CN101485697A - 银杏酮酯分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的银杏酮酯分散片及其制备方法，本发明通过筛选其银杏酮酯分散片崩解剂的种类、用量及联合使用，以及其他填充剂的组成及比例，相应的优化工艺条件的选择，使制得的分散片崩解、溶出迅速，生物利用度高；服用方式多样、便利，患者顺应性好；工艺合理，生产放大可行，产品质量稳定。

Description

银杏酮酯分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种治疗心脑血管疾病的银杏酮酯分散片，以及所述分散片的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

银杏酮酯具有活血化淤、通脉舒络之功能，主要用于血瘀引起的卒中、胸痹(冠心病)，症见：胸闷心悸、舌强语蹇、半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、痴呆等。

市场上，银杏酮酯制剂主要有颗粒剂和滴丸。CN101084890A公开了一种银杏酮酯分散片及其制备方法，该分散片按重量百分比计，它是由银杏酮酯15-35％、崩解剂18-30％、填充剂35-55％、矫味剂0-3％制备而成。制备方法采用原辅料以等量递加的方法混合均匀，用40-80％乙醇制粒，干燥，压片，即得。

但由于银杏酮酯中的银杏萜类内酯难溶于水，黄酮中苷元类亦不溶于水，银杏酮酯细粉分散度较低，影响内酯和黄酮类的溶解吸收，现有技术通常认为采用加入大量崩解剂，才能使分散片达到迅速崩解的效果，因此，公开号为CN101084890A的专利所用崩解剂占总量的18-30％。而本发明人进行了大量的处方筛选试验，确定崩解剂的用量为13-17％，并通过严格控制制备工艺条件制得的银杏酮酯分散片生物利用度高；工艺合理，生产放大可行，产品质量稳定，而且分散性能和溶出度都较现有产品有所提高，克服了现有技术的不足。

本发明对处方中辅料种类及其用量进行了筛选，且制备工艺中每一步都进行了严格的控制，如选用交联羧甲纤维素纳和羧甲基淀粉钠联合应用作为崩解剂，采用内外加法加入崩解剂，运用等量递加法混合原辅料，95％乙醇作为润湿剂等，不仅很好的克服了现有技术中的不足，而且得到一种溶出效果及分散性能都优于现有技术的银杏酮酯分散片，具有崩解剂用量少，崩解和溶出效果好，分散性能优良，生物利用度高等优点。同时，该技术制得的银杏酮酯分散片脆碎度符合《中国药典》要求，能保证药品在贮藏、运输过程中片型完整、片面光洁。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种银杏酮酯分散片，该分散片具有更好的分散性能和更高的溶出性。

本发明所提供的银杏酮酯分散片，平均时间120秒内完全崩解，并能过2号筛(《中国药典》2005版二部附录I A)，5分钟内黄铜类有效成分的溶出百分率可达90％以上(采用《中国药典》2005附录XC溶出度测定方法第二法)。

为了清楚地说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。

本发明所述的分散片，要求遇水后迅速崩解，形成均匀的混悬液，为保证其崩解和溶出效果，所以处方设计是重要的。

首先，崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，从成分上看，最常用的有干淀粉、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等。

现有技术表明，崩解剂用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。如作为一种高效的快速崩解的羧甲基淀粉钠，一般用量为0.5％-8％，用量过多将会延长崩解时间。

研究表明，几种具有不同性能的崩解剂联合使用，针对活性成分调整其种类或者各自的用量，可以达到更好的崩解效果。

试验表明，其他填充剂的合适组成与比例对分散片的崩解是有影响的。

分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此所述分散片的压片压力是有影响的，适当地压片压力即可保证所述的分散片有足够的空隙率而快速崩解，但又要能保持片型完整、改善光洁度等，综合考虑压片压力和各辅料的配比，以获得崩解时间和压片压力都符合要求的分散片是适当的。通过本发明试验表明，压片压力在4.0-6.0kg范围内，对崩解和溶出无明显影响；当硬度较大(>6.0kg)时，则崩解减慢，溶出降低。

分散片除需符合普通片的质量标准外，其分散性能应该符合：取分散片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。

本发明是这样构成的：

银杏酮酯分散片按重量计：银杏酮酯40份、崩解剂40-50份、填充剂200-220份、矫味剂10-14份、润滑剂2-4份。

优选的，本发明所述的分散片按重量计：银杏酮酯40份、崩解剂48份、填充剂210份、矫味剂12份、润滑剂3份。

本发明所涉及的辅料：崩解剂是干淀粉、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；填充剂是淀粉、糊精、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸氢钙、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素中的一种或几种；矫味剂包括甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠、枸橼酸中的一种或几种；润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种。

本发明所涉及银杏酮酯分散片的原辅料组成优选为：

银杏酮酯40份、交联羧甲基纤维素钠20-25份、羧甲基淀粉钠20-25份、填充剂200-220份、矫味剂10-14份、润滑剂2-4份；所述填充剂是指预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素；矫味剂是指阿司帕坦和枸橼酸，润滑剂是指硬脂酸镁；本发明中填充剂预胶化淀粉：微晶纤维素的重量比最优选为1：2-6。

本发明中，将羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠联合作为崩解剂，并通过处方筛选调整用量，从而使得本发明产品达到了更好的崩解效果。本发明的优选处方及其最优选处方即是通过本发明试验筛选得到的。

虽然本发明所提供的辅料均为本领域技术人员常用的辅料，但本发明通过崩解剂的联合应用及内外加法，使得所制备的银杏酮酯分散片的溶出性和分散性能都较现有技术有所提高。

本发明的另一个目的是提供一种银杏酮酯分散片制备方法。

本发明所述的制备银杏酮酯分散片的方法是：取银杏酮酯、填充剂、矫味剂及崩解剂，混合均匀，用75-98％乙醇适量制粒，干燥，整粒，再与润滑剂混匀，压片，即得。制备方法还可以是：取银杏酮酯、填充剂、矫味剂及崩解剂的50％-80％，混合均匀，用75-98％乙醇适量制粒，干燥，整粒，再与剩余崩解剂、润滑剂混匀，压片，即得。

本发明中，乙醇用作润湿剂，优选95％乙醇。

本发明所述的制备银杏酮酯分散片的方法，具体是：称取处方量银杏酮酯与交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀，加入95％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁混合均匀，以4～6kg的压力压制成片。

本发明所述的银杏酮酯中银杏总黄酮的含量不得低于44.0％，银杏总内酯的含量不得低于6.0％，银杏酸的含量不得高于百万分之五。

本发明对处方中辅料种类及其用量进行了筛选，且制备工艺中每一步都进行了严格的控制，如选用交联羧甲纤维素纳和羧甲基淀粉钠联合应用作为崩解剂，采用内外加法加入崩解剂，运用等量递加法混合原辅料，95％乙醇作为润湿剂等，不仅很好的克服了现有技术中的不足，而且得到一种溶出效果及分散性能都优于现有技术的银杏酮酯分散片，具有崩解剂用量少，崩解和溶出效果好，分散性能优良，生物利用度高等优点。同时，该技术制得的银杏酮酯分散片脆碎度符合《中国药典》要求，能保证药品在贮藏、运输过程中片型完整、片面光洁。

实验例1  辅料的筛选

1.1 崩解剂的筛选

(1)崩解剂种类的筛选

按照下表称取银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦、枸橼酸，共5份，分别加入15％左右下列崩解剂(50g)以等量递加法混合均匀，加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入下表所示硬脂酸镁的量，混合均匀，以5kg的压力压制成片。筛选崩解剂的种类。结果见表1。

表1  崩解剂种类的筛选

 

原辅料(g)	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						银杏酮酯	40	40	40	40	40
甘露醇	30	30	30	30	30
						预胶化淀粉	30	30	30	30	30
微晶纤维素	150	150	150	150	150
						干淀粉	50	--	--	--	--
低取代羟丙纤维素	--	50	--	--	--
						羧甲基淀粉钠	--	--	50	--	--
交联聚乙烯吡咯烷酮	--	--	--	50	--
						交联羧甲基纤维素钠	--	--	--	--	50

 

阿司帕坦	9	9	9	9	9
						枸橼酸	3	3	3	3	3
乙醇(ml)	50	50	50	50	50
						硬脂酸镁	3	3	3	3	3
崩解时间(s)	170	170	145	170	132

由表1可见，处方3和处方5的崩解时间明显比其他崩解剂时间短，所以选择羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，对其进行进一步筛选。

(2)崩解剂的联合应用筛选

按照下表处方6，称取银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦、枸橼酸，以及羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，以等量递加法混合均匀，加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入下表所示硬脂酸镁的量，混合均匀，以5kg的压力压制成片。结果见表2。

表2  崩解剂的联合应用筛选

 

原辅料(g)	处方3	处方5	处方6	处方7	处方8
						银杏酮酯	40	40	40	40	40
甘露醇	30	30	30	30	30
						预胶化淀粉	30	30	30	30	30
微晶纤维素	150	150	150	150	150
						羧甲基淀粉钠	50	--	25	--	--
交联羧甲基纤维素钠	--	50	25	--	25
						干淀粉	--	--	--	25	--
低取代羟丙纤维素	--	--	--	--	25
						交联聚乙烯吡咯烷酮	--	--	--	25	--
阿司帕坦	9	9	9	9	9
						枸橼酸	3	3	3	3	3
乙醇(ml)	50	50	50	50	50
						硬脂酸镁	3	3	3	3	3
崩解时间(s)	145	132	92	108	110

由表2可见，崩解剂联合应用较单独使用崩解时间明显缩短，其中羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠联合应用崩解时间最短。

(3)崩解剂加入方法的筛选

本试验对崩解剂羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠分别采用内加法、内外加法、外加法制备该分散片。具体操作如下：

按照下表称取银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦、枸橼酸、崩解剂a，共3份，以等量递加法混合均匀，加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入崩解剂b和硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。筛选崩解剂的加入方法。结果见表3。

表3  崩解剂加入方法的筛选

由表3可见，选用处方9、10的崩解时间优于处方6、11，其中处方10的崩解时间最短，所以选用内外加法加入崩解剂，优选内加交联羧甲基纤维素钠，外加羧甲基淀粉钠。

(4)崩解剂内外加比例的筛选

按照下表称取银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦、枸橼酸，共5份，分别与交联羧甲基纤维素钠以等量递加法混合均匀，加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。筛选崩解剂内外加比例。结果见表4。

表4  崩解剂内外加比例的筛选

 

原辅料(g)	处方12	处方13	处方14	处方15	处方16
						银杏酮酯	40	40	40	40	40
甘露醇	30	30	30	30	30
						预胶化淀粉	30	30	30	30	30
微晶纤维素	150	150	150	150	150
						交联羧甲基纤维素钠	9.6	19.2	24	33.6	43.2
阿司帕坦	9	9	9	9	9

 

枸橼酸	3	3	3	3	3
						乙醇(ml)	50	50	50	50	50
羧甲基淀粉钠	38.4	28.8	24	14.4	4.8
						硬脂酸镁	3	3	3	3	3
崩解时间(s)	115	90	60	85	120

由表4可见，以上各处方的崩解时间均符合规定，优选处方14-16，最优处方15，因此优选内加崩解剂占崩解剂总用量的40％-70％，最优为50％。

(5)崩解剂用量的筛选

按照下表称取银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦、枸橼酸，共5份，分别与交联羧甲基纤维素钠以等量递加法混合均匀，加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。筛选崩解剂的用量。结果见表5。

表5  崩解剂用量的筛选

 

原辅料(g)	处方17	处方18	处方19	处方20	处方21
						银杏酮酯	40	40	40	40	40
甘露醇	30	30	30	30	30
						预胶化淀粉	30	30	30	30	30
微晶纤维素	150	150	150	150	150
						交联羧甲基纤维素钠	18	20	24	25	30
阿司帕坦	9	9	9	9	9
						枸橼酸	3	3	3	3	3
乙醇(ml)	50	50	50	50	50
						羧甲基淀粉钠	18	20	24	25	30
硬脂酸镁	3	3	3	3	3
						崩解时间(s)	115	94	60	70	126

由表5可见，以上各处方的崩解时间均符合规定，优选处方18-20，最优处方19，因此优选交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的用量分别在20-25份最佳。

1.2 填充剂的筛选

考察指标1：分散均匀性

按《中国药典》2005年版二部附录I A中分散片项下分散均匀性检查方法进行检验。

考察指标II：混悬性

观察分散后的药液出现明显沉淀的时间。

分散片对于填充剂的选择，综合考虑其可压性，硬度，崩解时限，口感，选用甘露醇、预胶化淀粉和微晶纤维素作填充剂，按照实施例1的制备方法，以分散均匀性和混悬性为指标，考察填充剂的用量。结果见表6。

表6  填充剂的筛选试验

 

原辅料名称(g)	处方22	处方23	处方24
				银杏酮酯	40	40	40
甘露醇	30	30	30
				预胶化淀粉	60	30	--
微晶纤维素	120	150	180
				交联羧甲基纤维素钠	24	24	24
阿司帕坦	9	9	9
				枸橼酸	3	3	3
乙醇	50ml	50ml	50ml
				羧甲基淀粉钠	24	24	24
硬脂酸镁	3	3	3
				分散均匀性	210秒全部崩解，全部通过2号筛	60秒全部崩解，全部通过2号筛	120秒全部崩解，全部通过2号筛
混悬性	溶散后混悬液1分钟内出现明显沉淀	溶散后混悬液5分钟内出现明显沉淀	溶散后混悬液3分钟内出现明显沉淀

由表6可见，处方23分散均匀性和混悬性均符合规定，因此确定处方中填充剂预胶化淀粉：微晶纤维素的重量比为1：5。

1.3 矫味剂用量的筛选

选用枸橼酸和阿司帕坦作为矫味剂。对用量进行筛选如下：

除阿司帕坦、枸橼酸外，其他原辅料按照处方23所示的量称取，阿司帕坦、枸橼酸按照表8所示的量称取，根据实施例1的制备方法制粒，压片，结果见表7。

表7  矫味剂的用量筛选

 

阿司帕坦含量量	--	2.0％	3.0％	4.0％
					枸橼酸含量	3.0％	1.0％	1.0％	--
口感	口感较差，味苦	口感一般，微苦	口感较好，微苦	口感较差，微苦

由表7可见，加3.0％阿司帕坦和1.0％枸橼酸味道较好，优选加入3.0％阿司帕坦和1.0％枸橼酸。

实验例2  压片压力对崩解时间的影响

在实验中我们发现压片压力对崩解影响较大，故分别按照处方23以不同的压力压制成片，以崩解时间和脆碎度为指标，考察压片压力对崩解时间的影响。结果见表8。

表8  压片压力对崩解时间的影响

 

压力(kg)	3	4	5	6	7
						脆碎度(％)	1.70	0.81	0.41	0.22	0.20
崩解时间(s)	50	52	60	173	209

由表8可见，随着压片压力的增大，崩解时间变大，压片压力在6kg以上，崩解时间超标。增大压片的压力，就使颗粒之间的空隙变小，水分难以快速渗透到颗粒内部，崩解剂不能迅速吸水溶胀，崩解时间延长。压片压力4kg时脆碎度达到了0.81％，所以压片压力对崩解时间有较大的影响，综合考虑，压片压力易控制在4～6kg之间。

实验例3  乙醇浓度的选择

试验方法：按照下表处方23，称取银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦、枸橼酸，以及羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，以等量递加法混合均匀，用不同浓度的乙醇作为粘合剂，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，即得。以颗粒的成型性和制粒情况为指标。结果见表9。

表9  乙醇浓度的选择

 

实验组号	乙醇浓度(％)	颗粒性状及压片效果	崩解时间(s)210
				1	65	不易干燥，颗粒硬，流动性好，可压性差
2	70	不易干燥，颗粒硬，流动性好，可压性差					175
			3	75	较易干燥，颗粒较硬，流动性好，可压性较好	160
4	85	易干燥，颗粒硬度适中，流动性好，可压性好					120
			5	95	易干燥，颗粒硬度适中，流动性好，可压性好	60
6	98	易干燥，颗粒略松，流动性较好，可压性较好					48
			7	100	易干燥，颗粒较松，流动性略差，可压性差	50

由表9可见，75-98％可以满足压片要求，选取95％乙醇溶液制得颗粒容易干燥，颗粒的硬度适中，流动性、可压性均好，崩解迅速，故优选95％乙醇溶液为最佳润湿剂。

实验例4  溶出试验

本试验例对中试试验制备的三批银杏酮酯分散片(050508、050510、050512)进行了溶出度试验，具体试验方法如下，结果见表10、表11和表12：

溶出度测定法：

对照品溶液的制备：精密称取在120℃减压干燥的芦丁对照品约20mg，置100ml量瓶中，加70％乙醇70ml，于水浴上微热使溶解，放冷，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含无水芦丁约0.2mg)。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2ml，分别置于10ml量瓶中，各加水至3ml，加pH4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液2ml，0.1mol/L三氯化铝溶液2ml，摇匀，加70％乙醇至刻度，摇匀，以相应的试剂为空白，照分光光度法(《中国药典》2005年版一部附录VB)试验，在270nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。

测定法：取中试三批所制备样品，照溶出度测定法(《中国药典》2005年版二部附录XC第三法)，以水200ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时取样(050508分别在5min、10min、20min、30min、45min、60min时取样)，用微孔滤膜滤过，精密量取续滤液2.0ml，置于10ml量瓶中，照标准曲线项下“加水至3ml”起依法测定吸收度。从标准曲线上读出供试品溶液中相当于芦丁的总黄酮浓度，根据总黄酮的含量计算其溶出度。

表10  溶出度测定中芦丁标准曲线

表11  溶出度试验测定结果(％)

 

批号	1	2	3	4	5	6	平均
								050508	98.67	96.67	97.35	94.71	97.49	100.14	97.52
050510	97.42	96.41	97.13	98.43	9438	96.12	96.65
								050512	96.51	94.48	97.67	99.26	96.22	97.38	96.92

表12   050508累积溶出百分率测定结果(％)

 

时间

1

2

3

4

5

6

平均值

 

5min	92.62	92.77	95.91	94.04	94.04	96.58	94.33
								10min	98.42	96.76	98.37	95.62	96.81	98.64	97.44
20min	98.58	96.70	98.03	95.45	96.98	99.63	97.56
								30min	98.67	96.67	97.35	94.71	97.49	100.14	97.51
45min	99.68	98.52	99.28	96.47	98.59	100.09	98.77
								60min	99.98	99.59	99.99	98.57	99.35	100.10	99.60

由表11可见，本发明所制产品30分钟时总黄酮溶出度均在90％以上；由表12可见，本发明所述的银杏酮酯分散片溶出度，5分钟时黄铜类有效成分的累积溶出百分率可达90％以上。

实验例5  中试试验

为了考察研究确定的银杏酮酯分散片的制备工艺应用于生产的可行性，进行了银杏酮酯分散片的中试生产。

试验方法和结果：银杏酮酯原料购自上海杏灵科技药业股份有限公司，批号为20021101，经检验质量符合WS-227(Z-028)-2000(总黄酮47.19％，黄酮醇苷25.89％，萜类内酯11.09％)按研究确定的制备工艺进行中试生产，每批生产1万片，共生产3万片，3批中试有关的主要数据见表13。

表13   中试数据

 

批号	投料量(g)	理论片数(片)	实得值(片)	成品率(％)	总黄酮含量(mg/片)	黄酮醇苷含量(mg/片)	萜类内酯含量(mg/片)
								050508	400	10000	9787	97.9	19.02	10.55	4.72
050510	400	10000	9834	98.3	18.96	10.56	4.47
								050512	400	10000	9846	98.5	19.17	10.62	4.06

(1)三批中试结果表明，按研究确定的制备工艺进行中试生产，可生产出合格的银杏酮酯分散片，制备工艺关键技术参数可行适合产业化生产。

(2)成品量基本稳定，为产业化提供了数据参考。

实验例6  稳定性试验

稳定性试验方法：将050508所制分散片采用双铝包装，在温度：40±2℃，RH：75±5％条件下放置6个月，在温度25±2℃，RH：60±5％条件下放置24个月，分别在规定时间取样测定样品含量、分散均匀性、溶出度等指标。试验结果见表14、表15。

表14  加速稳定性试验结果

表15  长期稳定性试验结果

从表14和表15可见，应用本发明制备方法所制得的银杏酮酯分散片质量稳定，工艺可行。

综上所述，银杏酮酯分散片的制备工艺合理可行，可应用于产业化生产。

对比试验例1  分散均匀性

本比较例对本发明实施例1及现有技术所制得的分散片，进行了分散性试验，具体试验方法如下，结果见表16：

现有技术：

银杏酮酯40g              磷酸氢钙72g       微晶纤维素9g

低取代羟丙纤维素27.5g    60％乙醇适量      压制成1000片

制备方法：取处方量的银杏酮酯40g、磷酸氢钙72g、微晶纤维素9g、低取代羟丙纤维素27.5g，以等量递增的方法混合均匀，用60％乙醇适量制粒，干燥，压力，即得。

表16  分散均匀性试验比较结果

 

组别	分散均匀性	混悬性
			现有技术	102秒内完全崩解，并能通过2号筛	溶散后混悬液3分钟内出现明显沉淀
实施例1	60秒内完全崩解，并能通过2号筛	溶散后混悬液5分钟内出现明显沉淀

由表16可见，实施例1及现有技术分散均匀性都满足《中国药典》要求，本发明实施例1分散均匀性和混悬性均优于现有技术。

对比试验例2  溶出度

本比较例对本发明实施例1及现有技术所制得的分散片，进行了溶出度试验，具体试验方法如下，结果见表17和表18：

溶出度试验：采用实验例4中溶出度测定法进行检验。

表17  溶出度试验比较结果

 

组别	第1片	第2片	第3片	第4片	第5片	第6片	平均
								现有技术	86.42	85.41	86.13	87.43	93.38	95.12	88.98
本发明实施例1	98.67	96.67	97.35	94.71	97.49	100.14	97.52

表18  累积溶出试验比较结果

 

组别	5min	10min	20min	30min	45min	60min
							现有技术	76.32	80.25	85.37	88.98	95.83	97.86
本发明实施例1	94.33	97.44	97.56	97.51	98.77	99.60

由表17和表18可见，本发明实施例1溶出速率明显优于现有技术，5分钟内溶出度达90％以上。

对比试验例3  脆碎度

本比较例对本发明实施例1及现有技术所制得的分散片，进行了脆碎度和崩解时间试验，制备过程中压片压力均为5kg。脆碎度试验采用《中国药典》2005版二部附录X G中片剂脆碎度检查法进行检验。结果见表19：

表19  脆碎度试验比较结果

 

组别	脆碎度(％)	崩解时间(s)
			实施例1	0.41	60
现有技术	0.88	102

表19可见，在相同压片压力条件下，本发明实施例1脆碎度明显优于现有技术。

具体实施方式

实施例1

银杏酮酯40g       甘露醇30g               预胶化淀粉30g

微晶纤维素150g    交联羧甲基纤维素钠24g   阿司帕坦9g

枸橼酸3g          羧甲基淀粉钠24g         硬脂酸镁3g

                                          压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀。加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。

实施例2

银杏酮酯40g             甘露醇50g      微晶纤维素150g

交联羧甲基纤维素钠50g   阿司帕坦9g     枸橼酸3g

硬脂酸镁3g

                                       压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀。加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。

实施例3

银杏酮酯40g          甘露醇40g               预胶化淀粉20g

微晶纤维素140g       交联羧甲基纤维素钠30g   阿司帕坦7g

枸橼酸7g             羧甲基淀粉钠15g         硬脂酸镁4g

                                             压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀。加入80％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。

实施例4

银杏酮酯40g           微晶纤维素210g     交联羧甲基纤维素钠10g

低取代羟丙纤维素10g   阿司帕坦9g         枸橼酸3g

羧甲基淀粉钠24g       硬脂酸镁3g

                                         压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀。加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，65℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。

实施例5

银杏酮酯40g        甘露醇30g                预胶化淀粉30g

微晶纤维素150g     羧甲基淀粉钠24g          阿司帕坦9g

枸橼酸3g           交联羧甲基纤维素钠24g    滑石粉3g

                                            压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀。加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量交联羧甲基纤维素钠、滑石粉，混合均匀，以5kg的压力压制成片。

实施例6

银杏酮酯40g       甘露醇30g             预胶化淀粉40g

微晶纤维素150g    交联羧甲基纤维素钠24g 甘草甜素10g

羧甲基淀粉钠24g   硬脂酸镁3g

                                        压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甘草甜素以等量递加法混合均匀。加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，55℃鼓风干燥，18目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。

实施例7

银杏酮酯40g      甘露醇30g                 预胶化淀粉30g

微晶纤维素150g   交联羧甲基纤维素钠24g     阿司帕坦9g

枸橼酸3g         羧甲基淀粉钠24g           硬脂酸镁3g

                                           压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀。加入75％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，以4kg的压力压制成片。

实施例8

银杏酮酯40g         甘露醇30g             预胶化淀粉30g

微晶纤维素150g      低取代羟丙纤维素10g   交联羧甲基纤维素钠15g

阿司帕坦9g          枸橼酸3g              羧甲基淀粉钠15g

硬脂酸镁2g

                                          压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀。加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，65℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，以6kg的压力压制成片。

实施例9

银杏酮酯40g      甘露醇130g               预胶化淀粉30g

微晶纤维素50g    交联羧甲基纤维素钠24g    阿司帕坦10g

羧甲基淀粉钠24g  硬脂酸镁3g

                                          压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦以等量递加法混合均匀。加入85％乙醇制软材，24目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。

实施例10

银杏酮酯40g           甘露醇130g                   预胶化淀粉30g

微晶纤维素50g         交联羧甲基纤维素钠24g        羧甲基淀粉钠24g

阿司帕坦9g            枸橼酸3g                     硬脂酸镁3g

                                                   压制成1000片

称取处方量银杏酮酯、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀。加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，以5kg的压力压制成片。

实施例11

银杏酮酯40g           甘露醇30g                  预胶化淀粉30g

微晶纤维素150g        交联羧甲基纤维素钠24g      阿司帕坦9g

枸橼酸3g              羧甲基淀粉钠24g            硬脂酸镁3g

                                                 压制成1000片

称取处方量银杏酮酯40g、甘露醇30g、预胶化淀粉30g、微晶纤维素150g、交联羧甲基纤维素钠12g、羧甲基淀粉钠12g、阿司帕坦9g、枸橼酸3g以等量递加法混合均匀。加入95％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃鼓风干燥，20目筛整粒，加入处方量交联羧甲基纤维素钠12g、羧甲基淀粉钠12g、硬脂酸镁3g，混合均匀，以5kg的压力压制成片。

Claims (9)

1.一种治疗心脑血管疾病的银杏酮酯分散片，其特征在于所述的分散片的处方如下：银杏酮酯40份、崩解剂40-50份、填充剂200-220份、矫味剂10-14份、润滑剂2-4份。

2.根据权利要求1所述的银杏酮酯分散片，其特征在于银杏酮酯40份、崩解剂48份、填充剂210份、矫味剂12份、润滑剂3份。

3.根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管疾病的银杏酮酯分散片，其特征在于崩解剂是干淀粉、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；填充剂是淀粉、糊精、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸氢钙、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素中的一种或几种；矫味剂包括甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠、枸橼酸中的一种或几种；润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的一种治疗心脑血管疾病的银杏酮酯分散片，其特征在于崩解剂是指羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，填充剂是指预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素，矫味剂是指阿司帕坦和枸橼酸，润滑剂是指硬脂酸镁。

5.根据权利要求4所述的一种治疗心脑血管疾病的银杏酮酯分散片，其特征在于填充剂中预胶化淀粉：微晶纤维素的重量比为1：5。

6.根据权利要求1所述的银杏酮酯分散片，其特征在于其制备方法是：取银杏酮酯、填充剂、矫味剂及崩解剂，混合均匀，用75-98％乙醇适量制粒，干燥，整粒，再与润滑剂混匀，压片，即得。

7.根据权利要求1所述的银杏酮酯分散片，其特征在于其制备方法是：取银杏酮酯、填充剂、矫味剂及崩解剂的50％-80％，混合均匀，用75-98％乙醇适量制粒，干燥，整粒，再与剩余崩解剂、润滑剂混匀，压片，即得。

8.根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管疾病的银杏酮酯分散片，其特征在于该分散片是这样制备的：称取处方量银杏酮酯与交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、阿司帕坦、枸橼酸以等量递加法混合均匀，加入95％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，以4～6kg的压力压制成片。

9.根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管疾病的银杏酮酯分散片，其特征在于所述的银杏酮酯中银杏总黄酮的含量不得低于44.0％，银杏总内酯的含量不得低于6.0％，银杏酸的含量不得高于百万分之五。