CN108136032A - 包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂的复合化造粒物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供最适于获得崩解性优异、具有适当硬度的片剂、优选口腔内崩解片(OD片)的复合化造粒物。所述复合化造粒物包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂。

Description

包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂的复 合化造粒物及其制造方法

技术领域

本发明涉及包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂的复合化造粒物及其制造方法。

背景技术

片剂是一种固形医药品的最终形态。

片剂中，口腔内崩解片(OD片)是容易崩解、容易服用的剂型。由于通常OD片的片剂硬度低，所以对于OD片要求防止片剂在生产现场的处理中或在之后的医疗现场发生开裂(非专利文献1)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：制剂机械技术学会志2012 Vol.21 No.4口腔内崩解制剂特集号

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的主要课题是为了使片剂、优选口腔内崩解片(OD片)的崩解性优异且显示适当的硬度，提供最优的复合化造粒物。

用于解决课题的方案

本发明人鉴于上述现有技术的问题反复进行了深入研究。

并且，本发明人发现，若使用包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂的复合化造粒物来制作OD片，则OD片具有高的硬度，崩解性也优异。

此外，本发明人发现，特别是若使用糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及赋形剂并利用粘合液进行湿式造粒后，追加进行利用高吸收性赋形剂的改性造粒，进而进行利用崩解剂的改性造粒(表面改性造粒)，使用所得到的复合化造粒物来制作OD片，则OD片具有高的硬度，崩解性也优异。

本发明为下述所示的复合化造粒物及其制造方法。

第1组的发明

项1.

一种复合化造粒物的制造方法，其是包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂的复合化造粒物的制造方法，包含以下工序：

(1)将糖或糖醇、溶胀型粘合剂及第1崩解剂使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂并进行造粒的工序、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加第2崩解剂并进行造粒的工序，

上述第1及第2崩解剂为选自由羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、部分α化淀粉、羧甲基淀粉钠及淀粉乙醇酸钠组成的组中的至少1种成分。

项2.

根据上述项1所述的复合化造粒物的制造方法，其中，上述糖或糖醇为选自由D-甘露糖醇、海藻糖、木糖醇、赤藓醇、乳糖及蔗糖组成的组中的至少1种成分。

项3.

根据上述项1或2所述的复合化造粒物的制造方法，其中，上述溶胀型粘合剂为选自由聚乙烯基醇系聚合物、部分α化淀粉、羟丙基纤维素及结晶纤维素组成的组中的至少1种成分。

项4.

根据上述项1～3中任一项所述的复合化造粒物的制造方法，其中，上述溶胀型粘合剂的平均粒径为10～200μm。

项5.

根据上述项1～4中任一项所述的复合化造粒物的制造方法，其中，上述高吸收性赋形剂为选自由轻质无水硅酸、含水二氧化硅、硅酸钙、偏硅酸铝镁、淀粉、碳酸钙、高岭土、硅酸、磷酸氢钾、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二钾、磷酸二钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠、乳酸钙、硅酸铝镁、硅酸钙及硅酸镁组成的组中的至少1种成分。

项6.

根据上述项1～5中任一项所述的复合化造粒物的制造方法，其中，上述第1崩解剂为羟丙基纤维素，上述第2崩解剂为选自由淀粉、交联聚维酮及交联羧甲基纤维素钠组成的组中的至少1种成分。

项7.

根据上述项1～6中任一项所述的复合化造粒物的制造方法，其为口腔内崩解片用复合化造粒物。

项8.

一种压片用颗粒的制造方法，其包含(4)在通过上述项1～7中任一项所述的复合化造粒物的制造方法得到的复合化造粒物中添加选自由结晶纤维素、D-甘露糖醇造粒物及异麦芽酮糖醇组成的组中的至少1种硬度改良剂并进行混合的工序。

项9.

根据上述项8所述的压片用颗粒的制造方法，其为口腔内崩解片用压片用颗粒。

项10.

一种片剂的制造方法，其中，将药效成分及功能性粒子，以及

通过上述项1～6中任一项所述的复合化造粒物的制造方法得到的复合化造粒物、

或通过上述项8所述的压片用颗粒的制造方法得到的所述的压片用颗粒，

进行混合。

项11.

根据上述项10所述的片剂的制造方法，其中，上述功能性粒子为选自由苦味掩蔽粒子及持续性释放粒子组成的组中的至少1种成分。

项12.

根据上述项10或11所述的片剂的制造方法，其中，进一步加入润滑剂并进行混合。

项13.

根据上述项10～12中任一项所述的片剂的制造方法，其为口腔内崩解片。

项14.

一种复合化造粒物，其是通过上述项1～7中任一项所述的复合化造粒物的制造方法而制造的。

项15.

一种压片用颗粒，其是通过上述项8或9所述的压片用颗粒的制造方法而制造的。

第2组的发明

项1.

一种复合化造粒物，其包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂。

项2.

根据上述项1所述的复合化造粒物，其中，上述复合化是经由以下工序的处理过程：

(1)将糖或糖醇、溶胀型粘合剂及第1崩解剂使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂并进行造粒的工序、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加第2崩解剂并进行造粒的工序。

项3.

根据上述项1或2所述的复合化造粒物，其中，上述糖或糖醇为选自由D-甘露糖醇、海藻糖、木糖醇、赤藓醇、乳糖及蔗糖组成的组中的至少1种成分。

项4.

根据上述项1～3中任一项所述的复合化造粒物，其中，上述溶胀型粘合剂为选自由聚乙烯基醇系聚合物、部分α化淀粉、羟丙基纤维素及结晶纤维素组成的组中的至少1种成分。

项5.

根据上述项1～4中任一项所述的复合化造粒物，其中，上述崩解剂为选自由羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素及部分α化淀粉组成的组中的至少1种成分。

项6.

根据上述项1～5中任一项所述的复合化造粒物，其中，上述高吸收性赋形剂为选自由轻质无水硅酸、含水二氧化硅、硅酸钙及偏硅酸铝镁组成的组中的至少1种成分。

项7.

根据上述项1～6中任一项所述的复合化造粒物，其中，上述溶胀型粘合剂的平均粒径为10～200μm。

项8.

一种压片用颗粒，其中，包含上述项1～7中任一项所述的复合化造粒物和选自由结晶纤维素、D-甘露糖醇造粒物及异麦芽酮糖醇组成的组中的至少1种硬度改良剂。

项9.

根据上述项1～7中任一项所述的复合化造粒物，其为口腔内崩解片用。

项10.

根据上述项8所述的压片用颗粒，其为口腔内崩解片用。

项11.

一种片剂，其中，含有药效成分及功能性粒子、以及

上述项1～7中任一项所述的复合化造粒物或上述项8所述的压片用颗粒。

项12.

根据上述项11所述的片剂，其中，上述功能性粒子为选自由苦味掩蔽粒子及持续性释放粒子组成的组中的至少1种成分。

项13.

根据上述项11或12所述的片剂，其为口腔内崩解片。

项14.

一种复合化造粒物的制造方法，其是包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂的复合化造粒物的制造方法，包含以下工序：

(1)将糖或糖醇、溶胀型粘合剂及第1崩解剂使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂并进行造粒的工序、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加第2崩解剂并进行造粒的工序。

项15.

一种压片用颗粒的制造方法，其中，包含(4)在上述项14中得到的复合化造粒物中添加选自由结晶纤维素、D-甘露糖醇造粒物及异麦芽酮糖醇组成的组中的至少1种硬度改良剂并进行混合的工序。

发明效果

若使用本发明的复合化造粒物来制作OD片，则OD片的崩解性优异，且具有适当的硬度。

此外，若使用本发明的复合化造粒物来制作OD片，则OD片即使在高温及加湿下也能够维持其高的硬度及崩解性，得到保存稳定性优异的OD片。

附图说明

图1表示实施例4(Aero/XL-10)的利用旋转压片机的连续压片结果。

图2表示实施例4(Aero/XL-10)的溶出试验结果。

具体实施方式

[1]复合化造粒物

本发明的复合化造粒物包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂。

复合化造粒物的上述复合化是经由以下工序的处理过程：

(1)将糖或糖醇、溶胀型粘合剂及第1崩解剂使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂并进行造粒的工序、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加第2崩解剂并进行造粒的工序。

本发明的复合化造粒物优选为口腔内崩解片(OD片)用。

若使用本发明的复合化造粒物来制作OD片，则OD片具有高的硬度，崩解性也优异，OD片即使在高温及加湿下也能够维持其高的硬度及崩解性，得到保存稳定性优异的OD片。

(1)糖或糖醇

糖或糖醇优选为选自由D-甘露糖醇、海藻糖、木糖醇、赤藓醇、乳糖及蔗糖组成的组中的至少1种成分。

糖或糖醇的平均粒径优选为5～100μm左右，更优选为10～50μm左右。由于通过使糖或糖醇的平均粒径为上述范围，崩解性、成形性得以提高，口感得以提高，所以优选。糖或糖醇的平均粒径为体积换算粒径，可以通过使用了激光衍射法的粉体粒径测定方法进行测定。

复合化造粒物中的糖或糖醇的含量优选为70～98质量％左右，更优选为80～95质量％左右。通过使糖或糖醇的含量为上述范围，吸湿性、制剂的稳定性、成形性、崩解性、口感等得以提高。

(2)溶胀型粘合剂

溶胀型粘合剂优选为选自由聚乙烯基醇系聚合物(PVA系聚合物)、部分α化淀粉、羟丙基纤维素(HPC)及结晶纤维素组成的组中的至少1种成分。

例如，若使用聚乙烯基醇系聚合物，则能够良好地控制造粒粒子的大小。该造粒粒子的大小优选为平均粒径为200μm左右以下的粒子。

聚乙烯基醇系聚合物(PVA系聚合物)为选自聚乙烯基醇(PVA)及其衍生物中的至少1种PVA系聚合物，以及将选自PVA及其衍生物中的至少1种与至少1种聚合性乙烯基单体聚合而得到的PVA系共聚物。PVA系聚合物中包括PVA、PVA的衍生物(PVA的改性物)、将PVA与其他聚合性乙烯基单体聚合而得到的PVA共聚物、将PVA的衍生物与其他聚合性乙烯基单体聚合而得到的PVA系共聚物、将PVA与PVA的衍生物与其他聚合性乙烯基单体聚合而得到的PVA系共聚物。本说明书中，将它们一并记为PVA系聚合物。

PVA系聚合物中包含的PVA及其衍生物只要使用公知的物质即可，市售品只要能够容易地获得即可。

PVA及其衍生物的聚合度只要根据与目标用途相应的浓度及粘度选择最优的聚合度即可，没有特别限定，但例如为200～2,000左右，优选为300～1,000左右。此外，PVA及其衍生物优选使用皂化度优选为约60～100摩尔％、更优选为78～96摩尔％左右、进一步优选为85～90摩尔％左右的部分皂化PVA。这样的皂化PVA可以通过将醋酸乙烯酯进行自由基聚合，并将所得到的醋酸乙烯酯适宜地皂化来制造。为了制造所期望的PVA，可以通过以其自身公知的方法适宜地控制聚合度及皂化度来达成。

所谓PVA是聚醋酸乙烯酯的完全皂化物。作为PVA的衍生物，例如，除了PVA的中间皂化物及部分皂化物以外，还可以使用胺改性PVA、乙烯改性PVA、末端硫醇改性PVA等各种改性PVA。作为PVA的衍生物的市售品，可列举出例如Japan Vam&Poval Co.，Ltd.制的JP-05(部分皂化PVA、聚合度为500、皂化度为88％)等。

在PVA系聚合物中，也可以在PVA及其衍生物的直链的一部分上键合或聚合聚合性乙烯基单体。在PVA系聚合物中，也可以通过酯键对PVA及其衍生物的羟基的一部分或全部键合聚合性乙烯基单体。键合于PVA及其衍生物上的聚合性乙烯基单体也可以进一步聚合。

本发明中，作为聚合性乙烯基单体，可列举出例如

(1)丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸及衣康酸等；

(2)上述(1)的钠盐、钾盐、铵盐及烷基胺盐等；以及

(3)甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸硬脂酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯腈、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、苯乙烯、醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、聚乙二醇与甲基丙烯酸的酯、聚乙二醇与丙烯酸的酯、聚丙二醇与甲基丙烯酸的酯、聚丙二醇与丙烯酸的酯、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰基吗啉、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯及甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵等。

作为优选的聚合性乙烯基单体，可列举出下述通式(A)所表示的化合物。

H₂C＝C(R¹)-COOR² (A)

[式中，R¹表示氢原子或甲基，R²表示氢原子或碳原子数为1～4的烷基。]

聚合性乙烯基单体可以单独使用1种，也可以将2种以上混合使用。将聚合性乙烯基单体2种以上混合使用时，聚合性乙烯基单体优选包含在通式(A)所表示的化合物中R²为氢原子的化合物和R²为碳原子数为1～4的烷基的化合物。

关于通式(A)中R²为氢原子的化合物与R²为碳原子数为1～4的烷基的化合物的使用比例，在PVA系聚合物中，即将选自PVA及其衍生物中的至少1种与聚合性乙烯基单体的合计量设定为100质量％，优选R²为氢原子的化合物为0.5～20质量％左右和R²为碳原子数为1～4的烷基的化合物为5～40质量％左右，更优选R²为氢原子的化合物为1.0～10质量％左右和R²为碳原子数为1～4的烷基的化合物为10～30质量％左右。

优选的聚合性乙烯基单体的组合为上述(1)及(2)的单体中的至少1种与上述(3)的单体的至少1种的并用。进一步优选的聚合性乙烯基单体的组合为丙烯酸或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的并用、即丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的组合、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的组合。特别优选的是丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的组合。进而，聚合性乙烯基单体优选包含选自由丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯组成的组中的至少1种，特别优选仅使用丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯作为聚合性乙烯基单体。

关于丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的使用比例，在PVA系聚合物中，即将选自PVA及其衍生物中的至少1种与聚合性乙烯基单体的合计量设定为100质量％，优选丙烯酸为0.5～20质量％左右和甲基丙烯酸甲酯为5～40质量％左右，更优选选自由丙烯酸及甲基丙烯酸组成的组中的至少1种为1.0～10质量％左右和甲基丙烯酸甲酯为10～30质量％左右。

特别优选相对于丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯及PVA的合计量以丙烯酸0.5～20重量％、甲基丙烯酸甲酯5～40重量％、PVA40～94.5重量％进行聚合而得到的聚乙烯基醇系共聚物，更进一步优选为以丙烯酸2.5～5.0重量％、甲基丙烯酸甲酯15～25重量％、PVA20～70重量％进行聚合而得到的PVA系共聚物。在PVA的存在下使丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯进行聚合而得到的共聚物被市售，能够以POVACOAT的名称由大同化成工业株式会社获得，本发明中也可以使用该市售品。

在PVA系聚合物中，也可以在PVA及其衍生物的直链的一部分上键合或聚合聚合性乙烯基单体。在PVA系聚合物中，也可以通过酯键对PVA及其衍生物的羟基的一部分或全部键合聚合性乙烯基单体。键合于PVA及其衍生物上的聚合性乙烯基单体也可以进一步聚合。

作为PVA系聚合物，可列举出例如在PVA(链)上接枝聚合聚合性乙烯基单体而形成的聚合物，优选为在选自PVA及其衍生物中的至少1种上接枝聚合选自由丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯组成的组中的至少1种而形成的PVA系聚合物。

PVA系聚合物的重均分子量优选为1万～50万左右，更优选为3万5千～30万左右。

PVA系聚合物也可以使用市售品。在使用市售品时，例如可以使用POVACOAT((注册商标)：大同化成工业制)等。POVACOAT(聚乙烯基醇·丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物)是在部分皂化聚乙烯基醇上共聚丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯而形成的合成高分子。作为PVA系聚合物的通式，由以下所示的结构式表示。

[化学式1]

结构式中，将k、l、m、n的和设为100％时，优选包含60～85％左右的k、5～20％左右的1、0.5～15％左右的m、0.3～25％左右的n。平均分子量(Mw)优选为2万5,000～20万左右。平均聚合度优选为300～1500左右。标称粘度(labeled viscosity)优选为5.5～20mPA·s左右。

例如可以使用平均分子量(Mw)为约4万的POVACOAT Type F、或平均粒径不同的POVACOAT Type MP、POVACOAT Type FM、POVACOAT Type SP或平均分子量(Mw)为约20万的POVACOAT Type R。

POVACOAT Type MP为POVACOAT Type F的粉碎品(平均粒径：约125μm)。POVACOATType FM为Type F的粉碎品(平均粒径：约30μm)，为冷冻粉碎品。POVACOAT Type SP为通过脉冲燃烧式干燥而制备的粉碎品(平均粒径：约20μm)。

PVA及其衍生物可以单独使用1种，也可以将2种以上混合而使用。

溶胀型粘合剂除了PVA系聚合物以外，还优选部分α化淀粉、羟丙基纤维素(HPC)、结晶纤维素等。HPC更优选为低取代度HPC(L-HPC))。

作为其他的粘合剂，可以并用聚乙烯基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、粉末纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、磷酸钾、阿拉伯树胶末、普鲁兰多糖、果胶、糊精、羟丙基淀粉、明胶、黄原胶、卡拉胶、黄蓍胶、黄蓍胶末、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等。

溶胀型粘合剂的平均粒径优选为10～200μm左右，更优选为15～150μm左右。通过使溶胀型粘合剂的平均粒径为上述范围，显示适当的溶胀性和溶解性，提高了流动性、崩解性、成形性等。通过使溶胀型粘合剂具有优选的平均粒径，能够制备最适合用于OD片的复合造粒物。平均粒径为体积换算粒径，可以通过使用了激光衍射法的粉体粒径测定方法进行测定。

复合造粒物中的溶胀型粘合剂的含量优选为0.1～25质量％左右，更优选为0.3～20质量％左右。通过溶胀型粘合剂的含量为上述范围，提高了吸湿性、制剂的稳定性、粘合性、崩解性等。

(3)崩解剂

崩解剂优选为选自由羟丙基纤维素(HPC、优选低取代度HPC)、交联聚维酮、淀粉(优选淀粉(溶性))、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素及部分α化淀粉组成的组中的至少1种成分。

羟丙基纤维素优选为基本骨架为纤维素、并向其中导入了少量的羟基丙氧基的低取代度羟丙基纤维素(L-HPC)。L-HPC为水不溶性的聚合物且具有吸水而溶胀的特性，其羟基丙氧基取代度优选为5～16质量％左右，更优选为5～9质量％左右。通过羟基丙氧基取代度在上述范围内，吸水后的溶胀性、崩解性、粘合性、水溶性等得以提高。通过使用L-HPC，片剂(优选OD片)的稳定性变好。此外L-HPC与上述PVA系聚合物的相容性良好，片剂(优选OD片)的稳定性变好。

通过使用交联聚维酮、淀粉(玉米淀粉等)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、部分α化淀粉等，获得了使所制备的OD片的崩解性优异的效果。

作为其他的崩解剂，可以并用淀粉、干燥淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、琼脂末、碳酸氢钠、碳酸钙等。

崩解剂的平均粒径优选为2～100μm左右，更优选为10～80μm左右。通过使崩解剂的平均粒径在上述范围内，吸水溶胀性、崩解性、粘合性等得以提高。平均粒径为体积换算粒径，可以通过使用了激光衍射法的粉体粒径测定方法进行测定。

复合化造粒物中的崩解剂的含量优选为2～30质量％左右，更优选为5～20质量％左右。通过使崩解剂的含量为上述范围，崩解性等得以提高。

(4)高吸收性赋形剂

高吸收性赋形剂优选为选自由轻质无水硅酸、含水二氧化硅、硅酸钙及偏硅酸铝镁组成的组中的至少1种成分。通过使用这些成分，能够使复合化造粒物的平均粒径变得更窄。

作为其他的赋形剂，可以并用阿洛糖、塔罗糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖、核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖、芹菜糖、赤藓糖、苏糖、甘油醛、景天庚酮糖、毒空木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、核酮糖、木酮糖、赤藓酮糖、二羟基丙酮、异海藻糖、曲二糖、槐糖、黑曲霉二糖、昆布二糖、麦芽糖、纤维二糖、异麦芽糖、龙胆二糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、淀粉、还原帕拉金糖、碳酸钙等碳酸盐类、高岭土、硅酸、甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯树胶、滑石，磷酸氢钾、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二钾、磷酸二钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠等磷酸盐类，硫酸钙、乳酸钙，乳果糖、棉子糖、乳果寡糖等寡糖类，硅酸铝镁、硅酸钙、硅酸镁等。

高吸收性赋形剂的平均粒径优选为5～100μm左右，更优选为10～60μm左右。通过使崩解剂的平均粒径在上述范围内，吸水溶胀性、崩解性、粘合性等得以提高。平均粒径为体积换算粒径，可以通过使用了激光衍射法的粉体粒径测定方法进行测定。

复合化造粒物中的高吸收性赋形剂的含量优选为3～20质量％左右，更优选为5～15质量％左右。通过使高吸收性赋形剂的含量为上述范围，能够使复合化造粒物的平均粒径变得更窄。

本申请发明为包含上述糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂的复合化造粒物。

所谓复合化造粒物的上述复合化为经由以下工序的处理过程：

(1)将糖或糖醇、溶胀型粘合剂及第1崩解剂使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂并进行造粒的工序、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加第2崩解剂并进行造粒的工序。

(5)硬度改良剂及压片用颗粒

优选在包含上述成分的复合化造粒物中加入硬度改良剂。在复合化造粒物中加入硬度改良剂，可以制备压片用颗粒。硬度改良剂是用于进一步添加到包含上述成分的复合化造粒物中且在不牺牲崩解时间的情况下提高硬度的添加物。

硬度改良剂优选为选自由结晶纤维素、D-甘露糖醇造粒物及异麦芽酮糖醇组成的组中的至少1种硬度改良剂。D-甘露糖醇优选为通过喷雾干燥等制备的D-甘露糖醇造粒物。异麦芽酮糖醇是以蔗糖作为原料的糖醇。通过使用这些成分，能够提高所制备的OD片的硬度。

硬度改良剂的平均粒径优选为10～200μm左右，更优选为15～150μm左右。通过使硬度改良剂的平均粒径为上述范围，表现出适当的硬度，流动性、崩解性、成形性等得以提高。通过使硬度改良剂具有优选的平均粒径，能够制备最适合用于OD片的复合化造粒物。平均粒径为体积换算粒径，可以通过使用了激光衍射法的粉体粒径测定方法进行测定。

复合化造粒物中的硬度改良剂的含量为0.1～25质量％左右，更优选为0.3～20质量％左右。通过使硬度改良剂的含量为上述范围，获得了使所制备的OD片在不牺牲崩解时间的情况下提高硬度的效果。

[2]含有复合化造粒物的片剂

本发明的片剂除了上述复合化造粒物以外还含有药效成分、功能性粒子等。

(1)复合化造粒物

可以使用上述复合化造粒物。

复合化造粒物的平均粒径优选为50～250μm左右，更优选为60～200μm左右。通过使复合化造粒物的平均粒径在上述范围内，所制备的OD片表现出适当的硬度，吸水溶胀性、崩解性、粘合性等得以提高。平均粒径为体积换算粒径，可以通过使用了激光衍射法的粉体粒径测定方法进行测定。

片剂中的复合化造粒物的含量优选为0.1～90质量％左右，更优选为1～80质量％左右。通过使复合化造粒物的含量为上述范围，吸湿性、制剂的稳定性、粘合性、崩解性等得以提高。

(2)药效成分

药效成分可以从医药化合物(包含动物药的医药化合物)、医疗材料(包含人工皮肤等再生医疗材料的医疗材料)、农药化合物、肥料、化妆料、香料、食品材料、饲料、杀菌剂、防霉剂、防虫剂、杀虫剂、防锈剂、吸收剂、涂料等广泛的领域中选择。

作为医药化合物，优选以下的成分。

优选使用这些成分中的至少1种成分。

(1)交感神经激动剂

肾上腺素、去甲肾上腺素、依替福林、萘甲唑林、新福林、甲氧胺、米多君、异丙肾上腺素、喘息定、多巴酚丁胺、地诺帕明、特美奎诺、沙丁胺醇、特布他林、妥布特罗、非诺特罗、丙卡特罗、克伦特罗、沙美特罗、马布特罗、利托君、异舒普林、酪胺、安非他命、甲基安非他命、麻黄碱、甲基麻黄碱、多巴胺、多卡巴胺、阿美铵或其盐等。

(2)交感神经阻断剂

麦角胺、麦角新碱、酚妥拉明、托拉佐林、哌唑嗪、布纳唑嗪、特拉唑嗪、乌拉地尔、多沙唑嗪、坦索罗辛、西洛多辛、萘哌地尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、普萘洛尔、布非洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔、尼普地洛、阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛、利血平、胍乙啶、d-甲基多巴、可乐定、胍那苄或其盐等。

(3)副交感神经激动剂

乙酰胆碱、贝胆碱、卡巴胆碱、乙酰甲胆碱、毛果芸香碱、毒蕈碱、毒扁豆碱、新斯的明、地斯的明、吡啶斯的明、阿伯农、依酚铵、毛果芸香碱、卡普铵、西维美林或其盐等。

(4)副交感神经阻断剂

后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、丙胺太林、丁基东莨菪碱、甲呱佐酯、吡芬铵、哌仑西平、异丙托铵、氧托铵、哌立度酯、丙哌维林、奥昔布宁、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、马扎替可、普鲁芬胺、美噻吨或其盐等。

(5)自主神经节阻断剂

六甲铵、三甲噻方、烟碱或其盐等。

(6)局部麻醉药

可卡因、普鲁卡因、丁氧卡因、丁卡因、氨基苯甲酸乙酯、利多卡因、地布卡因、甲哌卡因、奥昔卡因、塞罗卡因或其盐等。

(7)肌松药

筒箭毒碱、泮库铵、维库铵、琥珀酰胆碱、丹曲林、普立地诺、美芬辛、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、甲磺酸普立地诺、氟喹酮、氯苯甘醚、替扎尼定、托哌酮、艾哌瑞松、巴氯芬或其盐等。

(8)静脉麻醉药

硫喷妥、硫戊比妥、丙泊酚、咪达唑仑、氟哌利多、氯氨酮或其盐等。

(9)睡眠药

氟西泮、卤沙唑仑、夸西泮、硝西泮、氟硝西泮、艾司唑仑、尼美西泮、溴替唑仑、利马扎封、氯甲西泮、三唑仑、唑吡坦、佐匹克隆、溴戊酰脲、巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥、硫戊比妥、雷美替胺或其盐等。

(10)镇痛药、镇咳药

吗啡、可待因、罂粟碱、那可汀、双氢可待因、羟考酮、海洛因、哌替啶、美沙酮、左啡诺、芬太尼、瑞芬太尼、喷他佐辛、布托诺啡、丁丙诺啡、纳洛酮、左洛啡烷、右美沙芬、替培啶、愈创甘油醚、喷托维林、苯佐那酯、羟吗啡酮、氯哌斯汀或其盐等。

(11)抗癫痫药

苯巴比妥、扑米酮、苯妥英、卡马西平、乙琥胺、三甲双酮、地西泮、氯硝西泮、硝西泮、丙戊酸、加巴喷丁、噻嗪磺胺、唑尼沙胺或其盐等。

(12)抗帕金森药

L-多巴、卡比多巴、苄丝肼、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、卡麦角林、他利克索、普拉克索、金刚烷胺、司来吉兰、苯海索、比哌立登、普鲁芬胺、吡咯庚汀、美噻吨、马扎替可、屈西多巴或其盐等。

(13)抗阿尔兹莫病药

多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚胺或其盐等。

(14)感统失调症治疗药

氯丙嗪、氟奋乃静、硫利达嗪、氟哌啶醇、溴哌利多、螺哌酮、氟哌啶醇癸酸酯、舒必利、利培酮、哌罗匹隆、奥氮平、喹硫平、氯氮平、阿立哌唑、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、佐替平或其盐等。

(15)抗焦虑药

依替唑仑、地西泮、奥沙唑仑、氯氟革乙酯、氯噻西泮、劳拉西泮、坦度螺酮、羟嗪、奥沙西泮、美达西泮、替马西泮、氟地西泮、甲丙氨酯、氯氮卓或其盐等。

(16)抗抑郁药

伊米帕明、氯米帕明、阿米替林、去甲替林、地昔帕明、阿莫沙平、马普替林、米塞林、司普替林、曲唑酮、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、米那普仑、度洛西汀、米氮平、诺昔替林、苯乙肼或其盐等。

(17)眩晕治疗药

茶苯海明、敌芬尼朵、倍他司汀或其盐等。

(18)强心药

洋地黄毒甙、地高辛、甲基地高辛、西地兰、多巴酚丁胺、地诺帕明、多巴胺、多卡巴胺、考福辛达罗帕特、氨茶碱、米力农、奥普力农、匹莫苯丹、布拉地新、生物转化氧化樟脑、特雷非洛尔、依替福林或其盐等。

(19)抗心律失常药

奎尼丁、普鲁卡因胺、达舒平、阿吗灵、西苯唑啉、吡美诺、利多卡因、美西律、阿普林定、苯妥英、普罗帕酮、氟卡胺、吡西卡尼、普萘洛尔、阿普洛尔、布非洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、胺碘酮、索他洛尔、尼非卡兰、维拉帕米、地尔硫革、苄普地尔或其盐等。

(20)血管扩张药、高血压治疗药

硝酸甘油、硝酸异山梨酯、尼可地尔、硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼卡地平、非洛地平、西尼地平、马尼地平、地尔硫卡托普利、赖诺普利、阿拉普利、依那普利、替莫普利、咪达普利、氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、阿齐沙坦、阿利吉仑、肼屈嗪、波生坦、二十碳五烯酸乙酯、尼可莫尔、戊四烟酯、异舒普林、托拉佐林、海索苯定、巴美生、尼伐地平、曲匹地尔、地拉齐普、贝前列素、前列地尔或其盐等。

(21)低血压治疗药

新福林、米多君、甲氧胺、依替福林、麻黄碱、二氢麦角胺、阿美铵或其盐等。

(22)利尿药

乙酰唑胺、呋塞米、布美他尼、托拉塞米、阿左噻米、吡咯他尼、氢氯噻嗪、三氯噻嗪、螺内酯、坎利酸、依普利酮、三胺蝶素、异山梨酯、甲氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、乙噻嗪、环戊甲噻嗪、氟噻嗪、依他尼酸或其盐等。

(23)排尿障碍治疗药

坦索罗辛、西洛多辛、萘哌地尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、乌拉地尔、贝胆碱、新斯的明、地斯的明、奥生多龙、氯地孕酮酯、烯丙基雌烯醇、孕诺酮己酸酯或其盐等。

(24)尿频治疗药

丙哌维林、奥昔布宁、索非那新、咪达那新、托特罗定、伊米帕明、氯米帕明、阿米替林、克伦特罗、米拉贝隆、黄酮哌酯、特罗地林或其盐等。

(25)祛痰药

溴已新、乙酰半胱氨酸、乙基半胱氨酸、甲基半胱氨酸、羧甲司坦、氨溴索、美远志、远志、桔梗、氯苯达诺、匹考哌林或其盐等。

(26)支气管哮喘治疗药

茶碱、氨茶碱、异丙托铵、氧托铵、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、地塞米松、泼尼松龙、布地奈德、特美奎诺、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、沙美特罗、非诺特罗、妥布特罗、马布特罗、克伦特罗、福莫特罗、茚达特罗、甲氧那明或其盐等。

(27)胃·十二指肠溃疡治疗药

哌仑西平、丙胺太林、丁基东莨菪碱、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁醋酸酯、丙谷胺、奥昔卡因、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、硫糖铝、替普瑞酮、西曲酸酯、瑞巴派特、吉法酯、依卡倍特、薁、舒必利、米索前列醇、恩前列素、伊索拉定、罗沙替丁醋酸酯、氧化镁、合成硅酸铝或其盐等。

(28)健胃药·泻药

甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、番泻苷、匹可硫酸盐、比沙可啶、黄龙胆、日本当药、黄连、黄柏、茴香、肉桂、生姜、花椒、羧甲基纤维素、琥珀辛酯磺酸钠、乳果糖、氧化镁、硫酸镁、氢氧化镁或其盐等。

(29)止泻药

阿托品、洛哌丁胺、曲美布汀、鸦片、甲呱佐酯、鞣酸蛋白、次硝酸铋、天然硅酸铝、小檗碱、萘啶酸或其盐等。

(30)止吐药

氯丙嗪、舒必利、多潘立酮、甲氧氯普胺、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、奥昔卡因、茶苯海明、异丙嗪、阿瑞吡坦、阿朴吗啡、吐根(吐根碱、吐根酚碱)或其盐等。

(31)肝·胰治疗药

干扰素制剂、拉米夫定、甘草素、原卟啉、柴胡皂苷、乳果糖、脱氢胆酸、熊去氧胆酸、夫洛丙酮、鹅去氧胆酸、萘莫司他、乌司他丁、加贝酯、卡莫司他、曲匹布通或其盐等。

(32)生殖器作用药

西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、米罗那非、麦角新碱、甲基麦角新碱、催产素、地诺前列酮、地诺前列素、吉美前列素、利托君、异舒普林、哌立度酯或其盐等。

(33)青光眼治疗药

毛果芸香碱、地斯的明、拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、布纳唑嗪、乙酰唑胺、多佐胺、噻吗洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、尼普地洛、地匹福林或其盐等。

(34)眼诊断药(缩瞳药·散瞳药)

新福林、后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、毛果芸香碱或其盐等。

(35)皮肤疾病治疗药

他卡西醇、依曲替酯、尿素、甲氧沙林、溶菌酶、前列地尔、前列地尔-α-环糊精、托可维A酸、曲弗明或其盐等。

(36)激素药、激素替代药、抗激素药、自泌素类

促肾上腺皮质激素释放激素、促甲状腺激素释放激素、促性腺激素释放激素、黄体生成素释放激素、生长激素释放激素、催乳素释放激素、催乳素释放抑制激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促卵泡激素、黄体生成素、生长激素、可的瑞林、普罗瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、亮丙瑞林、西曲瑞克、加尼瑞克、生长释素、特麦角脲、生长抑素、奥曲肽、催乳素、生长激素、催产素、抗利尿激素、去氨加压素、甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸、降钙素、甲状旁腺激素、碘塞罗宁、左旋甲状腺素、甲巯咪唑、丙基硫尿嘧啶、氢化可的松、泼尼松龙、孕烯醇酮、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、去炎松、曲安奈德、氟轻松、美替拉酮、曲洛斯坦、睾酮、甲基睾酮、美替诺龙、诺龙、氯地孕酮、烯丙基雌烯醇、奥生多龙、氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、雌二醇、雌三醇、炔雌醇、可洛米分、他莫昔芬、托瑞米芬、美雄烷、阿那曲唑、依西美坦、孕酮、甲羟孕酮、地屈孕酮、炔诺酮、达那唑、去氧孕烯、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、人绒毛膜促性腺激素、胃泌素、胆囊收缩素、促胰液素、胰高血糖素、胰岛素、褪黑素、抑胃肽、肾上腺素、去甲肾上腺素、醛固酮、多巴胺、去氧皮质酮、花生四烯酸、白三烯A4、白三烯B4、白三烯C4、白三烯D4、白三烯E4、前列腺素G2、前列腺素H2、前列腺素I2、前列腺素E2、前列腺素D2、前列腺素F2α、血栓素A2、血栓素B2、血清素、组胺、血管紧张素、缓激肽、肾素、内皮素、γ-氨基丁酸、各种细胞因子类、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、PAF(血小板活化因子)、PIP2(磷脂酰肌醇二磷酸)、半乳糖脑苷脂、神经节苷脂、己酸孕诺酮、己烷雌酚、促红细胞生成素或其衍生物等。

(37)糖尿病治疗药

胰岛素制剂、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列齐特、格列苯脲、格列美脲、那格列奈、米格列奈、二甲双胍、丁福明、吡格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、西格列汀、维格列汀、阿格列汀、利拉鲁肽、艾塞那肽、依帕司他或其盐等。

(38)脂质异常症治疗药

普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、消胆胺、考来米得、依泽替米贝、谷维素、植物甾醇、普罗布考、安妥明、苯扎贝特、非诺贝特、尼可莫尔、戊四烟酯、葡聚糖硫酸酯、二十碳五烯酸乙酯、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chem.Pharm.Bull.，38，2792-2796(1990)]、克利贝特、植物甾醇或其盐等。

(39)高尿酸·痛风治疗药

秋水仙素、别嘌醇、非布索坦、丙磺舒、本补麻隆、布可隆或其盐等。

(40)骨质疏松症治疗药

雌二醇、雷洛昔芬、依降钙素、鲑鱼降钙素、依普黄酮、骨化三醇、阿法骨化醇、四烯甲萘醌、依替膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、特立帕肽或其盐等。

(41)止血药

叶绿醌、四烯甲萘醌、凝血酶、血凝酶、氨甲环酸、卡巴克络或其盐等。

(42)抗血栓药

肝素、达肝素、达那肝素、华法林、阿加曲班、尿激酶、阿替普酶、孟替普酶、阿司匹林、奥扎格雷、二十碳五烯酸乙酯、沙格雷酯、噻氯匹定、氯吡格雷、贝前列素、西洛他唑、双嘧达莫或其盐等。

(43)造血药

枸糖铁、氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺、叶酸、美替诺龙、诺龙、促红细胞生成素制剂、吡哆醛磷酸酯、吡哆醇、非格司亭、来格司亭、那托司亭、米立司亭或其盐等。

(44)NSAIDs(非甾体性抗炎药)

阿司匹林、水杨酰胺、吲哚美辛、吲哚美辛法呢酯、阿西美辛、舒林酸、吡罗昔康、安吡昔康、替诺昔康、美洛昔康、双氯芬酸、联苯乙酸、布洛芬、萘普生、洛索洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬酯、酮洛芬、甲芬那酸、氟芬那酸、依托度酸、塞来昔布、噻拉米特、依匹唑、水杨酸、安乃近、氨基比林、非那西汀、保泰松、酮保泰松、苄达明、甲嘧啶唑、替诺立定、异丙安替比林、双水杨酸酯、氯非宗或其盐等。

(45)免疫抑制药

环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、咪唑立宾、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、胍立莫司、莫罗莫那-CD3、巴利昔单抗或其盐等。

(46)关节风湿治疗药

硫代苹果酸金、金诺芬、D-青霉胺、布西拉明、甲氨蝶呤、来氟米特、阿克他利、氯苯扎利、柳氮磺吡啶或其盐等。

(47)抗过敏药

色甘酸、曲尼司特、吡嘧司特、氨来占诺、苯海拉明、氯苯那敏、氯马斯汀、异丙嗪、塞庚啶、氮卓斯汀、酮替芬、奥沙米特、美喹他嗪、依匹斯汀、非索芬那定、西替利嗪、依巴斯汀、奥洛他定、氯雷他定、奥扎格雷、塞曲司特、雷马曲班、普仑司特、孟鲁司特、扎鲁司特、异丁司特、甲磺司特、曲吡那敏、甲吡吩嗪、氯咪唑、双苯比拉林、阿利马嗪或其盐等。

(48)抗生素

苄青霉素、舒他西林、苯乙青霉素、邻氯西林、氨苄西林、巴氨西林、阿莫西林、哌拉西林、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢克罗、头孢替安、头孢呋辛酯、头孢磺啶、头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑喃、头孢他啶、头孢地嗪、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢妥仑匹酯、头孢卡品酯、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢氨噻肟、头孢美唑、头孢拉宗、头孢米诺、拉氧头孢、氟氧头孢、氨曲南(aztreonam)、替比培南酯、氨曲南、卡芦莫南、万古霉素、REONAM、亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、法罗培南、比阿培南、多尼培南、替考拉宁、磷霉素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、弗氏霉素、庆大霉素、阿米卡星、阿贝卡星、大观霉素、氯霉素、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、交沙霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素、四环素、米诺环素、多西环素、林可霉素、克林霉素、莫匹罗星、利奈唑胺、多粘菌素B、粘杆菌素、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺二甲氧嗪、磺胺多辛、萘啶酸、诺氟沙星、莫西沙星、加雷沙星、西他沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、托氟沙星、司帕沙星、加替沙星、普卢利沙星、帕珠沙星、舒巴坦、他唑巴坦、奎奴普丁、达福普汀、克拉维酸、匹美西林、泰利霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、乙胺丁醇、对氨基水杨酸、氨苯砜、氯苯吩嗪、兰卡杀菌素类[J.AntiBiotics，38，877-885(1985)]、吡哌酸三水合物、地贝卡星、卡内多霉素、利维霉素、地贝卡星、西索米星、土霉素、罗利环素、替卡西林、头孢噻啶、头孢替安己酯、头孢磺啶、拉氧头孢、硫霉素或其盐等。

(49)抗原虫·寄生虫药

奎宁、甲氟喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶、甲硝唑、替硝唑、螺旋霉素醋酸酯、喷他脒、散道宁、噻嘧啶、甲苯咪唑、依维菌素、乙胺嗪、吡喹酮、阿苯达唑、左旋咪唑或其盐等。

(50)抗真菌药

两性霉素B、制霉菌素、伊曲康唑、克霉唑、酮康唑、氟康唑、咪康唑、米卡芬净、特比萘芬、布替萘芬、氟胞嘧啶、灰黄霉素或其盐等。

(51)抗病毒药

阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、膦甲酸、金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦、拉尼娜米韦辛酸酯、帕拉米韦、齐多夫定、地达诺辛、拉米夫定、司他夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦啶、沙喹那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、福沙那韦、洛匹那韦、雷特格韦、干扰素制剂、利巴韦林或其盐等。

(52)抗恶性肿瘤药

环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、噻替哌、美法仑、尼莫司汀、雷莫司汀、洛莫司汀、卡莫司汀、巯嘌呤、氟达拉滨、氟尿嘧啶、替加氟、多西氟尿啶、卡培他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、亚叶酸盐、左旋亚叶酸盐、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、阿霉素、伊达比星、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、他莫昔芬、美雄烷、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲唑、氟他胺、氯地孕酮酯、甲羟孕酮醋酸酯、亮丙瑞林、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、L-天冬酰胺酶、羟基脲、达卡巴嗪、替莫唑胺、甲基苄肼、美法仑、克拉屈滨、奈拉滨、氟达拉滨、培美曲塞、喷妥司汀、艾日布林、索布佐生、长春瑞滨、长春地辛、阿柔比星、氨柔比星、伊达比星、表阿霉素、净司他丁斯酯、吡柔比星、培洛霉素、米托蒽醌、依西美坦、雌莫司汀、米托坦、美雄烷、乌苯美司、香菇多糖、沙利度胺、净司他丁、阿糖胞苷、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌、香菇多糖、贝他定、米托蒽醌、氨鲁米特或其盐等。

(53)分子靶治疗药(低分子化合物)

伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼、阿西替尼、替西罗莫司、依维莫司、硼替佐米、他米巴罗汀、维A酸、凡德他尼等。

(54)诊断药·检查药

泛影酸、甲葡胺、碘他拉酸、碘他拉葡胺、碘托葡胺、碘普罗胺、碘美普尔、碘帕醇、碘海醇、碘昔兰、碘曲仑、碘克沙醇、钆双胺、磺溴酞、吲哚菁绿、靛蓝胭脂红、对氨基马尿酸、苯酚磺酞、菊粉、肌酐、伊文思蓝、四肽胃泌素、结核菌素、依酚铵、邻甲苯胺或其盐等。

(55)解毒药·拮抗药

二巯基丙醇、乙二胺四乙酸、D-青霉胺、曲恩汀、去铁胺、亚硝酸戊酯、硫代硫酸、解磷定、阿托品、烯丙吗啡、纳洛酮、左洛啡烷、氟马西尼、双吗啉胺、亚叶酸盐、鱼精蛋白、叶绿醌、乙酰半胱氨酸、美司钠、地美司钠、吡哆醇、吡哆醛磷酸酯、双硫仑、氨腈或其盐等。

(56)中药

阿胶、威灵仙、茵陈蒿、茴香、乌药、延胡索、黄芪、黄芩、黄柏、霞樱、黄连、远志、艾叶、何首乌、葛根、滑石、瓜蒌根、瓜蒌仁、甘草、桔梗、枳实、菊花、橘皮、羌活、杏仁、苦参、莉芥、桂枝、胶饴、红花、香附子、粳米、厚朴、牛膝、吴茱萸、牛蒡子、芝麻、五味子、柴胡、细辛、细茶、山楂、山栀子、山茱萸、山椒、酸枣仁、山药、地黄、地骨皮、紫草根、蒺藜子、芍药、车前子、缩砂仁、生姜、小麦、升麻、辛夷、神曲、神曲、石膏、川芎、前胡、萍蓬草、蝉蜕、桑白皮、苏木、苏叶、大黄、大枣、泽泻、竹茹、知母、丁香、钩藤、猪苓、陈皮、天南星、天麻、天门冬、冬瓜子、当归、桃仁、杜仲、独活、人参、忍冬、忍冬、贝母、麦芽、麦门冬、薄荷、半夏、百合、白芷、白术、枇杷叶、槟榔子、茯苓、附子、防己、芒硝、防风、麻栎、牡丹皮、牡蛎、麻黄、麻子仁、木通、木香、益母草、薏苡仁、龙眼肉、龙骨、龙胆、良姜、连翘、莲肉等。

(57)维生素类

维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸、烟酸、生物素、泛酸、维生素C、及其衍生物等。

(58)氨基酸类

甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、精氨酸、酪氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、赖氨酸及其衍生物等。

(59)动物药

爱乐新、螺旋霉素、阿朴西林、阿莫西林、土霉素、氨苄西林、红霉素、吉他霉素、邻氯西林、氯霉素、双氯西林、交沙霉素、西地霉素、头孢唑啉、头孢洛宁、头孢噻呋、头孢呋辛、泰乐菌素、泰妙菌素、替米考星、越霉素A、特卡霉素、制霉菌素、那罗星、萘夫西林、新生霉素、潮霉素B、二环霉素、四环素、苄青霉素、磷霉素、竹桃霉素、米罗米星、美西林、莫能菌素、金霉素、大观霉素、多西环素、林可霉素、地塞米松、阿普拉霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、粘杆菌素、弗氏霉素、吡咯米酸或其衍生物及盐等。

(60)其他

氯酯醒、泰必利、艾芬地尔、尼麦角林、法舒地尔、舒马曲坦、度他雄胺、安心酮、普罗托醇、阿洛拉胺、马来酸桂哌齐特、环扁桃酯、桂利嗪、己酮可可碱、艾芬地尔、鱼藤酮、异戊巴比妥、抗霉素A、缬氨霉素、短杆菌肽A、寡霉素、依达拉奉、胞磷胆碱、哌甲酯、莫达非尼、马吲哚、印防己毒素、戊四唑、番木鳖碱、卡培立肽、地拉齐普、多沙普仑、吡诺克辛、谷胱甘肽、萘甲唑林、透明质酸、对乙酰氨基酚、替西白介素、西莫白介素、西司他丁、倍他米隆、乙胺嘧啶、吉莫斯特、奥替拉西、尿嘧啶、羟基喜树碱、双醋瑞因、醋酸甲地孕酮、尼麦角林、苄基膦酸二乙酯等、进而苯酚磺酞衍生物、苯并噻喃或苯并硫杂卓衍生物、噻吩并吲唑衍生物、夫马菌醇衍生物、P38MAP激酶抑制剂(WO00/64894等中记载的噻唑系化合物等)、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)、缺血性疾病治疗药、免疫疾病治疗药、血管新生治疗药、视网膜症治疗药、视网膜静脉阻塞症治疗药、老年性圆板状黄斑变性症治疗药、脑血管痉挛治疗药、脑血栓治疗药、脑梗塞治疗药、脑阻塞症治疗药、脑内出血治疗药、蛛网膜下腔出血治疗药、高血压性脑症治疗药、一过性脑缺血发作治疗药、多发性梗塞性痴呆治疗药、动脉硬化症治疗药、亨廷顿病治疗药、脑组织障碍治疗药、视神经症治疗药、高眼压症治疗药、视网膜脱落治疗药、关节炎治疗药、抗败血症药、抗败血性休克药、特应性皮肤炎治疗药、过敏性鼻炎治疗药、先天性心脏病治疗药、淋巴结炎治疗药、克罗恩病治疗药、溃疡性大肠炎治疗药、肠易激综合症治疗药、肾衰竭治疗药、分娩诱发药、不孕治疗药、阵痛促进药、阵痛抑制药、强制流产药、前列腺肥大治疗药、子宫癌治疗药、乳腺癌治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药、脑肿瘤治疗药、偏头痛治疗药、肝炎治疗药、腹水治疗药、浮肿治疗药、美尼尔氏综合症治疗药、皮肤色素异常治疗药、汉森病治疗药、农药解毒药、褥疮治疗药、变形性关节病治疗药、骨软化症(佝偻病)治疗药、白癣病治疗药等。

灰黄霉素、氢氯噻嗪、普罗布考、甲苯磺丁脲、非诺贝特、氟比洛芬、萘普生、吡罗昔康、阿苯达唑、苯妥英、双嘧达莫、阿昔洛韦、吲哚美辛、呋塞米等为难溶性药物。

作为难水溶性成分的农药化合物，优选以下的成分。

(1)杀虫剂

(A)氨基甲酸酯系：MIPC：叶蝉散(isoprocarb)、BPMC：仲丁威(fenobucarb)、MPMC：灭杀威(xylylcarb)、XMC、NAC、甲萘威(carbaryl)、恶虫威(bendiocarb)、克百威(carbofuran)等。

(B)合成拟除虫菊酯系：氯氰菊酯(cypermethrin)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、醚菊酯(ethofenprox)、苄呋菊酯(resmethrin)等。

(c)有机磷系：EPN、苯腈磷(cyanofenphos)、PAP：稻丰散(phenthoate)、CVMP：杀虫畏(tetrachlorvinphos)、久效磷(monocrotophos)、伏杀硫磷(phosalone)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、毒死蜱(chlorpyrifos)、哒嗪硫磷(pyridaphenthion)、喹硫磷(quinalphos)、DMTP：杀扑磷(methidathion)、蔬果磷(dioxabenzofos)等。

(D)有机氯系：硫丹(endosulfan)等。

(E)其他：杀虫磺(bensultap)、噻嗪酮(buprofezin)、卡死克(flufenoxuron)、除虫脲(diflubenzuron)、定虫隆(chlorfluazuron)、吡虫啉等。

(2)杀菌剂

(A)N-杂环系麦角甾醇抑制剂：氟菌唑(triflumizole)、嗪氨灵(triforine)等。

(B)羧基酰胺系：灭锈胺(mepronil)、氟酰胺(flutoluanil)、戊菌隆(pencycuron)、氧化萎锈灵(oxycarboxin)等。

(c)二羧基酰亚胺系：异菌脲(iprofione)、乙烯菌核利(vinclozolin)、腐霉利(procymidone)等。

(D)苯并咪唑系：苯菌灵(benomyl)等。

(E)多卤代烷基硫系：克菌丹(captan)等。

(f)有机氯系：四氟苯酞(fthalide)、TPN：百菌清(chlorothalonil)等。

(g)硫系：代森锌(zineb)、代森锰(maneb)等。

(h)其他：哒菌清(diclomezin)、三环唑(tricyclazole)、稻瘟灵(isoprothiolane)、烯丙苯噻唑(probenazole)、敌菌灵(anilazine)、噁喹酸(oxolinicacid)、嘧菌腙(ferimzone)等。

(3)除草剂

(A)磺酰脲系：咪唑磺隆、苄嘧磺隆(bensulfuron-methyl)等。

(B)三嗪系：西草净(simetryn)、异戊乙净(dimethametryn)等。

(c)脲系：杀草隆(dymron)等。

(D)酸酰胺系：敌稗(propanil)、苯噻草胺(mefenacet)等。

(E)氨基甲酸酯系：灭草灵(swep)等。

(f)二唑系：噁草灵(oxadiazon)、吡唑特(pyrazolate)等。

(g)二硝基苯胺系：氟乐灵(trifluralin)等。

(h)其他：氟硫草定(dithiopyr)等。

片剂中的药效成分的含量优选为0.1～90质量％左右，更优选为1～80质量％左右。通过使药效成分的含量为上述范围，吸湿性、制剂的稳定性、粘合性、崩解性等得以提高。

(3)功能性粒子

上述功能性粒子优选为选自由苦味掩蔽粒子及持续性释放粒子组成的组中的至少1种成分。

作为苦味掩蔽粒子，优选为聚合物包衣粒子、赋予了苦味掩蔽功能的药物基体粒子、矫正了苦味的药物造粒粒子等。

作为持续性释放粒子，优选为聚合物包衣持续性释放粒子、肠溶性聚合物包衣粒子等。

优选使用这些成分中的至少1种成分。

片剂中的功能性粒子的含量优选为0.1～90质量％左右，更优选为1～80质量％左右。通过使功能性粒子的含量为上述范围，吸湿性、制剂的稳定性、粘合性、崩解性等得以提高。

(4)添加剂

在本发明的复合化造粒物或片剂中，除了上述成分以外，还可以包含其他的添加剂。

甘油、乙二醇、丙二醇等多元醇；单硬脂酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG20000等各种蜡类；硬脂酸、硬脂酸镁等有机脂肪酸类；柠檬酸三乙酯、Tween80、HCO60、三乙酸甘油酯等表面活性剂；单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液等粘度调整剂等增塑剂。

季铵盐、月桂基硫酸钠等吸收促进剂。

淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等吸附剂。

硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氧化镁、胶体二氧化硅、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂。

蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、皂苷等分散剂。

抗坏血酸、生育酚等抗氧化剂。

乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、谷氨酸等酸味料。

三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、甘草素等甘味料。

薄荷油、桉树油、桂皮油、茴香油、丁香油、橙油、柠檬油、玫瑰油、水果香精、薄荷香精、薄荷粉末、d，l-薄荷醇、l-薄荷醇等香料。

稳定化剂、表面活性剂、改良剂、润滑剂、胶囊皮膜、助溶剂、还原剂、缓冲剂、甜味剂、基剂、挥发辅助剂、矫味剂、增效剂、悬浮化剂、抗氧化剂、光泽化剂、效力增强剂、包衣剂、药皮、支撑体、持续化剂、湿润剂、湿润调整剂、填充剂、消泡剂、清淙化剂、摄食促进剂、粘接剂、增强剂、咀嚼剂、着香剂、着色剂、糖衣剂、张度剂、软化剂、乳化剂、燃烧剂、粘合剂、粘合增强剂、粘稠剂、粘稠化剂、发炎抑制剂、发热剂、发泡剂、pH调节剂、皮肤保护剂、浮游剂、分散剂、喷射剂、崩解剂、崩解辅助剂、芳香剂、防锈剂、保存剂、无痛化剂、引诱剂、溶解剂、溶解辅助剂、溶剂、脱模剂、流动化剂等。

(5)口腔内崩解片(OD片)

本发明的片剂优选为OD片。若使用本发明的复合化造粒物来制作OD片，则OD片具有适当的硬度，崩解性也优异，OD片即使在高温及加湿下也能够维持其适当的硬度及崩解性，得到保存稳定性优异的OD片。

就崩解性与硬度的平衡而言，若崩解性快(速崩性)，则通常会存在硬度降低的倾向。该关系表现于片剂的压片压力与硬度与崩解时间的关系中。本发明的片剂作为OD片均衡地维持崩解性和硬度。例如，将以下的比较例1与实施例4进行比较可见，若崩解时间变快，则存在硬度稍低的倾向。追加实施例通过添加15％的PH101，能够兼顾快的崩解与适当的硬度(高硬度)。

在医药品许可上在日本没有进行速崩片的崩解时间与硬度的标准化。

在大体8φ200mg的片剂中，崩解时间为30秒以下则为速崩片。

硬度一般为50N以上的硬度。根据口腔内崩解片手册，片剂硬度在7～8mm的片剂中，必须为3～5kgf以上(29.4N～49N)。即，在8φ中40N以上为适宜的硬度，为最近的设计目标(增田义典：口腔内崩解片手册-添加剂编-PHARM TECH JAPAN31(4)10-15(2015)第3章)。

[3]复合化造粒物的制造方法

本申请发明为包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂的复合化造粒物。

复合化造粒物包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂(第1崩解剂)及高吸收性赋形剂，通过包括以下工序的制造方法而制造：

(1)将糖或糖醇、溶胀型粘合剂及第1崩解剂使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂并将上述工序(1)的造粒物进行改性的工序、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加第2崩解剂并将上述工序(2)中得到的造粒物进行改性的工序。

复合化造粒物包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂，通过包含以下工序的制造方法而制造：

(1)将糖或糖醇、溶胀型粘合剂及第1崩解剂使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂并进行造粒的工序、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加第2崩解剂并进行造粒的工序，

上述第1及第2崩解剂为选自由羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、部分α化淀粉、羧甲基淀粉钠及淀粉乙醇酸钠组成的组中的至少1种成分。

工序(1)的优选的条件

造粒组成(相对于总质量的比例)：糖或糖醇(D-甘露糖醇等)优选为70～95质量％左右，更优选为80～90质量％左右。溶胀型粘合剂(PVA系聚合物等)优选为0.05～3质量％左右，更优选为0.5～2质量％左右。第1崩解剂(L-HPC等)优选为5～20质量％左右，更优选为8～15质量％左右。粘合液量优选为10～25质量％左右，更优选为12～22质量％左右。

关于湿式造粒的条件，由于制造工序简便，所以优选使用搅拌造粒。

湿式造粒的时间：优选为2～10分钟左右。

在复合化造粒物的制造方法中，作为上述糖或糖醇，优选使用选自由D-甘露糖醇、海藻糖、木糖醇、赤藓醇、乳糖及蔗糖组成的组中的至少1种成分。

在复合化造粒物的制造方法中，作为上述溶胀型粘合剂，优选使用选自由聚乙烯基醇系聚合物、部分α化淀粉、羟丙基纤维素及结晶纤维素组成的组中的至少1种成分。

在复合化造粒物的制造方法中，上述溶胀型粘合剂的平均粒径优选为10～200μm。

工序(2)及(3)

工序(2)及(3)是在上述工序中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂，进行造粒(工序(2))，接着，在该造粒物中添加第2崩解剂，进行造粒(工序(3))，是对造粒物的改性造粒工序。该工序构成复合化造粒物的复合化。

在复合化造粒物的制造方法中，作为上述高吸收性赋形剂，优选使用选自由轻质无水硅酸、含水二氧化硅、硅酸钙、偏硅酸铝镁、淀粉、碳酸钙、高岭土、硅酸、磷酸氢钾、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二钾、磷酸二钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠、乳酸钙、硅酸铝镁、硅酸钙及硅酸镁组成的组中的至少1种成分。

工序(2)的优选的条件

将复合化造粒物进行改性造粒的工序。

造粒组成(相对于总质量的比例)：高吸收性赋形剂(轻质无水硅酸、含水二氧化硅等)优选为0.5～5质量％左右，更优选为1～3质量％左右。

改性造粒的条件优选将高吸收性赋形剂进行粉添加，由于使用搅拌造粒装置使粉添加易于实施，所以是优选的。

造粒时间优选为2～20分钟左右。具有抑制造粒的进行(粒径的增大)、维持造粒物的大小在200μm左右以下、造粒物不会变大的效果。

工序(3)的优选条件

进行改性造粒的工序。

造粒组成(相对于总质量的比例)：第2崩解剂(淀粉(玉米淀粉等)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等)优选为2～15质量％左右，更优选为2～10质量％左右。

改性造粒的条件优选为将第2崩解剂进行粉添加，由于使用搅拌造粒装置使粉添加易于实施，所以是优选的。

湿式造粒的时间优选为2～20分钟。

通过使第2崩解剂附着于造粒物表面，实现了以少的添加量在片剂化时提高向片剂内部的吸水能力(导水效果)的效果。

在复合化造粒物的制造方法中，作为上述第1崩解剂，优选使用羟丙基纤维素，作为上述第2崩解剂，优选使用选自由淀粉、交联聚维酮及交联羧甲基纤维素钠组成的组中的至少1种成分。

通过复合化造粒物的制造方法，能够制造复合化造粒物。

在复合化造粒物的制造方法中，复合化造粒物优选为腔内崩解片用复合化造粒物。

若使用所得到的复合化造粒物来制作OD片，则OD片具有适宜的硬度，崩解性也优异，OD片即使在高温及加湿下也能够维持其高的硬度及崩解性，得到保存稳定性优异的OD片。

第1崩解剂及第2崩解剂

若使用本发明的复合化造粒物的制造方法中制造的复合化造粒物来制作OD片，则OD片具有高的硬度，崩解性也优异。该OD片即使在高温及加湿下也能够维持其高的硬度及崩解性，保存稳定性优异。像这样，该制造方法能够制作最适于制作优异OD片的复合化造粒物。

该制造方法的特征在于，在工序(1)中，将糖或糖醇、溶胀型粘合剂及第1崩解剂混合而进行湿式造粒，在接下来的工序(2)中，在工序(1)中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂而进行造粒，在接下来的工序(3)中，在工序(2)中得到的造粒物中添加第2崩解剂而进行造粒。

该制造方法包含对造粒物的改性造粒工序：首先，在第(1)工序中使用第1崩解剂进行湿式造粒，在接下来的工序(2)及(3)中在该造粒物中添加高吸收性赋形剂而进行造粒，进而在该造粒物中添加第2崩解剂而进行造粒。通过该工序，构成复合化造粒物的复合化。

将这些工序(2)及(3)称为改性造粒。

该制造方法形成包含第1崩解剂的造粒物，将其以高吸收性赋形剂进行造粒，进而将其以第2崩解剂复合化而制作造粒物。通过该改性造粒(表面改性造粒)，造粒物的表面被改性。

并且，在该制造方法中，由于使包含第1崩解剂(工序(1))、且添加高吸收性赋形剂进行造粒而得到的(工序(2))造粒物的表面附着第2崩解剂，所以能够以更少的添加量制作具有在片剂化时提高向片剂内部的吸水能力(导水效果)的效果的复合化造粒物。

即，使用该复合化造粒物制作的OD片的硬度、崩解性及保存稳定性优异。

通过该复合化造粒物的制造方法所具有的改性造粒工序而发挥的效果通过后述的实施例，用溶出试验和稳定性试验得以证实。

在本申请发明的复合化造粒物的制造方法中，重要的是，通过在工序(1)中加入第1崩解剂而进行造粒，接着经由添加高吸收性赋形剂而进行造粒的工序(2)，在工序(3)中添加第2崩解剂而进行造粒(改性造粒)，从而在造粒物上形成层，制作表面被改性的复合化造粒物。对于该制造方法，重要的是，经由将第1崩解剂和第2崩解剂在两个阶段分开添加的改性造粒工序。

在复合化造粒物的制造方法中，即使不特别指定这些第1崩解剂与第2崩解剂的异同，发明也是清楚的。

复合化造粒物的制造方法的优选方式是作为该第1崩解剂使用羟丙基纤维素，作为该第2崩解剂使用淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。复合化造粒物的制造方法中使用的崩解剂是特定的。

在复合化造粒物的制造方法中，第1崩解剂及第2崩解剂的使用在压片用颗粒的制造方法或片剂的制造方法中也可以活用，是有效的。

压片用颗粒的制备工序

通过包含(4)在通过上述复合化造粒物的制造方法得到的复合化造粒物中添加选自由结晶纤维素、D-甘露糖醇造粒物及异麦芽酮糖醇组成的组中的至少1种硬度改良剂并进行混合的工序，能够制造压片用颗粒。

通过在复合化造粒物中添加硬度改良剂并进行混合，能够制造压片用颗粒。优选通过包含在上述工序(3)中得到的复合化造粒物中(4)添加选自由结晶纤维素(微晶纤维素)、D-甘露糖醇造粒物及异麦芽酮糖醇组成的组中的至少1种硬度改良剂并进行混合的工序的制造方法，制造压片用颗粒。

压片用颗粒为复合化造粒物的一种形式。

压片用颗粒的制备工序(工序(4))的优选的条件

硬度改良剂(微晶纤维素等)优选为5～30质量％左右，更优选为10～20质量％左右。

时间可以对照实施规模或混合机而进行调整，通常优选为5～20分钟左右。

具有提高在同一压片压力下的片剂硬度的效果。

所得到的复合化造粒物为湿块物，优选进行干燥。优选在复合化造粒物或压片用颗粒中加入添加物或功能性粒子，接着加入0.5％左右的润滑剂(硬脂酸镁等)并进行混合，之后利用压片机进行压片。

若使用所得到的复合化造粒物来制作OD片，则OD片具有适宜的硬度，崩解性也优异，OD片即使在高温及加湿下也能够维持其高的硬度及崩解性，得到保存稳定性优异的OD片。

作为粘合液，可以使用水、PVA共聚物水溶液、PVA水溶液、羟丙基纤维素水溶液、聚乙烯基吡咯烷酮水溶液等。优选为水。

这些粘合液可以并用。作为粘合液，也可以使用PVA系共聚物3质量％等稀浓度的水溶液。

在压片用颗粒的制造方法中，压片用颗粒优选为口腔内崩解片用压片用颗粒。

[4]片剂的制造方法

通过将药效成分及功能性粒子、以及通过上述复合化造粒物的制造方法得到的复合化造粒物、或上述压片用颗粒混合，能够制造片剂。

片剂优选通过包含以下工序的方法而制造：

在复合化造粒物中加入药物功能性粒子及润滑剂(硬脂酸镁等、0.5％左右)并进行混合，之后进行压片的工序。

在片剂的制造方法中，作为上述功能性粒子，优选使用选自由苦味掩蔽粒子及持续性释放粒子组成的组中的至少1种成分。

在片剂的制造方法中，优选进一步加入润滑剂并进行混合。

在片剂的制造方法中，片剂优选为口腔内崩解片。

在压片工序中，片剂中的复合化造粒物的组成比例优选为29～97重量％左右。片剂中的功能性粒子的比例优选为2～70重量％左右。片剂中的润滑剂的比例优选为0.1～1重量％左右。

片剂优选通过包含以下工序的方法而制造：

在复合化造粒物中，添加药物功能性粒子、以及选自由结晶纤维素、D-甘露糖醇造粒物及异麦芽酮糖醇组成的组中的至少1种硬度改良剂，接着加入润滑剂(硬脂酸镁等、0.5％左右)并进行混合，之后进行压片的工序。

在压片工序中，片剂中的复合化造粒物的组成比例优选为5～95重量％左右。片剂中的功能性粒子的比例优选为2～70重量％左右。片剂中的硬度改良剂的比例优选为2～25重量％左右。片剂中的润滑剂的比例优选为0.1～1重量％左右。

片剂优选通过包含以下工序的制造方法而制造：

在复合化造粒物中，添加药效成分、功能性粒子以及选自由结晶纤维素、D-甘露糖醇及异麦芽酮糖醇组成的组中的至少1种硬度改良剂并进行混合，之后进行压片的工序。

若使用所得到的复合化造粒物来制作OD片，则OD片具有高的硬度，崩解性也优异，OD片即使在高温及加湿下也能够维持其高的硬度及崩解性，得到保存稳定性优异的OD片。

通过上述复合化造粒物的制造方法而制造的复合化造粒物和通过上述压片用颗粒的制造方法而制造的压片用颗粒，经由将第1崩解剂及第2崩解剂在两个阶段添加的改性造粒工序而制备。

使用这些复合化造粒物或压片用颗粒而制作的OD片的硬度、崩解性及保存稳定性优异。该效果来源于通过其制造方法中包含的改性造粒工序带来的表面被改性的造粒物，可以通过用于得到该表面改性造粒物的工艺(制法)而特定。

作为制造方法的产物，复合化造粒物或压片用颗粒在其材料或制造工序方面与现有技术不同，这可以通过其制造工序而区分。

实施例

以下，列举出实施例对本发明更详细地进行说明，但本发明并不限定于它们。

以下的实施例及比较例中，使用下述的材料、试验方法进行研究。

(1)实施例1Aero/cons改性造粒

原料

HMM：将D-甘露糖醇(MM、Marine Crystal：Mitsubishi Shoji Foodtech Co.，Ltd.)粉碎(Speed Mill：Fuji Paudal Co.，Ltd.、1mm人字筛网)而得到的甘露糖醇

Pea-25：PEARLITOL 25C(D-甘露糖醇：Rocket公司)

结晶纤维素(CEOLUS PH101：旭化成)

低取代度羟丙基纤维素(L-HPC、LH-21：信越化学工业)

PVA系聚合物：POVACOAT Type MP(大同化成工业)

配方和投料量

改性造粒工序1：Aerosil 200(亲水性气相二氧化硅：Evonik Corporation)0.72g(1.8％外加比例)

改性造粒工序2：玉米淀粉(玉米淀粉：日淀)、2g(5.0％外加比例)

造粒方法

卧式2片叶片搅拌造粒机(混合转矩流变仪：Caleva公司)

初始造粒工序：叶片转速：125rpm、3分钟

造粒液量：11.1g精制水

改性造粒工序1：叶片转速：50rpm、12分钟

改性造粒工序2：叶片转速：50rpm、5分钟

复合化造粒物的复合化设定为经由以下工序的处理过程：

(1)将D-甘露糖醇(糖或糖醇)、PVA系聚合物(溶胀型粘合剂)、结晶纤维素(溶胀型粘合剂)及L-HPC(第1崩解剂)使用粘合液混合，并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加亲水性气相二氧化硅(高吸收性赋形剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加玉米淀粉(第2崩解剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)。

干燥法

棚式通风干燥：60℃、3小时

所得到的造粒物干燥品的粉体特性

平均粒径：98.6μm

压缩率：32.7％

振实后比容：1.85mL/g

液压机

利用理研机器S-04-127(受压面积：6.42cm²)在臼(11.3φ)中将填充颗粒成形。例如300kg/cm²的压力以300×9.8×6.42计为18.87kN。在作为成形性评价方法的基准的8φ的片剂中相当于11.8kN左右。对所得到的成形片评价其硬度(冈田精工硬度计)及崩解时间(日本药典；使用富山产业的崩解试验机以及37℃的精制水)。

分别混合30％的安慰剂(不含有模型粒子)、维生素C造粒品(VC97：BASF公司)及Eudragit包衣苦味掩蔽模型粒子(功能性粒子、RSPO-FC：Pharma Polytec Co.，Ltd.制)，利用液压机(Rigaku制)制备11φ、平模300mg的片剂，进行评价。

实施例1的成形性和崩解性的评价结果(表1)

[表1]

(2)实施例2Aero/KollidonCL改性造粒

原料

HMM：将D-甘露糖醇(MM、Marine Crystal：Mitsubishi Shoji Foodtech Co.，Ltd.)粉碎(Speed Mill：Fuji Paudal Co.，Ltd.、1mm人字筛网)而得到的甘露糖醇

Pea-25：PEARLITOL 25C(D-甘露糖醇：Rocket公司)

结晶纤维素(CEOLUS PH101：旭化成)

低取代度羟丙基纤维素(L-HPC LH-21：信越化学工业)

PVA系聚合物(POVACOAT Type MP：大同化成工业)

配方和投料量

改性造粒工序1：Aerosil 200(亲水性气相二氧化硅：Evonik Corporation)0.72g(1.8％外加比例)

改性造粒工序2：Kollidon(交联聚维酮：Kollidon CL BASF公司)2g(5.0％外加比例)

造粒方法

卧式2片叶片搅拌造粒机(混合转矩流变仪：Caleva公司)

初始造粒工序：叶片转速：125rpm、3分钟

造粒液量：11.1g精制水

改性造粒工序1：叶片转速：50rpm、12分钟

改性造粒工序2：叶片转速：50rpm、5分钟

复合化造粒物的复合化设定为经由以下工序的处理过程：

(1)将D-甘露糖醇(糖或糖醇)、PVA系聚合物(溶胀型粘合剂)、结晶纤维素(溶胀型粘合剂)及L-HPC(第1崩解剂)使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加亲水性气相二氧化硅(高吸收性赋形剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加交联聚维酮(第2崩解剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)。

干燥法

棚式通风干燥：60℃、3小时

所得到的造粒物干燥品的粉体特性

平均粒径：111.2μm

压缩率：28.8％

振实后比容：1.78mL/g

液压机

利用理研机器S-04-127(受压面积：6.42cm²)在臼(11.3φ)中将填充颗粒成形。例如300kg/cm²的压力以300×9.8×6.42计为18.87kN。在作为成形性评价方法的基准的8φ的片剂中相当于11.8kN左右。对所得到的成形片评价其硬度(冈田精工硬度计)及崩解时间(日本药典；使用富山产业的崩解试验机及37℃的精制水)。

分别混合30％的安慰剂(不含有模型粒子)、维生素C造粒品(VC97：BASF公司)及Eudragit包衣苦味掩蔽模型粒子(功能性粒子、RSPO-FC；Pharma Polytec Co.，Ltd.制)，利用液压机(Rigaku制)制备11φ、平模300mg的片剂，进行评价。

实施例2(Aero/Kollidon)的成形性和崩解性的评价结果(表2)

[表2]

(3)实施例3Aero/Ac-Di-Sol改性造粒

原料

HMM：将D-甘露糖醇(MM、Marine Crystal：Mitsubishi Shoji Foodtech Co.，Ltd.)粉碎(Speed Mill：Fuji Paudal Co.，Ltd.、1mm人字筛网)而得到的甘露糖醇

Pea-25：PEARLITOL 25C(D-甘露糖醇：Rocket公司)

结晶纤维素(CEOLUS PH101：旭化成)

低取代度羟丙基纤维素(L-HPC LH-21：信越化学工业)

PVA系聚合物(POVACOAT Type MP：大同化成)

配方和投料量

改性造粒工序1：Aerosil 200(亲水性气相二氧化硅：Evonik Corporation)0.72g(1.8％外加比例)

改性造粒工序2：Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠：FMCF公司)2g(5.0％外加比例)

造粒方法

卧式2片叶片搅拌造粒机(混合转矩流变仪：Caleva公司)

初始造粒工序：叶片转速：125rpm、3分钟

造粒液量：11.1g精制水

改性造粒工序1：叶片转速：50rpm、12分钟

改性造粒工序2：叶片转速：50rpm、5分钟

复合化造粒物的复合化设定为经由以下工序的处理过程：

(1)将D-甘露糖醇(糖或糖醇)、PVA系聚合物(溶胀型粘合剂)、结晶纤维素(溶胀型粘合剂)及L-HPC(第1崩解剂)使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加亲水性气相二氧化硅(高吸收性赋形剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加交联羧甲基纤维素钠(第2崩解剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)。

干燥法

棚式通风干燥：60℃、3小时

所得到的造粒物干燥品的粉体特性

平均粒径：88.0μm

压缩率：28.6％

振实后比容：1.75mL/g

液压机

利用理研机器S-04-127(受压面积：6.42cm²)在臼(11.3φ)中将填充颗粒成形。例如300kg/cm²的压力以300×9.8×6.42计为18.87kN。在作为成形性评价方法的基准的8φ的片剂中相当于11.8kN左右。对所得到的成形片评价其硬度(冈田精工硬度计)及崩解时间(日本药典；使用富山产业的崩解试验机及37℃的精制水)。

分别混合30％的安慰剂(不含有模型粒子)、维生素C造粒品(VC97：BASF公司)及Eudragit包衣苦味掩蔽模型粒子(功能性粒子、RSPO-FC：Pharma Polytec Co.，Ltd.制)，利用液压机(Rigaku制)制备11φ、平模300mg的片剂，进行评价。

实施例3(Aero/Ac-Di-Sol)的成形性和崩解性的评价结果(表3)

[表3]

(4)实施例4Aero/XL-10改性造粒

原料

HMM：将D-甘露糖醇(MM、Marine Crystal：Mitsubishi Shoji Foodtech Co.，Ltd.)粉碎(Speed Mill：Fuji Paudal Co.，Ltd.、1mm人字筛网)而得到的甘露糖醇

Pea-25：PEARLITOL 25C(D-甘露糖醇：Rocket公司)

结晶纤维素(CEOLUS PH101：旭化成)

低取代度羟丙基纤维素(L-HPC LH-21：信越化学工业)

PVA系聚合物(POVACOAT Type MP：大同化成)

配方和投料量

改性造粒工序1：Aerosil 200(亲水性气相二氧化硅：Evonik Corporation)5.4g(1.8％外加比例)

改性造粒工序2：Polyplasdone(交联聚维酮、XL-10、ISP公司)15g(5.0％外加比例)

造粒方法

高速搅拌造粒机(Vertical Granulator FM-VG-01：Powrex Corporation)

初始造粒工序：叶片转速：250rpm、切刀转速1500rpm

造粒液量：83.5g精制水造粒时间：3分钟

改性造粒工序1：叶片转速：250rpm、切刀转速：1500rpm、2分钟

改性造粒工序2：叶片转速：250rpm、切刀转速：1500rpm、2分钟

复合化造粒物的复合化设定为经由以下工序的处理过程：

(1)将D-甘露糖醇(糖或糖醇)、PVA系聚合物(溶胀型粘合剂)、结晶纤维素(溶胀型粘合剂)及L-HPC(第1崩解剂)使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加亲水性气相二氧化硅(高吸收性赋形剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加交联聚维酮(第2崩解剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)。

干燥法

流化床干燥机(MDG-80：Fuji Paudal Co.，Ltd.)60℃、45分钟

所得到的造粒物干燥品的粉体特性

平均粒径：83.1μm

压缩率：29.1％

振实后比容：1.89mL/g

液压机

利用理研机器S-04-127(受压面积：6.42cm²)在臼(11.3φ)中将填充颗粒成形。例如300kg/cm²的压力以300×9.8×6.42计为18.87kN。在作为成形性评价方法的基准的8φ的片剂中相当于11.8kN左右。对所得到的成形片评价其硬度(冈田精工硬度计)及崩解时间(日本药典；使用富山产业的崩解试验机及37℃的精制水)。

分别混合30％的安慰剂(不含有模型粒子)、维生素C造粒品(VC97：BASF公司)及Eudragit包衣苦味掩蔽模型粒子(功能性粒子、RSPO-FC：Pharma Polytec Co.，Ltd.制)，利用液压机(Rigaku制)制备11φ、平模300mg的片剂，进行评价。

实施例4(Aero/XL-10)的成形性和崩解性的评价结果(表4)

[表4]

(5)实施例4Aero/XL-10利用旋转压片机的连续压片结果

也包含实施例4和比较例1的连续压片结果

连续压片

连续压片样品：1)Aero/XL-10改性造粒品高速搅拌造粒品(VG)Placebo连续压片样品：2)在实施例4中混合30重量份的苦味掩蔽模型粒子(RSPO-FC功能性粒子：Pharma PolytecCo.，Ltd.制)而得到的压片用混合物，功能性粒子含有的模型药物为卡络磺钠。

试验的目的

连续压片性的确认

混合0.4％的润滑剂硬脂酸镁(St-Mg：太平化学制)并使用旋转压片机(VEL5：菊水制作所)进行连续压片。8φ12R

压片结果：压片性没有问题(表5)

[表5]

压片结果：均没有见到杵附着等。

比较例1的连续压片结果(表6)

[表6]

结果示于图1中。

(6)基于实施例4(Aero/XL-10)的综合评价

进行比较例1(无改性造粒)、比较例2市售品A、比较例3市售品B的综合比较。

含有的模型药物(全部为30重量％)为1.安慰剂(不含有模型药物)、2.乙水杨胺(ETZ-KS，ISP)、3.VC97(BASF)、4.对乙酰氨基酚(APAP：八代药品、平均粒径D₅₀：90μm)、5.苦味掩蔽模型粒子(RSPO-FC：Pharma Polytec Co.，Ltd.制)

实施例4(改性造粒Aero/XL-10)(表7，8)

[表7]

[表8]

比较例1(无改性造粒)(表9，10)

[表9]

[表10]

比较例2(市售品A)(表11，12)

[表11]

[表12]

比较例3(市售品B)(表13，14)

[表13]

[表14]

(7)比较例1(M/MP1)的制备方法和评价

制备方法的引用文献按照浦松俊治等，“聚乙烯基醇·丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(POVACOAT)在口腔内速崩片中的应用”，PHARM TECH JAPAN，31(4)，52-57，(2015)。

原料

HMM：将D-甘露糖醇(MM、Marine Crystal：Mitsubishi Shoji Foodtech Co.，Ltd.)粉碎(Speed Mill：Fuji Paudal Co.，Ltd.、1mm人字筛网)而得到的甘露糖醇

Pea-25：PEARLITOL 25C(D-甘露糖醇：Rocket公司)

结晶纤维素(CEOLUS PH101：旭化成)

低取代度羟丙基纤维素(L-HPC LH-21：信越化学工业)

PVA系聚合物(POVACOAT Type MP：大同化成)

配方和投料量

造粒方法

高速搅拌造粒机(Vertical Granulator、VGFM-VG-01、Powrex)

叶片转速：250rpm、切刀转速：1500rpm

造粒时间：3分钟

造粒液量：83.5g 精制水

干燥法

流化床干燥MDG-80(Fuji Paudal Co.，Ltd.)

干燥空气温度：60℃、45分钟干燥

所得到的造粒物干燥品的粉体特性

平均粒径：106.8μm

压缩率：28.8％

振实后比容：1.85mL/g

液压机

利用理研机器S-04-127(受压面积：6.42cm²)在臼(11.3φ)中将填充颗粒成形。例如300kg/cm²的压力以300×9.8×6.42计为18.87kN。在作为成形性评价方法的基准的8φ的片剂中相当于11.8kN左右。对所得到的成形片评价其硬度(冈田精工硬度计)及崩解时间(日本药典；使用富山产业的崩解试验机及37℃的精制水)。

分别混合30％的安慰剂(不含有模型粒子)、维生素C造粒品(VC97：BASF公司)及Eudragit包衣苦味掩蔽模型粒子(RSPO-FC：Pharma Polytec Co.，Ltd.制)，利用液压机(Rigaku制)制备11φ、平模300mg的片剂，进行评价。

比较例1(无改性造粒)的成形性和崩解性的评价结果(表15)

[表15]

(8)含有功能性粒子的片剂化过程中硬度改良添加剂的添加效果

试验样品

在实施例4Aero/XL-10改性造粒品：高速搅拌造粒品(VG)中混合15％的微晶纤维素(CEOLUS PH101：旭化成)，向其中分别混合30重量％的维生素C造粒品(VC97：BASF公司)及Eudragit包衣的苦味掩蔽模型粒子(RSPO-FC：Pharma Polytec Co.，Ltd.制)而制作压片用颗粒。

复合化造粒物的复合化(实施例4)设定为经由以下工序的处理过程：

(1)将D-甘露糖醇(糖或糖醇)、PVA系聚合物(溶胀型粘合剂)、结晶纤维素(溶胀型粘合剂)及L-HPC(第1崩解剂)使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在上述工序(1)中得到的造粒物中添加亲水性气相二氧化硅(高吸收性赋形剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)、及

(3)在上述工序(2)中得到的造粒物中添加交联聚维酮(第2崩解剂)并进行造粒的工序(改性造粒工序)。

压片用颗粒通过经由

(4)在该复合化造粒物中添加微晶纤维素(硬度改良剂)并进行混合的工序

而制备。

分别混合30％的苦味掩蔽模型粒子(RSPO-FC：Pharma Polytec Co.，Ltd.制)，利用液压机(Rigaku制)制备11φ、平模300mg的片剂，评价其有效性。

比较例1M/MP1 Premix VG品

使用了实施例4的结果(表16，17)

[表16]

[表17]

使用了比较例1的结果(表18，19)

[表18]

[表19]

(9)溶出试验结果

为了确认对功能性粒子的膜的断裂是否没有不良影响，使用实施例4(Aero/XL-10)改性造粒粒子实施以下的试验。

试验样品

实施例4Aero/XL-10改性造粒品(高速搅拌造粒品)

苦味掩蔽模型粒子(RSPO-FC：Pharma Polytec Co.，Ltd.制)、苦味掩蔽模型粒子(功能性粒子)含有的模型药物为卡络磺钠。

压片条件

将预混粒子(实施例4Aero/XL-10改性造粒品)和RSPO-FC 30％混合后，混合0.4％的润滑剂：硬脂酸镁(St-Mg：太平化学制)，利用旋转压片机(VEL5：菊水制作所)，以8φ12R(目标重量：200mg)、压片压力：8kN进行压片。

溶出试验条件

日本药典溶出试验(II法、桨叶100rpm、900mL、37℃、精制水)

药物浓度通过分光光度计(363nm)进行测定。

压片结果(表20)

压片性没有问题。

[表20]

压片压力(kN)	8
		平均重量(mg)	199.6
重量差异CV(％)	0.79
		平均片剂硬度(N)	52.3
平均崩解时间(sec)	12.7
		磨损度(％)	0.29(片剂无裂纹缺口)

溶出试验结果

由于片剂化未使溶出速度发生变化，所以确认没有发生功能性药物粒子的膜的断裂。

在图2中示出结果。

(10)稳定性试验(40℃、1M)的结果

试验样品

实施例1 Aero/cons改性造粒品 高速搅拌造粒品

实施例4 Aero/XL-10改性造粒品 高速搅拌造粒品

比较例1 M/MP1高速搅拌造粒品

比较例2 市售品A

比较例3 市售品C

均含有30wt％的球形微晶纤维素(Celphere CP102、旭化成)作为OD片功能性模型粒子，含有0.4％的St-Mg作为润滑剂，利用旋转压片机(VEL5：菊水制作所)，制备8φ12R的200mg片。均以使片剂硬度为50N左右的方式调整压片压力。

将这些试验片剂以40℃/75％RH的条件进行1个月的评价(表21，22)

[表21]

[表22]

硬度测定冈田精工硬度计

崩解时间：日本药典(精制水、37℃)富山产业。

Claims (15)

1.一种复合化造粒物的制造方法，其是包含糖或糖醇、溶胀型粘合剂、崩解剂及高吸收性赋形剂的复合化造粒物的制造方法，包含以下工序：

(1)将糖或糖醇、溶胀型粘合剂及第1崩解剂使用粘合液混合并进行湿式造粒的工序、

(2)在所述工序(1)中得到的造粒物中添加高吸收性赋形剂并进行造粒的工序、及

(3)在所述工序(2)中得到的造粒物中添加第2崩解剂并进行造粒的工序，

所述第1及第2崩解剂为选自由羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、部分α化淀粉、羧甲基淀粉钠及淀粉乙醇酸钠组成的组中的至少1种成分。

2.根据权利要求1所述的复合化造粒物的制造方法，其中，所述糖或糖醇为选自由D-甘露糖醇、海藻糖、木糖醇、赤藓醇、乳糖及蔗糖组成的组中的至少1种成分。

3.根据权利要求1或2所述的复合化造粒物的制造方法，其中，所述溶胀型粘合剂为选自由聚乙烯基醇系聚合物、部分α化淀粉、羟丙基纤维素及结晶纤维素组成的组中的至少1种成分。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的复合化造粒物的制造方法，其中，所述溶胀型粘合剂的平均粒径为10～200μm。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的复合化造粒物的制造方法，其中，所述高吸收性赋形剂为选自由轻质无水硅酸、含水二氧化硅、硅酸钙、偏硅酸铝镁、淀粉、碳酸钙、高岭土、硅酸、磷酸氢钾、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二钾、磷酸二钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠、乳酸钙、硅酸铝镁、硅酸钙及硅酸镁组成的组中的至少1种成分。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的复合化造粒物的制造方法，其中，所述第1崩解剂为羟丙基纤维素，所述第2崩解剂为选自由淀粉、交联聚维酮及交联羧甲基纤维素钠组成的组中的至少1种成分。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的复合化造粒物的制造方法，其中，所述复合化造粒物为口腔内崩解片用复合化造粒物。

8.一种压片用颗粒的制造方法，其包括

(4)在通过权利要求1～7中任一项所述的复合化造粒物的制造方法得到的复合化造粒物中添加选自由结晶纤维素、D-甘露糖醇造粒物及异麦芽酮糖醇组成的组中的至少1种硬度改良剂并进行混合的工序。

9.根据权利要求8所述的压片用颗粒的制造方法，其中，所述压片用颗粒为口腔内崩解片用压片用颗粒。

10.一种片剂的制造方法，其中，

将药效成分及功能性粒子，以及

通过权利要求1～6中任一项所述的复合造化粒物的制造方法得到的复合化造粒物、

或通过权利要求8所述的压片用颗粒的制造方法得到的所述的压片用颗粒，

进行混合。

11.根据权利要求10所述的片剂的制造方法，其中，所述功能性粒子为选自由苦味掩蔽粒子及持续性释放粒子组成的组中的至少1种成分。

12.根据权利要求10或11所述的片剂的制造方法，其中，进一步加入润滑剂并进行混合。

13.根据权利要求10～12中任一项所述的片剂的制造方法，其中，所述片剂为口腔内崩解片。

14.一种复合化造粒物，其是通过权利要求1～7中任一项所述的复合化造粒物的制造方法制造的。

15.一种压片用颗粒，其是通过权利要求8或9所述的压片用颗粒的制造方法制造的。