JP6034377B2 - アリピプラゾール医薬製剤及びその調製方法 - Google Patents

アリピプラゾール医薬製剤及びその調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、アリピプラゾール医薬製剤及びその調製方法に関する。
アリピプラゾールは、7-[4-[4-(2, 3-ジクロロフェニル）-1-ピペラジニル］ブトキシ]-3, 4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンという化合物名を有し、キノリノン誘導体に属し、統合失調症の治療用途で２００２年１１月にＦＤＡの認可を受けている。
アリピプラゾールは不溶性医薬であり、所定のレベルで粉砕することで、調製された調製物の迅速な溶解、吸収及び生体利用効率が確保される。例えば、通常の粉砕機を使用して機械的にアリピプラゾールを粉砕する場合、平均粒径は約１００ミクロンであり、斯かる調製物の溶解特性は望ましいものではない。一方、機械的粉砕は、粉じん、環境汚染、及び大量の損失等の問題も有する。また、アリピプラゾールの高い活性のため、アリピプラゾール粉末を吸引又は接触した操作者にたやすく健康被害を引き起こす。
現在、非機械的処理でアリピプラゾールの粒径を低下させるプロセスがいくつか報告されている。例えば、中国特許出願CN1871007Aは、平均粒径が１００ミクロン未満の滅菌微小粒子アリピプラゾールを調製するため、衝突噴流結晶化プロセスを用いた方法を開示しており、当該方法により製造されたアリピプラゾール水和結晶は、滅菌凍結乾燥アリピプラゾール薬物及びアリピプラゾール注射用水懸濁製剤を調製するのに使用出来る。中国特許出願CN101172966Aは、アリピプラゾールI型微結晶を調製する方法を開示しており、当該方法は、約１０倍量のエタノールを含有するアリピプラゾール粗生産物を、溶解するまで還流下で加熱し、撹拌しながら低温の水を添加して急速に温度を低下させ、そして沈殿した結晶を濾過し、洗浄し、乾燥し、得られたアリピプラゾール微結晶を賦形剤と混合して製剤を取得する。しかしながら、上記方法は比較的複雑で、顕著な損失及び高いコストの問題があり、また微結晶を賦形剤と混合して製剤を調製するとき、なおも粉じん及び保護設備が必要となる。
加えて、安定性、溶解性及び製剤中に含まれる関連する物質の量等のいくつかのパフォーマンス指標が良好か否かを考慮する必要もある。
従って、アリピプラゾール医薬製剤において、上記問題を克服し、かつ様々な優秀な特性を有するアリピプラゾール医薬製剤調製方法を探求することは急務である。
本発明が解決しようとする技術的課題は、既存のアリピプラゾール医薬製剤調製方法の、粉じん、深刻な安全リスク、複雑な操作、高いコスト、汚染及び顕著な損失等の問題を克服することである。本発明の方法は、安全リスクが無く、操作は単純で、汚染及び損失が少なく、コストは安く、プロセスコントロールが良好で、優れた溶解性、安定性及び関連する物質の量が少ない製剤を取得出来る。
上記技術的課題を解決するため、発明者は、「Acid-Base Solventing-out Dispersion」 (A-BsoD)という技術を利用し、当該技術において、アリピプラゾールを酸性溶液に溶解し、当該医薬を含有する酸性溶液、アルカリ化剤及び抗酸化剤を含有する賦形剤を湿式造粒する工程を含み、不溶性の医薬と賦形剤を分散するプロセスと湿式造粒又は懸濁物の調製とを組み合わせる。当該方法は、当該技術分野の上記問題を克服しつつ、当該方法により調製されたアリピプラゾール医薬製剤は、優秀な溶解性、安定性、特に関連する物質の量の減少をもたらす。発明者は、当該方法が予想外の優秀な調整性を有することも見出した。即ち、本発明の方法を用いて、取得される産物に含有されるアリピプラゾールの粒径と調製条件との間に通常の変化を加えることにより、所望の粒径を人工的に調整でき、アリピプラゾール製剤の溶解度を調製できる点でより有益である。
特に、本発明は、上記技術的効果を、以下の技術的解決法を用いて達成した。
本発明は、アリピプラゾール医薬製剤を調製する方法に関し、当該方法は、以下の工程：酸性化剤を含有する酸性溶液中にアリピプラゾールを溶解して医薬を含有する酸性溶液を取得する工程；当該取得された医薬を含有する酸性溶液、アルカリ化剤及び賦形剤を用いて、湿式造粒を実施し、又は懸濁物を調製して、アリピプラゾール医薬製剤を取得する工程；を含み、当該賦形剤は、抗酸化剤を含む。
本発明において、前記アリピプラゾールは、水に難溶性で弱いアルカリ性の活性医薬であり、その用量は、製薬中に含有されるアリピプラゾール通常の量に従い決定され得る。湿式造粒により固形粒子調製が調製される場合、アリピプラゾールの質量は、湿式造粒の乾燥材料の質量の通常１〜２０％、好ましくは２〜１５％を占める。製剤が懸濁物であるとき、アリピプラゾールの質量は、懸濁物の質量の通常０．０１〜１％、好ましくは０．０５〜０．２％を占める。必要に応じ、アリピプラゾールに加え、アリピプラゾールの化合物調製物を調製するため、他の活性医薬成分も添加され得る。当該他の活性医薬成分は、アリピプラゾールと組み合わせて使用され、副作用は無い。
本発明において、前記酸性化剤は、アリピプラゾールを酸性化剤を含有する酸性溶液中に完全に溶解させられる酸性試薬を指す。当該技術分野の常識において、酸性化剤は、医薬として許容され、アリピプラゾールに適合性を有する薬剤であるべきである。本発明において、適合性とは、有害な作用を生じずに共存することを意味する。前記酸性化剤は単一の酸性化薬剤であっても、２つ以上の成分からなる複合酸性化薬剤であってもよく、酸、例えば無機強酸、無機中間強酸及び有機弱酸の中の１つ以上等であってもよく、好ましくは、塩酸、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸及びリン酸の中の１つ以上から選択され、より好ましくは塩酸、クエン酸、乳酸及び林檎酸であり、最も好ましくは塩酸であり、又は塩酸及びクエン酸である。前記酸性化剤の用量は、アリピプラゾールを完全に溶解出来る最少の用量、より好ましくは当該最少の用量の１〜１．２倍、より好ましくは１〜１．０５倍である。当該最少の用量は、同一の溶媒及び医薬を含有する酸性溶液の調製条件下で、アリピプラゾールを完全に溶解出来る、特定の酸性化剤の最少の用量を示す。当該最少の用量は、公知の単純な方法により決定出来る。例えば、同一の溶媒及び医薬を含有する酸性溶液の調製条件下で、特定の酸性化剤の用量を段階的に増大させてゆき、アリピプラゾールが丁度完全に溶解したところが当該最少の用量となる。実験に基づいて、酸性化剤が塩酸である場合、塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は、一般に０．９〜１．２、好ましくは０．９５〜１．１、より好ましくは０．９８〜１．０５である。酸性化剤が塩酸及びクエン酸である場合、塩酸及びクエン酸のアリピプラゾールに対するモル比は、一般に０．９〜１．２、好ましくは０．９５〜１．１、より好ましくは０．９８〜１．０５である。
本発明において、酸性化剤を含有する酸性溶液は、有機溶媒、又は水及び有機溶媒の混合物であってもよく、好ましくは水及び有機溶媒の混合物である。当該有機溶媒は、アリピプラゾールの溶解度が水よりも良好であることが医薬分野で知られている許容される溶媒から選択され、水混和性有機溶媒が好ましく、例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリン、イソプロパノール及び第四級ブチルアルコール等から選択され、好ましくはエタノール、プロピレングリコール、及びグリセロールから選択され、特にエタノールが好ましい。有機溶媒の用量は、水との混合物である場合に任意で選択されてもよい。エタノール水溶液を使用するとき、当該有機溶媒の濃度は、４０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上の濃度で使用される。本発明において、酸性化剤を含有する酸性溶液の溶媒用量に特定の要求はない。一般に、酸性化剤を含有する酸性溶液の溶媒用量は、アリピプラゾールが完全に溶解し、湿式造粒又は懸濁物が調製され得る最少の溶媒用量、通常アリピプラゾールの質量の２倍以上、好ましくは３〜４倍である。
アルカリ化剤を添加する前、他の幾つかの賦形剤、例えば界面活性剤、可溶化剤、水溶性担体及び崩壊剤等の中の１つ以上剤が添加されて、アルカリ化剤及び賦形剤を用いた湿式造粒又は懸濁物の調製であるその後の工程が、取得された医薬を含有する酸性溶液又は医薬を含有する酸性溶液及び上記賦形剤について実施される。これらの賦形剤は、医薬を含有する酸性溶液の調製の過程で、医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されてもよく、添加の順序は、当該賦形剤及び当該医薬を含有する酸性溶液の互いの溶解度に関連する。医薬を含有する酸性溶液に溶解し、医薬を含有する酸性溶液を溶液状態に維持する（濁った液体の状態や粘性の液体の状態にならない）賦形剤は、医薬を含有する酸性溶液の調製の過程で、医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されてもよい。医薬を含有する酸性溶液と混合しない、医薬を含有する酸性溶液を溶液の状態から濁った液体の状態や粘性の液体の状態に変化させる賦形剤は、通常、当該助剤は、医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されるべきである。一般に、前記界面活性剤及び／又は可溶化剤は、医薬を含有する酸性溶液の調製の過程で、又は医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されてもよく；前記水溶性担体及び／又は崩壊剤は、水溶性担体が医薬を含有する酸性溶液に溶解する場合（ポリエチレングリコール及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリン等）を除き、医薬を含有する酸性溶液の調製の後に添加されるべきである。水溶性担体が医薬を含有する酸性溶液の調製の過程で添加される場合、当該水溶性担体の用量は、アリピプラゾールの酸性化剤を含有する酸溶液中への完全な溶解を保証し得る用量を超えない程度に調整されるべきである。そして、水溶性担体及び／又は崩壊剤は、尚も水溶性担体の用量の添加後に添加されてもよく、大量の添加が含まれる場合、得られた医薬を含有する酸性溶液及び賦形剤の混合物は、濁った液体の状態や粘性の液体となり得る。本発明において、界面活性剤及び／又は可溶化剤は、好ましくはポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、Tween-80及びステアリン酸ポリオキシル４０の中の１つ以上から、より好ましくはポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー及びTween-80の中の１つ以上から選択される。本発明において、水溶性担体は、好ましくは、ラクトース、マンニトール、スクロース、ポリエチレングリコール（好ましくはポリエチレングリコール４００−８０００）、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、βシクロデキストリン及びマルチトールの中の１つ以上、より好ましくは、ラクトース、マンニトール、ポリエチレングリコール６０００、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン及びスクロースの中の１つ以上から選択される。本発明における崩壊剤は、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上が好ましく、より好ましくはカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及び架橋ポリビニルピロリドンの中の１つ以上である。前記界面活性剤及び／又は可溶化剤の用量は、好ましくはアリピプラゾールの質量の０．０１〜２倍、より好ましくは０．０２〜１倍である。前記水溶性担体の用量は、好ましくは、アリピプラゾールの質量の１〜１０倍である。上記界面活性剤及び／又は可溶化剤を添加する手順において、酸性溶液中のアリピプラゾールの溶解度を増大させて、その後の工程の操作の利益となるように、溶媒の用量を減少させられる。特に重要なことは、上記手順において、界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体の１つ以上、特に水溶性担体が添加されるとき、それがアリピプラゾールの溶解特性を良好にすることである。
好ましくは、前記医薬を含有する酸性溶液の調製の過程で、加熱して温度を適切に上げる（例えばホットウォーターバス）とき、アリピプラゾールの溶解に有益となる。一般に、当該温度は、３０〜８０℃であってもよい。エタノール水溶液が使用されるとき、好ましくは温度は３０〜７０℃、より好ましくは４０〜６５℃である。
本発明において、前記アルカリ化剤は、当該アルカリ化剤と医薬を含有する酸性溶液の混合物の酸性度を、当該医薬を含有する酸性溶液の酸性度と比較して低下させられる薬剤を示し、例えば、無機強アルカリ（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等）、強アルカリと弱酸の塩（例えば無機強アルカリと弱酸の塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム等）である。当該アルカリ化剤は、単一のアルカリ化剤であっても、あるいは２つ以上のアルカリ化剤を複合したものであってもよく、最も好ましくは、水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムである。当該技術分野の技術常識において、アルカリ化剤は、医薬として許容され、アリピプラゾールに適合する薬剤であるべきである。当該アルカリ化剤の用量は、少なくとも、当該アルカリ化剤と医薬を含有する酸性溶液の混合物の酸性度を、当該医薬を含有する酸性溶液の酸性度と比較して低下させられる量である。当該アルカリ化剤を添加した系のｐH値の局所的な激増を防ぐため、水酸化ナトリウム等のアルカリ化剤は、好ましくは、溶液の形態で添加され、炭酸ナトリウム等のアルカリ化剤は、液体の状態で、又は他の賦形剤中に均一に分散した状態で添加される。前記アルカリ化剤を含有する溶液中のアルカリ化剤の濃度は、好ましくは５〜２０重量％である。当該アルカリ化剤を含有する溶液中に含有される溶媒は、水又は水と有機溶媒の混合物であってもよい。当該有機溶媒は、前記医薬を含有する酸性溶液中に含有される有機溶媒と同じである。
湿式造粒を使用する場合、前記医薬を含有する酸性溶液と前記アルカリ化剤を含有する溶液中に含有される用量の合計は、少なくとも湿式造粒に要求される造粒液の最少量である。一般に、当該溶媒の用量の合計は、湿式造粒の乾燥材料の質量の５〜１００％、好ましくは１０〜７５％である。
本発明の好ましい態様は、以下の酸性化剤及びアルカリ化剤の群のいずれかを採用する。
１：酸性化剤が無機強酸、アルカリ化剤が無機強アルカリであり、例えば塩酸と水酸化ナトリウムである。塩酸に対する水酸化ナトリウムのモル比は好ましくは０．９５〜１．０５、より好ましくは０．９９〜１．０１である。現在、アルカリ化剤を添加した後に良好に系のｐＨを調整し、製剤の安定性を改善するために、医薬を含有する酸性溶液の調製後、アルカリ化剤を添加する前又は添加中に、ｐＨ緩衝剤として作用する試薬が、アルカリ化剤を添加した後に添加されてもよく、当該試薬は、医薬として許容されるものであるべきである。当該試薬は、クエン酸、グリシン、酒石酸、林檎酸及び酢酸の中の１つ以上等の有機弱酸；重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムの中の１つ以上等の全ての種類の酸塩、及びクエン酸ナトリウム等の有機弱酸の共役塩基であってもよい。当該試薬の用量は、好ましくはアリピプラゾールの質量の０．１％〜０．４％、より好ましくは０．５〜２％である。
２：酸性化剤は無機強酸、アルカリ化剤は弱酸と強アルカリの塩であり、塩酸と炭酸ナトリウムの群、又は塩酸とリン酸水素二ナトリウムの群、好ましくは塩酸と炭酸ナトリウムの群である。炭酸ナトリウムの塩酸に対するモル比、又はリン酸水素二ナトリウムの塩酸に対するモル比は好ましくは０．７５〜１．０５、より好ましくは０．９０〜１．０１である。
３：酸性化剤は有機弱酸、アルカリ化剤は無機強アルカリであり、乳酸と水酸化ナトリウムの群等である。水酸化ナトリウムの乳酸に対するモル比が０．９５〜１．０５、より好ましくは０．９９〜１．０１である。
４：酸性化剤が無機強酸及び有機弱酸、アルカリ化剤が無機強アルカリ及び／又は弱酸と強アルカリの塩である。酸性化剤が塩酸及びクエン酸であるとき、アルカリ化剤は好ましくは水酸化ナトリウムであり、又は水酸化ナトリウムと炭酸ナトリウムの組み合わせである。酸性化剤が塩酸及びクエン酸、アルカリ化剤が水酸化ナトリウムであるとき、水酸化ナトリウムの酸性化剤に対するモル比は、好ましくは０．９５〜１．０５、より好ましくは０．９９〜１．０１である。酸性化剤が塩酸及びクエン酸、アルカリ化剤が水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムであるとき、アルカリ化剤の酸性化剤に対するモル比は、好ましくは０．９５〜１．０５、より好ましくは０．９９〜１．０１である。
本発明において、抗酸化剤は、当該技術分野の常識に従い選択されてもよく、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、L-システイン及びアスコルビン酸ナトリウム、水溶性有機弱酸、当該水溶性有機弱酸の共役塩基、ブチル化ヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、パルミチン酸アスコルビル、及び没食子酸プロピルの中の１つ以上等であってもよい。前記水溶性有機弱酸は、好ましくは、クエン酸、酒石酸及び林檎酸の中の１つ以上である。水溶性有機弱酸の共役塩基は、好ましくはクエン酸ナトリウム及び／又は酒石酸ナトリウムである。
前記抗酸化剤は、好ましくは酸性化剤又はアルカリ化剤が過剰である場合に緩衝の役割を果たし得る抗酸化剤を含み、例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウム等の１つ以上であり、水溶性有機弱酸、例えばクエン酸等は、アルカリ化剤が過剰である場合にｐＨ緩衝剤としての役割を果たし得る。
本発明において、前記抗酸化剤は、好ましくは亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はチオ硫酸ナトリウムと水溶性有機弱酸との組み合わせ、又は水溶性有機弱酸との組み合わせ、及び当該水溶性有機弱酸の共役塩基である。当該組み合わせは、好ましくは、亜硫酸ナトリウムと水溶性有機弱酸との組み合わせ、又は重亜硫酸ナトリウムであり、当該水溶性有機弱酸と当該水溶性有機弱酸の共役塩基、より好ましくは亜硫酸ナトリウム、及びクエン酸、又は重亜硫酸ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムの組み合わせである。
前記抗酸化剤は、好ましくは医薬を含有する酸性溶液の調製後に添加され、前記アルカリ化剤が添加される前又は添加中に添加される。当該抗酸化剤の用量は、好ましくはアリピプラゾールの質量の０．１〜１００％である。固形製剤が湿式造粒により調製される場合、当該抗酸化剤の用量は、好ましくはアリピプラゾールの質量の０．１〜１０％、より好ましくはアリピプラゾールの質量の１〜５％である。懸濁剤が調製される場合、当該抗酸化剤の用量は、好ましくはアリピプラゾールの質量の１０〜１００％である。
本発明において、前記湿式造粒は、当該技術分野の湿式造粒の区分に属する通常の造粒工程及び条件に従い実施されてもよく例えば押し出し造粒（例えばスイングマシンによる押し出し、スクリュー押し出し及び旋回押し出し等）、撹拌造粒、流体化スプレー造粒、遠心スプレー造粒等が挙げられる。撹拌造粒及び押し出し造粒が好ましい。好ましくは、操作の具体的な様式は、下記の方法のいずれか１つから選択される。（１）医薬を含有する酸性溶液をアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液と均一に混合して造粒溶液を取得し、当該造粒溶液及び賦形剤で、押し出し造粒、撹拌造粒、流動化スプレー造粒又は遠心スプレー造粒を行い、アリピプラゾールの固形調製物を取得する；（２）医薬を含有する酸性溶液と賦形剤を均一に混合し、それらをアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液と均一に混合し、押し出し造粒又は撹拌造粒を行い、アリピプラゾールの固形調製物を取得する；（３）アルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液を賦形剤と均一に混合し、それらを医薬を含有する酸性溶液と均一に混合し、押し出し造粒又は撹拌造粒を行い、アリピプラゾールの固形調製物を取得する；（４）医薬を含有する酸性溶液、その用量が３分の１以下の賦形剤と、アルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液を均一に混合し、それらを左の賦形剤と混合し、押し出し造粒又は撹拌造粒を行い、アリピプラゾールの固形調製物を取得する。上記方法において、前記固形調製物は、固形粒子調製物であり、錠剤（アリピプラゾールの経口崩壊錠剤等）、乾燥懸濁物又はカプセル等であってもよく、他の形態のアリピプラゾールの固形調製物であってもよい。
本発明において、アリピプラゾールの固形粒子調製が湿式造粒により調製されるとき、前記賦形剤は、当該技術分野で公知で広く使用される賦形剤から選択されてもよく、例えば増量剤である。アリピプラゾールの錠剤又はカプセルが湿式造粒により調製されるとき、前記賦形剤は、当該技術分野で公知で広く使用される賦形剤から選択されてもよく、例えば増量剤、崩壊剤、潤滑剤等である。増量剤は、この調製の分野で通常使用される増量剤であってもよく、好ましくは、ラクトース、微結晶セルロース、アルファ化澱粉、澱粉、マンニトール、スクロース及びマルチトールの中の１つ以上である。崩壊剤は、この調製の分野で通常使用される崩壊剤であってもよく、 好ましくは、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上である。潤滑剤は、この調製の分野で通常使用される潤滑剤であってもよく、 好ましくは、コロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石粉末及びステアリン酸マグネシウムの中の１つ以上である。当該懸濁剤はこの調製の分野で通常使用される懸濁剤であってもよく、 好ましくは、キサンタンガム、アラビックガム、ポビドン、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、グリセリン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びケイ素ベントナイトの中の１つ以上である。当該賦形剤の用量は、当該分野の常識に従い選択されてもよく、前記増量剤及び水溶性担体の用量は、好ましくはアリピプラゾール医薬製剤の質量の７０〜９０％であり、水溶性担体がアルカリ化剤が添加される前に添加されない場合、前記増量剤の用量は、アリピプラゾール医薬製剤の質量の７０〜９０％であり、水溶性担体が添加される場合、当該水溶性担体及び増量剤の用量は、当該水溶性担体及び増量剤の用量の合計が７０〜９０％となることを満足すべきである。前記崩壊剤の合計の用量は、好ましくはアリピプラゾール医薬製剤の質量の１〜１０％であり、当該崩壊剤の合計の用量は、湿式造粒の賦形剤として使用される崩壊剤の用量と、アルカリ化剤の前に添加される崩壊剤の用量の合計を示す。潤滑剤の用量は、好ましくはアリピプラゾール医薬製剤の質量の０．２〜３％である。懸濁剤の用量は、好ましくは乾燥懸濁物の質量の８５〜９５％である。
本発明の好ましい太陽において、アリピプラゾールの固形粒子調製物、錠剤又はカプセルは、湿式造粒により調製され、当該方法は、以下の方法：（１）塩酸を含有するエタノール水溶液にアリピプラゾールを溶解する工程；（２）水溶性担体、抗酸化剤及びアルカリ化剤を添加する工程、当該水溶性担体及び抗酸化剤はアルカリ化剤が添加される前、又は添加中に添加される；（３）当該混合物及び賦形剤を用いて湿式造粒を行い、固形粒子調製物を取得し、又は湿式造粒及び圧縮を行い錠剤を取得し、又は湿式造粒及びカプセルへの充填を行いカプセルを取得し；又は当該混合物及び賦形剤を用いて湿式造粒を行いアリピプラゾールの乾燥懸濁物を取得する工程；を含み、アルカリ化剤が水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムであり；アルカリ化剤が水酸化ナトリウムであるとき、当該アルカリ化剤は水酸化ナトリウム水溶液の形態で添加され、水酸化ナトリウムのアリピプラゾールに対するモル比は、０．９５〜１．１、好ましくは１．０〜１．０５であり；アルカリ化剤の塩酸に対するモル比は、０．９９〜１．０２である。
工程（１）において、医薬を含有する酸性溶液が、界面活性剤及び／又は可溶化剤も含有し、当該界面活性剤及び／又は可溶化剤は、好ましくは ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、Tween-80及びポリオキシエチレンヒマシ油の中の１つ以上から選択される。当該界面活性剤及び／又は可溶化剤は、好ましくはアリピプラゾールの質量の０．０２〜１倍である。当該医薬を含有する酸性溶液中のエタノールの濃度は、好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上である。当該医薬を含有する酸性溶液は、水溶性担体、ポリエチレングリコール６０００及び／又はヒドロキシプロピルβシクロデキストリンも含有する。
工程（２）において、前記混合物は崩壊剤も含有し、当該崩壊剤はアルカリ化剤が添加される前又は添加中に添加され；当該崩壊剤は好ましくはカルボキシメチル澱粉ナトリウム及び／又は架橋ポリビニルピロリドンであり；当該水溶性担体は、好ましくはラクトースマンニトール、ポリエチレングリコール６０００及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの中の１つ以上である。；当該水溶性担体の用量は、好ましくはアリピプラゾールの質量の２〜６倍であり；当該抗酸化剤は、好ましくは、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン及びチオ硫酸ナトリウムの中の１つ以上であり；水酸化ナトリウム水溶液の濃度は１０〜２０重量％である。崩壊剤、抗酸化剤及び水溶性担体を添加するのに特段の要求はない。アルカリ化剤が水酸化ナトリウムであるとき、好ましくは、クエン酸、グリシン及び林檎酸の中の１つ以上が、アルカリ化剤が添加される前又は添加中に添加され、その用量がアリピプラゾールの質量の０．５〜２％である。
工程（３）において、増量剤は、ラクトース、微結晶セルロース、澱粉及びマンニトールの中の１つ以上であり、当該増量剤と水溶性担体の用量の合計が、固形粒子調製物、錠剤又はカプセルの質量の８０〜９０％であり；崩壊剤はカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上であり、その用量が、アリピプラゾールの錠剤又はカプセルの質量の１〜１０％であり；潤滑剤はコロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石粉末及びステアリン酸マグネシウムの中の１つ以上であり、その用量は、アリピプラゾールの錠剤又はカプセルの質量の０．５〜３％である。
好ましい態様において、アリピプラゾールの乾燥懸濁物が湿式造粒により調製されるとき、前記方法は、以下の工程：（１）塩酸を含有するエタノール水溶液にアリピプラゾールを溶解して医薬を含有する酸性溶液を取得する工程；（２）水溶性担体、抗酸化剤及びアルカリ化剤を添加して混合物を取得する工程、当該水溶性担体及び抗酸化剤はアルカリ化剤が添加される前、又は添加中に添加される；（３）当該混合物及び賦形剤を用いて湿式造粒を行い、アリピプラゾールの乾燥調製物を取得し；ここでアルカリ化剤は水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムである。アルカリ化剤が水酸化ナトリウムであるとき、それは水酸化ナトリウムの水溶液の形態で添加される、水酸化ナトリウムのアリピプラゾールに対するモル比が０．９５〜１．１、好ましくは１．０〜１．０５である。アルカリ化剤の塩酸に対するモル比は０．９９〜１．０２である。
工程（１）及び（２）が上記の通りであるとき、工程（３）における懸濁剤は好ましくはキサンタンガム、マンニトール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの間の１つ以上である。当該懸濁剤の用量は好ましくは乾燥懸濁物の質量の９０〜９６％である。前記潤滑剤の用量は、好ましくは乾燥懸濁物の質量の０．２〜０．５％である。
本発明において、賦形剤は、従来技術に従い選択され、懸濁物が調製されるとき、賦形剤は５〜２５％の懸濁剤、０〜０．５％の水和剤、０〜０．３％の保存料、０〜３％の矯正剤及び溶媒を含有し、当該パーセンテージは、懸濁物に対する質量％である。当該懸濁剤は、好ましくはキサンタンガム、アラビックガム、ポビドン、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、グリセリン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びケイ素ベントナイトの中の１つ以上から選択される。当該水和剤は、好ましくはＴｗｅｅｎ８０、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸、ポロキサマー及びドデシル硫酸ナトリウムの中の１つ以上から選択される。前記溶媒は、水又は水とアルコールの混合物であり、当該アルコールは、一般に、プロピレングリコール、ベンジルアルコール及びエタノールの中の１つ以上から選択される。当該溶媒の用量は、懸濁剤の重量％を１００％に補償する。当該懸濁剤は、保存料及び／又は矯正剤も含有し、前記保存料は、好ましくは安息香酸、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシ安息香酸プロピル、プロピルヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ヒドロキシ安息香酸メチル及びメチルヒドロキシ安息香酸ナトリウム、及びソルビン酸の中の１つ以上から選択され；前記矯正剤は、好ましくはアスパルテーム、ステビア及び香料の中の１つ以上から選択される。
本発明において、前記懸濁物を調製する方法は、医薬を含有する酸性溶液とアルカリ化剤を混合し、好ましくは以下の方法のいずれか１つに従い実施される。（１）医薬を含有する酸性溶液とアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液を均一に混合する。（２）医薬を含有する酸性溶液と水溶性担体及び／又は崩壊剤を均一に混合し、それらをアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液と均一に混合し、さらにそれらを懸濁剤溶液と混合する。（３）医薬を含有する酸性溶液と水溶性担体及び／又は崩壊剤と、そして懸濁剤溶液と均一に混合し、そしてそれらをアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液と混合する。ここで懸濁剤溶液は、当該懸濁剤中に含有される他の賦形剤と懸濁剤を混合することにより取得される。調製プロセスにおいて、当該分野で使用される懸濁物を調製する公知の方法が使用されてもよく、例えばコロイドミル、ホモジナイザー等を用いた分散等である。
本発明の好ましい態様において、懸濁物を調製する方法は、以下の工程：（１）酸性化剤を含有するエタノール水溶液にアリピプラゾールを溶解して医薬を含有する酸性溶液を取得する工程；（２）水溶性担体、抗酸化剤及びアルカリ化剤を添加して混合物を取得する工程、当該水溶性担体及び抗酸化剤はアルカリ化剤が添加される前、又は添加中に添加される；（３）当該混合物と懸濁試薬溶液を混合する工程を含む。ここでアルカリ化剤は水酸化ナトリウムであり、当該水酸化ナトリウムは、５〜２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液の形態で添加される。酸性化剤は塩酸及び／又は乳酸で、当該塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は好ましくは１．０〜１．１で、当該乳酸のアリピプラゾールに対するモル比は一般に１．８〜２．５、好ましくは２〜２．１である。アルカリ化剤の塩酸に対するモル比は０．９９〜１．０２である。工程（１）において、
及び／又は炭酸ナトリウムである。アルカリ化剤が水酸化ナトリウムであるとき、それは水酸化ナトリウムの水溶液の形態で添加される、水酸化ナトリウムのアリピプラゾールに対するモル比が０．９５〜１．１、好ましくは１．０〜１．０５である。アルカリ化剤の塩酸に対するモル比は０．９９〜１．０２である。工程（１）において、医薬を含有する酸性溶液の溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール及びベンジルアルコールの中の１つ以上、又はそれらの水溶液である。
工程（１）において、医薬を含有する酸性溶液は、好ましくは界面活性剤及び／又は可溶化剤を含有する。界面活性剤及び／又は可溶化剤は、好ましくは、ポビドン、Ｔｗｅｅｎ８０及びポロキサマーの中の１つ以上である。当該界面活性剤及び／又は可溶化剤の用量は、好ましくは、アリピプラゾールの質量の０．２５〜２．５倍である。前記アルコール水溶液中のアルコールの濃度は、好ましくは７０ｗｔ％以上である。前記医薬を含有する酸性溶液は、好ましくは、水溶性担体も含有する。水溶性担体は、例えばポリエチレングリコール６０００である。；工程（２）において、水溶性担体は、好ましくはスクロース、マンニトール及びポリエチレングリコール６０００の中の１つ以上であり；水溶性担体の用量は、好ましくはアリピプラゾールの質量の７〜１０倍であり；前記抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン及びチオ硫酸ナトリウムの中の１つ以上である。当該抗酸化剤の用量は、好ましくはアリピプラゾールの質量の１０〜１００％である。工程（３）において、好ましくは前記懸濁剤は、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上であり。当該懸濁剤の用量は、懸濁物の質量の１〜１５．５％である。
本発明の調製方法において、アリピプラゾール製剤の粒径は、操作の処方及び条件の比率を調整することにより調整され得る。処方における比率は、特に医薬を含
有する酸性溶液の調製に使用される溶媒の比率を意味し、アルカリ化剤が添加される前に医薬を含有する酸性溶液に添加される、水溶性担体及び個体分散物の他の試薬の種類及び比率も意味する。アリピプラゾールの粒径は、撹拌速度や、アルカリ化剤が添加される方法等にも影響される。従って、本発明で開示される調製方法は、必要に応じてアリピプラゾールの粒径を調節でき、それは、調製物の溶解特性を確保し調製する効果的な方法をも提供する。本発明において、溶媒がエタノール水溶液であるとき、粒径は、溶媒の濃度に影響され得て、粒径は濃度が９５％のときに最少となる。アリピプラゾールの粒径と撹拌速度の間の関係は：撹拌速度が増大すると、粒径が増大する傾向がある。界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体の１つが医薬を含有する酸性溶液に添加されるとき、粒径は賦形剤の用量の増大につれて減少する。医薬を含有する酸性溶液に界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体の２つ以上を添加するとき、そして１つの賦形剤の用量が固定された条件下、粒径は、他方の賦形剤の用量が増大するにつれて減少する。アリピプラゾール：ラクトースが１：６で、アリピプラゾール：Ｔｗｅｅｎ８０（ポロキサマー又はドデシル硫酸ナトリウム）が１：０．２であるとき、Ｔｗｅｅｎ８０の添加により実現する粒径を減少させる効果は、ポロキサマーより強く、ポロキサマーはドデシル硫酸ナトリウムよりも良好である。マンニトール、ラクトース、マルチトール及びスクロースの１つが医薬を含有する酸性溶液に添加されるとき、賦形剤の用量の増大に従い粒径は減少する。
更に、本発明は、上記方法により生産したアリピプラゾール医薬製剤も提供する。
本発明において、上記の最適な条件は、好ましい態様を得るために、当該分野の一般知識に基づいて任意に組み合わせられてもよい。
本発明において使用される試薬及び材料は市販のものであってもよい。
本発明の長所として、以下のものが挙げられる。
（１）関連する物質の量は、本発明における調製方法により取得したアリピプラゾール医薬製剤において顕著に減少しており、当該製剤は、良好な溶解性及び安定性、高い生体利用効率、小さい個体差をも有する。（２）本発明の調製の過程で適切な賦形剤中に高度に分散した不溶性アリピプラゾールは、微結晶の表面特性が変化しており、不溶性薬剤の水和性及び構成が改善している。（３）本発明の調製方法は、不溶性医薬の微結晶及び分散のプロセスと造粒を組み合わせたもので、単純な操作、低コスト、特別な設備を必要とせず、容易な産業化を実現する。（４）本発明の調製方法は、粗薬物の形態の調製の質に対する影響を排除し、アリピプラゾールの前処理により引き起こされる、深刻な汚染、顕著な損失及び高い安全リスクの問題を回避する。
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、更に下記態様により詳細に例示されるが、下記態様により限定されない。下記態様において、具体的な条件を記載していない実験方法は、公知の条件により、又は説明書に従い実施できる。
下記態様において、用量の特定は、アリピプラゾールの用量とみなす。例えば、５ｍｇ／錠剤は、１個の錠剤が５ｍｇのアリピプラゾールを含有することを意味する。用量の単位はグラムであり、パーセンテージは質量パーセンテージである。限定されていない撹拌の線速度は、水溶性担体及びアルカリ化剤が医薬を含有する酸性溶液に添加されるときは１６０ｍ／分である。
当該態様において、医薬を含有する酸性溶液の溶媒は、当該調製された医薬を含有する酸性溶液に含有された溶媒であり、当該溶媒は、医薬調製物の調製の過程で添加されるすべての溶媒を意味する。例えば実施例１において、医薬を含有する酸性溶液の調製は：ポビドン、１５．２ｇの無水エタノール、４．３ｇの１０％塩酸及び５ｇのアリピプラゾールを混合して、医薬を含有する酸性溶液を調製することにより行われる。当該医薬を含有する酸性溶液の溶媒は、エタノール水溶液である。エタノール水溶液の質量は、１５．２ｇ無水エタノール＋３．８７ｇ水 (4.3-4.3*10%)=19.1gである。当該エタノール水溶液の濃度は、 (15.2/19.1) *100% =80%である。当該溶媒の質量は、医薬を含有する酸性溶液の溶媒１９．２ｇ＋塩酸に含有される水(2.36-2.36*20%)=19.2+1.888= 21.0gであり、当該溶媒の濃度は (15.2/21)*100%=72%である。
以下、［１］は湿式造粒の乾燥材料の質量に占めるアリピプラゾールのパーセンテージを示す。［２］は、湿式造粒の乾燥材料の質量に占める溶媒のパーセンテージを示す。［３］は、懸濁物の質量に占めるアリピプラゾールのパーセンテージを示す。
Figure 0006034377
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実施例１４ アリピプラゾールカプセル（１０ｍｇ／錠剤）の処方及び調製
実施例１３で調製された圧縮前の顆粒（カルボキシメチル澱粉ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する）を３０メッシュの篩に通し、均一に混合し、そしてカプセルに充填した。
Figure 0006034377
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実施例１７ アリピプラゾールカプセル（１０ｍｇ／錠剤）の処方及び調製（単位：グラム
実施例１６で調製された圧縮前の顆粒（ステアリン酸マグネシウム、コロイドシリカ及び４０％量のカルボキシメチル澱粉ナトリウムを含有する）を３０メッシュの篩に通し、均一に混合し、そしてカプセルに充填した。
Figure 0006034377
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効果実施例１ 比較実施例１及び２、実施例１及び２のアリピプラゾール顆粒中のアリピプラゾールの粒径の測定
試験装置：ＢＴ〜９３００Ｓレーザー粒径分布解析装置(Dandong Baxter technology Co., Ltd);ＢＴ〜８００自動ループサンプリングシステム
試験条件：ループサンプリングシステムの媒体として約５７０ｍｌの水を用い、遠心ポンプの速度は１６００ｒｐｍとした。
試験方法：適当な量の試料をループサンプリングシステムに充填し、当該システムの吸収率を１５％±１０とし、超音波分散を３分間行い、測定を６回行い、平均粒径を取得した。
Figure 0006034377
 注：Ｄ［４，３］は体積平均直径（volume average diameter）である。Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０は、それぞれ累積粒径分布のパーセンテージが１０％、５０％及び９０％に対応する粒径である。
効果実施例２ 溶解度の比較
（１）比較実施例３及び４、実施例３〜６、９、１０及び１４で調製したアリピプラゾール調製物の溶解度の測定
溶解度試験の方法：溶解度の測定(Chinese Pharmacopoeia 2010 Volume 2 appendix X C No.2)に従い、試料を取り、溶媒として５００ｍｌのｐＨ４．０酢酸緩衝液（0.05mol/L酢酸- 0.05mol/L酢酸ナトリウム=16.4:3.6)を作成し、回転速度を７５ｒｐｍとして、開始後１０分、２０分、３０分、４５分で５ｍｌの溶液を取り、各溶解カップに５ｍｌの溶解媒体を補充し、試料を濾過し、試料溶液として更に濾過を行い、参照溶液を調製した。検出は、それぞれ高効率液体クロマトグラフィー(Chinese Pharmacopoeia 2010 Volume 2 appendix Ｖ D)を用いて行われ、充填剤としてオクタデシルシランが化学結合したシリカが用いられ；移動相としてメチルアルコール〜０．１％トリエチルアミン溶液（９０：１０）が使用され；検出波長は２５５nmで、各錠剤の溶解度が計算された。
Figure 0006034377
アリピプラゾールが微結晶処理を経たものである比較実施例４の溶解度は、アリピプラゾールが粗い（coarser）比較実施例３のものよりも良好であったが、本発明の方法に関する実施例（実施例３〜６、９、１０及び１４）の溶解度は、いずれも比較実施例４よりも良好であった。ここで、医薬を含有する酸性溶液中のエタノールの濃度の改善及びポビドンＫ３０の用量の増大が有益で（エタノール濃度を改善した実施例５が実施例６よりも良好で、エタノール濃度を改善し、ポビドンの用量を増大させた実施例４が実施例３よりも良好である）；水溶性担体の比率の改善が有益である（実施例１０は実施９よりも良好である）が；カプセルの溶解性はより急速である（実施例１４）。
効果実施例３ 溶解度の比較
（１）試料をそれぞれ高密度ポリエチレンプラスチックボトルに充填し、それらを密封し、４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件下に置き、３か月の加速試験の後、試料を取り、特性、構成、溶解度及び関連する物質の検出を実施した。
構成及び関連する物質の検出方法：適切な量の試料を取り、振盪し、それを超音波で移動相に溶解し、当該アリピプラゾールを含有する溶液を試験溶液とし、そして参照溶液を調製した。検出は、それぞれ高効率液体クロマトグラフィー(Chinese Pharmacopoeia 2010 Volume 2 appendix Ｖ D)を用いて行われ、充填剤としてオクタデシルシランが化学結合したシリカが用いられ；移動相としてメチルアルコール〜酢酸溶液（１ｍｌのトリエチルアミンを１０００ｍｌの水に添加し、ｐＨを酢酸により４．０に調製した）（６０：４０）が使用され；検出波長は２５５nmとした。成分の判定は、外部標準法を用いて行い、関連する物質の含有量は、主成分自己対比法（main component self-contrast method）により計算され、結果のデータは、下記表に示される。
Figure 0006034377
 抗酸化剤を使用する態様における関連する物質（不純物）の量は、抗酸化剤を用いない比較実施例４よりも顕著に低い。
（２）試料をそれぞれ高密度ポリエチレンプラスチックボトルに充填し、それらを密封し、６０℃±２℃の条件下に２０日間置き、特性、構成、溶解度及び関連する物質の検出を実施した。試験方法は上記と同じである。
Figure 0006034377
 抗酸化剤を使用する態様における関連する物質（不純物）の量は、抗酸化剤を用いない比較実施例４よりも顕著に低い。
効果実施例４ 粒径と処方及び操作条件との間の関連性
試料中のアリピプラゾールの粒径が、以下の方法により試験され、様々な処方及び操作条件下で調製された試料が相対的に比較された。
試験装置：ＢＴ〜９３００Ｓレーザー粒径分布解析装置(Dandong Baxter technology Co., Ltd);ＢＴ〜８００自動ループサンプリングシステム
試験条件：ループサンプリングシステムの媒体として約５７０ｍｌの水を用い、遠心ポンプの速度は１６００ｒｐｍとした。
試験方法：適当な量の試料をループサンプリングシステムに充填し、当該システムの吸収率を１５％±１０とし、超音波分散を３分間行い、測定を６回行い、平均粒径を取得した。
Ｄ［４，３］は体積平均直径（volume average diameter）である。Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０は、それぞれ累積粒径分布のパーセンテージが１０％、５０％及び９０％に対応する粒径である。
当該比較実験及び結果を以下に示す：（エタノール水溶液の濃度は、医薬を含有する酸性溶液中に含有される溶媒の濃度であり；医薬を含有する酸性溶液中に含有される他の賦形剤は、界面活性剤及び／又は可溶化剤である）
１．アリピプラゾール１０ｇ、ポビドンＫ３０、塩酸、水及びエタノールから医薬を含有する酸性溶液を調製した（塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．１である。エタノール水溶液の用量は３８．９ｇで、アリピプラゾールの質量の３．８９倍である）。１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０１）を、撹拌しながら（撹拌器の線速度は１６０ｍ／分）添加して、混合溶液を調製し、当該試料の粒径を試験した。エタノール水溶液の濃度が５０％であるとき、５０℃ウォーターバスが使用された。比較実験の結果を表１に示す。
Figure 0006034377
表１は、粒径がエタノール水溶液の濃度に影響され、当該粒径は濃度が９５％に達したとき最少になることを示す。
２．アリピプラゾール１０ｇ、無水エタノール、２ｇのポビドンＫ３０、８．９ｇの１０％塩酸（塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．１である）から医薬を含有する酸性溶液を調製した。撹拌しながら３０ｇの乳酸を添加し、そして１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０１）を、撹拌しながら添加して、混合溶液を調製した。調製された試料の粒径を試験した。比較実験の結果を表２に示す。
Figure 0006034377
表２は、粒径と撹拌速度の関連性を示す：撹拌速度の増大につれて、粒径は増大する傾向がある。
３．アリピプラゾール１０ｇ、無水エタノール、８．９ｇの１０％塩酸（塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．１であり、エタノール水溶液の濃度は７９％であり、その用量はアリピプラゾールの質量の３．８９倍である）から医薬を含有する酸性溶液を調製した。撹拌しながら賦形剤（１）及び（２）を添加し、そして１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０１）を、撹拌しながら添加して（撹拌器の線速度は１６０ｍ／分）、混合溶液を調製した。調製された試料の粒径を試験した。比較実験の結果を表３に示す。賦形剤（１）は主要な水溶性担体を意味し、賦形剤（２）は、賦形剤、界面活性剤、可溶化剤及びＰＥＧ６０００を意味する。
医薬：（１）はアリピプラゾールの賦形剤（１）に対する質量比を意味し；医薬：（２）は、アリピプラゾールの賦形剤（２）に対する質量比を意味する。
Figure 0006034377
表３は、固形分散物の界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体の１つが医薬を含有する酸性溶液に添加されるとき、粒径は賦形剤の用量の増大に従い減少することを示す。（２）固形分散物の界面活性剤、可溶化剤及び水溶性担体の２つ以上が医薬を含有する酸性溶液に添加されるとき、１つの賦形剤の用量が固定される場合、粒径は他方の賦形剤の用量の増大に従い減少する。（３）医薬：乳酸が１：６で、医薬：Ｔｗｅｅｎ８０（又はポロキサマー又はドデシル硫酸塩）が１：０．２であるとき、粒径は、ポロキサマーよりもＴｗｅｅｎ８０を添加した場合により減少し、ポロキサマーによる粒径の減少はドデシル硫酸塩よりも顕著である。
４．アリピプラゾール１０ｇ、３０ｇの無水エタノール、８．９ｇの１０％塩酸（塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．１であり、エタノール水溶液の濃度は７９％であり、その用量はアリピプラゾールの質量の３．８９倍である）及び５ｇのポビドンＫ３０から医薬を含有する酸性溶液を調製した。撹拌しながら賦形剤（１）を添加し、そして１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０１）を、撹拌しながら添加して（撹拌器の線速度は１６０ｍ／分）、混合溶液を調製した。調製された試料の粒径を試験した。比較実験の結果を表４に示す。
Figure 0006034377
表４は、（１）医薬を含有する酸性溶液にマンニトール、ラクトース、マルチトール及びスクロースの１つが添加されるとき、粒径は、賦形剤の用量が増大するほど減少し；（２）アリピプラゾールの粒径を小さくしたい場合、マンニトールがラクトースよりも好ましく、ラクトースはマルチトールよりも好ましく、そしてマルチトールはスクロースよりも好ましい。
５．上記実施例で調製した混合溶液の一部を取り、各処方に既に添加された量の４倍の賦形剤（１）を添加し、そして撹拌造粒を実施した。湿式顆粒を乾燥させた後、造粒を終了した。当該試料の粒径を試験した。比較実験の結果を、表５に示す。
Figure 0006034377
６．反復試験及び結果
アリピプラゾール１０ｇ、３０ｇの無水エタノール、８．５ｇの１０％塩酸（塩酸のアリピプラゾールに対するモル比は１．０５である）及び５ｇのポビドンＫ３０から医薬を含有する酸性溶液を調製した。撹拌しながら６０ｇのラクトースを添加し（撹拌器の線速度は１６０ｍ／分）、そして９．３ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムの塩酸に対するモル比は１．０）を急速に添加し、撹拌を２分間維持して、混合溶液を調製した。それに３４０ｇの乳酸を添加し、軟マンニトールが調製されるまで撹拌し、湿式造粒を実施し、湿式顆粒を乾燥させた後、造粒を終了した。当該試料の粒径を試験した。当該実験を５回反復し、表６でその結果を比較する。
Figure 0006034377

Claims (28)

  1. アリピプラゾール医薬製剤を調製する方法であって、以下の工程：酸性化剤を含有する酸性溶液中にアリピプラゾールを溶解して医薬を含有する酸性溶液を取得する工程；当該取得された医薬を含有する酸性溶液、アルカリ化剤及び賦形剤を用いて、湿式造粒を実施し、又は懸濁物を調製して、アリピプラゾール医薬製剤を取得する工程；を含み、当該賦形剤が抗酸化剤を含み；
    当該酸性化剤を含有する酸性溶液の溶媒がエタノール水溶液であり、エタノールの濃度が６０重量％以上である、方法。
  2. 前記抗酸化剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システイン、アスコルビン酸ナトリウム、水溶性有機弱酸、当該水溶性有機弱酸の共役塩基、ブチル化ヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、パルミチン酸アスコルビル、及び没食子酸プロピルの中の１つ以上である、請求項１記載の方法。
  3. 前記抗酸化剤は、前記医薬を含有する酸性溶液の調製後、かつアルカリ化剤の添加前若しくは添加中に添加され；当該抗酸化剤の用量が、アリピプラゾールの質量の０．１〜１００％である、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
  4. 前記酸性化剤が、無機強酸、無機媒介強酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｍｅｄｉａｔｅ ｓｔｒｏｎｇ ａｃｉｄ）及び有機弱酸であり；当該酸性化剤は、アリピプラゾールが完全に溶解する最少の用量の１〜１．２倍で用いられる、請求項１に記載の方法。
  5. 前記酸性化剤が塩酸である場合、塩酸のアリピプラゾールに対する比率は０．９〜１．２であり；当該酸性化剤が塩酸及びクエン酸である場合、塩酸及びクエン酸のアリピプラゾールに対する比率は０．９〜１．２である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記酸性化剤を含有する酸性溶液の溶媒の容量が、アリピプラゾールの質量の２倍以上である、請求項１に記載の方法。
  7. アルカリ化剤を添加する前に、界面活性剤、可溶化剤、水溶性担体及び崩壊剤の中の１つ以上が添加される、請求項１に記載の方法。
  8. 前記界面活性剤、可溶化剤、ポリエチレングリコール及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンが、医薬を含有する酸性溶液の調製中又は調製後に添加され；前記水溶性担体及び／又は崩壊剤は、ポリエチレングリコール及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの場合を除き、医薬を含有する酸性溶液の調製後に添加される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記界面活性剤及び／又は可溶化剤の用量は、アリピプラゾールの質量の０．０１〜２倍であり；前記水溶性担体の用量は、アリピプラゾールの質量の１〜１０倍である、請求項７又は８のいずれかに記載の方法。
  10. 前記医薬を含有する酸性溶液が調製されるとき、温度が３０〜８５℃にされる、請求項１に記載の方法。
  11. 前記アルカリ化剤が無機強アルカリ及び／又は弱酸と強アルカリの塩である、請求項１に記載の方法。
  12. 前記アルカリ化剤がアルカリ化剤を含有する溶液の形態で添加され；当該アルカリ化剤を含有する溶液に含まれる溶媒が水又は水と有機溶媒の混合物であり；当該有機溶媒が、そのアリピプラゾールの溶解度が水よりも大きい、医薬分野で許容される溶媒である、請求項１又は１１に記載の方法。
  13. その後の工程が湿式造粒を必要とし、医薬を含有する酸性溶液及びアルカリ化剤を含有する溶液に含まれる溶媒の合計の用量が、湿式造粒の乾燥材料の質量の５〜１００％である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記アルカリ化剤及び酸性化剤の群が、以下の群：
    １：酸性化剤が無機強酸、アルカリ化剤が無機強アルカリである；
    ２：酸性化剤は無機強酸、アルカリ化剤は弱酸と強アルカリの塩である；
    ３：酸性化剤は有機弱酸、アルカリ化剤は無機強アルカリである；
    ４：酸性化剤が無機強酸及び有機弱酸、アルカリ化剤が無機強アルカリ及び弱酸と強アルカリの塩である；
    のいずれか１つである、請求項４、５及び１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 請求項１４の群１において、医薬を含有する酸性溶液の調製後、アルカリ化剤を添加する前、又は添加中、以下の試薬：有機弱酸、酸性塩及び有機弱酸の共役塩基；酸性塩は、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムの中の１つ以上である、請求項１４に記載の方法。
  16. 湿式造粒を使用するとき、アリピプラゾールの質量は、湿式造粒の乾燥材料の質量の１〜２０％であり；懸濁物が調製されるとき、アリピプラゾールの質量は、懸濁物の質量の０．０１〜１％である、請求項１に記載の方法。
  17. 具体的な操作として、以下の方法：
    （１）医薬を含有する酸性溶液をアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液と均一に混合して造粒溶液を取得し、当該造粒溶液で、押し出し造粒、撹拌造粒、流動化スプレー造粒又は遠心スプレー造粒を行い、アリピプラゾールの固形調製物を取得する；
    （２）医薬を含有する酸性溶液と助剤を均一に混合し、それらをアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液と均一に混合し、押し出し造粒又は撹拌造粒を行い、アリピプラゾールの固形調製物を取得する；
    （３）アルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液を助剤と均一に混合し、それらを医薬を含有する酸性溶液と均一に混合し、押し出し造粒又は撹拌造粒を行い、アリピプラゾールの固形調製物を取得する；
    （４）医薬を含有する酸性溶液、その用量が３分の１以下の賦形剤と、アルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液を均一に混合し、それらを左の賦形剤と混合し、押し出し造粒又は撹拌造粒を行い、アリピプラゾールの固形調製物を取得する；
    が選択され、当該固形調製物が、固形粒子調製物、錠剤又は乾燥懸濁物又はカプセルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記固形調製物が固形粒子調製物であるとき、賦形剤は増量剤であり；前記固形調製物が錠剤又はカプセルであるとき、当該賦形剤は増量剤、崩壊剤及び潤滑剤であり；前記固形調製物が乾燥懸濁物であるとき、賦形剤は懸濁剤及び潤滑剤である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記固形調製物において、増量剤と水溶性担体の用量の合計がアリピプラゾール固形製剤の質量の７０〜９０％であり；崩壊剤の合計用量がアリピプラゾール固形製剤の質量の１〜１０％であり；潤滑剤の用量がアリピプラゾール固形製剤の質量の０．２〜３％であり；懸濁剤の用量が、乾燥懸濁物の質量の８５〜９５％である、請求項１７又は１８のいずれかに記載の方法。
  20. 固形粒子調製物、乾燥懸濁物、錠剤又はカプセルが湿式造粒により調製されるとき、以下の工程：（１）塩酸を含有するエタノール水溶液にアリピプラゾールを溶解する工程；（２）水溶性担体、抗酸化剤及びアルカリ化剤を添加する工程、当該水溶性担体及び抗酸化剤はアルカリ化剤が添加される前、又は添加中に添加される；（３）当該混合物及び賦形剤を用いて湿式造粒を行い、固形粒子調製物を取得し、又は湿式造粒及び圧縮を行い錠剤を取得し、又は湿式造粒及びカプセルへの充填を行いカプセルを取得し；又は当該混合物及び賦形剤を用いて湿式造粒を行いアリピプラゾールの乾燥懸濁物を取得する工程；を含み、アルカリ化剤が水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムであり；アルカリ化剤が水酸化ナトリウムであるとき、当該アルカリ化剤は水酸化ナトリウム水溶液の形態で添加され、水酸化ナトリウムのアリピプラゾールに対するモル比は、０．９５〜１．１であり；アルカリ化剤の塩酸に対するモル比は、０．９９〜１．０２である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 請求項２０の工程（１）において、医薬を含有する酸性溶液が、界面活性剤及び／又は可溶化剤も含有し；当該医薬を含有する酸性溶液は、水溶性担体、ポリエチレングリコール６０００及び／又はヒドロキシプロピルβシクロデキストリンも含有し；工程（２）において、前記混合物は崩壊剤も含有し、当該崩壊剤はアルカリ化剤が添加される前又は添加中に添加され；当該抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン及びチオ硫酸ナトリウムの中の１つ以上であり；当該抗酸化剤の濃度はアリピプラゾールの質量の１〜１０％であり；水酸化ナトリウム水溶液の濃度は１０〜２０重量％である、請求項２０に記載の方法。
  22. 請求項２０の工程（３）において、固形粒子調製物、錠剤又はカプセルが調製されるとき、増量剤は、ラクトース、微結晶セルロース、澱粉及びマンニトールの中の１つ以上であり、当該増量剤と工程（１）及び（２）の水溶性担体の用量の合計が、固形粒子調製物、錠剤又はカプセルの質量の８０〜９０％であり；崩壊剤はカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上であり、その用量が、アリピプラゾールの錠剤又はカプセルの質量の１〜１０％であり；潤滑剤はコロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、滑石粉末及びステアリン酸マグネシウムの中の１つ以上であり、その用量は、アリピプラゾールの錠剤又はカプセルの質量の０．５〜３％であり；乾燥懸濁物が調製されるとき、懸濁剤は、キサンタンガム、マンニトール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの中の１つ以上であり；潤滑剤はコロイドシリカであり；当該懸濁剤の用量は、乾燥懸濁物の質量の９０〜９６％であり；当該潤滑剤の用量は、乾燥懸濁物の質量の０．２〜０．５％である、請求項２０又は２１のいずれかに記載の方法。
  23. 懸濁物が調製されるとき、前記賦形剤が５〜２５％の懸濁剤、０〜０．５％の水和剤、０〜０．３％の保存料、０〜３％の矯正剤及び溶媒を含有し、溶媒の用量は、懸濁物の重量％を１００％まで補償し、当該パーセンテージは、懸濁物に対する質量％である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記懸濁剤は、キサンタンガム、アラビックガム、ポビドン、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、グリセリン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びケイ素ベントナイトの中の１つ以上から選択され；前記水和剤は、Ｔｗｅｅｎ８０、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸、ポロキサマー及びドデシル硫酸ナトリウムの中の１つ以上から選択され；前記溶媒は、水又は水とアルコールの混合物であり；前記保存料は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシ安息香酸プロピル、プロピルヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ヒドロキシ安息香酸メチル及びメチルヒドロキシ安息香酸ナトリウム、及びソルビン酸の中の１つ以上から選択され；前記矯正剤は、アスパルテーム及び香料の中の１つ以上から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記懸濁物を調製する具体的な操作が、以下の方法：
    （１）医薬を含有する酸性溶液をアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液と均一に混合し、それらを懸濁剤溶液と混合する；
    （２）医薬を含有する酸性溶液と水溶性担体及び／又は崩壊剤を均一に混合し、それらをアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液と均一に混合し、更にそれらを懸濁剤溶液と混合する；
    （３）医薬を含有する酸性溶液と水溶性担体及び／又は崩壊剤、並びに懸濁剤溶液と混合し、それらをアルカリ化剤又はアルカリ化剤を含有する溶液と均一に混合する；
    の１つ以上であり；当該懸濁剤溶液が、当該懸濁剤中に含有される他の賦形剤と当該懸濁剤を混合することにより取得される、請求項２３又は２４のいずれかに記載の方法。
  26. 前記懸濁物を調製する方法が、以下の工程：（１）酸性化剤を含有する溶液中にアリピプラゾールを溶解して医薬を含有する酸性溶液を取得する工程；（２）水溶性担体、抗酸化剤及びアルカリ化剤を混合する工程、ここで水溶性担体及び抗酸化剤はアルカリ化剤が添加される前又は添加中に添加される；（３）当該混合物を懸濁剤溶液と混合する工程、ここでアルカリ化剤は水酸化ナトリウムであり、当該水酸化ナトリウムは５〜２０重量％水酸化ナトリウム水溶液の形態で添加される；を含み、当該酸性化剤は、塩酸及び／又は乳酸であり；アルカリ化剤の塩酸に対するモル比は、０．９９〜１．０２であり、工程（１）において、医薬を含有する酸性溶液における溶媒は、以下のアルコールの中の１つ以上、又は以下のアルコールの水溶液：エタノール、プロピレングリコール、グリセロール及びベンジルアルコール；である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 請求項２６の工程（１）において、医薬を含有する酸性溶液が界面活性剤及び／又は可溶化剤も含有し；前記アルコール水溶液中のアルコール濃度は７０重量％以上であり；当該医薬を含有する酸性溶液は、水溶性担体：ポリエチレングリコール６０００も含有し；前記抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン及びチオ硫酸ナトリウムの中の１つ以上であり；工程（３）において、前記懸濁剤は、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの中の１つ以上であり。当該懸濁剤の用量は、懸濁物の質量の１〜１５．５％である；請求項２６に記載の方法。
  28. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法により調製されるアリピプラゾール医薬製剤。
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