CN1732926A - 一种含药软胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含茴三硫的药物口服制剂，具体地说是涉及增强茴三硫有益效果的软胶囊剂型。它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。

Description

一种含药软胶囊

技术领域

本发明涉及包含茴三硫的药物口服制剂，具体地说是涉及增强茴三硫有益效果的软胶囊剂型。

背景技术

茴三硫(anethol trithione)，又名胆维他、茴香脑三硫酮，在利胆、保肝、催延、解毒、促消化等方面疗效确切，特别是在利胆保肝作用方面，其生化研究显示该药可以显著增强肝细胞活力，使胆汁分泌增多。茴三硫属于分泌性利胆药物，与排泄性利胆药物不同，它不增加肝脏的负担，相反能明显降低肝脏门静脉压力，促进肝细胞活化，有利于肝功能恢复正常。

目前，该药在国内上市的剂型只有片剂。本领域技术人员熟知，固体制剂需要经历崩解、溶出、吸收的过程，这对于难溶性药物的效力发挥是十分不利的。不幸的是，茴三硫除溶解于氯仿和苯，在其他溶剂中几乎不溶，即属于极水难溶性药物；市售茴三硫片的使用说明书指出，口服茴三硫后，1小时后血药浓度达峰值；不但如此，亦有文献报道，采用传统工艺制备的茴三硫片的体外溶出速率影响其体内的生物利用度(参见姚洁等，华西药学杂志，2004，19(1)：44-46)。因此，开发出能够快速发挥治疗作用的茴三硫口服制剂成为本领域技术人员面临的一个技术问题。

软(明胶)胶囊剂型似乎是一种解决上述问题技术方案。然而，迄今为止，没有人对茴三硫软胶囊剂型的研制提供科学的依据。以公开号为CN1628657A的中国专利申请为例，申请人披露了一种茴三硫的软胶囊技术，声称“茴三硫制剂现只有普通片剂，其生物利用度较低。制成软胶囊后，有效成分溶出快、活性物质易吸收、生物利用度高”，但是在整个说明书中都没有提及到软胶囊内容物的状态，只是在实施例1中简单阐明配料时药液呈混悬液。本发明人通过大量实验，试图重现其发明。令人遗憾的是，本发明人发现公开号为CN1628657A的技术存在以下实质缺陷：

1)所获得软胶囊的内容物为混悬状态，其中液体基质中含有大量不溶解药物的结晶。本领域技术人员熟知，药物的晶型与药效和药物毒副作用密切相关，溶液中存在的结晶药物经常会发生晶型改变或药物聚集，这样就存在着使药效降低或毒副作用增加的可能性；

2)公开号为CN1628657A披露的技术中，无论是说明书还是实施例都没有涉及到，茴三硫被制成软胶囊后，有效成分溶出快和生物利用度高的原因，更无数据支持。而本领域技术人员深知，简单的将难溶性药物混悬于溶剂中，并不等同于有效成分溶出快和生物利用度高。

3)根据CN1628657A的描述，本领域技术人员难于实施该申请人所述的“呈不沉降混悬液”，因此这种技术应视为是对已有技术的劣化。

因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出茴三硫药物的更为科学的软胶囊剂型，它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。

发明内容

本发明目的是提供了一种软胶囊剂，包括治疗有效量的茴三硫作为活性成分。

公开号CN1628657A中只是将茴三硫原料，像其他固体制剂一样，简单处理成细粉(中国药典2005版药典规定，细粉：指能全部通过五号筛(粒径为180μm±7.6μm)，并含能通过六号筛(150μm±6.6μm)不少于95％的粉末)，相当于药物制剂中只是过80-100目筛，这样非常普通常规的处理方法，即使依靠助悬剂，也无法达到CN1628657A所描述的“呈不沉降混悬液”。这样势必会造成软胶囊在储存过程中出现药物沉降乃至分层，会使胶囊皮局部药物浓度过大，导致内容物泄漏或者加速胶囊皮老化进而崩解延迟；即使胶囊皮顺利崩解，由于内容物中药物与基质的分层，造成药物在体内局部浓度过高导致吸收差异较大，而直接影响到患者用药的安全性和有效性。

如上所述，茴三硫属于难溶性药物，当其以非完全溶解的液体状态负载于软胶囊中时，很难保持有效的治疗浓度并受个体患者条件的极大影响。因此，首先要提供适于配制软胶囊的液体或半固体组合物，该组合物应是稳定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至显著的提高活性成分的生物利用度。文献(参见姚洁等，华西药学杂志，2004，19(1)：44-46)报道，用固体分散技术制备的茴三硫分散片可以显著提高生物利用度。但是这种技术存在难以克服的诸多不利，例如制备技术复杂，消耗时间长，不适合大生产(包括先熔融基质，加入药物后再冷却固化，干燥粉碎后，再按照常规片剂的制备方法制备分散片)，反复加热不利于提高制剂的稳定性。本发明人联想到将此技术用到软胶囊的内容物中，使其保持更加稳定的半固体状态，同时大大提高茴三硫软胶囊的生物利用度。

我们对茴三硫的理化性质进行了深入的研究，发现茴三硫的粉碎粒度与软胶囊内容物的稳定性密切相关，同时选择亲水性基质，可以极大的提高茴三硫的亲水性。与现有的片剂相比，本发明软胶囊口服后血药浓度迅速达峰值，且相对生物利用度显著提高，这种效果是本领域技术人员无法预测的。

下面将进一步对本发明作非限制性描述。

活性成分

按茴三硫重量计，每粒含1～100mg，优选5～50mg，更优选10～30mg。为更有效的达到提高制剂的溶出速度，更有利的是对活性成分进行预处理，将其粉碎至120目以上，优选150目以上，更优选180目以上，甚至微粉化。

基质

活性成分与基质的比例为1∶0.5-100，优选1∶3-50，更优选1∶7～30。

基质选自：聚乙二醇的一种或它们的混合。优选聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，更优选聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。液体聚乙二醇与固体聚乙二醇的比例为1∶0.5-0.001，优选1∶0.1-0.005，更优选1∶0.05-0.01。

更有利的，在内容物中加入表面活性剂

表面活性剂选自：吐温-80、C1-C15醇，PVP、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、月桂醇磺酸钠、磺基丁二酸二辛醋钠，优选吐温-80、甘油、丙二醇、山梨醇、十二烷基硫酸钠。

制备工艺：将固体状态的聚乙二醇加热熔融后，加入液体状态的聚乙二醇，混合均匀，加入粉碎粒度达到要求的茴三硫或/和表面活性剂，搅拌均匀，冷至适宜温度后加工成软胶囊。

在湿度不恰当的条件下，以聚乙二醇为基质的软胶囊，它会吸收软胶囊皮中的水分来达到自身水分的平衡，最高可以达到20％，而存在于聚乙二醇基质中的药物也会随基质中水分的迁移而迁移或被稀释(表现为含量的忽高忽低)。由于本发明中的内容物为半固体状态，极大的克服了上述含聚乙二醇基质的软胶囊所存在的缺陷。

目前临床上尚未有人暗示或明确教导同时包含茴三硫和其它活性成分的口服制剂。本发明提供了这种技术，成功地在茴三硫软胶囊中加入了其它活性成分，例如硫普罗宁、镇静药(安定、氯氮平、氯丙嗪等)、抗氧化剂(维生素E、左旋咪唑等)、镇痛药(如：咖啡因、利多卡因、丁卡因)、阿斯匹林、川芎嗪等抗菌消炎药物、中药提取物(例如消炎利胆提取物)或其提取物活性成分等，以提高茴三硫的疗效，和/或克服口服茴三硫后的不良反应，和/或达到协同作用。

本发明软胶囊囊材以适宜弹性为宜，包括胶料和溶剂，胶料包括植物胶和动物胶，如：阿拉伯胶、角叉菜胶、黄原胶、褐藻胶、淀粉(包括淀粉深加工产品或淀粉的衍生物)胶、江米粟(糯米)、粟玉米、明胶等，优选明胶；一般选择水为溶剂；

为解决软胶囊稳定性差、泄漏以及崩解慢的缺点，本发明采取对所选用的胶料控制粘度、含铁量和动力参数来达到严格筛选囊材的目的。

另外，醛类物质和明胶自氧化过程均可以使明胶发生交联而影响崩解，为克服这些影响因素，采用在囊材中加入适量增塑剂，经过大量的试验，成功地克服了上述软胶囊的缺陷。其中增塑剂包括甘油、木糖醇、山梨醇(酐)、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二醇、环糊精、淀粉(包括淀粉深加工产品或淀粉的衍生物)类、各种酸等，优选甘油、聚乙二醇、山梨醇(酐)、酒石酸、甘氨酸。为使胶囊更稳定以及感觉更好，可以在胶液中加入适量的防腐剂、抗氧剂、遮光剂、芳香剂和色素等。

本发明对软胶囊剂的制备方法不作特定限制，可采用本领域常规方法，例如压制法或滴制法(滴丸法)。所述软胶囊的外观形状不作特定限制，可以是现有的任意形状。

             实施例1

处方

组分                含量(mg/胶囊/粒)

茴三硫              50

PEG-400             300

PEG-2000            4

PEG-6000            6

吐温-80             2

甘油                4

总计                366

工艺：

取茴三硫原料，粉碎，过200目筛后，备用。

取处方量PEG-2000、PEG-6000，加热熔融后，加入处方量的PEG-400，甘油和吐温-80，搅拌均匀后，在40℃左右加入茴三硫，充分搅拌使完全混合均匀，加工成软胶囊。

            实施例2

处方

组分                        含量(mg/胶囊/粒)

茴三硫                      25

PEG-400                     500

PEG-4000                    26

十二烷基硫酸钠              5

总计                        556

工艺：

取茴三硫原料，粉碎，过180目筛后，备用。

取处方量PEG-4000，加热熔融后，加入处方量的PEG-400和十二烷基硫酸钠，搅拌均匀后，在40℃左右加入茴三硫，充分搅拌使完全混合均匀，加工成软胶囊。

                实施例3

处方

组分                            含量(mg/胶囊/粒)

茴三硫                          12.5

PEG-200                         400

PEG-6000                        10

山梨醇                          5

总计                         427.5

工艺：

取茴三硫原料，粉碎，过150目筛后，备用。

取处方量PEG-6000，加热熔融后，加入处方量的PEG-400和山梨醇，搅拌均匀后，在40℃左右加入茴三硫，充分搅拌使完全混合均匀，加工成软胶囊。

            实施例4

处方

组分                        含量(mg/胶囊/粒)

茴三硫                      100

PEG-400                     600

PEG-4000                    9

PEG-6000                    15

山梨醇                      5

甘油                        10

总计                        739

工艺：

取茴三硫原料，微粉化后，使大部分微粒的粒径在10um之间，备用。

取处方量PEG-4000、PEG-6000，加热熔融后，加入处方量的PEG-400，甘油和山梨醇，搅拌均匀后，在40℃左右加入茴三硫，充分搅拌使完全混合均匀，加工成软胶囊。

                实施例5

处方

组分                         含量(mg/胶囊/粒)

茴三硫                       25

丁卡因                   10

PEG-400                  400

PEG-4000                 6

PEG-6000                 10

丙二醇                   5

十二烷基硫酸钠           5

总计                     461

工艺

取茴三硫和丁卡因原料，过180目筛后，备用。

取处方量PEG-4000、PEG-6000，加热熔融后，加入处方量的PEG-400，丙二醇和十二烷基硫酸钠，搅拌均匀后，在40℃左右加入茴三硫和丁卡因，充分搅拌使完全混合均匀，加工成软胶囊。

                  比较试验1崩解试验

按中国药典2000年版二部附录中测定崩解时限检查法的方法，对按实施例3的方法制备的样品、市售片以及公开号为CN1628657A的实施例1中的处方和工艺制备的样品进行测定。测定数据见表1。

                  比较试验2体外溶出试验

按中国药典2000年版二部附录(XC第二法)中测定溶出度的方法，对按实施1的方法制备的样品、市售片以及公开号为CN1628657A的实施例1中的处方和工艺制备的样品进行测定。以1000ml水溶液为溶出介质，转速为每分钟120转，经45分钟时，取样；采用分光光度法，在432nm波长处测定吸收度；计算溶出量。数据见表1

                  比较试验3生物利用度

采用高效液相色谱，测定单次口服国产茴三硫片、按CN1628657A方法制备的样品、实例3样品与参比制剂(选择成都国嘉生物制药股份有限公司的茴三硫片)的相对生物利用度，采用3p97处理数据对三者与参比制剂的相对生物利用度进行评价。结果表明，本发明制剂显著改善体内吸收利用，显著提高生物利用度，显著优于现有茴三硫制剂以及按CN1628657A方法制备的样品。

                           表1：比较试验结果

项目	市售片	CN1628657A实施例1中的处方和工艺	实施例3的处方
				主药含量(茴三硫)	25mg	12.5mg	12.5mg
体外崩解时间	15分钟	18分钟	7分钟
				体外溶出试验	82％	89％	95％
体内生物利用度试验的达峰时间	1.66±1.02hr	1.27±1.52hr	0.81±1.54hr
				相对生物利用度	-----	107.44±15.24％	143.82±17.26％

Claims (7)

1.一种含药软胶囊剂型，包括：活性成分和基质

a.活性成分按茴三硫计，每粒含为1～100mg的茴三硫

b、基质选自包括聚乙二醇的一种或它们的混合。

2.权利要求1所述含药软胶囊，每粒含为5～50mg的茴三硫，优选10～30mg。

3.权利要求1所述含药软胶囊，其活性成分至少粉碎至120目以上，优选150目以上，更优选180目以上，甚至微粉化。

4.权利要求1所述软胶囊，基质选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，优选聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。

5.权利要求1所述软胶囊，活性成分与基质的比例为1∶0.5-100，优选1∶3-50，更优选1∶7～30。

6.权利要求1所述软胶囊，还包括表面活性剂，选自吐温-80、C1-C15醇，PVP、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、月桂醇磺酸钠、磺基丁二酸二辛醋钠，优选吐温-80、甘油、丙二醇、山梨醇、十二烷基硫酸钠。

7.根据权利要求1-6之一的软胶囊剂型，所述活性成分是指茴三硫，每粒含量为12.5-25mg。