CN101502553A - 苍术总萜醇固体分散体、药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苍术总萜醇固体分散体、药用组合物及其制备方法。所述的苍术总萜醇固体分散体是将苍术总萜醇均匀分散至水溶性载体中制备成固体分散体。该固体分散体采用溶剂蒸发沉积并喷雾干燥法制备。所述固体分散体中，苍术总萜醇与载体材料质量比为1∶3－30。所制备的苍术总萜醇固体分散体可以显著提高苍术总萜醇在溶出介质中的溶出度，由此提高生物利用度。该固体分散体可以根据需要进一步制成片剂、混悬剂等各种固体、液体形式的药用组合物，为保证发挥苍术总萜醇的生理功效，扩大苍术总萜醇的临床与应用价值创造了条件。

Description

苍术总萜醇固体分散体、药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有苍术总萜醇的固体分散体及制备方法。进一步地，本发明还涉及由所述的固体分散体制备的药用组合物(制剂)。

背景技术

本发明涉及中国专利申请200810239177.1所述苍术总萜醇提取物的药用中间体及其药用组合物的新的制备方法，由此，中国专利申请200810239177.1作为参考文献而结合于本发明说明书中。

传统中药学资料显示，苍术具有燥湿健脾、祛风散寒、明目的功效，可用于治疗脘腹胀满、泄泻、水肿、脚气痿痹、风湿痹痛、风寒感冒、雀目夜盲等症(殷俊芳等。苍术属药用植物的药理作用研究进展，《药学实践杂志》，2008：26(4)：252-254)。并且认为，苍术生品性燥，对人体有副作用，因此需要对药材进行炮制以去其“燥”(罗学伦，苍术炮制的实验研究，《中国新医药》，2003；2(5)：39-40)。

苍术现代研究证明苍术挥发油是其主要活性成分，挥发油所含多种活性成分具有显著药理活性，例如茅术醇具有质子泵抑制活性，β-桉叶醇具有抑制胃肠道组胺受体的活性作用，苍术素具有抑制脂氧酶活性以及调节胃肠道运动机能的活性作用等(许腊英等，苍术化学成分和药理活性研究进展，《湖北中医学院学报》，2004；6(2)：51-53)。

另一方面，苍术炮制“去燥”的现代研究一般认为，苍术通过炮制可去除部分挥发油，减缓燥性，降低毒副作用。也有资料认为，苍术的炮制研究还不够深入，挥发油成分是否为苍术“燥性”的主要成分，还有待探讨(许腊英等，苍术化学成分和药理活性研究进展，《湖北中医学院学报》，2004；6(2)：51-53)。

中国专利申请200810239177.1提出了一种新的苍术总萜醇提取物，该苍术总萜醇提取物是通过提取、精制步骤从菊科植物苍术Atractylis lancea和/或Atractylodeschinensis(A.lancea DC.var.chinensis Kitam.)干燥根茎中获得的富含苍术倍半萜醇的提取物。按质量百分比计，其主要化学组分为：茅术醇与β-桉叶醇含量之和55％～95％(两者质量比为1∶0.5～2)；苍术素的含量可以为约2.5％～20％；而倍半萜烯的总含量不超过2％。

研究表明，苍术总萜醇提取物可以大幅度降低苍术的毒副作用，突出苍术抗胃肠道溃疡的药效学作用，苍术总萜醇提取物可采用生药提取，可以避免传统炮制方法所致的活性成分损失，由此显示其突出的优势。

然而，常规环境温度(5～30°C)下，苍术总萜醇提取物可以为粘稠油状、半固体和/或类固体粘稠物质，因此其药物制剂的制备成型技术方面存在相当大的困难；由于苍术总萜醇提取物的主要化学组分均为低极性脂溶性物质，改善药物制剂的溶出性质成为其制备技术需要重点解决的另一个关键技术问题；此外，常规方法制备口服制剂时，苍术总萜醇由于其疏水性和比重轻而易于漂浮在胃液表面，既不易附着于溃疡面，也不利于胃肠道吸收。改善苍术总萜醇提取物的制剂成型方面的性质特点、改善苍术总萜醇所含活性成分在含水介质中的溶出性质对于本品药用制剂的制备十分必要。研究表明，为了改善苍术总萜醇的溶解度，常规采取添加表面活性剂的方法增溶效果有限，并且因为进一步增加提取物的粘稠性状而不利于制剂成型。因此有必要采用一种增溶方法，既能提高苍术总萜醇的溶解度、提高生物利用度，又可以制备有利于制剂成型的药用制剂中间体，由此可以根据需要进一步制成胶囊、片剂、口服液等各种剂型。

固体分散体是指药物以分子、胶体、或超细粒子状态高度分散于惰性载体中，形成的一种以固体形式存在的分散体系。固体分散体可作为制剂的中间产物，可以使液体药物粉末化，进一步制成胶囊、颗粒剂、片剂、软膏、栓剂、注射剂、口服液等各种剂型。

经检索，现有技术文献中未见苍术总萜醇的固体分散体相关报道。苍术总萜醇提取物是多成分组成的复杂混合物体系，其主要活性成分茅术醇、β-桉油醇分别具有螺环和姘环结构(茅术醇、β-桉油醇合称为苍术醇)；此外，苍术总萜醇提取物中还存在链状聚炔结构类型的苍术素及其类似物、倍半萜内酯结构类型的苍术酮及其类似物等。由于苍术总萜醇的主要活性成分茅术醇、β-桉油醇分子结构缺少羰基、胺基等基团，与载体材料分子的分子间作用比较弱，按常规方法制备的固体分散体稳定性不高。因此，寻找一种制备方法，能够增大苍术总萜醇与载体材料之间的范德华力，促使形成稳定的固体分散体，是提高苍术醇的溶解度的关键。

根据苍术总萜醇的主要成分为倍半萜类化合物的特点，同时考虑考虑链状聚炔类化合物(苍术素)的因素，选择水溶性载体为材料，通过适宜的制备方法，获得了苍术总萜醇的固体分散体，不仅可以提高苍术总萜醇的溶解度与溶出度，而且可以增加制剂的种类，充分发挥其卓越的生理活性，扩大苍术总萜醇在抗胃溃疡药物中的应用，具有技术与应用的新颖性。

发明内容

本发明的目的是提供一种苍术总萜醇固体分散体，解决现有技术存在的苍术总萜醇的溶出度与生物利用度的不足之处。

本发明的进一步的目的在于提供一种苍术总萜醇的固体分散体的制备方法。

本发明的更进一步的目的在于提供一种由所述的固体分散体制备的药用组合物及其制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的，一种苍术总萜醇的固体分散体，是将苍术总萜醇与载体材料按一定比例混合处理制备固体分散体。

本发明所述的苍术总萜醇提取物是通过提取、精制步骤从菊科植物苍术Atractylislancea和/或Atractylodes chinensis(Atractylodes lancea DC.var.chinensisKitam.)干燥根茎中获得的富含苍术倍半萜醇的提取物。按质量百分比计，其主要化学组分为：茅术醇与β-桉叶醇含量之和55％～95％(两者质量比为1∶0.5～2)；苍术素的含量可以为约2.5％～20％；而倍半萜烯的总含量不超过2％。

所述苍术总萜醇提取物的制备步骤包括：提取挥发油(水蒸气蒸馏、溶剂提取或超临界CO₂萃取)，以及苍术总萜醇精制(精馏)步骤。

例如，水蒸气蒸馏提取苍术挥发油可以将苍术药材置入挥发油提取器的磨口瓶中，按中国药典公开方法连续蒸馏，停止加热并冷却后，收集蒸馏液表面的浅黄色油状物。

又如，有机溶剂提取法制备苍术挥发油，可以将苍术药材置入烧瓶中，正己烷作为溶剂，回流提取，减压蒸馏除去溶剂，得到橙黄色油状物。

超临界CO₂萃取制备苍术挥发油，可以将将苍术药材放入超临界流体萃取器中，调节流体流量20～50Kg/h，在设定的温度35～65°C、压力15～30MPa下静态萃取0～1h、动态萃取0.5～3h。在分离压力0～10MPa，分离温度40～80°C下，苍术挥发油从SC-CO₂中析出，由分离器下部阀门放出，用接受瓶接受，得到黄棕色油状物。

上述方法提取所得苍术挥发油，通过减压或常压精馏处理，去除以倍半萜类为主要组成的低沸程组分，并且去富含脂肪酸以及其它有机酸类成分的沸挥发性组分，由此得到精制的苍术总萜醇提取物。所述苍术总萜醇提取物中，茅术醇、β-桉油醇的含量之和约为55％～95％，并且其苍术素的含量可以为约2.5％～20％；而其倍半萜烯类化合物的总含量不超过2％。

本发明所述固体分散体载体材料为水溶性高分子材料，主要是聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、表面活性剂、脲类、有机酸类和多糖类中的一种或几种混合物。

其中聚乙二醇类选自PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000。聚乙烯吡咯烷酮类选自PVPK15、PVPK30、PVPK90。表面活性剂类选自泊洛沙姆188(Poloxamer188)、聚乙二醇甘油酯。脲类为尿素。有机酸类选自琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸。多糖类选自乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇。

所述的苍术总萜醇与固体分散体载体材料质量比为1:3～30。即固体分散体中苍术总萜醇的质量百分数为3％～25％。优选质量比1:5～1:20，即苍术总萜醇质量百分数为5％～17％。

本发明之苍术总萜醇固体分散体的制备方法采用溶剂蒸发沉积并喷雾干燥法。

固体分散体常规制备方法包括磨法、熔融法、溶剂法等。例如研磨法是将活性成分与载体混合均匀，置于研磨仪中，研磨过筛，即得分散体。熔融法是将活性成分溶解在少量溶剂中，将载体加热至熔融，加入药物溶液，搅拌均匀，蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中迅速冷却成固体，干燥，粉碎，研磨，过筛，即得固体分散体。溶剂法是将活性成分与载体溶解在溶剂中，混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却，干燥，粉碎，研磨，过筛，即得含活性成分的固体分散体。本发明人研究发现，采用上述常规制备方法制备苍术总萜醇分散体，其外观、性状以及制剂所需的流动性较差；采用含水介质复溶所得固体分散体，可见明显的油状物聚集悬浮于介质表面或聚集粘附于容器壁，介质检测结果表明，活性成分的溶出度较低。

本发明之溶剂蒸发沉积并喷雾干燥法将处方比例的苍术总萜醇与载体加入适量溶剂中，搅拌和/或超声处理使之混合均匀后，将混悬液进行喷雾干燥，所得苍术总萜醇固体分散体可以具有良好的外观、性状、流动性，且在含水介质复溶时具有良好的溶出度。

苍术总萜醇固体分散体溶出度采用中国药典2000版体外溶出度测定方法检测，并以苍术总萜醇中苍术醇为检查指标。检测采用浆法，溶出介质为pH为1.2的无酶人工胃液、pH为5.8的蒸馏水，pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)900mL，精确称取样品适量(相当于苍术总萜醇50mg)，加入到溶出介质中，温度为37±0.5℃，转速为100r/min。以样品接触溶液开始计时，至1h定位取样10mL，加入2mL正己烷，置于离心试管中，涡旋混匀5min，离心(3000r/min)10min，吸取上清液1μL进样分析。苍术醇分析采用气相色谱法分析，色谱条件为色谱柱：HP-5MS，石英毛细管柱(30m×250μm×0.25μm)；气化室温度：280°C；FID检测器；柱温(程序升温)：80°C(1min)→(10°C/min)→250°C(10min)；检测器温度：320°C，载气：He(99.999％)，流量：1.5ml/min。

为实现本发明更进一步的目的，一种含有苍术总萜醇固体分散体的药用组合物及其制备方法，这些药用组合物可为固体药用制剂与液体药用制剂形式。

本发明的积极效果：

(1)提高苍术总萜醇的溶解度与溶出度：苍术总萜醇固体分散体增大了药物溶解的表面积，提高了苍术醇在水中的溶解度与稳定性。

(2)苍术总萜醇固体分散体的形成显著改善了苍术总萜醇的溶出机制，增加了苍术总萜醇的可湿性，显著提高了苍术总萜醇的溶出度，提高了生物利用度。

(3)苍术总萜醇固体分散体可与常规的药剂填充剂配合，可以根据需要制得适当的剂型，可以以口服方式使用，也可以采取其他给药方式，为保证发挥苍术总萜醇的生理功效，扩大苍术总萜醇的临床与应用价值创造了条件。

为了更好地理解发明的实质，下面用实施例来详细说明本发明的技术内容，但本发明的内容并不局限于此。

具体实施方式

实施例1  PEG6000为载体的苍术总萜醇固体分散体的制备

本例考察苍术总萜醇与载体不同质量比的PEG6000分散体制备。将苍术总萜醇按质量比为1:1、1:5、1:10、1:20、1:30的比例与PEG6000混合，溶解在乙醇中，搅拌，混合均匀，旋转蒸发，蒸去乙醇，冷却，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，过60～100目筛，即得苍术总萜醇PEG6000固体分散体。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术总萜醇中苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表1所示。

表1 PEG6000为载体材料的苍术总萜醇固体分散体中苍术醇溶出度

本例说明，采用溶剂法制备苍术总萜醇PEG6000固体分散体，在不同的水溶性溶出介质中，与苍术醇单体相比，能够提高苍术醇的溶解度与溶出率。苍术总萜醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当苍术总萜醇：PEG6000为1:5以上时，苍术醇的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1:5～1:20，即苍术总萜醇质量百分数为5％～17％。但溶剂法所制分散体均存在不同程度的粘连聚集以及油渍外溢现象，当活性成分与载体比例低于1:5时更甚，所得产物中含有明显的油滴状物，粉碎、过筛均存在困难。

实施例2  不同方法制备苍术总萜醇PEG6000固体分散体

本例考察不同制备方法制备苍术总萜醇PEG6000固体分散体。分别按研磨法、熔融法、溶剂法、溶剂蒸发—沉积法并耦合喷雾干燥法等不同制备方法制备苍术总萜醇PEG6000固体分散体。

研磨法：将苍术总萜醇按质量比1:10与PEG6000混合，置于研磨仪中，以200～600rpm的转速研磨30～180min，取出，过60～100目筛，即得苍术总萜醇固体分散体。

熔融法：称取质量比1:10的苍术总萜醇与PEG6000，将苍术总萜醇溶解在少量乙醇中，将载体加热至熔融，加入药物溶液，搅拌均匀，蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中迅速冷却成固体，置于干燥器中干燥2～3天。粉碎，研磨，过60～100目筛，即得苍术总萜醇固体分散体。

溶剂法：称取质量比1:10的苍术总萜醇与PEG6000，将苍术总萜醇与载体溶解在乙醇中，搅拌，混合均匀，旋转蒸发，蒸去有机溶剂，冷却，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，过60～100目筛，即得苍术总萜醇固体分散体。

溶剂蒸发沉积并喷雾干燥法：称取质量比1:10的苍术总萜醇与PEG6000，加入乙醇适量(为使载体被充分润湿，乙醇用量均保持为60mL)，超声处理使药物与载体完全溶解。再按处方比例加入PEG6000，搅拌、超声处理使混合均匀，将混悬液再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为：进口温度150℃，出口温度90°C，进料速度为40mL/min，所得干燥粉末过60～100目筛，即得苍术总萜醇固体分散体。

同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表2所示。实验结果说明，采用研磨法、熔融法、溶剂法等固体分散体制备的常规方法，均存在不同程度的粘连聚集以及油渍外溢现象，研磨法所得产物中含有明显的油滴状物，粉碎、过筛存在困难。这些方法制备的苍术总萜醇的溶出度普遍低于70％，达不到药剂学要求的75％的溶出度要求。

溶剂蒸发沉积并喷雾干燥法的效果明显好于其他三种方法，制备固体分散体的溶出度在80％以上。本例优选该法，在以下实施例中，均采用溶剂蒸发沉积并喷雾干燥法制备苍术总萜醇的固体分散体。

表2 不同制备方法制备苍术总萜醇PEG6000固体分散体的溶出度

实施例3  不同种类PEG为载体的苍术总萜醇固体分散体制备

本例考察不同PEG载体材料的苍术总萜醇的固体分散体的制备。将苍术总萜醇按质量比1:10与PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000、PEG6000-PEG12000混合物(质量比1:1)混合，制备方法同实施例2中溶剂蒸发—沉积耦合喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表3所示。

表3 不同PEG载体材料的苍术总萜醇固体分散体的溶出度

本例说明，以PEG作为水溶性载体的苍术总萜醇的固体分散体均具有良好的分散度与溶出度，其中PEG6000、PEG12000的溶出效果较好。

实施例4  PVPK15为载体的苍术总萜醇固体分散体的制备

本例考察苍术总萜醇与载体不同质量比的PVPK15分散体制备。将苍术总萜醇按质量比为1:1、1:5、1:10、1:20、1:30的比例与PVPK15混合，制备方法同实施例2中溶剂蒸发沉积并喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表4所示。

表4 PVPK15为载体的苍术总萜醇固体分散体的溶出度

本例说明，所制备的苍术总萜醇PVPK15固体分散体，在不同的水溶性溶出介质中，与苍术醇单体相比，能够显著提高苍术醇的溶解度与溶出率。苍术总萜醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当苍术总萜醇:PVPK15为1:5以上时，苍术醇的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1:5～1:20，即苍术总萜醇质量百分数为5％～17％。

实施例5  不同PVP为载体的苍术总萜醇固体分散体制备

本例考察不同PVP载体材料的苍术总萜醇固体分散体的制备。将苍术总萜醇按质量比1:10与PVPK15、PVPK30、PVPK90、PVPK15-PVPK90混合物(质量比1:1)混合，制备方法同实施例2中溶剂蒸发沉积并喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表5所示。

本例说明，以PVP作为水溶性载体的苍术总萜醇具有良好的分散度与溶出度，不同类型的PVP载体没有显著差别，均可以作为的苍术总萜醇固体分散体的载体材料。

表5 不同PVP载体材料的苍术总萜醇固体分散体的溶出度

实施例6   泊洛沙姆188为载体的苍术总萜醇固体分散体的制备

本例考察苍术总萜醇与载体不同质量比的泊洛沙姆188分散体制备。将苍术总萜醇溶解在少量乙醇中，按质量比为1:1、1:5、1:10、1:20、1:30的比例与泊洛沙姆188混合，制备方法同实施例2中溶剂蒸发一沉积耦合喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表6所示。

表6 泊洛沙姆188为载体的苍术总萜醇固体分散体的溶出度

本例说明，所制备苍术总萜醇的泊洛沙姆188固体分散体，在不同的水溶性溶出介质中，与苍术醇单体相比，能够显著提高苍术醇的溶解度与溶出率。苍术总萜醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当苍术总萜醇:泊洛沙姆188为1:5以上时，苍术醇的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1:5～1:20，即苍术总萜醇质量百分数为5％～17％。

实施例7  不同表面活性剂为载体的苍术总萜醇固体分散体的制备

本例考察不同表面活性剂载体材的苍术总萜醇固体分散体的制备。将苍术总萜醇按质量比1:10与泊洛沙姆188(Poloxamer188)、聚乙二醇甘油酯混合，制备方法同实施例2中溶剂蒸发—沉积耦合喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表7所示。

表7 不同表面活性剂载体材的苍术总萜醇固体分散体的溶出度

本例说明，两种载体材料相比，以泊洛沙姆188作为水溶性载体的苍术总萜醇固体分散体具有良好的分散度与溶出度，优选载体材料泊洛沙姆188。

实施例8  脲类为载体的苍术总萜醇固体分散体制备

本例考察脲类载体材料的苍术总萜醇固体分散体的制备。将苍术总萜醇按质量比1:1、1:5、1:10、1:20、1:30与尿素混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，制备方法同实施例2中溶剂蒸发—沉积耦合喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表8所示。

表8 脲类载体材料的苍术总萜醇固体分散体溶出度

本例说明，以尿素作为水溶性载体的苍术总萜醇固体分散体能提高苍术醇的溶出度。苍术总萜醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当苍术总萜醇:泊洛沙姆188为1:5以上时，苍术醇的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1:5～1:20，即苍术总萜醇质量百分数为5％～17％。

实施例9  柠檬酸为载体的苍术总萜醇固体分散体的制备

本例考察柠檬酸为载体材料的苍术总萜醇固体分散体的制备。将苍术总萜醇按质量比1:1、1:5、1:10、1:20、1:30与柠檬酸混合，制备方法同实施例2中溶剂蒸发—沉积耦合喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表9所示。

表9 柠檬酸载体材料的苍术总萜醇固体分散体溶出度

本例说明，以柠檬酸作为水溶性载体的苍术总萜醇固体分散体能提高苍术醇的溶出度。苍术总萜醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当苍术总萜醇:柠檬酸为1:5以上时，苍术醇的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1:5～1:20，即苍术总萜醇质量百分数为5％～17％。

实施例10  不同有机酸为载体的苍术总萜醇固体分散体制备

本例考察有机酸载体材料的苍术总萜醇固体分散体的制备。将苍术总萜醇按质量比1:10与琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，制备方法同实施例2中溶剂蒸发—沉积耦合喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表10所示。

表10 不同有机酸载体材料的苍术总萜醇固体分散体的溶出度

本例说明，以有机酸作为水溶性载体的苍术总萜醇固体分散体能提高苍术醇的溶出度。四种载体材料相比，以柠檬酸作为水溶性载体的苍术总萜醇固体分散体具有良好的分散度与溶出度，优选载体材料柠檬酸。

实施例11  甘露醇为载体的苍术总萜醇固体分散体的制备

本例考察甘露醇为载体材料的苍术总萜醇固体分散体的制备。将苍术总萜醇按质量比1:1、1:5、1:10、1:20、1:30与甘露醇混合，制备方法同实施例2中溶剂蒸发—沉积耦合喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表11所示。

表11 甘露醇载体材料的苍术总萜醇固体分散体溶出度

本例说明，以甘露醇作为水溶性载体的苍术总萜醇固体分散体能提高苍术醇的溶出度。苍术总萜醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当苍术总萜醇:甘露醇为1:5以上时，苍术醇的溶出度呈显著性升高。

实施例12  不同糖类为载体的苍术总萜醇固体分散体制备

本例考察糖类载体材料的苍术总萜醇固体分散体的制备。将苍术总萜醇按质量比1:10与乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇混合，制备方法同实施例2中溶剂蒸发—沉积耦合喷雾干燥法。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表12所示。

表12 不同糖类载体材料的苍术总萜醇固体分散体的溶出度

本例说明，以糖类作为水溶性载体的苍术总萜醇固体分散体能提高苍术醇的溶出度。五种载体材料相比，以甘露醇、木糖醇作为水溶性载体的苍术总萜醇固体分散体具有良好的分散度与溶出度，优选载体材料甘露醇、木糖醇。

实施例13  以苍术总萜醇固体分散体为中间体的药用片剂制备

本例考察以苍术总萜醇的固体分散体为中间体的药用片剂的制备。取苍术总萜醇的PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188、尿素、柠檬酸、甘露醇、PEG6000与PVP15混合物(质量比为1:1)、泊洛沙姆188与柠檬酸混合物(质量比为1:1)的固体分散体为中间体，各称取100g，与60g预胶化淀粉，20g羧甲基淀粉钠混合，过80目筛2遍，混合均匀，以1％羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度60％)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，65℃干燥，过30目筛整粒，压片，制得苍术总萜醇片1000片。取所得苍术总萜醇1片，测定溶出度。经测定，八种不同种类的片剂中苍术醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐体外累计溶出百分率如表13。

本例说明，以苍术总萜醇固体分散体为中间体制备的片剂，苍术醇具有良好的溶出度，其中以PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固体分散体为中间体的片剂溶出效果较好，优选PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固体分散体。

表13 以苍术总萜醇的固体分散体为中间体的药用片剂中苍术醇的溶出度

实施例14  以苍术总萜醇固体分散体为中间体的混悬剂制备

本例考察以苍术总萜醇的固体分散体为中间体的混悬剂制备。各取苍术总萜醇的载体PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188、尿素、柠檬酸、甘露醇、PEG6000与PVP15混合物(质量比为1:1)、泊洛沙姆188与柠檬酸混合物(质量比为1:1)的固体分散体为中间体40g，将2g苯甲酸钠、羟苯甲酯1.5g溶于蒸馏水中，与1.5g羧甲基纤维素钠、10gAvicel RC制成胶浆，将苍术总萜醇固体分散体、80g三硅酸镁用胶浆研匀，加蒸馏水至1000mL混合均匀，制得苍术总萜醇混悬剂。取所得混悬剂5mL。研究结果说明，以苍术总萜醇的PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固体分散体为中间体制备的混悬剂溶出效果较好。

Claims (12)

1、一种苍术总萜醇固体分散体，由苍术总萜醇与载体材料组成固体分散体；其特征在于：所述苍术总萜醇提取物是指通过提取、精制步骤从菊科植物苍术和/或干燥根茎中获得的富含苍术倍半萜醇的提取物；按质量百分比计，该提取物中茅术醇和β-桉叶醇含量之和为55％～95％；苍术素的含量为2.5％～20％；倍半萜烯类化合物总含量不超过2％；

所述的载体材料选自高分子聚合物、表面活性剂、脲类、有机酸类和糖类材料中的一种或几种混合物；

所述的固体分散体中，苍术总萜醇与载体材料质量比为1:3～30；

以苍术醇作为指标成分检测，所述的固体分散体溶出度的不低于75％。

2、根据权利要求1所述的苍术总萜醇固体分散体，其特征在于：所述的苍术总萜醇与载体材料质量比为1:5～20。

3、根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：所述的高分子聚合物选自聚乙二醇类或聚乙烯吡咯烷酮类。

4、根据权利要求3所述的固体分散体，其特征在于：所述的聚乙二醇类，选自PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000中的一种或几种混合物。

5、根据权利要求3所述的固体分散体，其特征在于：所述的聚乙烯吡咯烷酮类，选自PVPK15、PVPK30、PVPK90中的一种或几种混合物。

6、根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：所述的表面活性剂选自泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯中的一种或其混合物。

7、根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：所述的脲类为尿素。

8、根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：所述的有机酸类，选自琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸中的一种或几种混合物；

9、根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：所述的糖类，选自乳糖、半乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖中的一种或几种混合物。

10、权利要求1所述的苍术总萜醇固体分散体的制备方法，其特征在于所述制备固体分散体的方法为溶剂蒸发沉积并喷雾干燥法。

11、一种药用组合物，所述的药用组合物由含权利要求1所述的固体分散体与药用辅料组成。

12、根据权利要求11所述的药用组合物，其特征在于：所述的药用组合物是胶囊剂、颗粒剂、片剂、混悬剂、口服液等各种药用制剂之一种。