CN115813870B - 卡络磺钠片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卡络磺钠片及其制备方法，卡络磺钠片以重量份计，包括如下组分：卡络磺钠8‑12份；稀释剂80‑100份；粘合剂1‑10份；崩解剂1‑10份；润滑剂0.5‑4份。本发明卡络磺钠片选择可压性好的辅料，从而增加卡络磺钠片的硬度，杜绝运输过程中裂片的可能性，并选择合适的辅料，减少卡络磺钠片在存放过程中杂质的产生，使卡络磺钠片更稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种卡络磺钠片及其制备方法。
背景技术
卡络磺钠化学名称为1-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠，分子量为376.32，结构式如下：
卡络磺钠是一种血管止血药，主要用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。
卡络磺钠是卡巴克络的衍生物，在分子结构上引入了磺酸钠基团，克服了卡巴克络的溶解度小，必须由水杨酸助溶的缺点，具有明显的止血效果。卡络磺钠能增强毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，稳定毛细血管及周围组织中的酸性粘多糖，显著缩短出血时间，不影响凝血/纤溶系统，是毛细血管损伤导致出血的有效止血药。
卡络磺钠不含水杨酸基团，不会造成溶血问题，不影响造血功能；其水溶性好，起效迅速；毒性低，无拟肾上作用，不会造成血压、心率波动；不影响凝血机制，起效迅速，作用持久，适用范围广。
目前的卡络磺钠片存在如下缺点：1、卡络磺钠片在运输过程中存在裂片的可能性；2、卡络磺钠片在存放过程中不稳定，容易产生杂质。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种卡络磺钠片及其制备方法，选择可压性好的辅料，从而增加卡络磺钠片的硬度，杜绝运输过程中裂片的可能性，并选择合适的辅料，减少卡络磺钠片在存放过程中杂质的产生，使卡络磺钠片更稳定。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种卡络磺钠片，以重量份计，包括如下组分：
优选地，稀释剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；优选为乳糖。
优选地，粘合剂选自糊精、淀粉浆、糖浆、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙二醇中的一种或多种；优选为糊精。
优选地，崩解剂选自碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选为羧甲基纤维素钙。
优选地，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、胶体二氧化硅和十二烷基硫酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅中的一种或多种。
优选地，卡络磺钠片的各组分以重量份计如下：
其中，粘合剂为糊精，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅中的一种或多种。
进一步优选地，其各组分以重量份计如下：
进一步优选地，其各组分以重量份计如下：
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
如上所述的卡络磺钠片的制备方法，包括如下步骤：
(1)称量：按处方量称取各组分；
(2)预混：将除润滑剂的各组分加入湿法制粒机中，搅拌、剪切，使其混合均匀；
(3)制软材：上述组分混合均匀后，加入适量纯化水制软材；
(4)制粒：将软材转移至制粒机中，制粒；
(5)干燥：沸腾干燥；
(6)整粒；
(7)总混：将颗粒和处方量的润滑剂混合均匀；
(8)压片。
优选地，步骤(4)中过18目筛网制粒；
优选地，步骤(5)中待颗粒水分为2～4％时，停止干燥；
优选地，步骤(6)中过18目筛网整粒。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明卡络磺钠片选择可压性好的辅料，从而增加卡络磺钠片的硬度，杜绝运输过程中裂片的可能性；
2、本发明卡络磺钠片选择硬脂酸作为润滑剂，减少卡络磺钠片在存放过程中杂质的产生，使卡络磺钠片更稳定。
附图说明
图1为对照品的溶出度色谱图；
图2为参比制剂的溶出度色谱图；
图3为实施例1的溶出度色谱图；
图4为实施例2的溶出度色谱图；
图5为参比制剂的0时有关物质色谱图；
图6为参比制剂的60℃/75％RH-30天样品有关物质色谱图；
图7为实施例1的0时有关物质色谱图；
图8为实施例1的60℃/75％RH-30天样品有关物质色谱图；
图9为实施例2的0时有关物质色谱图；
图10为实施例2的60℃/75％RH-30天样品有关物质色谱图；
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
本发明卡络磺钠片，以重量份计，包括如下组分：
在某些实施例中，卡络磺钠片，以重量份计，由如下组分组成：
在某些实施例中，卡络磺钠片，以重量份计，由如下组分组成：
在某些实施例中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉和微晶纤维素中的一种或多种。
在某一具体的实施例中，稀释剂为乳糖。
在某些实施例中，粘合剂选自糊精、淀粉浆、糖浆、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙二醇中的一种或多种。
在某一具体的实施例中，粘合剂为糊精。
在某些实施例中，崩解剂选自碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
在某一具体的实施例中，崩解剂为羧甲基纤维素钙。
在某些实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、胶体二氧化硅和十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
在某一具体的实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅中的一种或多种。
在某些实施例中，卡络磺钠片的各组分以重量份计如下：
其中，粘合剂为糊精，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和胶体二氧化硅中的一种或多种。
在某些实施例中，卡络磺钠片，以重量份计，由如下组分组成：
在某些实施例中，卡络磺钠片，以重量份计，由如下组分组成：
在某些实施例中，卡络磺钠片，以重量份计，由如下组分组成：
在某些实施例中，卡络磺钠片，以重量份计，由如下组分组成：
在某一具体的实施例中，其各组分以重量份计如下：
在某一具体的实施例中，其各组分以重量份计如下：
本发明卡络磺钠片的制备方法，采用湿法制粒工艺、一步制粒工艺、粉末直压工艺中的一种。
在某一具体的实施例中，卡络磺钠片的制备方法采用湿法制粒工艺，包括如下步骤：
(1)称量：按处方量称取各组分；
(2)预混：将除润滑剂的各组分加入湿法制粒机中，搅拌、剪切，使其混合均匀；
(3)制软材：上述组分混合均匀后，加入适量纯化水制软材；
(4)制粒：将软材转移至制粒机中，制粒；
(5)干燥：沸腾干燥；
(6)整粒；
(7)总混：将颗粒和处方量的润滑剂混合均匀；
(8)压片。
在某些实施例中，步骤(4)中过18目筛网制粒。
在某些实施例中，步骤(5)中待颗粒水分为2～4％时，停止干燥。
在某些实施例中，步骤(6)中过18目筛网整粒。
在某些实施例中，步骤(8)中Φ7mm浅弧冲模，压片，硬度>6kg。
在某一具体的实施例中，卡络磺钠片的制备方法采用一步制粒工艺，包括如下步骤：
按处方量称取卡络磺钠、稀释剂、粘合剂和崩解剂，混合均匀，使用流化床，加入纯化水做润湿剂进行一步制粒，干燥至颗粒水分2～4％时，停止干燥，过18目筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀，压片。
在某一具体的实施例中，卡络磺钠片的制备方法采用粉末直压工艺，包括如下步骤：
按处方量称取卡络磺钠、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，先将卡络磺钠、稀释剂、粘合剂、崩解剂依次加入万向混合桶中，混合均匀；取出百分之五至百分之十的物料，与润滑剂混合后过筛分散，以防润滑剂团聚，再将混合物料加入至万向混合桶中，混合均匀，压片。
下述实施例中未注明具体技术或条件者，通常按照本领域内的文献所描述的常规技术或条件，或者按照产品说明书及制造商建议的条件进行。
除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂、德国美剂乐两合公司、上海华茂药业有限公司、嘉兴市白浪淀粉制品有限公司、安徽山河药用辅料股份有限公司、湖州展望药业有限公司等。
实施例及对比例中涉及的设备信息、参比制剂如下表所示。
表1设备信息
| 仪器名称 | 型号 |
| 电子天平 | 岛津UW2200H |
| 湿法制粒机 | 创志mini-CG |
| 干法制粒机 | 北京新龙立LGS120 |
| 多功能流化床 | 重庆英格WBF-2G |
| 整粒机 | 深圳信宜特P-100 |
| 万向混合机 | 深圳信宜特MD-6 |
| 旋转压片机 | 上海天凡ZP-5 |
| 片剂硬度仪 | 天津津拓YD-35 |
| 高效液相色谱 | 日本岛津LC-20AD |
表2参比制剂
| 名称 | 来源 | 规格 | 批号 |
| 参比制剂 | 尼普洛 | 10mg | E157A |
实施例1
本实施例的处方如下表所示：
表3实施例1的处方表
本实施例卡络磺钠片的制备方法如下：
(1)称量：按处方量称取各组分；
(2)预混：将除润滑剂的各组分加入湿法制粒机中，搅拌、剪切，使其混合均匀；
(3)制软材：上述组分混合均匀后，加入适量纯化水制软材；
(4)制粒：将软材转移至制粒机中，过18目筛网制粒；
(5)干燥：沸腾干燥，待颗粒水分为2～4％时，停止干燥；
(6)整粒：过18目筛网整粒；
(7)总混：将颗粒和处方量的润滑剂加入至万向混合机料斗中，混合均匀；
(8)压片：Φ7mm浅弧冲模，压片，硬度>6kg。
实施例2
本实施例的处方如下表所示：
表4实施例2的处方表
本实施例卡络磺钠片的制备方法与实施例1的制备方法相同。
实施例3～12
实施例3～12的处方如下表所示：
表5实施例3～12的处方表
实施例3～12卡络磺钠片的制备方法与实施例1的制备方法相同。
实施例13
本实施例的处方如下表所示：
表6实施例13的处方表
本实施例卡络磺钠片的制备方法如下：
(1)称量：按处方量称取各组分；
(2)预混：将除润滑剂的各组分加入万向混合机中，使其混合均匀；
(3)制粒：上述组分混合均匀后，加入流化床中，适量纯化水做润湿剂，进行一步制粒；
(4)干燥：沸腾干燥，待颗粒水分为2～4％时，停止干燥；
(5)整粒：过18目筛网整粒；
(6)总混：将颗粒和处方量的润滑剂加入至万向混合机料斗中，混合均匀；
(7)压片：Φ7mm浅弧冲模，压片，硬度>6kg。
实施例14
本实施例的处方如下表所示：
表7实施例14的处方表
| 处方 | mg/片 |
| 卡络磺钠 | 10 |
| 乳糖 | 90 |
| 糊精 | 4 |
| 羧甲基纤维素钙 | 4 |
| 二氧化硅 | 1 |
| 硬脂酸 | 1 |
本实施例卡络磺钠片的制备方法如下：
(1)称量：按处方量称取各组分；
(2)混合：将各组分加入万向混合机中，使其混合均匀；
(3)压片：Φ7mm浅弧冲模，压片，硬度>6kg。
对比例1～6
对比例1～6的处方如下表所示：
表8对比例1～6的处方表
对比例1～6卡络磺钠片的制备方法与实施例1的制备方法相同。
试验例1
取参比制剂以及上述各实施例和对比例制得的卡络磺钠片，分别对其硬度、溶出度和有关物质进行考察。
1、硬度：
取参比制剂以及各实施例和对比例制得的卡络磺钠片(n＝10片)，使用片剂硬度测定仪测定其硬度，取平均值。结果如下表所示。
表14硬度平均值结果表
由上表可以看出，稀释剂为乳糖时，卡络磺钠片的硬度较好，当稀释剂为玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙和碳酸钙时，卡络磺钠片的硬度较差。故优选乳糖作为稀释剂，能显著提高颗粒的可压性，提高卡络磺钠片的硬度。
2、溶出度：
分别取参比制剂、各实施例和对比例制得的卡络磺钠片(n＝12片)，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。
以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时取样，取溶出液适量，滤过，取续滤液为供试品溶液。
取卡络磺钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含卡络磺钠0.011mg的溶液，为对照品溶液。
色谱条件：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry Shield RP 18，4.6mm×50mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；以0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至4.0)-甲醇(80:20)为流动相；流速为每分钟1ml；柱温为30℃；检测波长为363nm；进样体积为10μl。精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的85％，应符合规定。
参比制剂、部分实施例和对比例制得的卡络磺钠片的溶出度色谱图如附图1-4所示。
参比制剂、各实施例和对比例制得的卡络磺钠片的溶出度结果如下表所示。
表15溶出度平均值结果表
由上表可以看出，参比制剂以及各实施例和对比例制得的卡络磺钠片的溶出度均达到标示量的85％，均符合规定。
3、有关物质：
分别取参比制剂以及各实施例和对比例制得的卡络磺钠片放置在温度为60℃，相对湿度为75％条件下30天的样品，和0时样品，照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。取本品5片(约相当于卡络磺钠50mg)，置100ml量瓶中，加溶剂适量，超声使卡络磺钠溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液为供试品溶液。精密量取供试品溶液0.2ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，为对照品溶液。溶剂为流动相A-甲醇(95:5)。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶(Shim-pack GIST C18-AQ，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至4.0)为流动相A，以甲醇为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml；柱温为40℃；检测波长为220nm；进样体积为10μl。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 20 | 75 | 25 |
| 35 | 40 | 60 |
| 40 | 40 | 60 |
| 40.1 | 95 | 5 |
| 50 | 95 | 5 |
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(0.3％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(1.0％)。
参比制剂、部分实施例和对比例制得的卡络磺钠片的0时、60℃/75％RH-30天样品的有关物质结果附图5-10。
参比制剂、各实施例和对比例制得的卡络磺钠片的有关物质结果如下表所示。
表16有关物质总杂结果表
由上表可以看出，各实施例和对比例制得的卡络磺钠片在0时有关物质基本无明显区别。在温度为60℃，相对湿度为75％条件下放置30天的样品，润滑剂中含硬脂酸的实施例，有关物质明显优于含硬脂酸镁的实施例。故优选硬脂酸为润滑剂。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (5)
1.一种卡络磺钠片，其特征在于，其各组分以重量份计如下：
卡络磺钠 8-12份
乳糖 80-100份
粘合剂 1-10份
崩解剂 1-10份
润滑剂 0.5-4份；
其中，粘合剂为糊精，崩解剂为羧甲基纤维素钙，润滑剂为硬脂酸和胶体二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的卡络磺钠片，其特征在于，其各组分以重量份计如下：
卡络磺钠 10份
乳糖 90份
糊精 4份
羧甲基纤维素钙 4份
胶体二氧化硅 1份
硬脂酸 1份。
3.如权利要求1至2中任一项所述的卡络磺钠片的制备方法，其特征在于，采用湿法制粒工艺，包括如下步骤：
（1）称量：按处方量称取各组分；
（2）预混：将除润滑剂的各组分加入湿法制粒机中，搅拌、剪切，使其混合均匀；
（3）制软材：上述组分混合均匀后，加入适量纯化水制软材；
（4）制粒：将所述软材转移至制粒机中，制粒；
（5）干燥：沸腾干燥；
（6）整粒；
（7）总混：将颗粒和处方量的润滑剂混合均匀；
（8）压片；
所述步骤（4）中过18目筛网制粒。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中待颗粒水分为2~4%时，停止干燥。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中过18目筛网整粒。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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