TWI380829B - 具有改良的生物可利用率之普侖斯特(pranlukast)固態分散物組成物及製備該固態分散物之方法 - Google Patents
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Description
此申請案基於及主張2004年11月4日所提出之韓國專利申請案案號10-2004-0089455的優先權,此公告藉此以參考方式併入本文。
本發明係關於一種新穎的普侖斯特固態分散物組成物,其具有改良的溶解度及溶解比例和提高之生物可利用率;與這些組成物之製備方法及用途。
普侖斯特(4-側氧-8-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲醯基-胺基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并呋喃半水化合物)為一種對白三烯素C4(LTC4)及白三烯素D4(LTD4)具有強的拮抗活性之化合物,因此已使用作為用來治療支氣管性氣喘及過敏性鼻炎的藥物。但是,因為普侖斯特具有非常輕微的水溶性且當口服給藥時具有相當低之生物可利用率,其已進行大量給藥,因此不經濟。因此,已長期需要發展出一種可解決上述問題的新穎配方及醫藥技術。
事實上,在過去數十年間,考慮到普侖斯特作為治療藥物的實用性,已對其進行不同種類的研究。例如,WO公告1996/41628(韓國專利案號10-389606)揭示出一種包含普侖斯特的顆粒、該顆粒之製造方法及降低普侖斯特之內聚性的方法。在降低普侖斯特的內聚性上,其提供一種較易配製的方法,此包括將醣類、可溶於水的聚合物及界面活性劑溶解在純水中;懸浮普侖斯特;及經由噴灑方法來製造顆粒,因此可改良普侖斯特的內聚性。
在另一個實例中,JP未審查的公告Hei 8/73353揭示出一種關於包含普侖斯特及聚乙烯吡咯啶酮或β-環糊精的配方之製備方法。
在更另一個實例中,WO公告1999/04790揭示出一種包含苯并呋喃衍生物作為活性成分之可溶於水的醫藥組成物之製備方法。
在更另一個進一步實例中,已在具有改良的吸入功效(經由表面改質)之普侖斯特粉末氣溶膠上進行研究(醫藥研究(Pharmacetical Research)
1998,15,1748-1752)。
但是,韓國專利案號10-389606僅提供一種經由改良表面的物理性質及在懸浮普侖斯特粉末後進行噴灑乾燥之配製方法,因此其仍然限制在一維持普侖斯特之結晶性(如可由X射線繞射分析証實)及其溶解比例亦未改善的方法中。
jP未審查的公告Hei 8/73353係關於一種使用聚乙烯吡咯啶酮或β-環糊精作為熔解佐藥的液體製劑,諸如眼藥水、鼻滴劑或注射液等等。
WO公告1999/04790係關於一種液體製劑,諸如一包含界面活性劑之可溶於水的普侖斯特溶液或一包含可溶於水的聚合物之普侖斯特懸浮液。但是,這些製劑具有極低的普侖斯特濃度,因此對正常適當的給藥量來說,每次劑量皆需要幾百毫升的製劑。再者,因調整pH而增加溶解度之製劑高度可能由於當口服給藥時胃酸的存在而析出。仍然進一步的是,在JP未審查的公告Hei 8/73353及WO公告1999/04790中,該溶解度或生物可利用率並不非常高,因為普侖斯特的結晶性維持在如韓國專利案號10-389606中般。
一種改良不溶於水的藥物(諸如普侖斯特)之口服吸收比例的方法為將其製備成一固態分散物。固態分散物意指為一將至少一種活性成分均勻分散在一固體聚合物或非活性載劑中的混合物,且可藉由改善藥物之活體內和活體外的溶解性質來增加口服吸收比例。
已有多種可製備固態分散物的方法,如共沉澱、共蒸發、冷凍乾燥、噴灑、共研磨等等(J.Pharm.Sci.
1993,82,32-38)。
韓國專利案號10-0381834揭示出一種藉由製造一普侖斯特固態分散物來改良溶解性質及口服吸收比例之方法,其可藉由將普侖斯特溶解在二氯甲烷與甲醇之混合溶液中,接著乾燥來製備。此為一值得注意的技術,其為第一種製造出普侖斯特固態分散物的方法,且其亦可具有相當高的溶解比例。但是,其使用一基本上需要使用有機溶劑的噴灑乾燥方法,因此會有溶劑餘留的風險且亦會有因使用有機溶劑而造成環境污染之風險。再者,從而獲得的噴灑乾燥產物太大塊而無法配製成膠囊形式,因此會將其製備成錠劑。在將其配製成錠劑之事件中,使用來增加普侖斯特的溶解比例之羥丙基甲基纖維素為一種當製造緩慢釋放的錠劑時通常會使用作為基質之聚合物,當將其以欲給藥的藥物之約1.5倍加入時,普侖斯特之溶解比例會變慢,因此需要使用大量的崩解劑。因此,當在製造錠劑時加入大量的崩解劑時,且當按規定提供給患者時,會需要其它製程(諸如防潮塗層、防潮包裝等等),因此會增加製造成本。此外,已根據韓國醫藥法律對欲製備成膠囊形式之項目獲得原始認可,且晚後已根據該認可發展成錠劑,雖然此已公認可作為代替品,但是為了對上述欲製成錠劑的項目獲得認可,則需要花費相當大量的時間且無法預計會有更多的商業利益。
在本發明的此背景一節中所揭示之資訊僅用來提高對本發明之背景的了解,且應該不採用作為此資訊可形成已由熟知此技藝者所熟知的先述技藝之確認或任何建議形式。
本發明之發明家已進行大量努力來解決習知方法的缺點;結果,吾人已經由熱熔融方法,使用一包含普侖斯特與至少一種選自於由下列所組成之群之可溶於水的聚合物(聚乙烯吡咯啶酮醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯醇)之組成物,來成功製造出一非晶相普侖斯特固態分散物,其與利用習知的噴灑方法所製備那些比較,已大大改良溶解比例及生物可利用率,因此能夠以較少之藥物量獲得相等的醫藥效應。
因此,在一個觀點中,本發明提供一種普侖斯特固態分散物組成物,其包含:(a)普侖斯特,及(b)至少一種選自於由下列所組成之群之可溶於水的聚合物:聚乙烯吡咯啶酮醋酸乙烯酯共聚物(普拉斯東(Plasdone))、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯醇。
在另一個觀點中,本發明提供一種利用熱熔融方法,使用上述之普侖斯特固態分散物組成物來製造普侖斯特固態分散物的方法。
前述提及的觀點及本發明之其它特徵將在下列詳細說明與伴隨的相關圖形中解釋,其中:第1圖為利用熱熔融方法所製造的固態分散物,與利用揭示在韓國專利案號10-0381834中之噴灑乾燥方法所製造的固態分散物及可商業購得之歐農(Onon)粉末,其溶解度之比較圖;第2圖為利用熱熔融方法所製造的膠囊,與利用揭示在韓國專利案號10-0381834中之噴灑方法所製造的噴灑錠劑及可商業購得之歐農膠囊,其溶解比例的比較曲線圖;及第3a及3b圖為熱熔融固態分散物與普侖斯特本體粉末之X射線繞射結果。
在本發明的具體實施例中,已提供一種經改良的普侖斯特固態分散物組成物及該固態分散物之製造方法。
本發明更特別關於一種利用熱熔融方法,使用一包含(a)普侖斯特與(b)至少一種選自於由下列所組成之群之可溶於水的聚合物(聚乙烯吡咯啶酮醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯醇)之組成物所製造的普侖斯特固態分散物,其與利用習知的噴灑方法所製備的那些比較,已大大改良溶解比例及生物可利用率,因此能夠以較少之藥物量獲得相等的醫藥效應。
在本發明的另一個具體實施例中,由於該配方容易,故已提供一種經簡化之製造方法。
在本發明的更另一個具體實施例中,已提供一種無殘餘任何有機溶劑的最後醫藥產物,因為在本發明的製造方法中並無使用有機溶劑。此亦可消除會有環境污染之公共擔心的事發生之可能性。
在本發明的進一步具體實施例中,已提供一種具有改良的生物可利用率之普侖斯特固態分散物組成物。
在本發明的仍然進一步具體實施例中,已提供一種使用一具有改良的生物可利用率之普侖斯特固態分散物組成物來製造一普侖斯特固態分散物的方法。
本發明進一步描述在下文中。
本發明係關於一種藉由熱熔融普侖斯特與一具有玻璃轉換溫度100-200℃的聚合物來製備一普侖斯特固態分散物之方法。
為了藉由製成一固態分散物來增加不溶於水的藥物(諸如普侖斯特)之溶解及生物可利用率,重要的是決定載劑種類及其可在藥物吸收區域處維持相當高的溶解比例之成分比率。在此方面上,本發明設計出一種經由熱熔融方法所製造的固態分散物,其將熱熔融普侖斯特與一具有玻璃轉換溫度100-200℃的聚合物,藉此普侖斯特可在腸道之藥物吸收區域處具有大的溶解量。
為了獲得根據本發明之想要的醫藥效應,使用一醫藥聚合物較佳,可溶於水的聚合物更佳。欲使用在本發明之可溶於水的聚合物為一或多種選自於由下列所組成之群較佳:聚乙烯吡咯啶酮-醋酸乙烯酯共聚物(普拉斯東)、聚乙烯吡咯啶酮(波維東(Povidone))及聚乙烯醇;然後,可熱熔融其以製造出一固態分散物。
普侖斯特具有在經由熱熔融方法製造出一固態分散物期間無法穩定熔化而將分解的缺點,因為其分解溫度與熔化溫度彼此非常接近。但是,若將普侖斯特與本發明之可溶於水的聚合物混合後再熔化,其熔化溫度會變低,因此不需要將熔融溫度增加至約230℃(藥物的熔化溫度)。
欲使用在本發明之醫藥聚合物天生在低於200℃的溫度下具有足夠之可塑性,且其不會因所施加的熱而碳化。
若將習知之以纖維素為基礎的聚合物(諸如羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素)塗佈至普侖斯特時,於此將在熔化溫度處發生活性成分分解,因此非常難以進行熔化製程同時維持醫藥效應。也就是說,其在藥物的熔化溫度下缺乏可塑性且會碳化,因此無法製造出本發明之固態分散物。
聚合物的可塑性緊密與玻璃轉換溫度(Tg)相關。合適於用來製造固態分散物的熱熔融方法之本發明的醫藥聚合物應該不會在200℃下碳化。再者,為了改善可加工性(諸如簡化配方及製造製程),Tg應該高於50℃,以便在操作溫度100-200℃下獲得所需要的可塑性。此外,為了改善溶解度和可加工性,Tg高於100℃及如下滿足上述需求之可溶於水的聚合物較佳。
該可溶於水的聚合物之實例包括聚乙烯吡咯烷酮類(波維東,ISP及貝斯拂(BASF),Tg=155℃)、聚乙烯吡咯啶酮醋酸乙烯酯共聚物(普拉斯東,ISP,可麗酮(Kollidone)VA64,貝斯拂,Tg=105℃)、聚乙烯醇類(Tg=180-190℃)、聚丙烯酸酯共聚物(卡波剖(Carbopol),古得里趣(Goodrich),Tg=100-105℃)及其類似物。
普侖斯特與該醫藥聚合物之含量(醫藥聚合物參照至普侖斯特的重量比率)之較佳範圍從0.1:1至10:1,更佳為0.5:1至5:1。若重量比率少於0.1時,於此將無法改良生物可利用率。比較上,若重量比率超過10時,將造成每日劑量的量增加,因此會在配方中引起問題。
本發明之普侖斯特固態分散物可包含其它習知的活性成分,諸如界面活性劑、防腐劑、錯合劑、電解質及除了上述基本組分外的其它活性成分。欲與普侖斯特一起使用的其它活性成分之實例有類固醇、支氣管擴張藥、咳嗽抑制劑、祛痰藥及其類似物。
經由熱熔融方法來製造普侖斯特固態分散物不限於某一定的製程,下列為該製造方法的一個表示實例。
正確稱出普侖斯特(10克)及普拉斯東S-630(15克),將其加入PE袋中,然後一起混合。經由漏斗,將5克的普侖斯特與聚合物之混合物引入已預先設定在150-200℃的熔融流動導引器(Melt-Flow-Indexer)(CSI127C,CSI公司)中。在3分鐘內,使用1公斤重的力量,將該熔融混合物從該熔融流動導引器中強力排出。將如此獲得之熔融產物放在冷室中,然後使用研缽及杵研磨,以獲得一藥物-聚合物的熱熔融固態分散物。
經由熱熔融方法來製造一固態分散物組成物的方法,其具有如下之超過噴灑乾燥方法的優點。
首先,在噴灑乾燥方法中,基本上會使用對工作者有害的有機溶劑及高壓,此會引起環境污染的問題,且該有機溶劑亦會餘留在最後產物中。第二,利用噴灑乾燥方法所製備之噴灑乾燥產物太大塊而無法配製,因此需要額外的製錠製程。
比較上,本發明之熱熔融方法不使用任何有機溶劑,因此所產生的產物固態分散物不包含任何有機溶劑殘餘物,且亦可解決上述由於有機溶劑存在而引起之問題。再者,所產生的固態分散物產物之體積相當小,因此其容易處理。仍然進一步的是,立即將該熔融組成物填入膠囊中來製成最後產物,而沒有進行諸如製錠及防潮塗層之製程。
本發明之普侖斯特固態分散物組成物可配製成一包含治療有效量的藥物之醫藥劑量形式。例如,它們可配製成口服製劑形式,諸如錠劑、膠囊、顆粒及乾燥顆粒;及醫藥上可給藥的製劑,諸如眼藥水、鼻腔噴霧劑或吸入製劑。在認可/批准的方便性及商業價值上,將該製劑製備成膠囊最佳,且這些膠囊製劑可使用習知的製造方法,使用合適於膠囊的賦形劑來配製。
至於配製成錠劑的口服製劑,它們可使用習知的製錠技術,使用習知的原料或賦形劑來製造。這些賦形劑的實例包括稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、助流劑、增甜劑、調味劑或染色劑。此外,可塗佈錠劑,以改良穩定性、氣味、給藥方便性、外觀及其類似性質。
本發明將參考下列實例更詳細描述在下文,但是其應該不解釋為本發明之範圍限制。
將6克的普侖斯特各別與9克下列表1的每種聚合物混合,且使用熔融流動導引器在200℃下製造一固態分散物。
如實例1-3般製造一固態分散物,除了使用顯示在下列表2的聚合物外。
如實例1-3般,在混合1克的普侖斯特與下列表3的聚合物後,製造一固態分散物。
使用超音波,將50毫克在實例1-3及比較例1-6中所製造的每種固態分散物溶解在30毫升的水中30分鐘,離心,使用0.45微米的過濾器過濾,然後測量包含在該溶液中之普侖斯特的量。結果顯示在下列表4中。
如實驗實例1般,測量包含在實例4-15所製造之溶液中的普侖斯特之量。結果顯示在下列表5。
如顯示在上述表5中,在根據本發明之範圍內的普侖斯特之溶解度優良。
利用如揭示在韓國專利案號10-0381834中之噴灑乾燥方法來製造一固態分散物(噴灑乾燥產物)。在10升由比率4:1之二氯甲烷與甲醇所組成的混合溶劑中,加入100克的普侖斯特與150克的羥丙基纖維素。在40℃下攪拌溶解該混合物,以70毫升/分鐘的速率進行噴灑乾燥。注入空氣的溫度為100℃,排出空氣的溫度為45℃及霧化的空氣壓力為5大氣壓。
如表6所顯示,在實例1中所製造的固態分散物之溶解度,如與普侖斯特本體粉末及噴灑乾燥產物那些比較時,其有明顯增加;即,其溶解度比普侖斯特本體粉末增加多於250倍,且比噴灑乾燥產物增加多於10倍。
將本發明之固態分散物與利用如揭示在韓國專利案號10-0381834中的噴灑方法(於此之後指為’噴灑乾燥’)所製造之固態分散物及歐農粉末(其可在商業市場中購得)比較。
(1)在大白鼠中之生物可利用率的比較使用大白鼠(每組4隻大白鼠)來進行吸收試驗,以檢驗普侖斯特的熱熔融固態分散物及噴灑乾燥產物之生物可利用率。
如表7所顯示,藉由加入0.5%的羧甲基纖維素及屯80將每種粉末懸浮在水中,然後以20毫克/公斤之濃度將普侖斯特口服給藥至實驗大白鼠。各別在上述給藥後15分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時、8小時,從大白鼠中收集血液。在離心後收集血液血清,且使用HPLC-MASS來檢驗普侖斯特在血液中的量。
如表8所顯示,在實例1中所製造的固態分散物之生物可利用率,與歐農粉末及噴灑乾燥產物那些比較時(當給藥相同量時),其有明顯增加;即,其生物可利用率比歐農粉末增加2.9倍,而比噴灑乾燥產物增加1.7倍。亦即,當給藥在實例中所製造的固態分散物時,僅需原始製造商之劑量的三分之一即可具有相等的醫藥功效,此預計可大大減低製造成本。
(2)可能的配方型式之比較如表9所顯示,本發明之固態分散物具有相當高的容積密度,因此能夠製備成與使用歐農粉末所製造之產物的配方型式相同(膠囊編號3)。但是,使用習知技術所製備的噴灑乾燥產物具有巨大的裝填粉末體積(其尺寸約6倍大),因此其無法製備成相同的配方型式(膠囊編號3)。此因為噴灑乾燥產物無法充分瓦解,因此其包含大量的崩解劑。
(3)最後產物之溶解比例的比較在37℃下,於速率100rpm的人造腸流體(pH 6.8)存在下,比較產物之溶解比例,結果顯示在下列表10及第2圖中。
測量普侖斯特本體粉末及利用熱熔融方法所製造的普侖斯特固態分散物之X射線繞射圖(M18XHF22,邁克科學(Mac Science),日本)。
現在,可從第3a及3b圖中清楚看見,在第3b圖中的普侖斯特本體結晶粉末已轉換成在第3a圖中之非晶相普侖斯特固態分散物,而在普侖斯特與聚合物間沒有結晶波峰。
本發明之組成物可使用在一般的配方型式中,諸如錠劑、粉末、膠囊、糖漿及其類似物。在膠囊的事件中,特別可使用本發明之組成物,根據顯示在下列表11的組成物,使用習知的方法來製造具有與可商業購得的歐農之劑量形式相同的那些。
如上述描述,本發明提供一種具有改良的生物可利用率之普侖斯特固態分散物組成物;及一種經由熱熔融方法,使用一包含(a)普侖斯特與(b)至少一種選自於由下列所組成之群之可溶於水的聚合物(聚乙烯吡咯啶酮醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯醇)的組成物來製造一固態分散物之方法,因此可提供一溶解比例及生物可利用率經大大改良而超過利用習知方法所製造的那些分散物,以便甚至可使用較少的藥物劑量亦具有相等的醫藥效力。再者,本發明可因配製相對容易而簡化該製造方法。此外,本發明之固態分散物可在製造製程期間不使用任何有機溶劑來製備,因此可消除會發生環境污染等公共擔心的事之可能性,且最後產物將不包含有機溶劑。
於本文中所提到的全部文件其全文於此以參考之方式併入本文。
雖然本發明已參考前述的具體實施例詳細說明,但其不意欲將本發明之範圍限制於此。可從前述中明瞭,能由熟知本領域之人士製得許多變化及改質而沒有離開本發明的基本概念。
第1圖為利用熱熔融方法所製造的固態分散物,與利用揭示在韓國專利案號10-0381834中之噴灑乾燥方法所製造的固態分散物及可商業購得之歐農(Onon)粉末,其溶解度之比較圖;第2圖為利用熱熔融方法所製造的膠囊,與利用揭示在韓國專利案號10-0381834中之噴灑方法所製造的噴灑錠劑及可商業購得之歐農膠囊,其溶解比例的比較曲線圖;及第3a及3b圖為熱熔融固態分散物與普侖斯特本體粉末之X射線繞射結果。
Claims (8)
- 一種普侖斯特固態分散物,其係藉由熱熔融普侖斯特與一可溶於水的聚合物來製備,其中該可溶於水的聚合物具有玻璃轉換溫度100-200℃。
- 如申請專利範圍第1項之普侖斯特固態分散物組成物,其中該聚合物選自於由下列所組成之群:聚乙烯吡咯啶酮醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯醇。
- 如申請專利範圍第1項之普侖斯特固態分散物組成物,其中該可溶於水的聚合物對普侖斯特的重量比率範圍為0.1:1至10:1。
- 一種用來製備普侖斯特固態分散物的方法,其藉由熱熔融普侖斯特與一具有玻璃轉換溫度100-200℃之可溶於水的聚合物來進行。
- 如申請專利範圍第4項之用來製備普侖斯特固態分散物的方法,其中該方法包含下列步驟:(a)藉由於100-200℃之範圍熱熔融來混合普侖斯特與該具有玻璃轉換溫度100-200℃之可溶於水的聚合物;及(b)冷卻及研磨該熔融混合物來獲得一固態分散物。
- 如申請專利範圍第4或5項之用來製備普侖斯特固態分散物的方法,其中該可溶於水的聚合物對普侖斯特之重量比率範圍為0.1:1至10:1。
- 如申請專利範圍第4或5項之用來製備普侖斯特固態分散物的方法,其中該熔融溫度的範圍從100-200℃。
- 如申請專利範圍第4或5項之用來製備普侖斯特固態分散物的方法,其中該聚合物選自於由下列所組成之群:聚乙烯吡咯啶酮醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯醇。
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Citations (3)
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EP0834314A1 (en) * | 1995-06-12 | 1998-04-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Granules containing pranlukast, process for producing the granules, and method of lowering cohesiveness of pranlukast |
WO2001089574A1 (en) * | 2000-05-20 | 2001-11-29 | Sang Deuk Lee | Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the preparing method thereof |
US20030215496A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-11-20 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
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US20030215496A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-11-20 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
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