CN101204411B - 白术挥发油包合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含白术挥发油的包合物及其制备方法。其中，包合材料为羟丙基-β-环糊精，其与白术挥发油的质量比为5∶1～30∶1，优选10∶1。包合物制备方法为研磨法或超声法。所述包合物可以根据需要进一步制成片剂、混悬剂等固体、液体药用剂型。

Description

白术挥发油包合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药用中间体，具体地说，涉及含有白术挥发油的包合物，本发明还涉及所述包合物的制备方法以及由所述包合物制备药用组合物。

背景技术

白术挥发油主要存在于菊科植物白术(Atractylodes macrocephala koedz)的根茎中，收载于《中国药典》，其性味苦、甘、温。白术挥发油主要存在于白术的根茎中，由一系列的倍半萜类化合物组成，其中苍术酮是挥发油中含量最高的化合物。现代药理证实，白术挥发油对应激性溃疡有很强的治疗预防效果，其机理是缓和应激状态下引起的全身性机能低下，其活性成分为苍术酮，具有类似ACTH(促肾上腺皮质激素)的作用。《中国药典》将苍术酮制订为评价白术药材及其制剂的重要鉴别依据。根据这些生理活性，白术挥发油可作为用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，消化不良，胃肠功能紊乱等消化系统疾病的药物原料。

白术作为药用原料，无论是采用超临界萃取还是水蒸气蒸馏等方法制备，多以多味药材混合提取，活性成分苍术酮可以通过多味药材混合共提的多成分间的共存稳定性，减少其在室温条件下的自身氧化。据报道，苍术酮，尤其是其纯品，在室温条件下极不稳定，极易发生自身氧化，室温放置0.5h后，含量就减少68.52％，2h后减少85％以上(郝延军等，《苍术酮的常温稳定性研究》，中成药，2007，29(6)，895-896)。这与白术多以复方形式入药的传统中医药应用形式相吻合。

白术挥发油的大鼠灌胃实验表明，由于白术挥发油为脂溶性物质，比重轻，在胃液中水分子的作用下产生强烈的疏水作用，不易附着在溃疡面上，造成给药时间短、面积小，因而影响了挥发油促进消化系统溃疡面愈合的效果。因此，增加白术挥发油在水中溶出度是十分必要的。为了改善白术挥发油的溶解度，普遍采取添加表面活性剂的方法，但这种方法的增溶效果有限，且不利于开发为固体制剂。因此，有必要采用一种增溶方法，既能提高白术挥发油的溶解度，提高生物利用度，又可以制备为制剂中间体，并且可以根据需要进一步制成胶囊、片剂、口服液等各种剂型。

包合物是利用包合材料将药物分子容纳在自身的空穴中形成的分子囊。包合物可以提高药物的溶解度、稳定性，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用。包合物可作为制剂的中间产物，可以使液体药物粉末化，进一步制成胶囊、颗粒剂、片剂、软膏、栓剂、注射剂、口服液等各种剂型。

李维凤等对白术挥发油进行了β-环糊精包合工艺研究(中国中药杂志，30(12)，940-941)，然而，对于文中所述包合物的制备目的一增加挥发油的水溶性以及稳定性，包合物的物理性状是否适合制备固体制剂，并未见考察。本发明研究显示，按照文献所述方法采用饱和溶液法制备白术挥发油与β-环糊精包合物，确实能够显著提高苍术酮的溶出度，当挥发油与包合材料的质量比≥1∶10时，苍术酮的溶出度均≥70％。然而，经加速稳定性试验(6个月)考察，质量比为1∶1～1∶30的包合物在加速试验第6个月，活性成分苍术酮的溶出度均降低至≤70％。提示，从实际应用角度考虑，β-环糊精是否适用于制备白术挥发油包合物值得商榷。

本发明通过筛选、确认特定的包合材料以及适宜的载体用量及制备技术，不仅可以显著提高苍术酮的水溶性，而且包合物经稳定性考察，各项理化指标均稳定、可控。此外，所述包合物可以制备成药用片剂或混悬剂。

本发明为充分发挥白术药材的生理活性以及在抗胃溃疡治疗药物中的应用，创造了基本条件。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有白术挥发油的药用中间体，所述药用中间体是指白术挥发油包合物。

所述白术挥发油是从菊科植物白术(Atractylodes macrocephala koedz)的根茎中提取制备。所述制备方法包括水蒸气蒸馏、溶剂提取、超临界CO₂萃取方法。

水蒸气蒸馏制备白术挥发油，是将白术药材1kg置入挥发油提取器的磨口瓶中，按药典法连续蒸馏5小时，收集蒸馏液表面的浅黄色油状物，即得。挥发油得率为0.95％～1.20％，其中有效成分苍术酮的质量百分数为56.25％～60.72％。

有机溶剂提取法制备白术挥发油，是将白术药材1kg置入烧瓶中，正己烷作为溶剂，回流提取8h，减压蒸馏除去溶剂，收集橙黄色油状物，即得。挥发油得率为1.52％～1.65％，其中有效成分苍术酮的质量百分数为48.78％～50.35％。

超临界CO₂萃取制备白术挥发油，是将白术药材5kg放入超临界流体萃取器中，调节流体流量20～50kg/h，在设定温度、压力15～30MPa下静态萃取0～1h、动态萃取0.5～3h。在分离压力0～10MPa，白术挥发油从SC-CO₂中析出，得到黄棕色油状物。挥发油得率为2.05％～2.25％，其中有效成分苍术酮的质量百分数为52.22％～54.65％。

本发明所述包合材料为羟丙基-β-环糊精。

研究显示，采用前文文献所述饱和溶液法制备白术挥发油β-环糊精包合物，确实能够显著提高苍术酮的溶出度。当挥发油与包合材料的质量比为1∶1及1∶5时，苍术酮的溶出度与未加包合材料的空白对照比较，分别提高约20％～40％，但均＜70％；当挥发油与包合材料的质量比≥1∶10时，溶出度均达到≥70％。然而，经加速稳定性试验考察，所述质量比为1∶1及1∶5的包合物，在加速试验第3个月，苍术酮的溶出度显著降低(约10％～15％)；质量比为1∶10～1∶30的包合物，在加速试验第6个月，溶出度均降低至≤70％。提示，从实际应用角度考虑，β-环糊精不适用于制备白术挥发油包合物。

本发明考察了以羟丙基-β-环糊精为包合材料制备白术挥发油包合物。研究结果显示，当白术挥发油与羟丙基-β-环糊精的质量比≥1∶5时，苍术酮的溶出度均≥70％。其中，优选质量比为1∶10～1∶30(苍术酮的溶出度均≥90％)。结合稳定性试验考察结果，优选质量比为1∶10～1∶30。综合载体用量，最优选质量比为1∶10。

经考察，采用饱和溶液法、超声法以及研磨法均适宜制备所述羟丙基-β-环糊精包合物，苍术酮的溶出度均达到≥70％。经加速稳定性试验考察，以饱和溶液法制备的包合物，在加速试验第6月，苍术酮溶出度降低约3％，而超声法和研磨法制备的包合物，供试品的各项理化性质稳定。据此，优选超声法及研磨法制备所述包合物。

进一步地，研究表明，以其它类别的环糊精衍生物，如葡糖基-β-环糊精，或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精1∶1混合物，制备白术挥发油包合物，苍术酮的溶出度均显著提高，其中β-环糊精与羟丙基-β-环糊精1∶1混合物略好，苍术酮溶出度＞70％。然而，加速稳定性考察结果显示，以葡糖基-β-环糊精制备的包合物，在加速试验第3月，苍术酮溶出度降低至约50％；以β-环糊精与羟丙基-β-环糊精1∶1混合物制备的包合物，在加速试验第6月，苍术酮溶出度降低至＜70％。

提示，葡糖基-β-环糊精以及β-环糊精与羟丙基-β-环糊精1∶1混合物不适宜制备白术挥发油的包合物。

本发明的另一目的是提供含白术挥发油包合物的药物组合物。可通过下述步骤实现：取白术挥发油包合物，与适量预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，以1％羟丙基纤维素60％乙醇水溶液为粘合剂制软材，过40目筛制粒，干燥，整粒，压片，即得。

液体药物组合物可通过下述步骤实现：将苯甲酸钠、羟苯甲酯溶于蒸馏水中，与羧甲基纤维素钠、Avicel RC混合制成胶浆，将白术挥发油包合物、三硅酸镁用胶浆研匀，加蒸馏水混合均匀，即得。

本发明的积极效果：

(1)提高白术挥发油在水溶性介质中的溶出度：通过制备包合物，显著增加了白术挥发油的可润湿性，增大了药物溶解的表面积，提高了白术挥发油在水中的溶出度，有利于提高其生物利用度。

(2)有效改善白术挥发油活性成分-苍术酮的溶液稳定性及贮存稳定性。

(3)可根据需要与常规药用辅料制得适宜的剂型，为有效发挥白术挥发油的生理功效，扩大临床应用价值创造了基本条件。

为了更好地理解发明的实质，下面用实施例来详细说明本发明的技术内容，但本发明的内容并不局限于此。

环糊精与环糊精衍生物均为药用辅料，由武汉远城科技发展有限公司提供。

研磨法制备技术，是指将白术挥发油与包合材料置于研磨仪中，加入适量乙醇混合，以200～600rpm/min的转速研磨30～180min，充分研磨至糊状物，真空冷冻干燥，粉碎，过60～100目筛，即得。

超声法制备技术，是指首先将包合材料溶于水中，然后将白术挥发油溶解于少量乙醇中，在超声开始后缓慢加入到包合材料的水溶液中，超声30min，真空冷冻干燥，粉碎，过60～100目筛，即得。

饱和水溶液法，是指将包合材料配成饱和溶液，将白术挥发油溶解在少量乙醇中，缓慢加入到包合材料的饱和水溶液中，搅拌30min，真空冷冻干燥，粉碎，过60～100目筛，即得。

包合物鉴别，采用显微镜法及薄层色谱法，参照《β-环糊精包合白术挥发油的工艺研究》(李维凤等，中国中药杂志，30(12)，940-941)所述包合物物相鉴别方法鉴别。

【实施例1】β-环糊精为包合材料的白术挥发油包合物制备

本例考察β-环糊精为包合材料的白术挥发油包合物的制备。按照白术挥发油与β-环糊精的质量比为1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例称取β-环糊精适量，加水适量，加热使完全溶解，制成饱和溶液，搅拌下加入挥发油，30℃恒温搅拌30min，真空冷冻干燥，粉碎，过60～100目筛，即得。同时进行空白实验。

经显微镜法及薄层色谱法鉴别，表明包合物均已形成。

溶出度测定，采用中国药典2000版体外溶出度测定法，以苍术酮为检查指标，高效气相色谱法分析。溶出介质分别为pH 1.2的无酶人工胃液、pH 5.8的蒸馏水、pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)。精密称取样品适量(相当于白术挥发油50mg)，加入到溶出介质中(900mL)，温度37±0.5℃，浆法，转速100r/min。以样品接触溶液开始计时，至1h定位取样10mL，加入2mL正己烷，置于离心试管中，涡旋混匀5min，离心(3000r/min)10min，吸取上清液1μL进样分析。色谱条件为色谱柱：HP-5MS，石英毛细管柱(30m×250μm×0.25μm)；气化室温度：280℃；FID检测器；柱温(程序升温)：80℃(1min)→(10℃/min)→250℃(10min)；检测器温度：320℃，载气：He(99.999％)，流量：1.5ml/min。

结果如表1所示。

表1β-环糊精为包合材料的白术挥发油包合物的溶出度(0月)

白术挥发油与β环糊精质量比	苍术酮溶出度(％)
				人工胃液(pH 1.2)	蒸馏水(pH 5.8)	PBS溶液(pH 6.8)
	1∶01∶11∶51∶101∶201∶30	25.448.561.278.486.287.2	25.649.561.579.683.588.4				26.445.666.381.284.688.5

结果显示，采用饱和溶液法制备白术挥发油β-环糊精包合物，能够显著提高苍术酮的溶出度。当挥发油与包合材料的质量比为1∶1及1∶5时，苍术酮的溶出度与未加包合材料的空白对照比较，分别提高约20％～40％，但均＜70％；当挥发油与包合材料的质量比≥1∶10时，溶出度均达到≥70％。

按照中国药典“加速稳定性试验指导原则”考察上述供试品的稳定性(6个月)，结果显示，质量比为1∶1及1∶5的包合物，在加速试验第3个月，苍术酮的溶出度显著降低(约10％～15％)；质量比为1∶10～1∶30的包合物，在加速试验第6个月，溶出度均降低至≤70％。

提示，从实际应用角度考虑，β-环糊精不适用于制备白术挥发油包合物。

【实施例2】羟丙基-β-环糊精为包合材料的白术挥发油包合物的制备

本例考察羟丙基-β-环糊精为包合材料制备白术挥发油包合物。将白术挥发油溶解在少量乙醇中，按质量比1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例称取羟丙基-β-环糊精适量，溶于水中，在超声开始后将白术挥发油乙醇溶液缓慢加入到羟丙基-β-环糊精的水溶液中，超声30min，真空冷冻干燥，研细，过60～100目筛，即得。同时进行空白实验。结果如表2所示。

表2羟丙基-β-环糊精为包合材料的白术挥发油包合物的溶出度(0月)

白术挥发油与羟丙基β环糊精质量比	苍术酮溶出度(％)
				人工胃液(pH 1.2)	蒸馏水(pH 5.8)	PBS溶液(pH 6.8)
	1∶01∶11∶51∶101∶201∶30	25.458.981.290.692.395.6	25.664.585.692.393.695.4				26.468.286.591.693.594.3.

研究显示，采用超声法制备白术挥发油-羟丙基-β-环糊精包合物，能够显著提高苍术酮的溶出度，当白术挥发油与羟丙基-β-环糊精的质量比≥1∶5时，苍术酮的溶出度均≥70％。其中，优选质量比为1∶10～1∶30(苍术酮的溶出度均≥90％)。综合载体用量，最优选质量比为1∶10。

经加速稳定性试验考察(同实施例1)，质量比为1∶5～1∶30的包合物，与0月比较，苍术酮的溶出度基本均未见改变，包合物各项理化性质稳定。

提示，羟丙基-β-环糊精较适合制备白术挥发油包合物。白术挥发油与羟丙基-β-环糊精的优选质量比为1∶10～1∶30；结合载体用量，最优选质量比为1∶10。

【实施例3】不同方法制备白术挥发油-羟丙基-β-环糊精包合物

本例考察不同制备方法制备白术挥发油-羟丙基-β-环糊精包合物。将白术挥发油按质量比1∶10与羟丙基-β-环糊精混合，分别按饱和溶液法、超声法、研磨法制备包合物。同时进行空白实验。结果如表3所示。

表3不同制备方法制备白术挥发油β-环糊精包合物的溶出度(0月)

制备方法	白术酮溶出度(％)
				人工胃液(pH 1.2)	蒸馏水(pH 5.8)	PBS溶液(pH 6.8)
	空白饱和溶液法超声法研磨法	25.483.588.484.2	25.688.689.683.6				26.486.491.285.6

研究显示，采用上述三种方法制备包合物，均可达到苍术酮溶出度≥70％。其中，超声法的效果略好。

经加速稳定性试验考察(同实施例1)，饱和溶液法制备的包合物，在加速试验第6月，苍术酮溶出度降低约3％，但均≥70％；超声法和研磨法制备的包合物，苍术酮溶出度基本未见改变，包合物各项理化性质稳定。

提示，采用饱和溶液法、超声法和研磨法均适宜制备所述包合物，优选超声法和研磨法。

【实施例4】不同类别环糊精为包合材料制备白术挥发油包合物

本例考察以不同类别环糊精，按照挥发油与载体质量比1∶10制备包合物(超声法，同实施例2)，同时进行空白实验，结果如表4所示。

表4不同类别环糊精制备白术挥发油包合物的溶出度(0月)

环糊精种类	白术酮溶出度(％)
				人工胃液(pH 1.2)	蒸馏水(pH 5.8)	PBS溶液(pH 6.8)
	空白葡糖基-β-环糊精β-环糊精与羟丙基-β-环糊精1∶1混合物	25.466.279.6	25.665.482.5				26.465.680.2

研究显示，以葡糖基-β-环糊精及β-环糊精与羟丙基-β-环糊精1∶1混合物制备的包合物，苍术酮的溶出度均显著提高，其中β-环糊精与羟丙基-β-环糊精1∶1混合物略好，苍术酮溶出度＞70％。

经加速稳定性考察(同实施例1)，结果显示，以葡糖基-β-环糊精制备的包合物，在加速试验第3月，苍术酮溶出度降低至约50％；以β-环糊精与羟丙基-β-环糊精1∶1混合物制备的包合物，在加速试验第6月，苍术酮溶出度降低至＜70％。

提示，葡糖基-β-环糊精以及β-环糊精与羟丙基-β-环糊精1∶1混合物不适宜制备白术挥发油的包合物。

【实施例5】以白术挥发油包合物制备药用片剂

本例考察以白术挥发油包合物制备药用片剂。取白术挥发油与羟丙基-β-环糊精(质量比1∶10)包合物100g，与60g预胶化淀粉，20g羧甲基淀粉钠混合，过80目筛2遍，混合均匀，以1％羟丙基纤维素60％乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，压片，制得1000片。溶出度测定见表5。

表5以白术挥发油包合物制备药用片剂的溶出度

包合物制备方法	白术酮溶出度(％)
				人工胃液(pH 1.2)	蒸馏水(pH 5.8)	PBS溶液(pH 6.8)
	研磨法超声法	92.693.3	93.590.6				93.293.7

本例说明，以白术挥发油包合物制备药用片剂，包合物无论是采用研磨法还是超声法制备，均适宜制备药用片剂；活性成分苍术酮亦具有良好的溶出度。经室温留样考察，所述片剂的各项理化性质均稳定，无变化。

【实施例6】以白术挥发油包合物制备药用混悬剂

本例考察以白术挥发油包合物制备药用混悬剂。取白术挥发油与羟丙基-β-环糊精(质量比1∶10)包合物40g，将2g苯甲酸钠、羟苯甲酯1.5g溶于蒸馏水中，与1.5g羧甲基纤维素钠、10gAvicel RC制成胶浆，将包合物、80g三硅酸镁用胶浆研匀，加蒸馏水至1000mL混合均匀，即得。取所得混悬剂5mL，测定溶出度。结果如表6所示。

表6以白术挥发油包合物制备药用混悬剂的溶出度

包合物制备方法	白术酮溶出度(％)
					人工胃液(pH 1.2)	蒸馏水(pH 5.8)	PBS溶液(pH 6.8)
超声法研磨法	93.591.2	92.492.5	94.590.6

本例说明，白术挥发油包合物无论是采用研磨法还是超声法制备，均适宜制备药用混悬剂；活性成分苍术酮亦具有良好的溶出度。经室温留样考察，所述混悬剂的各项理化性质均稳定，无变化。

Claims (5)

1.一种白术挥发油的包合物，其特征在于：所述白术挥发油为菊科药用植物白术(Atractylodes macrocephala koedz)的挥发油，包合材料为羟丙基-β-环糊精，白术挥发油与包合材料的质量比为1∶5～1∶30。

2.权利要求1所述的包合物，其特征在于白术挥发油与羟丙基-β-环糊精的质量比为1∶10～1∶30。

3.权利要求2所述的包合物，其特征在于白术挥发油与羟丙基-β-环糊精的质量比为1∶10。

4.权利要求1～3任一项所述的包合物，其特征在于包合物制备方法为研磨法或超声法。

5.一种的药物组合物，其特征在于含有权利要求1～4所述的包合物与药用辅料。