CN101232905B - 一种用于测量嘧啶代谢能力的口服制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种口服制剂,该制剂能够用于诊断代谢嘧啶能力紊乱是否存在,嘧啶代谢速率等等,精确度高,并且随个体差异变化很小。同位素标记的化合物和/或嘧啶代谢化合物(a)与糖和/或糖醇(b)混合并研磨。通过使用如此获得的粉状物料,制备口服制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服制剂,该口服制剂能够有效地、高精度地评价嘧啶代谢能力紊乱的发生或其程度、嘧啶代谢的速率,等等。本发明还涉及一种生产这种口服制剂的方法。
背景技术
5-氟尿嘧啶(在下文中有时提为“5-FU”)及其各种各样的衍生物(如替加氟、卡莫氟、去氧氟尿苷等等),以及类氟尿嘧啶药物在目前的癌症治疗中有着广泛的应用。已知5-FU被人体服用后,首先在嘧啶代谢途径中的第一个酶——二氢嘧啶脱氢酶(在下文中有时提及为“DPD”)的作用下降解。因此,人们相信,同时服用抑制DPD酶活性的药物能够维持氟尿嘧啶药物如5-FU等的药效。另一方面,已知的是,当氟尿嘧啶药物如5-FU被施予给DPD酶缺乏或酶活性减少的受试者时,药物不会按照正常方式代谢,会导致血液中氟尿嘧啶药物浓度异常高,从而引起严重的副作用(如骨髓抑制、消化道症状等等)。
因此,为了有效地发挥氟尿嘧啶药物的药效或者阻止其副作用,在给药氟尿嘧啶药物之前诊断嘧啶代谢的能力,即受治疗者体内嘧啶代谢紊乱的存在、程度,等等,被认为是非常重要的。
已被报导的有关于诊断受治疗者体内嘧啶代谢活力的方法,是给受治疗者服用同位素标记的嘧啶化合物,并且通过测量受试者体内排出的同位素标记的代谢产物的排泄行为来确定嘧啶代谢的能力,即受治疗者体内嘧啶代谢紊乱的存在、程度,等等(例如,专利文献1)。在上述方法中已经公布了将含有同位素标记的嘧啶化合物的颗粒或细小颗粒和载体作为用于上述方法的嘧啶代谢能力的诊断制剂。
然而,尽管大量的同位素标记的嘧啶化合物如13C-尿嘧啶的粉末是仅仅几个微米的细小颗粒,却溶解性低,特征性地粘滞性高。因此,通过标准方法由同位素标记的嘧啶化合物等制备的颗粒或细小颗粒不能够迅速溶解,并且部分鉴于此,该化合物有不足之处,例如,在活体中缓慢和不均一的吸收速率,以及由于个体差异带来的吸收速率的变异。因此,为实现对嘧啶代谢能力的更为精确的诊断,需要克服上述缺陷,从而减少排泄时间的变异和同位素标记的代谢产物的数量的变异,降低由于个体差异带来的诊断精度的不一致性。
专利文献1:国际公开号WO02/072153,单行本。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种口服制剂,该制剂能够用于诊断嘧啶代谢能力紊乱的存在、程度,等等,精确度高,并且随个体差异变化很小。
解决问题的方案
为解决上述问题,本发明的发明人进行了充分的研究,并且发现:通过将(a)同位素标记的化合物和/或其代谢物与(b)糖和/或糖醇混合并粉碎获得的粉状物料制备的口服制剂能够诊断嘧啶代谢能力,精确度高,并且随个体差异变化很小。在此发现的基础上,本发明已经通过进一步的改进而完成。
本发明提供了如下的口服制剂,以及其生产方法,等等。
第1项一种口服制剂,通过将(a)嘧啶化合物和/或其代谢物以及(b)糖和/或糖醇混合和粉碎获得的粉状物料制成,其中嘧啶化合物和/或其代谢物的碳原子、氧原子和氮原子中的至少1个被同位素标记。
第2项根据第1项所述的口服制剂,其特征在于,所述粉状物料的50%的粒径为40μm或更小。
第3项根据第1项所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂包含成分(a)的重量比例为5-20%。
第4项根据第1项所述的口服制剂,其特征在于,所述成分(a)是同位素标记的尿嘧啶。
第5项根据第1项所述的口服制剂,其特征在于,所述成分(b)是甘露醇。
第6项根据第1项所述的口服制剂,其特征在于,所述成分(a)是同位素标记的尿嘧啶,并且所述成分(b)是甘露醇。
第7项根据第1项所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂是颗粒制剂。
第8项根据第7项所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂通过将粉状物料挤压造粒生产。
第9项根据第7项所述的口服制剂,其特征在于,所述颗粒制剂的平均粒径为1400μm或更小。
第10项根据第1项所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂用于诊断嘧啶代谢能力。
第11项根据第1项所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂用于测定胃的排空能力。
第12项根据第1项所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂用于诊断消化不良。
第13项一种用于生产口服制剂的方法,包括如下步骤:
(1)通过将(a)嘧啶化合物和/或其代谢物以及(b)糖和/或糖醇混合和粉碎制成的粉状物料,其中嘧啶化合物和/或其代谢物的碳原子、氧原子和氮原子中的至少1个被同位素标记;和
(2)将上面步骤(1)中获得的粉状物料制成制剂。
第14项根据第13项所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中生产的所述粉状物料的粒径为40μm或更小。
第15项根据第13项所述的方法,其特征在于,所述口服制剂包含成分(a)的重量比例为5-20%。
第16项根据第13项所述的方法,其特征在于,所述成分(a)是同位素标记的尿嘧啶。
第17项根据第13项所述的方法,其特征在于,所述成分(b)是甘露醇。
第18项根据第13项所述的方法,其特征在于,所述成分(a)是同位素标记的尿嘧啶,并且所述成分(b)是甘露醇。
第19项根据第13项所述的方法,其特征在于,所述口服制剂是颗粒状。
第20项根据第19项所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)通过挤压造粒将所述步骤(1)中获得的粉状物料制成制剂。
第21项根据第19项所述的方法,其特征在于,所述口服制剂是平均粒径为1400μm或更小的颗粒制剂。
第22项根据第13项所述的方法,其特征在于,所述口服制剂用于诊断嘧啶代谢能力。
第23项根据第13项所述的方法,其特征在于,所述口服制剂用于测定胃排空能力。
第24项根据第13项所述的方法,其特征在于,所述口服制剂用于诊断消化不良。
第25项通过将(a)嘧啶化合物和/或其代谢物以及(b)糖和/或糖醇混合和粉碎获得的粉状物料在生产用于诊断嘧啶代谢能力的制剂中的应用,其中嘧啶化合物和/或其代谢物的碳原子、氧原子和氮原子中的至少1个被同位素标记。
第26项通过将(a)嘧啶化合物和/或其代谢物以及(b)糖和/或糖醇混合和粉碎获得的粉状物料在生产用于测定胃的排空能力的制剂中的用途,其中嘧啶化合物和/或其代谢物的碳原子、氧原子和氮原子中的至少1个被同位素标记。
第27项通过将(a)嘧啶化合物和/或其代谢物以及(b)糖和/或糖醇混合和粉碎获得的粉状物料在生产用于诊断消化不良的制剂中的用途,其中嘧啶化合物和/或其代谢物的碳原子、氧原子和氮原子中的至少1个被同位素标记。
发明的有益效果
本发明的口服制剂是用通过将(a)同位素标记的化合物和/或其代谢物以及(b)糖和/或糖醇混合和粉碎获得的粉状物料制成的制剂。通过此配方设计,本发明的口服制剂使高精度地、随个体差异变化很小地诊断嘧啶代谢能力和胃排空能力成为可能。结果是,同位素标记的代谢产物的行为可以在给药20至30分钟后,通过1次或少数几次的测量确定,因此用于确定的时间和测量次数减少了,从而也降低了病人的负担。
附图简要说明
【图1】附图显示了嘧啶化合物(尿嘧啶,5-氟尿嘧啶(5-FU),和胸腺嘧啶)被一系列嘧啶代谢酶(二氢嘧啶脱氢酶(DPD),二氢嘧啶酶(DHPase),和β-脲基丙酸酶(β-UPase))的降解(代谢)行为。
[图2】附图显示了将实施例2中的颗粒制剂给三个健康的受试者服用(受试者A,B,和C),观察他们的呼出气中的13CO2随时间的变化情况并将结果进行比较。
【图3】附图显示了将对比实施例2中的颗粒制剂给三名健康的受试者服用(受试者A,B,和C),观察他们的呼出气中的13CO2随时间的变化情况并将结果进行比较。
【图4】附图显示了在测试实施例5中将实施例1中的制剂给20名胃轻瘫的疑似患者服用,他们的呼出气中的13CO2随时间的变化情况。
【图5】附图显示了将病人分成3组(正常的胃排空能力,下降的胃排空能力,不足的胃排空能力),并在图4所示结果的基础上,将实施例1中的制剂给他们服用之后20分钟,血浆中2-13C尿嘧啶的浓度。
最佳实施方式
下文中将详细描述本发明。
本发明的口服制剂含有同位素标记的嘧啶化合物和/或其代谢产物(下文中有时作为“成分(a)”提及)。
本发明中使用的嘧啶化合物可以是含有嘧啶骨架的众多化合物中的任何一种,最好是嘧啶代谢酶的底物,尤其是活体中嘧啶代谢途径中的第一个酶---二氢嘧啶脱氢酶的底物。这类嘧啶化合物的具体实施例包括尿嘧啶、胸腺嘧啶,以及他们的衍生物。这类尿嘧啶和胸腺嘧啶的衍生物不受限制,只要它们是DPD的底物,并且只要它们通过嘧啶代谢途径形成的最终代谢产物被排泄到诸如呼出气、尿液,或者汗水等排泄物中。这类衍生物的具体实施例包括尿嘧啶的卤化物,如5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶等等;胸腺嘧啶的衍生物,如5-氟胸腺嘧啶、5-溴胸腺嘧啶等等;如此等等。优选的嘧啶化合物的实施例包括尿嘧啶、胸腺嘧啶,以及5-氟尿嘧啶。
除了上述的作为DPD直接底物的化合物,可用的嘧啶化合物还包括作为酶的间接底物的化合物,即前体(包括药物前体),它们在体内经过代谢或降解成为DPD底物(如尿嘧啶、胸腺嘧啶,以及5-氟尿嘧啶等等)。这类前体的实施例包括尿嘧啶的前体,如胞嘧啶、尿苷,以及它们的磷酸盐(例如,尿苷酸);胸腺嘧啶的前体,如5-甲基胞嘧啶,胸苷,以及它们的磷酸盐(例如,胸苷酸);以及5-氟尿嘧啶的前体(药物前体),如替加氟、卡莫氟、去氧氟尿苷等等。
嘧啶化合物的代谢物相当于嘧啶化合物的代谢中间产物,并且是嘧啶代谢酶尤其是活体中嘧啶代谢途径中的第二个酶---二氢嘧啶酶(下文中有时提为“DHPase”),或第三个酶---β-脲基丙酸酶(下文中有时提为“β-UPase”)的底物。嘧啶化合物的代谢物的具体实施例包括二氢尿嘧啶、二氢胸腺嘧啶,以及它们的衍生物(例如,二氢尿嘧啶的卤化物,如5-氟二氢尿嘧啶等等),它们是DHPase的底物;β-脲基丙酸、β-脲基异丁酸,以及它们的衍生物(例如,β-脲基丙酸的卤化物,如氟-β-脲基丙酸,以及β-脲基异丁酸的卤化物),它们是β-UPase的底物。
在本发明中,成分(a)优选地,是嘧啶化合物,更优选地,是尿嘧啶、胸腺嘧啶,或5-氟尿嘧啶,还更优选地,是5-氟尿嘧啶。
本发明中使用的嘧啶化合物和/或其代谢产物,分子中的碳原子、氧原子以及氮原子中的至少一个是同位素标记的。同位素的具体实施例包括但并不限于,13C、14C、18O以及15N.同位素可以是放射性的,也可以是非放射性的,但从安全的角度,非放射性的13C、18O或15N是优选的。
本发明中使用的嘧啶化合物和/或其代谢产物,分子中可以被1个同位素标记,也可以被2个或以上相同或不同元素的同位素标记。尽管没有限制,优选地,嘧啶化合物或其代谢产物中的碳原子或氧原子被标记,从而至少经由嘧啶代谢途径产生的CO2的部分(C或O)被同位素标记。此类嘧啶化合物的实施例包括在嘧啶骨架的2-位置有同位素标记的碳原子的情况。具体实施例包括2-13C标记的尿嘧啶和2-13C标记的氟尿嘧啶。
用如上所述的同位素标记嘧啶化合物和/或其代谢产物的方法并不受限,而可以利用各种常规的方法(Sasaki,″5.1 Application of StableIsotopes in Clinical Diagnosis″;Kagaku no Ryoiki(Journal of JapaneseChemistry)107,″Application of Stable Isotopes in Medicine,Pharmacy,and Biology″,Nankodo,pp.149-163(1975);Kajiwara,″RADIOISOTOPES″,41,45-48(1992);等等)。一些此类的同位素标记的嘧啶化合物及其代谢产物是商业化的,并且这些商品产品使用便捷。
成分(a)在本发明中的口服制剂中的比例,例如,通常是重量比5-20%,优选地是6-18%的重量比,更优选地是8-15%的重量比。
除了成分(a),本发明中的口服制剂还包含糖或糖醇(下文中有时提为“成分(b)“)。
本发明中使用的糖只要是药物可接受的就可以。这些糖的实施例包括:葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖等单糖;麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等二糖;等等。其中,优选的是葡萄糖和蔗糖。
本发明中使用的糖醇只要是药物可接受的就可以。糖醇的具体实施例包括赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、还原异麦芽酮糖(paratinose)、乳糖醇;等等。其中,优选的是甘露醇、木糖醇和赤藓糖醇,最优选的是甘露醇。
本发明中,成分(b)优选地是糖醇,更优选地是甘露醇、木糖醇或赤藓糖醇,还更优选地是甘露醇。
成分(b)在本发明中的口服制剂中的比例,例如,基于制剂的总重,通常是重量比80-95%,优选地是82-94%的重量比,更优选地是85-92%的重量比。
本发明中的口服制剂中的成分(b)与成分(a)的重量比,例如,对于以重量计的100份成分(a),以重量计的成分(b)是400-1900份,优选地,450-1550份,更优选地,550-1150份。成分(a)与成分(b)的按照这样一个比例的联合使用,进一步提高了嘧啶代谢紊乱诊断的精度。
本发明中的口服制剂通过将含有成分(a)和(b)的粉状物料制成制剂来生产。用于制备本发明中的口服制剂的粉状物料通过将成分(a)和(b)按照上述比例混合并将得到的混合物粉碎而获得。
,本发明中的口服制剂可以含有与粉状物料经过粉碎后相同的组成成分,或者可能除粉状物料之外还含有其它成分。因此,根据口服制剂的最终形式中成分(a)和(b)的比例,以及口服制剂的制备步骤等,粉状物料中的成分(a)和(b)的比例是恰当选取的。
只要无损于本发明的效果,粉状物料可以通过将药物可接受的添加剂和成分(a)和(b)一同混合研磨而获得。此类添加剂可以是那些在将粉状物料制成制剂时可以添加的添加剂。此类添加剂的具体实施例将在下文中给出。
只要粒径是将成分(a)和(b)混合并研磨的结果,粉状物料的粒径并不受限制,但是为了提高嘧啶代谢能力诊断的精度,合需的是50%的粒径为40μm或更小,优选地是30μm或更小,更优选地是5-20μm 。
优选的粉状物料的实施例是,粉状物料的粒径分布是50%的粒径是40μm或更小,并且90%的粒径是200μm或更小;更优选的粉状物料的粒径分布是,50%的粒径是30μm或更小,并且90%的粒径是100μm或更小;还更优选的粉状物料的粒径分布是,50%的粒径是5-20μm,并且90%的粒径是10-70μm。使用这样的粒径分布的粉状物料制成的口服制剂使成分(a)能够被活体以快速、均一的速率吸收,从而使更高精度地诊断嘧啶代谢的能力成为可能。
在此提到的粉状物料的50%的粒径以及90%的粒径的含义如下:从最小粒径的颗粒开始,将粉状物料的颗粒体积进行累计,直到被累计的体积占到粉状物料颗粒总体积的50%或90%,最后一个被累计的颗粒的粒径就是50%或90%的粒径。50%和90%的粒径可以通过干式激光法测得(测量条件:焦距100mm,平均测量10次,平均间隔5毫秒,并且空气压强是0.4MPa)。
制备粉状物料的粉碎处理并不受限制,但优选地用干磨机进行粉碎处理。具体的烘干磨机的实施例包括:锤式粉碎机、销棒粉碎机、气流粉碎机,等等。
需要的话,本发明中的口服制剂的生产可以通过向粉状物料中添加添加剂如赋形剂、粘合剂、pH调节剂、崩解剂、吸收促进剂、润滑剂、着色剂、矫正药、调味剂等等,并且根据制剂的剂型选择造粒或其它成型方法处理,将得到的混合物制成制剂。当本发明中的口服制剂是一种粉状制剂时,此类粉状物料可以作为口服制剂的最终形式。
可以用于配方的添加剂的具体实施例包括:乳糖、淀粉、精制白糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、磷酸二氢钙、氯化钠、葡萄糖、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸盐等赋形剂;水、乙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、糊精、普鲁兰多糖等粘合剂;柠檬酸、柠檬酸酐、柠檬酸钠、二水柠檬酸钠、无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、无水磷酸氢二钠等pH调节剂;羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等崩解剂;聚山梨醇80、季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂;纯滑石粉、硬脂酸盐、聚乙二醇、胶体硅酸、蔗糖脂肪酸、氢化油等润滑剂;氧化铁黄、铁黄的倍半氧化物、三氧化二铁、β-胡萝卜素、二氧化钛、食用色素(例如,食用色素蓝色1号)、叶绿素铜、核黄素等着色剂;抗坏血酸、阿斯巴甜、甜八仙花叶(sweet hydrangea leaf)、氯化钠等矫正药;等等。
本发明中的口服制剂的剂型并不受限制,只要是固体制剂,并且微粒剂、颗粒剂、粉剂、片剂(包括裸片剂和糖衣片剂)、胶囊剂、药丸以及其它剂型可以根据需要选择。其中,为增强本发明的效果,颗粒制剂如微粒和颗粒,尤其通过挤压造粒生产的颗粒制剂是优选的。
当本发明中的口服制剂是颗粒制剂时,制剂的平均粒径是,例如,通常为1400μm或更小,优选地是50-1200μm,并且更优选地是100-1000μm。当颗粒制剂有这样的粒径时,该颗粒制剂使嘧啶代谢能力的诊断更为精确。该制剂的粒径可以通过振动筛分法(具体地,使用的测量仪器是Robot Shifter RPS-95(Seishin Enterprise公司制造)振动水平为5,振动时间5分钟,脉冲间隔1秒钟)测量。
将本发明中的口服制剂给药之后,嘧啶代谢的能力,即受试者是否有嘧啶代谢紊乱及其程度、嘧啶代谢的速率等,可以通过测量机体排泄的同位素标记的代谢产物的排泄行为进行评价。因此,本发明中的口服制剂是可以用于测定嘧啶代谢能力的制剂。更进一步,如下文中所描述,由于胃排空能力也可以基于嘧啶代谢能力的评价结果,具体为嘧啶代谢速率的测量结果来评价,本发明中的口服制剂也可以是一种测定胃排空能力的制剂。用于测定嘧啶代谢能力的制剂以及用于测定胃排空能力的制剂的具体实施方案将在下文中具体描述。
测定嘧啶代谢能力的制剂
由于本发明中的口服制剂可以用于测定嘧啶代谢能力,涉及嘧啶代谢紊乱是否存在及其程度等方面,本制剂可用于对嘧啶代谢紊乱进行检测、测量以及诊断。使用本发明中的口服制剂测定嘧啶代谢能力的具体条件、方法等如下。
如附图1所示,当本发明中的口服制剂被施予给嘧啶代谢能力正常的受测试者,一系列的嘧啶代谢酶(DPD,DOHase,以及β-UPase)在活体内(下文中有时指一个健康的受测试者)的功能正常,随着制剂中包含的成分(a)被代谢降解成β-丙氨酸、氟-β-丙氨酸、β-氨基异丁酸、NH3、CO2,等等。
代谢产生的最终代谢产物CO2由呼出气排出,而β-丙氨酸、氟-β-丙氨酸或者β-氨基异丁酸则主要随尿液排泄。在排泄的最终代谢产物中,根据作为成分(a)的嘧啶化合物和/或其代谢产物的同位素标记的位点的不同,至少CO2或者选自β-丙氨酸、氟-β-丙氨酸和β-氨基异丁酸中的一个是被同位素标记的。这样的同位素标记被用来测量这些最终代谢产物的排泄行为(随时间的排泄量或者排泄速率的表现),当CO2被标记时,使用呼出气作为测试样,或者当β-丙氨酸、氟-β-丙氨酸、β-氨基异丁酸或氨被标记时,使用尿液作为测试样。
受测试者的嘧啶代谢的能力可以通过这样测量到的同位素标记的代谢产物的排泄行为(随时间的排泄量或者排泄速率的表现)来测定。
当本发明中的口服制剂被用于测定嘧啶代谢的能力时,本发明中的口服制剂的剂量并不受限制,但优选的量是相当于1-2000mg,优选的量是10-300mg的成分(a)。
当使用本发明中的口服制剂来测定嘧啶代谢的能力时,优选地,使用引起同位素标记的CO2排泄到呼出气中作为代谢结果的,作为成分(a)的嘧啶化合物和/或其代谢产物。使用该制剂,受测试者的嘧啶代谢能力可以通过同位素标记的CO2的排泄行为(随时间的排泄量或者排泄速率的表现)测定,这个可以通过将本制剂给受测试者服用并且测量受测试者呼出气中的同位素标记的CO2完成。
当本制剂含有的活性成分是嘧啶化合物,而其形成的同位素标记的化合物并非同位素标记的CO2,而是β-丙氨酸、氟-β-丙氨酸、β-氨基异丁酸等等,则用尿液、汗液等排泄物替代呼出气作为测试样。
当使用呼出气作为测试样时,测量呼出气中的同位素标记的CO2的方法取决于使用的同位素是否具有放射性。传统的分析方法是可用的,包括液体闪烁计数法、质谱、红外光谱、发射光谱、磁共振谱等等。从测量精度的角度看,优选的是红外光谱和质谱。当使用尿液、汗液等排泄物作为测试样时,测试样中包含的同位素标记的嘧啶化合物(或同位素标记的嘧啶代谢产物)、同位素标记的代谢中间体、同位素标记的代谢产物可以联合使用液相色谱、气相色谱等分离技术同时进行分离和分析。从而使同位素标记的代谢产物的排泄行为可以被有选择地测量。
受测试者的嘧啶代谢能力可以通过,例如,将用上述方法测得的受测试者体内的同位素标记的代谢产物的排泄行为(随时间的排泄量或者排泄速率的表现)与以同样的方式测量的嘧啶代谢能力正常的健康的受测试者的同位素标记的代谢产物的排泄行为进行比较来评价。具体地,当呼出气中的同位素标记的CO2被作为同位素标记的代谢产物而被测量时,将服用本口服制剂后的一个预定的时间点的同位素标记的CO2气体的数量,CO2气体的Δ(‰)值(在本口服制剂施予之前和之后的收集到的呼出气样本中的同位素标记的13CO2/12CO2浓度比率的差异),或者呼出气中的同位素标记的CO2气体的排泄速率的起始速率,可以用于作为同位素标记的代谢产物的排泄行为的指标。例如,以健康的受测试者的CO2气体的Δ(‰)值或起始速率作为标准,CO2气体的Δ(‰)值较低或者起始速率较低的受测试者则被诊断为嘧啶代谢能力下降。
更进一步,取代同位素标记的代谢产物的排泄行为或在同位素标记的代谢产物的排泄行为之外,曲线(AUC)下面的面积,排泄速率(特别是起始排泄速率),最大排泄浓度(Cmax),或受测试者体内的其他参数,优选药物动力学参数,可以用于与健康的受测试者的相应的数据进行比较。
嘧啶代谢酶(至少DPD、DHPase以及β-UPase中的一种)的缺乏或存在,可以基于同位素标记的代谢产物的排泄的有无来测定,无须与健康的受测试者的排泄行为进行比较。嘧啶代谢能力的降低或增加(嘧啶代谢紊乱)及其程度(嘧啶代谢紊乱的程度)可以通过将受测试者的排泄行为或由此获得的参数与名健康的受测试者的排泄行为或参数进行比较来确定。
测定胃排空能力的制剂
当使用本发明中的口服制剂测定胃排空能力时,优选能够使同位素标记CO2的排泄到呼出气中作为代谢结果的嘧啶化合物和/或其代谢产物的成分(a)。
被受测试者口服咽下之后,本发明中的口服制剂进入胃并且最终经过胃的收缩和蠕动经幽门排泄。当从幽门排泄之后,成分(a)被十二指肠和胃肠道的下游部分(十二指肠、空肠、回肠,等等)快速吸收,经过代谢,以同位素标记的CO2气体的形式排泄到呼出气中。本发明中的口服制剂中使用的成分(a)不会或几乎不会被胃吸收,但在从胃排出之后,该成分被迅速地吸收、代谢,并以同位素标记的CO2气体的形式排泄到呼出气中。因此,呼出气中的同位素标记的CO2气体的排泄行为(其表述形式,例如,呼出空气中的同位素标记的CO2气体与12CO2的比率(同位素标记的CO2/12CO2))取决于本发明的口服制剂中包含的成分(a)的胃排空速率(胃排空时间)。
本发明中的口服制剂的剂量可以与发明中的口服制剂用于测定嘧啶代谢能力时的情形一样。
呼出气中的同位素标记的CO2测量方法可以与发明中的口服制剂用于测定嘧啶代谢能力时的情形一样。
受测试者的胃排空能力可以通过胃排空能力的指标测定:本口服制剂服用预定时间后的同位素标记的CO2气体量,CO2气体的Δ(‰)值(在本口服制剂施予之前和之后的收集到的呼出气样本中的同位素标记的CO2/12CO2浓度比率的差异),或同位素标记的CO2气体的起始的排泄速率。例如,用健康的受测试者的CO2气体的Δ(‰)值或起始速率作为标准,CO2气体的Δ(‰)值较低或者起始速率较低的受测试者则被诊断为胃排空能力下降。
本发明中的口服制剂可以单独服用,亦可以在摄取测试餐的同时或前后马上服用。优选地,本发明中的测定胃排空能力的组分在摄取测试餐后立即服用。只要无损于本发明的制剂的测定胃排空能力的效果,测试餐并不受限制,可以是固体食物、流体食物或液体食物。
消化不良(非溃疡性上消化道综合症)的主要原因是胃肠动力紊乱,以及胃排空能力的部分减弱。因此,本发明中的口服制剂可以作为消化不良,尤其是主要由胃排空能力不足(例如,胃动力不足样的消化不良)引起的消化不良的诊断测试的有效制剂。
更进一步,使用本发明中的口服制剂测定胃排空能力,使测定胃肠药物,尤其是与胃肠运动功能相关的药物的对个体受治疗者的效率或治疗效果成为可能。具体说来,测定可以通过测量在服用胃肠药物,尤其是与胃肠运动功能相关的药物的之前和之后使用本发明中的口服制剂的胃排空能力,并且将两组测量值相比较来进行。如此可以评价药物自身的功效。此外,由于还可以评价药物对个体受测试者的治疗效果,本口服制剂还可以用于筛选适合于个体受测试者的药物。与胃肠运动功能相关的药物的实施例包括通过增强或抑制来控制胃的蠕动的药物,例如胃肠运动功能促进剂、胃肠运动功能增强剂、胃肠运动功能活化剂(具体有,乙酰胆碱激动剂、多巴胺受体拮抗剂、多巴胺D2受体拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂、阿片激动剂以及中药(Liu Jun ZITang,Ban Xia Kie Xin Tang,and An Zhong San)),以及胃肠运动功能抑制剂(抗胆碱药物、毒蕈碱受体拮抗剂等),等等。同样的测定还可以在消化不良病人身上进行,尤其是以主要由胃运动功能不足(运动障碍性消化不良的病人)引起的消化不良的病人作为测试对象。在这种情况下,单个消化不良病人的药物治疗效果可以被测定,从而使筛选胃肠运动功能相关的合适的药物(如上面提到的胃肠运动功能促进剂、胃肠运动功能增强剂或者胃肠运动功能活化剂)成为可能。
实施例
下面用实施例和测试实施例来阐述本发明,并展示制剂的生产实例以及对制剂性质的评价。尽管如此,本发明的范围并不限于这些实施例和测试实施例。
<制剂生产实施例>
实施例1
将20克13C标记的尿嘧啶和380克D-甘露醇(Mannit,KyowaHakko Kogyo公司制造)混合,放入一个样品磨(KIIWG-1F,Fuji Paudal公司制造),并混合及粉碎(粉碎条件:粉碎转子的转速是12800rpm,并且样品进料口的转子转速大约10rpm,使用孔直径1mm的筛子),以制备粉状物料。将得到的粉状物料称出200克放入速度揉捏机(NSK-150,Okada Seiko公司制造),加入20克纯水,并进行揉制。得到的湿粉通过圆丘形冲模上带有直径1mm的孔的挤压造粒机(Dome Gran DG-L,Fuji Paudal公司制造)进行挤压造粒,并用设定在60℃的鼓风机(SPHH-200,Espec公司制造)进行干燥。这些经干燥的制剂的颗粒中,那些能通过孔径1400μm的筛子,并且不能通过孔径355μm的筛子的颗粒,被作为含5%重量的13C标记的尿嘧啶的颗粒制剂。
由此获得的含5%重量的13C标记的尿嘧啶的颗粒制剂的粒径通过振动筛分法(具体地,使用的测量仪器是Robot Shifter RPS-95(SeishinEnterprise公司制造)振动水平为5,振动时间5分钟,脉冲间隔1秒钟)测得。结果如表1所示。
【表1】
粒径 | 比例(wt.%) |
大于或等于1400μm | 2.09 |
大于等于1000μm,小于1400μm | 7.29 |
大于等于850μm,小于1000μm | 22.07 |
大于等于710μm,小于850μm | 59.04 |
大于等于500μm,小于710μm | 8.99 |
大于等于355μm,小于500μm | 0.09 |
大于等于250μm,小于355μm | 0.00 |
大于等于150μm,小于250μm | 0.09 |
小于150μm | 0.34 |
总计 | 100.0 |
比较实施例1
将10克13C标记的尿嘧啶和190克D-甘露醇(Mannit,KyowaHakko Kogyo公司制造)放入一台速度揉捏机(NSK-150,Okada Seiko公司制造)并混合,然后不经过粉碎,加入20克纯水后揉制。之后是造粒、干燥,颗粒大小在与实施例1中相同的条件下通过筛分调整,以获得含5%重量的13C标记的尿嘧啶的颗粒制剂。由此获得的含5%重量的13C标记的尿嘧啶的颗粒制剂的粒径通过与实施例1中使用的相同的方法测得。结果如表2所示。
【表2】
粒径 | 比例(wt.%) |
大于或等于1400μm | 1.24 |
大于等于1000μm,小于1400μm | 5.80 |
大于等于850μm,小于1000μm | 30.39 |
大于等于710μm,小于850μm | 54.87 |
大于等于500μm,小于710μm | 6.01 |
大于等于355μm,小于500μm | 0.20 |
大于等于250μm,小于355μm | 0.10 |
大于等于150μm,小于250μm | 0.20 |
小于150μm | 1.19 |
总计 | 100.0 |
实施例2
将20克13C标记的尿嘧啶和180克D-甘露醇(Mannit,KyowaHakko Kogyo公司制造)混合,放入一个样品磨(KIIWG-1F,Fuji Paudal公司制造),并混合及粉碎(研磨转子的转速是12800rpm,并且样品进料口的转子转速大约10rpm,使用孔径1mm的筛子),以制备粉状物料。将得到的粉状物料称出144克放入速度揉捏机(NSK-150,OkadaSeiko公司制造),加入14.4克纯水,并进行揉制。得到的湿粉通过圆丘形冲模上带有直径1mm的孔的挤压造粒机(Dome Gran DG-L,FujiPaudal公司制造)进行挤压,并用设定在60℃的鼓风机(SPHH-200,Espec公司制造)进行干燥。这些经干燥的制剂的颗粒中,能通过孔径1400μm的筛子,并且不能通过孔径355μm的筛子的颗粒,被作为含10%重量13C标记的尿嘧啶的颗粒制剂获得。
比较实施例2
将20克13C标记的尿嘧啶和180克D-甘露醇(Mannit,KyowaHakko Kogyo公司制造)充分混合,并放入一台速度揉捏机(NSK-150,Okada Seiko公司制造)。加入20克纯水后揉制。之后是造粒、干燥,颗粒大小在与实施例2中相同的条件下通过筛分调整,以获得含重量10%的13C标记的尿嘧啶的颗粒制剂。
比较实施例3 (片剂)
100克13C标记的尿嘧啶,60克乳糖(H.M.S公司制造),25克玉米淀粉(Shokuhin Kako公司制造),10克结晶纤维素(Asahi Kasei公司制造),以及4克羟丙基纤维素(HPC-L精制粉末,Nippon Soda公司制造)被放入一台速度揉捏机(NSK-150,Okada Seiko公司制造)并混合。加入40克纯水,并进行揉制。随后将得到的揉制的粉末通过筛子上带有直径3mm的孔的加速磨(speed mill)(ND-02,Okada Seiko公司制造)进行挤压,并用设定在70℃的鼓风机(SPHH-200,Espec公司制造)进行干燥。这些干燥的颗粒通过一个16目的筛网进行颗粒大小调整,并在颗粒大小调整后获得的199克颗粒中加入1克硬脂酸镁用于制备片剂。通过带有冲孔和直径8mm的冲模以及圆角的单冲压片机(型号:2B,Kikusui Seisakusho公司制造)将颗粒压制成片剂,每片重200mg。
实施例3
将20克13C标记的尿嘧啶和180克D-甘露醇(Mannit,Kyowa NaraMachinery公司制造)充分混合,并放入一台样品磨(SAM,Okada Seiko公司制造),并混合和粉碎(研磨刀片的形状:别针形;转子转速:4000rpm,筛分:孔径3mm的筛子),以获得粉状制剂。
比较实施例4
20克13C标记的尿嘧啶通过No.30的筛网筛分以制备粉状制剂。
比较实施例5
将200克13C标记的尿嘧啶放入样品磨(SAM,Nara Machinery公司制造)在与实施例3中相同的条件下粉碎,以准备粉状制剂。
<制剂性质评价>
试验实施例1 粒度分布的测量
实施例3和比较实施例4和5中的粉状制剂的粒度分布通过干燥粒度分布测量仪(LDSA-1SOOA,Tohnichi Computer制造)在如下条件下测量:焦距100mm,平均次数10次,平均间隔5毫秒,并且气压是0.4MPa。从测得的粒度分布,计算出10%(10%D),50%(50%D),90%(90%D)的颗粒直径。结果如表3所示。
【表3】
10%D(μm) | 50%D(μm) | 90%D(μm) | |
实施例3 | 5.74 | 14.95 | 56.58 |
比较实施例4 | 6.46 | 75.58 | 235.00 |
比较实施例5 | 6.01 | 52.60 | 260.57 |
如表3所示,只通过筛分13C标记的尿嘧啶得到的比较实施例4中的粉状制剂,以及只通过粉碎13C标记的尿嘧啶得到的比较实施例5中的粉状制剂,粒径并没有减小,说明粉碎的效果不足,而在通过混合和粉碎得到的实施例3中的粉状制剂,粒径得到减小,说明粉碎效果充分。
试验实施例2制剂的可溶性的评价
室温下在每个200毫升的烧杯中分别加入100毫升自来水。然后一边以200rpm的转速进行磁力棒搅拌(RCN-7D,EYELA产品),一边向每个烧杯中分别加入2000mg实施例1和对比实施例1中的颗粒制剂,然后目测制剂溶解时所需时间。更进一步,加入颗粒制剂3分钟后,未溶解的制剂残余通过目测评估。
结果如表4所示。结果很明显,比较实施例1中的制剂溶解时间很长,且有大量未溶解的残余制剂,与之相对的是实施例1中的制剂溶解时间短,只有少量未溶解的残余制剂。
【表4】
溶解时间 | 未溶解残余 | |
实施例1 | 1分10秒 | 及少量 |
比较实施例1 | 3分钟或更长 | 大量 |
试验实施例3 制剂的可溶性的评价
根据日本第14版药典,通用试验程序中的崩解试验,将比较实施例3中得到的6种药片进行崩解试验。结果显示,所有药片的崩解时间为15分钟或更长。
试验实施例4嘧啶代谢能力紊乱诊断的精度的评价
给3名健康的受测试者(受测试者A,B和C)服用实施例2和比较实施例2中的制剂后,收集受测试者随时间呼出的气,并用GC-MS分析仪(ABCA-G,Europa Scientific制造)测量呼出气中的13C标记的CO2气体的浓度。
图2显示了服用实施例2中的制剂后呼出气中的13C标记的CO2气体的浓度的变化;图3显示了服用比较实施例2中的制剂后呼出气中的13C标记的CO2气体的浓度的变化。在图2和图3中,纵坐标代表Δ13C值(‰),显示在服用用于测定嘧啶代谢能力的制剂之前收集到的呼出气的δ13C值(‰)(13CO2与12CO2的浓度比率)与服用制剂之后的各段时间内收集到的呼出气的δ13C值(‰)是有差异的。横坐标表示服用制剂后收集呼出气的时间(分钟)。当服用比较实施例2中的制剂后,三名受测试者中的一名13C标记的CO2气体的浓度变化很小,显示了受测试者之间的差异(见图3)。相反,当将实施例2中的制剂施予给同样的三名受测试者后,受测试者彼此的13C标记的CO2气体的浓度变化相近似,显示了受测试者之间的差异很小。这些结果表明,通过服用实施例2中的制剂,用服用制剂后20-30分钟收集的呼出气中的13C标记的CO2气体的浓度作为指标诊断嘧啶代谢能力紊乱,可以快速精确地诊断嘧啶代谢能力紊乱,并且随不同个体差异很小(见图2)。
试验实施例5 胃排空能力的诊断
给疑患术后胃轻瘫的病人(20名),在其胃切除手术后20天内,口服实施例1中的制剂,剂量相当于100mg13C-尿嘧啶。在服药10、20、30、40、50和60分钟后分别收集病人的呼出气,获得的呼出气样品以及服药之前以相同方式获取的呼出气样品(前)的13CO2浓度以通过GC/MS测量。随后计算呼出气中13CO2浓度的变化(Δ13C值(‰))。结果如图4所示。
如图4所示,用本发明中的制剂进行的呼出气试验能够将病人(20例)分成正常胃排空能力的人(正常型:实线),胃排空能力减弱的人(延迟胃排空型:破折线),以及胃排空能力不足的人(不足型:点划线)。当测量这些病人服用本制剂20分钟后血浆中2-13C尿嘧啶的浓度时,在胃排空能力减弱的病人(延迟胃排空)和胃排空能力不足的病人中,发现血浆中2-13C尿嘧啶的浓度的降低与胃排空能力相一致。这表明使用本发明中的口服制剂的呼出气试验能够有效地反映胃排空能力。
Claims (16)
1.一种口服制剂,使用将(a)嘧啶化合物和/或其代谢物,其选自选自尿嘧啶,胸腺嘧啶,5-氟尿嘧啶,5-溴尿嘧啶,5-氟胸腺嘧啶,5-溴胸腺嘧啶,胞嘧啶,尿苷,尿苷酸,5-甲基胞嘧啶,胸苷,胸苷酸,替加氟,卡莫氟,去氧氟尿苷,二氢尿嘧啶,二氢胸腺嘧啶,5-氟二氢尿嘧啶,β-脲基丙酸,β-脲基异丁酸,和氟-β-脲基丙酸的化合物,所述化合物的碳原子、氧原子以及氮原子中的至少一个是同位素标记的,以及(b)选自赤藓糖醇、甘露醇和木糖醇的糖醇混合并粉碎获得的粉状物料制得,其中所述粉状物料的50%的粒径是5-20μm。
2.根据权利要求1所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂包含成分(a)的重量比例为5-20%。
3.根据权利要求1所述的口服制剂,其特征在于,所述成分(a)是同位素标记的尿嘧啶。
4.根据权利要求1所述的口服制剂,其特征在于,所述成分(b)是甘露醇。
5.根据权利要求1所述的口服制剂,其特征在于,所述成分(a)是同位素标记的尿嘧啶,并且所述成分(b)是甘露醇。
6.根据权利要求1所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂是颗粒制剂。
7.根据权利要求6所述的口服制剂,其特征在于,所述口服制剂通过将粉状物料挤压造粒生产。
8.根据权利要求6所述的口服制剂,其特征在于,所述颗粒制剂的平均粒径为1400μm或更小。
9.一种用于生产口服制剂的方法,包括如下步骤:
(1)通过将(a)嘧啶化合物和/或其代谢物,其选自尿嘧啶,胸腺嘧啶,5-氟尿嘧啶,5-溴尿嘧啶,5-氟胸腺嘧啶,5-溴胸腺嘧啶,胞嘧啶,尿苷,尿苷酸,5-甲基胞嘧啶,胸苷,胸苷酸,替加氟,卡莫氟,去氧氟尿苷,二氢尿嘧啶,二氢胸腺嘧啶,5-氟二氢尿嘧啶,β-脲基丙酸,β-脲基异丁酸,和氟-β-脲基丙酸的化合物,所述化合物的碳原子、氧原子以及氮原子中的至少一个是同位素标记的,与(b)选自赤藓糖醇、甘露醇和木糖醇的糖醇混合并粉碎制成粉状物料,其中所述粉状物料的50%的粒径是5-20μm;和
(2)将上面步骤(1)中获得的粉状物料制成制剂。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述口服制剂包含成分(a)的重量比例为5-20%。
11.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述成分(a)是同位素标记的尿嘧啶。
12.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述成分(b)是甘露醇。
13.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述成分(a)是同位素标记的尿嘧啶,并且所述成分(b)是甘露醇。
14.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述口服制剂是颗粒形式。
15.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)通过挤压造粒将所述步骤(1)中获得的粉状物料制成制剂。
16.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,所述口服制剂是平均粒径为1400μm或更小的颗粒制剂。
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