０℃で減圧下４時間乾燥させて、９．５ｇのアリピプラゾール微結晶を得た。収率は９５％であった。
実施例３：アリピプラゾールＩ型微結晶の調製
１０ｇのアリピプラゾール微結晶を塩酸を含有するエタノール水溶液（２．３ｇの３６％塩酸及び２８．５ｇの無水アルコールから調製され、塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．０２で、エタノール水溶液の質量はアリピプラゾールの３倍で、エタノール水溶液の濃度は９５重量％である）に室温で溶解して、４０．８ｇの医薬を含有する酸性溶液を取得し、これに８ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は０．８８である）に撹拌しながら（線速度１６０ｍ／分で撹拌する）１分以内に滴下し、そして２．９ｇの１０％炭酸ナトリウム水溶液（炭酸ナトリウムの塩酸に対するモル比は０．１２である）をゆっくり滴下し（０．５分以内）、２分間撹拌し、そして１００ｇの水（医薬を含有する酸性溶液の質量の２．４５倍）を添加し、再び５分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、各回２０ｇの水で２回洗浄し、各回濾過し、当該結晶を、６０℃で減圧下６時間乾燥させて、９．６ｇのアリピプラゾール微結晶を得た。収率は９６％であった。
実施例４：アリピプラゾールＩ型微結晶の調製
１０ｇのアリピプラゾール微結晶を塩酸を含有するエタノール水溶液（２．３ｇの３６％塩酸及び３０ｇの無水アルコールから調製され、塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．０２で、エタノール水溶液の質量はアリピプラゾールの３．２３倍で、エタノール水溶液の濃度は９５重量％である）に室温で溶解して、４２．３ｇの医薬を含有する酸性溶液を取得し、これに撹拌しながら３０ｇのラクトースを添加し、９．１ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．００である）を撹拌しながら（線速度１６０ｍ／分で撹拌する）１分以内に滴下し、１０分間撹拌し（線速度１５０ｍ／分で撹拌する）、そして１００ｇの水（医薬を含有する酸性溶液の質量の２．３６倍）を添加し、再び５分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、各回２０ｇの水で３回洗浄し、各回濾過し、当該結晶を、７０℃で減圧下５時間乾燥させて、９．５ｇのアリピプラゾール微結晶を得た。収率は９５％であった。
実施例５：アリピプラゾールＩ型微結晶の調製
１０ｇのアリピプラゾール微結晶を塩酸を含有するエタノール水溶液（２．３ｇの３６％塩酸及び３０ｇの無水アルコールから調製され、塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．０２で、エタノール水溶液の質量はアリピプラゾールの３．２３倍で、エタノール水溶液の濃度は９５重量％である）に室温で溶解して、４２．３ｇの医薬を含有する酸性溶液を取得し、これに撹拌しながら３０ｇのラクトースを添加し、９．１ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０である）を撹拌しながら（線速度１６０ｍ／分で撹拌する）１分以内に滴下し、１０分間撹拌し（線速度１５０ｍ／分で撹拌する）、そして１００ｇの水（医薬を含有する酸性溶液の質量の２．３６倍）を添加し、再び５分間撹拌し、ホモジナイザーで１０分間高速分散を実施し、沈殿した結晶を濾過し、各回２０ｇの水で３回洗浄し、各回濾過し、当該結晶を、７０℃で減圧下５時間乾燥させて、９．５ｇのアリピプラゾール微結晶を得た。収率は９５％であった。
実施例６：アリピプラゾールカプセル（１０ｍｇ／カプセル）の処方及び湿式調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例７：アリピプラゾールカプセル（１０ｍｇ／カプセル）の処方及び乾式調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例８：アリピプラゾールカプセル（３０ｍｇ／カプセル）の処方及び乾式調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例９：アリピプラゾールカプセル（５ｍｇ／カプセル）の処方及び乾式調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例１０：アリピプラゾール錠剤（１０ｍｇ／錠剤）の処方及び直接圧縮調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例１１：アリピプラゾール錠剤（１０ｍｇ／錠剤）の処方及び直接圧縮調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例１２：アリピプラゾール錠剤（５ｍｇ／錠剤）の処方及び直接圧縮調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例１３：アリピプラゾール錠剤（５ｍｇ／錠剤）の処方及び直接圧縮調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例１４：アリピプラゾール錠剤（５ｍｇ／錠剤）の処方及び熱融解顆粒調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例１５：アリピプラゾール錠剤（１０ｍｇ／錠剤）の処方及び熱融解顆粒調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例１６：アリピプラゾール錠剤（５ｍｇ／錠剤）の処方及び熱融解顆粒調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例１７：アリピプラゾールカプセル（５ｍｇ／錠剤）の処方及び熱融解顆粒調製法（単位：グラム）
実施例１６の顆粒（コロイドシリカ及びフマル酸ナトリウムステアリルを含有する）を、圧縮する前に、３０メッシュの篩にかけ、均一に混合し、それをカプセルに封入した。
実施例１８：アリピプラゾール経口崩壊錠剤（１０ｍｇ／錠剤）の処方及び乾式調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例１９：アリピプラゾールカプセル（１０ｍｇ／カプセル）の処方及び乾式調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例２０：アリピプラゾールカプセル（２０ｍｇ／カプセル）の処方及び乾式調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例２１：アリピプラゾールカプセル（１０ｍｇ／カプセル）の処方及び乾式調製法（単位：グラム）
Figure 0006014130
実施例２２：アリピプラゾールＩ型微結晶の調製
２０ｇの無水アルコール、１０ｇのグリセロール、２．３ｇの３６％塩酸及び１０ｇのアリピプラゾールから室温で４２．３ｇの医薬を含有する酸性溶液を調製し（塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．０２で、アルコール溶液の質量はアリピプラゾールの３倍で、アルコール溶液の濃度は９５重量％である）、９．２ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０）を、撹拌しながら（線速度１６０ｍ／分で撹拌する）一度に滴下し、５分間撹拌し、そして１００ｇの水（医薬を含有する酸性溶液の質量の２．４倍）を添加し、再び２分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、各回２０ｇの水で２回洗浄し、各回濾過し、当該結晶を、７０℃で減圧下６時間乾燥させて、９．５ｇのアリピプラゾール微結晶を得た。
実施例２３：アリピプラゾールＩ型微結晶の調製
２０ｇの無水アルコール、１０ｇのグリセロール、２．３ｇの３６％塩酸及び１０ｇのアリピプラゾールから室温で４２．３ｇの医薬を含有する酸性溶液を調製し（塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．０２で、アルコール溶液の質量はアリピプラゾールの３倍で、アルコール溶液の濃度は９５重量％である）、９．２ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０１）を、撹拌しながら（線速度１６０ｍ／分で撹拌する）一度に滴下し、５分間撹拌し、そして１００ｇの水（医薬を含有する酸性溶液の質量の２．４倍）を添加し、再び２分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、１５ｇの水で洗浄し、濾過し、当該結晶を、７０℃で減圧下５時間乾燥させて、９．６ｇのアリピプラゾール微結晶を得た。
実施例２４：アリピプラゾールＩ型微結晶の調製
１０ｇのアリピプラゾールと１０ｇのポビドンＫ−３０を塩酸を含有するエタノール水溶液（２．４ｇの３６％塩酸及び３０ｇの無水アルコールから調製され、塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．０８で、エタノール水溶液の質量はアリピプラゾールの３．２４倍である）中に室温で溶解して５２．４ｇの医薬を含有する酸性溶液を調製し、撹拌しながら５０ｇのマンニトールを添加し、９．７ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０２）を、撹拌しながら（線速度３００ｍ／分で撹拌する）滴下し、５分間撹拌し、そして１５０ｇの水（医薬を含有する酸性溶液の質量の２．８６倍）を添加し、再び５分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、各回３０ｇの水で２回洗浄し、各回濾過し、そして２０ｇの５０％エタノール水溶液で洗浄し、濾過し、当該結晶を、７０℃で減圧下５時間乾燥させて、９．２ｇのアリピプラゾール微結晶を得た。収率は９２％であった。
効果実施例１
下記方法により資料中のアリピプラゾールの粒径を測定し、様々な処方及び操作条件下でのアリピプラゾールの粒径を比較した。
試験装置：ＢＴ〜９３００Ｓレーザー粒径分布解析装置（Ｄａｎｄｏｎｇ Ｂａｘｔｅｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ）；ＢＴ〜８００自動ループサンプリングシステム
試験条件：ループサンプリングシステムの媒体として約５７０ｍｌの水を用い、遠心ポンプの速度は１６００ｒｐｍとした。
試験方法：適当な量の試料をループサンプリングシステムに充填し、当該システムの吸収率を１５％±１０とし、超音波分散を３分間行い、測定を６回行い、平均粒径を取得した。
１．アリピプラゾール１０ｇを塩酸を含有するエタノール水溶液（塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．１で、アルコール溶液の濃度は９５重量％で、エタノール水溶液の質量は３０ｇである）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０１）を、撹拌しながら一度に迅速に添加した。５分間撹拌し、そして１００ｇの水を添加し、再び５分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、各回２０ｇの水で２回洗浄し、各回濾過し、当該結晶を、８０℃で減圧下４時間乾燥させて、アリピプラゾール微結晶を得た。試験結果を表１に示す。
Figure 0006014130
 注：Ｄ［４，３］は体積平均直径（ｖｏｌｕｍｅ ａｖｅｒａｇｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ）である。Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０は、それぞれ累積粒径分布のパーセンテージが１０％、５０％及び９０％に対応する粒径である。
２．アリピプラゾール１０ｇを塩酸を含有するエタノール水溶液（塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．０２である）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０である）を、撹拌しながら一度に迅速に添加した（線速度１６０ｍ／分で撹拌した）。５分間撹拌し、そして１００ｇの水を添加し、再び５分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、各回２０ｇの水で２回洗浄し、各回濾過し、当該結晶を、８０℃で減圧下４時間乾燥させて、アリピプラゾール微結晶を得た。試験結果を表２に示す。
Figure 0006014130
２．アリピプラゾール１０ｇを塩酸を含有するエタノール水溶液（２．３ｇの３６％塩酸、２８．５ｇの無水エタノール。エタノール水溶液の濃度は９５％である）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０である）を、撹拌しながら添加した（線速度１６０ｍ／分で撹拌した）。５分間撹拌し、そして１００ｇの水を添加し、再び５分間撹拌し、沈殿した結晶を濾過し、各回２０ｇの水で２回洗浄し、各回濾過し、当該結晶を、８０℃で減圧下４時間乾燥させて、アリピプラゾール微結晶を得た。試験結果を表３に示す。
表３ 粒径の比較表
Figure 0006014130
効果実施例２ 粒径の試験結果
粒径の試験結果の表
Figure 0006014130
効果実施例３ 溶解度の比較実験
溶解度試験の方法：溶解度の測定（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０１０ Ｖｏｌｕｍｅ ２ ａｐｐｅｎｄｉｘ Ｘ Ｃ Ｎｏ．２）に従い、試料を取り、溶媒として５００ｍｌのｐＨ４．０酢酸緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸− ０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム＝１６．４：３．６）を作成し、回転速度を７５ｒｐｍとして、開始後５分、１０分、２０分、３０分、４５分で５ｍｌの溶液を取り、各溶解カップに５ｍｌの溶解媒体を補充し、試料を濾過し、試料溶液として更に濾過を行い、参照溶液を調製した。検出は、それぞれ高効率液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０１０ Ｖｏｌｕｍｅ ２ ａｐｐｅｎｄｉｘ Ｖ Ｄ）を用いて行われ、充填剤としてオクタデシルシランが化学結合したシリカが用いられ；移動相としてメチルアルコール〜０．１％トリエチルアミン溶液（９０：１０）が使用され；検出波長は２５５ｎｍで、各錠剤の溶解度が計算された。
Figure 0006014130
効果実施例４ 安定性の比較実験
（１）試料をそれぞれ高密度ポリエチレンプラスチックボトルに充填し、それらを密封し、４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件下に置き、３か月の加速試験の後、試料を取り、特性、構成、溶解度及び関連する物質の検出を実施した。
構成及び関連する物質の検出方法：適切な量の試料を取り、振盪し、それを超音波で移動相に溶解し、当該アリピプラゾールを含有する溶液を試験溶液とし、そして参照溶液を調製した。検出は、それぞれ高効率液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０１０ Ｖｏｌｕｍｅ ２ ａｐｐｅｎｄｉｘ Ｖ Ｄ）を用いて行われ、充填剤としてオクタデシルシランが化学結合したシリカが用いられ；移動相としてメチルアルコール〜酢酸溶液（１ｍｌのトリエチルアミンを１０００ｍｌの水に添加し、ｐＨを酢酸により４．０に調製した）（６０：４０）が使用され；検出波長は２５５ｎｍとした。成分の判定は、外部標準法を用いて行い、関連する物質の含有量は、主成分自己対比法（ｍａｉｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｓｅｌｆ−ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｔｈｏｄ）により計算され、結果のデータは、下記表に示される。
Figure 0006014130
（２）試料をそれぞれ高密度ポリエチレンプラスチックボトルに充填し、それらを密封し、６０℃±２℃の条件下に２０日間置き、特性、構成、溶解度及び関連する物質の検出を実施した。試験方法は上記と同じである。
Figure 0006014130
効果実施例５ Ｘ線回折パターン及び結晶安定性の比較
（１）比較実施例１（ｄ−Ｓｐａｃｉｎｇ ＝ Ｃｕ／ｋ−ａｌｐｈａ１）のアリピプラゾールＩ型微結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
Ｘ線回折パターンにおいて２θ＝ １１．０５°， １６．６２°， １９．３８°， ２０．３９°， ２２．０８°， ２４．９２°及び２６．６４°で特性ピークが出た。斯かるＸ線回折パターンの特性ピークは、参照パターンと同一であり、本例で取得されたアリピプラゾール微結晶が、Ｉ型微結晶であることが示唆される。
（２）比較実施例２（ｄ−Ｓｐａｃｉｎｇ ＝ Ｃｕ／ｋ−ａｌｐｈａ１）のアリピプラゾールＩ型微結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
Ｘ線回折パターンにおいて２θ＝ ２θ＝ １１．０７°， １６．６３°， １９．３８°， ２０．４０°， ２２．１０°， ２２．６２°及び２４．９２°で特性ピークが出た。斯かるＸ線回折パターンの特性ピークは、参照パターンと同一であり、本例で取得されたアリピプラゾール微結晶が、Ｉ型微結晶であることが示唆される。
（３）比較実施例２４（ｄ−Ｓｐａｃｉｎｇ ＝ Ｃｕ／ｋ−ａｌｐｈａ１）のアリピプラゾールＩ型微結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。
Ｘ線回折パターンにおいて２θ＝ １１．０７°． １６．６４°， １９．４０°， ２０．４１°， ２２．１０°， ２２．６４°及び２４．９２°で特性ピークが出た。斯かるＸ線回折パターンの特性ピークは、参照パターンと同一であり、本例で取得されたアリピプラゾール微結晶が、Ｉ型微結晶であることが示唆される。
（４）実施例２のアリピプラゾールＩ型微結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（加熱速度１０．０℃／分）を、図４に示す。
斯かる試験結果は、特性吸熱転位（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｅｎｄｏｔｈｅｒｍｉｃ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）が約１４０℃であることを示唆する。
（５）比較実施例４のアリピプラゾールＩ型微結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（加熱速度１０．０℃／分）を、図５に示す。
斯かる試験結果は、約１４０℃で小さな転位ピーク（アリピプラゾール）があり、約１５０℃で大きな転位ピーク（助剤）があり、アリピプラゾール転位ピークの前に大きな基線変動（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）があり、前線ピーク（ｆｒｏｎｔａｌ ｐｅａｋ）が存在することを示唆する。
（６）実施例９のアリピプラゾールＩ型微結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（加熱速度１０．０℃／分）を、図６に示す。
斯かる試験結果は、約１４０℃で小さな転位ピーク（アリピプラゾール）があり、約１５０℃で大きな転位ピーク（助剤）があり、アリピプラゾール転位ピークの前に定常基線（ｓｔａｂｌｅ ｂａｓｅｌｉｎｅ）があることを示唆する。
（７）比較実施例３のアリピプラゾールＩ型微結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（加熱速度１０．０℃／分）を、図７に示す。
斯かる試験結果は、約１４０℃で小さな転位ピーク（アリピプラゾール）があり、約１５０℃で大きな転位ピーク（助剤）があり、アリピプラゾール転位ピークの前に大きな基線変動があり、前線ピークが存在することを示唆する。
考察：図５、６、７を比較して、これらのＤＳＣ曲線の相転移ピークは概ね同一であるが、図５及び図７には、アリピプラゾール転位ピークの前に大きな基線変動があり（図７の方が図５より大きい）、前線ピークが存在する。これは、合生結晶現象（ｉｎｔｅｒｇｒｏｗｔｈ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）が起こっており、アリピプラゾールの安定性に影響する溶媒和物が存在することを示唆する。しかしながら、図６の基線は相対的に定常である。カプセルに直接充填する乾式法は、結晶安定性に最良である。同様の湿式造粒条件において、直接カプセルに充填することは、錠剤を圧縮成型するよりも好ましい。
（８）比較実施例２のアリピプラゾールＩ型微結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（加熱速度１０．０℃／分）を、図８に示す。
斯かる試験結果は、約１４０℃で小さな転位ピーク（アリピプラゾール）があり、１５０℃及び２１０℃で個別に大きな転位ピーク（助剤）があり、アリピプラゾール転位ピークの前に大きな基線変動があり、前線ピークが存在することを示唆する。
（９）実施例１０のアリピプラゾールＩ型微結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線（加熱速度１０．０℃／分）を、図９に示す。
斯かる試験結果は、約１４０℃で小さな転位ピーク（アリピプラゾール）があり、２２０℃で大きな転位ピーク（助剤）があり、アリピプラゾール転位ピークの前に概ね前線ピークは見られないことを示唆する。
図８及び９において、図９の基線は定常であり、１４０℃の転位ピークは鮮明であり、概ね前線ピークは無いのに対して、図８の前線ピークは広範囲で、アリピプラゾールの安定性に影響する溶媒和物が存在することを示唆する。比較実施例２及び実施例１０の試料において、比較実施例２のラクトースは通常のラクトースであり、湿式造粒の後錠剤化の方法が使用され、実施例１０のラクトースは、無水直接圧縮ラクトースであり、乾式直接錠剤化の方法が使用されている。結晶安定性において、直接錠剤化は、湿式造粒よりも明らかに優れている。

Claims (30)

  1. アリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法であって、以下の工程：
    酸性化剤を含有する酸性溶液中にアリピプラゾールを溶解して、医薬を含有する酸性溶液を取得する工程；
    当該酸性溶液を撹拌しながらアルカリ化剤を添加し、更に撹拌しながら水又は１０〜６０重量％のエタノール水溶液を添加する工程；及び
    沈殿したアリピプラゾールＩ型微結晶を分離する工程；
    を含む方法。
  2. 前記アリピプラゾールが、アリピプラゾールＩ型微結晶、アリピプラゾールＩＩ型微結晶又はアモルファスアリピプラゾールである、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  3. 前記酸性化剤が、塩酸、乳酸及びコハク酸の１つ以上であり；当該酸性化剤の用量が、アリピプラゾールが完全に溶解する最少の用量の１〜１．２倍である、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  4. 前記酸性化剤が塩酸である場合、アリピプラゾールに対する塩酸のモル比は１．８〜１．２であり；当該酸性化剤が乳酸である場合、アリピプラゾールに対する乳酸のモル比は１．８〜２．５である、請求項３に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  5. 前記酸性化剤を含有する酸性溶液の溶媒が、有機溶媒、又は水と有機溶媒の混合物であり、かつ当該有機溶媒が、水よりもアリピプラゾールの溶解度が高く、かつ医薬分野で許容される有機溶媒であり；当該酸性化剤を含有する酸性溶液中の当該溶媒の用量が、アリピプラゾールの質量の２倍以上である、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  6. 前記水と有機溶媒の混合物中の有機溶媒の濃度が４０質量％以上である、請求項５に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  7. 前記有機溶媒が水溶性アルコールである、請求項５に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  8. 前記アルカリ化剤を添加する前に、界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体の中の１つ以上も添加される、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  9. 前記界面活性剤及び／又は可溶化剤は、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、Ｔｗｅｅｎ−８０及びステアリン酸ポリオキシル４０の中の１つ以上から選択され；当該水溶性担体が、ラクトース、マンニトール、スクロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン及びマルチトールの中の１つ以上から選択され；前記ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００−８０００であり；前記界面活性剤及び／又は可溶化剤、ポリエチレングリコール及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンが、任意で、前記医薬を含有する酸性溶液を調製する過程で添加され、あるいは当該医薬を含有する酸性溶液を調製した後で添加され；当該水溶性担体がポリエチレングリコール及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンではない場合、当該医薬を含有する酸性溶液を調製した後で添加される；請求項８に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  10. 前記水溶性担体の用量がアリピプラゾールの質量の１〜５倍であり；前記界面活性剤及び／又は可溶化剤の用量が、アリピプラゾール及び／又はその医薬分野で許容される塩の質量の０．０１〜２倍である、請求項８に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  11. 前記医薬を含有する酸性溶液を調製する過程で、温度が３０〜８５℃まで上げられる、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  12. 前記医薬を含有する酸性溶液を調製する過程で、溶媒としてエタノール水溶液を使用する場合、当該温度は３０〜７０℃に上げられる、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  13. 前記アルカリ化剤が、無機強アルカリ及び／又は強アルカリと弱酸の塩である、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  14. 前記アルカリ化剤が、溶液の状態で添加され、当該アルカリ化剤を含有する溶媒中のアルカリ化剤の濃度は５〜２０重量％である、請求項１３に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  15. 前記酸性化剤及びアルカリ化剤が、以下の種類：
    （１）酸性化剤は塩酸であり、アルカリ化剤は水酸化ナトリウムである；
    （２）酸性化剤は塩酸であり、アルカリ化剤は炭酸ナトリウムである；
    （３）酸性化剤は塩酸であり、アルカリ化剤は水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムである；
    のいずれか１つである、請求項１３又は１４のいずれかに記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  16. 前記アルカリ化剤の添加が、直接注入又は滴下である、請求項１４に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  17. 前記アルカリ化剤を添加した後、２〜１０分間撹拌が行われ、撹拌の過程で水又は１０〜６０重量％のエタノール水溶液が添加される、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  18. 前記水又は１０〜６０重量％のエタノール水溶液は、前記医薬を含有する酸性溶液の質量の２倍以上である、請求項１又は１７のいずれかに記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  19. 前記水又は１０〜６０重量％のエタノール水溶液を添加した後、再び２〜５分間撹拌し、そして前記分離を実施する、請求項１又は１８のいずれかに記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  20. 分離前にコロイドミル又はホモジナイザーを使用して分散処理を実施する、請求項１又は１９のいずれかに記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  21. 前記分離が、濾過、洗浄及び濾過、乾燥であり；当該洗浄が水又は１０〜６０重量％エタノール水溶液を使用して実施され、各回の当該水又は１０〜６０重量％エタノール水溶液が、インプットしたアリピプラゾールの用量の質量の１〜５倍であり；洗浄及び濾過の回数が１〜３回であり；前記乾燥が、定常乾燥又は動的乾燥であり；当該定常乾燥が、４０〜１００℃、４５０ｍｍＨｇ〜７６ｍｍＨｇの減圧条件下で行われ；当該動的乾燥は、５０〜８０℃で、バクオダブルコーンドライングミキサー（ｖａｃｕｏ ｄｏｕｂｌｅ ｃｏｎｅ ｄｒｙｉｎｇ ｍｉｘｅｒ）中で、２〜６時間乾燥させて行われる、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  22. 前記撹拌が、線速度１５０〜５００ｍ／分で行われる、請求項１に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  23. 前記調製方法が、以下の工程：
    塩酸を含有するエタノール水溶液中にアリピプラゾールを溶解して、医薬を含有する酸性溶液を取得する工程；
    当該酸性溶液を撹拌しながらアルカリ化剤の水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウム水溶液を添加し、２〜１０分間撹拌を続けた後、更に撹拌しながら水を添加し、再び２〜５分間撹拌し、これを濾過し、洗浄及び濾過し、そして沈殿したアリピプラゾールＩ型微結晶を乾燥させて、平均粒径が２０μｍ未満の微結晶を取得する工程；
    を含み、ここで、当該エタノール水溶液の濃度は９５重量％以上であり；当該アルカリ化剤が水酸化ナトリウムである場合、水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は０．９５〜１．０であり；当該アルカリ化剤が炭酸ナトリウムである場合、炭酸ナトリウムの塩酸に対するモル比は０．９〜１．０であり；当該アルカリ化剤が水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムである場合、水酸化ナトリウムと炭酸ナトリウムのモル数の和の塩酸に対するモル比は０．８５〜０．９であり、炭酸ナトリウムの塩酸に対するモル比は０．１１〜０．１３であり；当該撹拌の撹拌線速度は１５０〜５００ｍ／分である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  24. 前記塩酸のアリピプラゾールに対するモル比が１．０〜１．１であり；前記エタノール水溶液の用量がアリピプラゾールの質量の２．５〜３．５倍であり；前記アルカリ化剤水溶液が０．５〜２分以内の直接注入又は滴下により添加され；当該アルカリ化剤水溶液の濃度が５〜１５重量％であり；前記水の用量が前記医薬を含有する酸性溶液の質量の２〜４倍であり；前記洗浄が、水又は３０〜６０重量％エタノール水溶液を使用して２回又は３回実施され、当該水又は３０〜６０重量％エタノール水溶液の各回の用量は、アリピプラゾールのインプット用量の質量の１〜５倍である、請求項２３に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  25. アルカリ化剤を添加する前に、界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体の中の１つ以上も添加され、及び／又は前記分散処理が、分離前に１０分間以上ホモジナイザー又はコロイドミルを使用して実施される、請求項２４に記載のアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する方法。
  26. 以下の工程：
    （１）請求項１〜２２のいずれか１項に記載の調製方法を使用してアリピプラゾールＩ型微結晶を調製する工程；
    （２）当該アリピプラゾールＩ型微結晶及び助剤を使用して、乾式法（ｄｒｙ ｍｅｔｈｏｄ）によりアリピプラゾール錠剤又はカプセルを調製する工程；
    を含む、アリピプラゾール固形調製物を調製する方法。
  27. 前記乾式法が、アリピプラゾールＩ型微結晶と助剤を乾式法により均一に混合し、それらを直接カプセルに充填してカプセル調製物を取得すること、又は直接粉末を錠剤型に圧縮して錠剤を取得すること、あるいは熱融解造粒プロセスにより顆粒を取得して、それらをカプセルに充填してカプセル調製物を取得するか、錠剤型に圧縮して錠剤を取得すること、を含む、請求項２６に記載の調製方法。
  28. 乾式法によりアリピプラゾールＩ型微結晶及び助剤を混合した後、それらをカプセルに充填してカプセル調製物を取得する場合、当該助剤は、増量剤、崩壊剤及び潤滑剤を含み；当該増量剤及び水溶性担体の用量の合計が、前記カプセルの構成材料の質量の７０〜９５％である；
    直接圧縮するプロセスによりアリピプラゾール錠剤を調製する場合、当該助剤は、直接圧縮助剤、崩壊剤及び潤滑剤を含み；当該直接圧縮助剤及び水溶性担体の用量の合計が、前記錠剤の質量の８０〜９８％であり；当該崩壊剤の用量は前記錠剤の質量の２〜５％であり、当該潤滑剤の用量は前記錠剤の質量の０．５〜３％である；
    アリピプラゾール錠剤及びカプセルが熱融解顆粒法により調製される場合、当該助剤は、増量剤、崩壊剤及び潤滑剤、及び医薬として許容される水溶性熱融解材料を含み；当該水溶性熱溶解材料の用量は、錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の８％〜２５％であり；当該増量剤及び水溶性担体の用量の合計が、錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の６０％〜９０％であり；当該崩壊剤の用量は錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の２〜５％であり；当該潤滑剤の用量は錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の０．５％〜３％である、請求項２７に記載の調製方法。
  29. 前記助剤が、抗酸化剤及び／又は他の助剤も含み、当該他の助剤は、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリオキシエチル化ヒマシ油、及びＴｗｅｅｎ−８０中の１つ以上を含み、当該他の助剤の用量は、錠剤の又はカプセルの構成成分の質量の３％以下であり、当該抗酸化剤の用量は、アリピプラゾールの質量の０．１〜１０％である、請求項２７又は２８のいずれかに記載の調製方法。
  30. 前記抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システイン、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム及びビタミンＣの中の１つ以上から選択される、請求項２９に記載の調製方法。
JP2014517417A 2011-06-27 2012-06-26 アリピプラゾールｉ型微結晶、アリピプラゾール固形調製物及びそれらの調製方法 Expired - Fee Related JP6014130B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110180032.0 2011-06-27
CN201110180032.0A CN102850268B (zh) 2011-06-27 2011-06-27 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法
PCT/CN2012/077515 WO2013000392A1 (zh) 2011-06-27 2012-06-26 阿立哌唑i型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014518224A JP2014518224A (ja) 2014-07-28
JP6014130B2 true JP6014130B2 (ja) 2016-10-25

Family

ID=47397304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014517417A Expired - Fee Related JP6014130B2 (ja) 2011-06-27 2012-06-26 アリピプラゾールｉ型微結晶、アリピプラゾール固形調製物及びそれらの調製方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9073857B2 (ja)
JP (1) JP6014130B2 (ja)
CN (1) CN102850268B (ja)
GB (1) GB2505859B8 (ja)
IL (1) IL230190A (ja)
WO (1) WO2013000392A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102846543B (zh) 2011-06-27 2014-11-19 上海中西制药有限公司 一种阿立哌唑药物制剂及其制备方法
CN102850268B (zh) 2011-06-27 2015-07-15 上海中西制药有限公司 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法
CN105246461B (zh) * 2013-04-30 2018-03-30 大塚制药株式会社 包含阿立哌唑的口服固体制剂以及用于产生包含阿立哌唑的口服固体制剂的方法
CN103860494B (zh) * 2014-01-24 2016-01-20 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 阿立哌唑片及其制备方法
US20180155290A1 (en) * 2015-05-08 2018-06-07 Davuluri Ramamohan Rao Improved Process for the Preparation of Aripiprazole with Reduced Particle Size
WO2016200830A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Corium International, Inc. Formulations for aripiprazole delivery transdermally
CN105125503A (zh) * 2015-07-16 2015-12-09 华东理工大学 吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备方法及应用
CN106943405B (zh) * 2016-01-06 2021-04-06 上海中西制药有限公司 一种阿立哌唑制剂及其制备方法
CN106074415B (zh) * 2016-07-22 2018-10-30 南京正大天晴制药有限公司 一种阿立哌唑片剂及其制备方法
CN112540099A (zh) * 2019-09-20 2021-03-23 广东东阳光药业有限公司 一种差示扫描量热法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
EP1606262A1 (en) * 2003-03-21 2005-12-21 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of aripiprazole
TWI371274B (en) 2003-10-23 2012-09-01 Bristol Myers Squibb Co Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size
ZA200602347B (en) * 2003-10-23 2007-09-26 Otsuka Pharma Co Ltd Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method
WO2005058835A2 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing aripiprazole crystalline forms
WO2007041414A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form ii
CA2627695A1 (en) 2006-01-05 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dry formulations of aripiprazole
CN101351192A (zh) * 2006-01-05 2009-01-21 特瓦制药工业有限公司 阿立哌唑的湿法制粒的药用组合物
CN101172966B (zh) * 2007-04-06 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿立哌唑微晶的制备方法
CN101066267B (zh) * 2007-05-28 2010-08-11 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物
CN102850268B (zh) 2011-06-27 2015-07-15 上海中西制药有限公司 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB2505859B8 (en) 2018-08-15
US20140135344A1 (en) 2014-05-15
GB2505859A8 (en) 2018-08-15
IL230190A0 (en) 2014-03-06
WO2013000392A1 (zh) 2013-01-03
CN102850268B (zh) 2015-07-15
CN102850268A (zh) 2013-01-02
IL230190A (en) 2016-08-31
GB2505859B (en) 2018-07-25
GB201400743D0 (en) 2014-03-05
GB2505859A (en) 2014-03-12
JP2014518224A (ja) 2014-07-28
US9073857B2 (en) 2015-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6014130B2 (ja) アリピプラゾールｉ型微結晶、アリピプラゾール固形調製物及びそれらの調製方法
JP4334869B2 (ja) 溶解性または経口吸収性の改善された組成物
JP6034377B2 (ja) アリピプラゾール医薬製剤及びその調製方法
JP6574417B2 (ja) 非晶質ダパグリフロジンを含有する製剤
TWI389691B (zh) 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型
JP2019194262A (ja) エンザルタミドの製剤
TWI342221B (en) Solid pharmaceutical dosage form
US20080058399A1 (en) Pharmaceutical Compositions
TW200817051A (en) Solid dosage form of enteric solid dispersion and method for producing the same
TWI380829B (zh) 具有改良的生物可利用率之普侖斯特（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）固態分散物組成物及製備該固態分散物之方法
KR20090021167A (ko) 3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산 또는 그 염을 함유하는 경구용 조성물
CA3008634A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative
KR20150102083A (ko) 광학 활성 톨밥탄을 포함하는 주사용 데포 제형 및 이의 제조 방법
CN110603035A (zh) 具有改善的水溶解度及生物利用率的组合物
CA2533182A1 (en) Dry syrup containing loratadine
EP2308472A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2012002547A1 (ja) ボセンタン固体分散体
WO2011079766A1 (zh) 一种阿立哌唑固体制剂及其制备方法
KR102333973B1 (ko) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 고형 제제
KR102165548B1 (ko) 두타스테라이드가 봉입된 나노 가용화 다공체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
JP6072705B2 (ja) 固体分散体製剤
CN104248769B (zh) 一种鲁拉西酮药物组合物及其制备方法
JP5615554B2 (ja) ３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する固体分散体の組成物
US9775832B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
WO2007064084A1 (en) Granules containing pranlukast and processes for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150406

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160426

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160725

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160823

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160923

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6014130

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees