CN1686104A - 丹参酮固体分散体和包合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及丹参酮单体化合物的固体分散体和包合物及其用途。是由丹参酮类的单体化合物与水溶性的载体按5％－50％∶95％－50％，组成丹参酮固体分散体；或由丹参酮类的单体化合物和环糊精衍生物按5％－50％∶95％－ 50％，组成的包合物。将得到的丹参酮固体分散体和包合物分别制成的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、乳膏剂、注射液、注射用无菌冻干粉末、喷雾剂、外用贴剂、洗液能增加丹参酮类化合物溶解度和溶出速度，改变其溶解度差，溶出速率慢，不易吸收的性质，提高该类化合物的生物利用度。

Description

丹参酮固体分散体和包合物及其用途

技术领域  本发明涉及药物及其用途。特别是丹参酮单体化合物的固体分散体和包合物及其用途。

背景技术  丹参为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根茎。丹参酮是其中的脂溶性的有效成分，主要是一些二萜醌类的化合物，如丹参酮II A、II B、隐丹参酮、丹参新酮等。临床研究表明其疗效主要表现在以下的四个方面：在心血管方面，现代药理表明，丹参脂溶性成分作用于心血管系统时，可以扩张冠状动脉，使冠脉流量增加的功能；在抗菌消炎方面，丹参酮对革兰氏阳性菌特别是金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用，对治疗烧伤中金葡菌感染而且在促进创面愈合方面效果显著；在消化系统方面，丹参对肝脏缺血—再灌注损伤有一定的保护作用；在抗肿瘤方面，随着细胞生物学和分子生物学的发展，越来越多的实验证明，丹参酮对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用。如丹参酮II A对急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的MR2细胞株的细胞有诱导分化的作用。

丹参酮类化合物是植物丹参中的非水溶性的成分。如丹参酮II A的亲水/疏水指数为79/401＝0.1971，丹参酮I的亲水/疏水指数为80/377＝0.2122。这类化合物在水中的溶解度既取决于亲水/疏水指数，还取决于它们的三维结构，如A环为芳环的丹参酮I是一个接近于完全平面的分子，所以比丹参酮II A更难溶于水，这些脂溶性的化合物一旦进入体内，将会在体液中水分子的作用下产生疏水的相互作用(参见：J.Fisher&J.R.P.Arnold(李艳梅译)《生物学中的化学》pp86-89科学出版社2000北京)。丹参脂溶性有效成分给大鼠灌胃的实验表明，因其亲水指数低，导致体内吸收差，因此，药理作用不易发挥。将丹参酮I、丹参酮II A分别给动物连续给药一个月，结果仍未见疗效。药物只有溶解方能被吸收，多数药物的溶解度与溶解速率与药物的吸收有明显的统计学相关性。在本方法建立之前，曾做过丹参酮类化合物的Caco-2细胞试验，结果证明，该类化合物能够很顺利的透过细胞膜。因此，其从固体制剂中溶出、溶解成为药物吸收的限速过程。此时，溶解速率和溶解程度直接影响药效出现的快慢、强弱、和维持时间。因此，提高丹参酮的溶出度和增加其溶解度是十分必要的。为了能改善其溶解性，药学工作者采用了很多方法，主要分成两大类：一种是添加不同比例、不同种类的表面活性剂，如吐温-20、吐温-40、吐温-80、PEG-4000、二甲亚砜(DMSO)等。另一类是磺化反应，已有研究者将丹参酮II A、丹参酮I在醋酐存在下，用浓硫酸磺化、盐析，通过Mannich反应在丹参酮分子上引入磺酸基，再用甲醇结晶而得。其中第一种方法增溶的效果并不明显，第二种方法复杂，存在收率低的问题，而且将脂溶性的成分结构修饰成水溶性的物质，在透过细胞的脂质双分子膜的能力可能有所降低。

发明内容  本发明正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种能增加丹参酮类化合物溶解度和溶出速度的制剂。改变其溶解度差，溶出速率慢，不易吸收的性质，提高该类化合物的生物利用度。

本发明的的任务是这样实现的：由丹参酮类的单体化合物与水溶性的载体按5％-50％∶95％-50％，组成丹参酮固体分散体；或由丹参酮类的单体化合物和环糊精衍生物按5％-50％∶95％-50％，组成的包合物。所述的丹参酮类的单体化合物，包括：丹参酮II A、丹参酮II B、隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮V、丹参酮VI、异丹参酮I、异丹参酮II、异丹参酮II B、二氢丹参酮I、羟基丹参酮、丹参新酮、丹参酸甲酯单体化合物。所述的水溶性载体材料包括：PEG类：PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000；PVP类：PVPK15、PVPK90；有机酸类：琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸；糖类及醇类：半乳糖、右旋糖苷、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇；其它：PGS(预胶化淀粉)、Poloxamer 188(F-68)、尿素。所述的环糊精衍生物，包括：羟丙基-β-环糊精、2，6二乙基-β-环糊精、2，3，6三乙基-β-环糊精、2，6二甲基-β-环糊精、2，3，6三甲基-β-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-α-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二葡糖基-β-环糊精。

丹参酮固体分散体和包合物的用途，将得到的丹参酮固体分散体和包合物分别制成的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、乳膏剂、注射液、注射用无菌冻干粉末、喷雾剂、外用贴剂、洗液。

1、包合物：采用环糊精衍生物为包合材料，搅拌法、研磨法、胶体磨、超声波法、喷雾干燥法、冷冻干燥法的方法制备丹参酮包合物。环糊精衍生物的一些理化性质见表1。

表1  环糊精衍生物与β-环糊精的理化性质

环糊精名称	溶解度(g/L)	0.1mmol/L溶液的表面张力(10-4kPa)
			β-环糊精二葡糖基β-环糊精葡糖基β-环糊精麦芽糖基β-环糊精	18.514009701040	71-7170

从表1的性质比较中可以发现，环糊精经过衍生化之后，其溶解度显著提高，而无溶血活性。

丹参酮包合物搅拌法的制备工艺如下：

将环糊精衍生物以质量百分比95％～50％加入一定量蒸馏水中，加入蒸馏水的量是使环糊精衍生物能达到饱和。将丹参酮单体化合物按质量百分比5％～50％加入无水乙醇中，由于不同单体化合物的溶解度不相同，加入无水乙醇的量以使单体成分在40℃～60℃水浴加热的条件下，能刚刚完全溶解成为澄明溶液。在搅拌条件下，缓慢加入丹参酮乙醇溶液至环糊精衍生物的溶液中，整个加入过程控制在1～3小时左右完成。丹参酮乙醇溶液滴加完毕后，此时溶液变浑浊，继续在40℃～60℃条件下，搅拌5～9个小时，待乙醇挥发完全，溶液澄清后，停止搅拌。该溶液在60～80℃条件下真空干燥1～3小时，将此固体放冷后粉碎过筛，其粒度在80目～120目的范围内。

对所获得的丹参酮包合物进行体外溶解度和溶出度试验，其结果表明，所作的丹参酮包合物显著提高了难溶性药物丹参酮的体外溶解度和溶出度，使其不仅有较大的溶出程度而且具有较快的溶出速度。所使用的辅料无毒、无污染，操作简便，制剂稳定，能实现工业化生产。

2、固体分散体：采用水溶性的高分子材料、表面活性剂为载体，熔融法、溶剂法、溶剂熔融法、研磨法及喷雾干燥和冷冻干燥的方法，制备丹参酮固体分散体。常用的水溶性载体为水溶性高分子化合物、有机酸类、糖类等。对于难溶性的药物而言，利用水溶性载体制备的固体分散体，不仅可以保持药物在载体中的高度可分散性，而且使药物具有了良好的润湿性。

常用的制备固体分散体方法有：溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、研磨法、溶剂-喷雾干燥法、溶剂-冷冻干燥法等。不同的制备方法制备成的固体分散体，药物在其中的分散状态是不同的。比如：采用熔融法制得的固体分散体的分散状态多为低共熔混合物或固体溶液，而用溶剂法制备的分散状态多为玻璃溶液或共沉淀物。药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下并不是单独存在的。一种固体分散体往往是多种类型的混合物。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

试验结果表明，丹参酮包合物的溶解度是丹参酮单体化合物溶解度的约300倍，且在60分钟内的累计溶出百分率可达90％以上，而它们之间进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，主要是一种物理过程；丹参酮固体分散体的溶解度是丹参酮单体化合物溶解度的约100倍，在60分钟内的累计溶出百分率可达60％以上，丹参酮以无定型态、固体溶液、共沉淀物等形式高度分散于载体材料中。

以下是说明书附图的书面说明：

图1为丹参酮II A羟丙基-β-环糊精制备成包合物的体外溶出度的比较图。曲线1为丹参酮II A原料，曲线2为其包合物。横坐标为溶出时间，纵坐标为累计溶出百分率。从图1中可以看出，包合物显著提高了丹参酮II A的溶出速率，1小时的累计溶出百分率为93.8％，是丹参酮II A原料的9.29倍。

图2为丹参酮II A羟丙基-β-环糊精包合物在pH值不同的介质中的溶出度比较图。曲线1、2、3分别为包合物在pH＝1.2的无酶人工胃液、pH＝5.8的蒸馏水和pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出度。由图中可见，丹参酮II A羟丙基-β-环糊精包合物在人工胃液中的溶出度最大，但三种介质之间无显著的差异。

图3为隐丹参酮与上述隐丹参酮包合物的体外溶出度的比较图。为隐丹参酮以及按实施例2制备的隐丹参酮麦芽糖基-β-环糊精包合物在pH＝1.2的无酶人工胃液中的溶出曲线图。从图中可以看出，包合物显著提高了隐丹参酮的溶出速率，1小时的累积溶出百分率为44.3％，是隐丹参酮原料药的4.78倍。

图4为丹参酮II B与丹参酮II B包合物的体外溶出度的比较图。为丹参酮IIB以及按实施例3制备的丹参酮II B葡糖基-β-环糊精包合物在pH＝1.2的无酶人工胃液中的溶出曲线图。从图中可以看出，包合物显著提高了丹参酮II B的溶出速率，1小时的累积溶出百分率为86.55％，是丹参酮II B原料药的7.66倍。

图5为丹参酮V与丹参酮固体分散体体外溶出度的比较图。为丹参酮V以及按实施例4制备的丹参酮V PGS固体分散体在pH＝1.2的无酶人工胃液中的溶出曲线图。从图中可以看出，固体分散体明显的提高了丹参酮V的溶出速率，1小时的累积溶出百分率为47.43％，是丹参酮V原料药的5.16倍。

图6为丹参酮VI与丹参酮VI固体分散体的体外溶出度的比较图。为丹参酮VI以及按实施例5制备的丹参酮VIPVPK15固体分散体在pH＝1.2的无酶人工胃液中的溶出曲线图。从图中可以看出，固体分散体显著提高了丹参酮VI的溶出速率，1小时的累积溶出百分率为67.84％，是丹参酮VI原料药的7.22倍。

图7为丹参酮I与丹参酮I固体分散体的体外溶出度的比较图。为丹参酮I以及按实施例6制备的丹参酮I PEG6000及吐温-80固体分散体在pH＝1.2的无酶人工胃液中的溶出曲线图。从图中可以看出，固体分散体显著提高了丹参酮I的溶出速率，1小时的累积溶出百分率为52.93％，是丹参酮I原料药的5.41倍。

图8为丹参新酮与丹参新酮固体分散体的体外溶出度的比较图。为丹参新酮以及按实施例7制备的丹参新酮半乳糖固体分散体在pH＝1.2的无酶人工胃液中的溶出曲线图。从图中可以看出，固体分散体显著提高了丹参新酮的溶出速率，1小时的累积溶出百分率为45.27％，是丹参新酮原料药的4.42倍。

具体实施方案  以下将结合实施例和说明书附图对本发明的有关内容作进一步的说明。

实施例1.一种丹参酮II A包合物，是将47.5g羟丙基-β-环糊精加入50ml蒸馏水中，搅拌使溶解，再称取2.5g丹参酮II A粉末，加入330ml无水乙醇中，水浴60℃加热至完全溶解并保温，在搅拌的情况下，缓慢滴加丹参酮IIA乙醇溶液至羟丙基-β-环糊精的混合溶液中，滴加的整个过程控制在1小时左右，此时溶液浑浊，待丹参酮溶液滴加完毕后，继续在水浴上加热搅拌6小时，这时溶液已几无乙醇味，而且溶液澄清，将此溶液放入真空干燥器中，70℃条件下真空干燥3小时，取出，放入干燥器中，待完全冷却下来后，粉碎，过120目筛，从而得到最终产物。

表2为丹参酮II A与上述丹参酮II A包合物的溶解度的比较。

表2丹参酮与丹参酮包合物的溶解度(μg/ml)

样品	蒸馏水	人工胃液	磷酸盐缓冲溶液
				丹参酮II A丹参酮II A羟丙基-β-环糊精包合物	0.3811.06	0.5558.08	0.124.77

从表2中可以看出，包合物显著增加了丹参酮II A的溶解度，其在人工胃液中的溶解度是丹参酮II A原料的105.6倍。

实施例2.一种隐丹参酮包合物，是将2.5g麦芽糖基-β-环糊精加入60ml蒸馏水中，搅拌使溶解，再称取2.5g隐丹参酮粉末，加入240ml无水乙醇中，水浴60℃加热至完全溶解并保温，在搅拌的情况下，缓慢滴加隐丹参酮乙醇溶液至麦芽糖基-β-环糊精溶液中，滴加的整个过程控制在3小时左右，此时溶液浑浊，待隐丹参酮乙醇溶液滴加完毕后，继续在水浴上加热搅拌2小时，这时溶液已几无乙醇味，而且溶液澄清，将此溶液放入真空干燥器中，75℃条件下真空干燥3小时，取出，放入干燥器中，待完全冷却下来后，粉碎，过120目筛，从而得到最终产物。

表3为隐丹参酮与上述隐丹参酮包合物的溶解度的比较。

表3隐丹参酮与隐丹参酮包合物的溶解度(μg/ml)

样品	蒸馏水	人工胃液	磷酸盐缓冲溶液
				隐丹参酮隐丹参酮麦芽糖基-β-环糊精包合物	0.4211.54	0.6216.38	0.179.38

从表3中可以看出，包合物显著增加了隐丹参酮的溶解度，其在人工胃液中的溶解度是隐丹参酮原料的26.42倍。

实施例3.一种丹参酮II B包合物，是将22.5g葡糖基-β-环糊精，加入100ml蒸馏水中，搅拌使溶解，再称取2.5g丹参酮II B粉末，加入200ml无水乙醇中，水浴50℃加热至完全溶解并保温，在搅拌的情况下，缓慢滴加丹参酮II B乙醇溶液至葡糖基-β-环糊精溶液中，滴加的整个过程控制在1.5小时左右，此时溶液浑浊，待丹参酮II B溶液滴加完毕后，继续在水浴上加热60℃搅拌9小时，这时溶液已几无乙醇味，而且溶液澄清，将此溶液以每支2ml的装量分装入青霉素小瓶中，进行冷冻干燥，冷冻干燥的条件为：置-45℃预冻6h，然后在一定真空度下以5℃·h^-1，升温至-20℃，维持20h，再以5℃·h^-1升温至30℃，保温10h出箱，加塞压盖即得。粉碎，过120目筛，从而得到最终产物。

表4为丹参酮II B与上述丹参酮II B包合物的溶解度的比较。

表4丹参酮II B与丹参酮II B包合物的溶解度(μg/ml)

样品	蒸馏水	人工胃液	磷酸盐缓冲溶液
				丹参酮II B丹参酮II B葡糖基-β-环糊精包合物	0.2643.09	0.37134.76	0.1716.34

从表4中可以看出，包合物显著增加了丹参酮II B的溶解度，其在人工胃液中的溶解度是丹参酮II B原料的364.2倍。

实施例4.一种丹参酮V固体分散体，准确称取2.5g PGS(预胶化淀粉)，置于蒸发皿中，另称取2.5g丹参酮V粉末，加入330ml无水乙醇中，水浴60℃加热至完全溶解并保温，将两者混合搅匀，继续在水浴上加热，在搅拌的情况下，蒸去乙醇至无醇味，随后将混合物置于真空干燥器中，70℃条件下真空干燥1小时，取出，放入干燥器中，待完全冷却下来后，粉碎，过120目筛，从而得到最终产物。

表5为丹参酮V与上述丹参酮V固体分散体的溶解度的比较。

表5丹参酮V与丹参酮V固体分散体的溶解度(μg/ml)

样品	蒸馏水	人工胃液	磷酸盐缓冲溶液
				丹参酮V丹参酮V PGS分散体	0.137.65	0.2512.19	0.077.84

从表5中可以看出，固体分散体显著增加了丹参酮V的溶解度，其在人工胃液中的溶解度是丹参酮V原料的48.76倍。

实施例5.一种丹参酮VI固体分散体，准确称取47.5gPVPK₁₅，置于烧杯中，加入60ml无水乙醇搅拌使其完全溶解，另称取2.5g丹参酮VI粉末，加入330ml无水乙醇中，水浴60℃加热至完全溶解并保温，将两者混匀，倾倒于不锈刚盘上，继续在水浴上加热，在搅拌的情况下，尽量完全蒸去乙醇，由于其表面变硬，因此其内部的乙醇无法完全蒸出，若固体分散体中残留少量的溶剂，易引起药物的重结晶而降低其分散度，因此将此已经变硬的分散体再置于真空干燥器中干燥3h，取出后放在干燥器中，待完全冷却下来后，粉碎，过100目筛，从而得到最终产物。

表6为丹参酮VI与上述丹参酮VI固体分散体的溶解度的比较。

表6丹参酮VI与丹参酮VI固体分散体的溶解度(μg/ml)

样品	蒸馏水	人工胃液	磷酸盐缓冲溶液
				丹参酮VI丹参酮VI PVPK15分散体	0.219.24	0.1914.17	0.0910.7

从表6中可以看出，固体分散体显著增加了丹参酮VI的溶解度，其在人工胃液中的溶解度是丹参酮VI原料的74.58倍。

实施例6.一种丹参酮I固体分散体，准确称取4g PEG6000及8g吐温-80，置于蒸发皿中，水浴加热使之分别熔融，另称取1.5g丹参酮I粉末，向其中加入750ml无水乙醇，水浴60℃加热至完全溶解并保温，将三者搅拌均匀，继续在水浴上加热，在搅拌的情况下，蒸去乙醇至无醇味，随后将熔融的混合物倒入置于冰浴中的不锈钢盘中，使成薄层，吹以冷风，将其迅速冷却固化，置于干燥器内干燥，待完全冷却下来后，粉碎，过100目筛，从而得到最终产物。

表7为丹参酮I与上述丹参酮I固体分散体的溶解度的比较。

表7丹参酮I与丹参酮I固体分散体的溶解度(μg/ml)

样品	蒸馏水	人工胃液	磷酸盐缓冲溶液
				丹参酮I丹参酮I PEG6000吐温-80分散体	0.114.45	0.157.03	0.044.92

从表7中可以看出，固体分散体显著增加了丹参酮I的溶解度，其在人工胃液中的溶解度是丹参酮I原料的46.87倍。

实施例7.一种丹参新酮固体分散体，准确称取8.1g半乳糖，置于蒸发皿中，加入10ml水使之完全溶解，另称取2.7g丹参新酮粉末，向其中加入250ml无水乙醇，将两者搅拌均匀，在水浴60℃加热并搅拌3h，蒸去乙醇至无醇味，随后将此混合物倒入烧杯中，置于真空干燥器内干燥，待完全冷却下来后，粉碎，过100目筛，从而得到最终产物。

表8为丹参新酮与上述丹参新酮固体分散体的溶解度的比较。

表8丹参新酮与丹参新酮固体分散体的溶解度(μg/ml)

样品	蒸馏水	人工胃液	磷酸盐缓冲溶液
				丹参新酮丹参新酮半乳糖分散体	0.293.59	0.347.86	0.134.38

从表8中可以看出，固体分散体显著增加了丹参新酮的溶解度，其在人工胃液中的溶解度是丹参新酮原料的23.12倍。

实施例8.以丹参酮II A二葡糖基-β-环糊精包合物为原料，采用粉末直接压片的方法，制备丹参新酮的分散片。处方如下：

丹参酮II A包合物                        7g(主药)

微晶纤维素                              30g(填充剂、粘合剂)

交链聚乙烯吡咯烷酮                      10g(崩解剂)

微粉硅胶                                3g(润滑剂、助流剂)

                                        100片

实施例9.以异丹参酮II-木糖醇固体分散体为原料，采用湿法制粒，再装胶囊的方法，制备异丹参酮II胶囊。处方如下：

异丹参酮II固体分散体                    6g(主药)

10％PVPK₃₀无水乙醇溶液                 适量(粘合剂)

乳糖                                    40g(填充剂)

硬脂酸镁                                1g(润滑剂、助流剂)

                                        100粒

实施例10.以羟基丹参酮麦芽三糖基-γ-环糊精为原料，加入一定体积的水使之溶解，向其中加入10％的甘露醇作为支架剂，搅拌使溶解后，加水至足量，分装于青霉素小瓶中，置-45℃预冻6h，然后在一定真空度下以5℃·h^-1，升温至-20℃，维持24h，再以5℃·h^-1升温至30℃，保温10h出箱，加塞压盖即得。处方如下：

羟基丹参酮包合物                        8g(主药)

甘露醇                                  10g(支架剂)

                                        100支

实施例11.以异丹参酮I-柠檬酸固体分散体为原料，将其与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁均匀混合，采用直接压片法，制备丹参酮片剂。处方如下：

异丹参酮I固体分散体                     6g(主药)

微晶纤维素                              42g(填充剂、粘合剂)

预胶化淀粉                              20g(崩解剂、填充剂)

硬脂酸镁                                2g(润滑剂、助流剂)

                                        100片

实施例12.以二氢丹参酮I-PEG20000固体分散体为原料，采用湿法制粒，制备丹参酮颗粒剂。处方如下：

二氢丹参酮I固体分散体                   6g(主药)

10％PVPK₃₀无水乙醇溶液                 适量(粘合剂)

乳糖                                    80g(填充剂)

蛋白糖                                  0.2g(甜味剂)

香精                                    适量(芳香剂)

                                        100包

实施例13.以丹参新酮-2，6二甲基-β-环糊精包合物为原料，采用浓配法，制备丹参酮口服液。处方如下：

丹参新酮包合物                          8g(主药)

甘油                                    50ml(助溶剂)

蛋白糖                                  0.5g(甜味剂)

苯甲酸                                  0.2g(防腐剂)

香精适量                                适量(芳香剂)

蒸馏水                                  加至1000ml(溶液)

                                        100瓶

实施例14.以丹参酸甲酯-尿素固体分散体为原料，制备丹参酮乳膏剂。处方如下：

丹参酸甲酯固体分散体                      6g(主药)

单硬脂酸甘油脂                            70g(油相、辅助乳化)

硬脂酸                                    120g(油相)

甘油                                      85g(保湿剂)

白凡士林                                  85g(油相、调节稠度)

十二醇硫酸酯钠                            10g(乳化剂)

尼泊金乙脂                                1g(防腐剂)

蒸馏水                                    加至1000g(水相)

                                          100支

实施例15.以异丹参酮II B-2，6二乙基-β-环糊精包合物为原料，采用浓配法，制备丹参酮注射剂。处方如下：

异丹参酮II B包合物                        8g(主药)

焦亚硫酸钠                                2.5g(抗氧剂)

磷酸二氢钠                                2.5g(缓冲剂)

磷酸氢二钠                                2.2g(缓冲剂)

EDTA                                      0.2g(络合剂)

注射用水                                  加至1000ml(溶液)

                                          1000支

实施例16.以异丹参酮II-麦芽三糖基-α-环糊精包合物为原料，采用浓配法，制备丹参酮喷雾剂。处方如下：

异丹参酮II包合物                           4g(主药)

焦亚硫酸钠                                 1.5g(抗氧剂)

甘油                                       50ml(保湿剂)

蒸馏水                                     加至1000ml(溶液)

                                           1000支

实施例17.以二氢丹参酮I-Poloxamer 188(F-68)为原料，制备丹参酮外用贴剂。处方如下：

二氢丹参酮I固体分散体                    6g(主药)

橡胶                                     10g(赋性剂)

氧化锌                                   13g(遮光剂)

白凡士林                                 2g(调节稠度)

羊毛脂                                   3g(调节稠度)

汽油                                     30ml(溶剂)

                                         100片

实施例18.以羟基丹参酮-葡糖基-α-环糊精包合物为原料，采用稀配法，制备丹参酮洗液。处方如下：

羟基丹参酮包合物                         4g(主药)

乙醇                                     20g(溶剂)

薄荷油                                   1.5ml(芳香剂)

甘油                                     50ml(保湿剂)

蒸馏水                                   加至1000ml(溶液)

                                         1000支

Claims (2)

1.一种丹参酮固体分散体和包合物，其特征在于：由丹参酮类的单体化合物与水溶性的载体按5％-50％∶95％-50％，组成丹参酮固体分散体；或由丹参酮类的单体化合物和环糊精衍生物按5％-50％∶95％-50％，组成的包合物；

1.2所述的丹参酮类的单体化合物，包括：丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮V、丹参酮VI、异丹参酮I、异丹参酮II、异丹参酮IIB、二氢丹参酮I、羟基丹参酮、丹参新酮、丹参酸甲酯单体化合物；

1.3所述的水溶性载体材料包括：PEG类：PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000；PVP类：PVPK15、PVPK90；有机酸类：琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸；糖类及醇类：半乳糖、右旋糖苷、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇；其它：PGS(预胶化淀粉)、Poloxamer 188(F-68)、尿素；

1.4所述的环糊精衍生物，包括：羟丙基-β-环糊精、2，6二乙基-β-环糊精、2，3，6三乙基-β-环糊精、2，6二甲基-β-环糊精、2，3，6三甲基-β-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-α-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二葡糖基-β-环糊精。

2.根据权利要求1所述的丹参酮固体分散体和包合物的用途，将得到的丹参酮固体分散体和包合物分别制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、乳膏剂、注射液、注射用无菌冻干粉末、喷雾剂、外用贴剂、洗液。

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