WO2007013409A1 - ピリジン代謝能の測定に有用な経口製剤 - Google Patents

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WO2007013409A1
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pyrimidine
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Yoshiharu Inoue
Tadashi Mukai
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an oral preparation that is effectively used for evaluating with high accuracy the presence or absence of pyridine metabolic capacity abnormality, its degree, pyrimidine metabolism rate, and the like. Furthermore, the present invention relates to a method for producing such an oral preparation.
  • Fluorouracil drugs such as 5-fluorouracil (hereinafter also referred to as “5-FU”) and various derivatives thereof (eg tegafur, carmofur, doxyfluridine, etc.) are currently widely used as anticancer agents.
  • 5-FU administered to the body is first degraded by the action of dihydropyrimidine dehydrogenase (hereinafter sometimes referred to as “DPD”), the first enzyme in the pyrimidine metabolic pathway. It has been known. Therefore, in order to maintain the action of fluorouracil drugs such as 5-FU, it is considered effective to use a drug that inhibits the enzyme activity of DPD.
  • DPD dihydropyrimidine dehydrogenase
  • a fluorouracil drug such as 5-FU is administered to a subject with DPD deficiency or decreased DPD activity, it will not be metabolized normally, resulting in abnormally high blood levels and serious side effects. It is also known that it can cause bone marrow suppression and gastrointestinal symptoms.
  • isotope-labeled pyrimidine compounds such as 13 C uracil have low solubility, and the bulk of the compound itself is a small particle of several microns. It has a unique property of being highly cohesive. For this reason, granules and fine granules formulated with the isotope-labeled pyrimidine compound as they are cannot be dissolved quickly or easily, which contributes to a slow absorption rate in vivo. There may be inconveniences such as summer and non-uniformity and inconveniences in which the absorption rate fluctuates due to individual differences.
  • Patent Literature 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z072153
  • An object of the present invention is to provide an oral preparation which can be used for diagnosing the presence or absence of pyridine metabolic abnormality and its degree with high accuracy with little variation due to individual differences.
  • the present invention provides the following oral preparations and methods for producing the same: Item 1.
  • Item 1 A pyrimidine salt wherein at least one of a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom is labeled with an isotope.
  • An oral preparation produced from a powder raw material obtained by mixing and pulverizing a compound and Z or a metabolite thereof, and (b) sugar and Z or sugar alcohol.
  • Item 2 The oral preparation according to Item 1, wherein the powder raw material has a 50% particle size of 40 ⁇ m or less.
  • Item 3 The oral administration according to Item 1, wherein the oral preparation contains 5 to 20% by weight of component (a). PI formulation.
  • Item 4 The oral preparation according to Item 1, wherein the component (a) is isotopically labeled uracil.
  • Item 5 The oral preparation according to Item 1, wherein the component (b) is mannitol.
  • Item 6 The oral preparation according to Item 1, wherein the component (a) is isotopically labeled uracil and the component (b) is mantol.
  • Item 7 The oral preparation according to Item 1, which is a granular preparation.
  • Item 8 The oral preparation according to Item 7, which is produced by extruding and granulating the powder raw material.
  • Item 9. The oral preparation according to Item 7, wherein the granular preparation has an average particle size of 1400 ⁇ m or less.
  • Item 10. The oral preparation according to Item 1, which is a preparation for diagnosing pyrimidine metabolic capacity.
  • Item 11 The oral preparation according to Item 1, which is a preparation for measuring gastric emptying ability.
  • Item 12 The oral preparation according to Item 1, which is a diagnostic preparation for a disorder.
  • Item 13 A method for producing an oral preparation comprising the following steps:
  • Item 14 The method for producing an oral preparation according to Item 13, wherein the powder raw material produced in the step (1) has a 50% particle size of 0 ⁇ m or less.
  • Item 15 The method for producing an oral preparation according to Item 13, wherein the oral preparation contains 5 to 20% by weight of component (a).
  • Item 16 The method for producing an oral preparation according to Item 13, wherein the component (a) is isotope-labeled uracil Item 17. The method for producing an oral preparation according to Item 13, wherein the component (b) is mannitol.
  • Component is isotope-labeled uracil, and (b) Component is mannitol.
  • Item 19 The method for producing an oral preparation according to Item 13, wherein the oral preparation is granular.
  • Item 20 The above step (2) is prepared by extruding the powder raw material obtained in the above step (1) by extrusion granulation.
  • Item 20 The method for producing an oral preparation according to Item 19, wherein
  • Item 21 The method for producing an oral preparation according to Item 19, wherein the oral preparation is granular with an average particle size of 1400 m or less.
  • Item 22 The method for producing an oral preparation according to Item 13, wherein the oral preparation is a preparation for diagnosing pyrimidine metabolic capacity.
  • Item 23 The method for producing an oral preparation according to Item 13, wherein the oral preparation is a preparation for measuring gastric emptying ability.
  • Item 24 The method for producing an oral preparation according to Item 13, wherein the oral preparation is a diagnostic preparation for dispensing.
  • Item 25 (a) A pyrimidine compound and Z or a metabolite thereof in which at least one of a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom is labeled with an isotope, and (b) a sugar and Z or a sugar alcohol are mixed.
  • the powder raw material obtained by pulverization is used for the production of a preparation for diagnosis of pyrimidine metabolic capacity.
  • Item 26 (a) A pyrimidine compound and / or its metabolite in which at least one of a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom is labeled with an isotope, and (b) a sugar and Z or a sugar alcohol are mixed.
  • a pyrimidine compound and / or its metabolite in which at least one of a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom is labeled with an isotope, and
  • a sugar and Z or a sugar alcohol are mixed.
  • Item 27 (a) A pyrimidine compound and / or its metabolite in which at least one of a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom is labeled with an isotope, and (b) a sugar and Z or a sugar alcohol are mixed.
  • a pyrimidine compound and / or its metabolite in which at least one of a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom is labeled with an isotope, and
  • a sugar and Z or a sugar alcohol are mixed.
  • the oral preparation of the present invention is formulated using a powder raw material obtained by mixing (a) an isotope-labeled compound and Z or a metabolite thereof and (b) a sugar and Z or a sugar alcohol and pulverizing them. It will be.
  • the oral preparation of the present invention is capable of diagnosing pyrimidine metabolic capacity and gastric emptying capacity with high accuracy with little variation due to individual differences. As a result, it is possible to accurately measure the behavior of isotope-labeled metabolites once or few times 20 to 30 minutes after administration of the drug product, shortening the restraint time for patients. In addition, the burden can be reduced by reducing the number of measurements.
  • FIG. 1 A series of pyrimidine metabolic enzymes (dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), dihydropyrimidinease ( It is a figure which shows the degradation behavior (metabolic behavior) by DHPase) and j8-ureidopropionase (j8-UPase)).
  • DPD dihydropyrimidine dehydrogenase
  • Dimidinease It is a figure which shows the degradation behavior (metabolic behavior) by DHPase) and j8-ureidopropionase (j8-UPase)).
  • FIG. 2 Comparison of the results of observation of the behavior of 13 CO excreted in exhalation over time when the granular preparation of Example 2 was administered to 3 healthy subjects (subjects A, B and C). It is.
  • FIG. 3 Comparison of the results of observation of the behavior of 13 CO excreted in exhaled over time when the granular preparation of Comparative Example 2 was administered to 3 healthy subjects (subjects A, B and C). It is.
  • FIG. 4 shows the results of the behavior of 13 CO excreted in exhalation over time when the preparation of Example 1 was administered to 20 patients suspected of having gastric paresis in Test Example 5. .
  • FIG. 5 From the results in Fig. 4, the plasma in 20 minutes after administration of the preparation of Example 1 was determined for patients in each group classified into three groups: normal gastric emptying capacity, reduced gastric emptying capacity, and gastric emptying capacity failure. 2- 13 C uracil concentration.
  • the oral preparation of the present invention includes an isotope-labeled pyrimidine compound and Z or a derivative thereof (hereinafter, these may be referred to as “component (a)”).
  • the pyrimidine complex used in the present invention can include a wide range of compounds having a pyrimidine skeleton, but preferably a pyrimidine metabolic enzyme, particularly dihydropyrimidine, which is the first enzyme in the pyrimidine metabolism pathway of a living body. It is a compound that serves as a substrate for dehydrogenase (DPD).
  • DPD dehydrogenase
  • Specific examples of strong pyrimidine compounds include uracil, thymine, and derivatives thereof.
  • uracil and thymine derivatives are DPD substrates, and the final metabolites generated through the pyrimidine metabolic pathway are excreted in excreta such as breath, urine or sweat. As long as it is a thing, it does not restrict
  • uracil halides such as 5-fluorouracil 5-bromouracil
  • thymine halos such as 5-fluorothymine and 5-bromothymine.
  • An example is Genji.
  • Preferred pyrimidine compounds include uracil, thymine and 5 fluorouracil.
  • the pyrimidine compound includes an indirectly-directed substrate, that is, a substance that is metabolized or decomposed in the body after being administered to the living body.
  • Precursors including prodrugs
  • substrates eg, uracil, thymine, or 5-fluorouracil.
  • potential precursors include uracil precursors cytosine, uridine, or phosphates thereof (eg, uridylic acid); thymine precursors 5-methylcytosine, thymidine, phosphates thereof (eg, , Thymidylic acid); and tegafur, carmofur and doxyfluridine, which are precursors (prodrugs) of 5-fluorouracil, and the like.
  • a metabolite of a pyrimidine complex is a compound corresponding to an intermediate metabolite of the pyrimidine complex, and is a pyrimidine metabolic enzyme, particularly a dihydropyrimidinase that is a second enzyme in the pyrimidine metabolic pathway of a living body.
  • DHPase Dihydropyrimidenase: hereinafter referred to as “DHPase”
  • ⁇ -UPasej 13 ureidopropionase
  • pyrimidine compounds include dihydrouracil, dihydrothymine and their derivatives (for example, halogens of dihydrouracil such as 5-fluorohydrouracil), which are substrates for DHPase.
  • ⁇ -ureidopropionic acid for example, fluoro-j8 J8-ureido propionic acid halides such as raid propionic acid, or j8-ureido isobutyric acid halides.
  • the component (a) is preferably a pyrimidine compound, more preferably uracil, thymine and 5-fluorouracil, particularly preferably 5-fluorouracil.
  • the pyrimidine compound and Z or metabolite thereof used in the present invention are those in which at least one of a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom in the molecule is labeled with an isotope.
  • isotopes are not particularly limited, and specific examples include 13 c, 14 c, 18 o or 15 N.
  • isotopes may be radioactive or non-radioactive. However, from the viewpoint of safety, 13 C, 180 or 15 N which is a non-radioactive isotope is preferable.
  • pyrimidine compound and Z or a metabolite thereof used in the present invention have one isotope in the molecule or two isotopes of the same or different species. You may have it above.
  • pyrimidine compounds and Z or their metabolites are at least part of CO (C or O) produced via the pyrimidine metabolic pathway.
  • the carbon atom or oxygen atom is isotope-labeled so that is isotope-labeled.
  • 2-position carbon atom of the pyrimidine skeleton can be a compound formed by isotopically labeled, particularly 2-13 C-labeled Urashiru, 2- 13 C-labeled 5-fluorouracil can be exemplified.
  • the method for labeling pyrimidine compounds and Z or metabolites thereof with the above-mentioned isotopes is not particularly limited, and commonly used methods are widely employed (Sasaki, “5.1 Clinical practice of stable isotopes”). Diagnostic applications ”: Chemistry 107“ Stable isotopes for medicine and pharmacy, biology ”pp. 149-163 (1975) Nanedo: Sugawara, RADIOISOTOPES, 41, 45-48 (1992)).
  • pyrimidine compounds and Z or a part of metabolites thereof labeled with the above isotopes are commercially available, and a commercially available product that can easily be used can also be used.
  • the blending ratio of the component (a) in the oral preparation of the present invention is usually 5 to 20% by weight, preferably 6 to 18% by weight, more preferably 8 to 15% by weight based on the total weight of the preparation. % Is exemplified.
  • the oral preparation of the present invention contains sugar and Z or sugar alcohol (hereinafter may be referred to as “component (b)") together with the component (a).
  • the sugar used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • sugars include monosaccharides such as glucose, galactose, fructose, xylose, arabinose, and mannose; disaccharides such as maltose, isomaltose, cellobiose, lactose, sucrose, and trehalose. Of these, darcosose and sucrose are preferable.
  • the sugar alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • Specific examples of sugar alcohols include erythritol, mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, reduced palatinose, and ratathitol. I can get lost.
  • the component (b) is preferably a sugar alcohol, more preferably mannitol, xylitol or erythritol, particularly preferably mannitol.
  • the blending ratio of the component (b) in the oral preparation of the present invention is usually 80 to 95% by weight, preferably 82 to 94% by weight, more preferably 85 to 92% by weight, based on the total weight of the preparation. % Is exemplified.
  • the blending ratio of the component (b) to the component (a) is, for example, 100 parts by weight of the component (a) with respect to 100 parts by weight of the component (b) -1900 parts by weight, preferably 450-1550 parts by weight, more preferably 550-1150 parts by weight.
  • the oral preparation of the present invention is produced from Kako, which is formulated using a powder raw material containing the components (a) and (b).
  • the powder raw material used for the formulation of the oral preparation of the present invention can be obtained by mixing the above component (a) and the above component (b) in the above ratio and pulverizing them.
  • the oral preparation of the present invention may be formulated with the composition of the pulverized powder raw material kept as it is, or may be formulated with other ingredients added to the powder raw material. Therefore, the blending ratio of the above components (a) and (b) in the powder raw material is the blending ratio of the components (a) and (b) in the final form of the oral preparation, the formulation process of the oral preparation, etc. It is set appropriately according to
  • the powder raw material is mixed with pharmaceutically acceptable additives in addition to the components (a) and (b) as long as the effects of the present invention are not hindered. And may be pulverized.
  • additives are the same as those that can be added when an oral preparation is formulated using the powder raw material, and specific examples thereof are as described later.
  • the powder raw material is not particularly limited as long as it is obtained by mixing and pulverizing the component (a) and the component (b), but the pyrimidine is not particularly limited.
  • the 50% particle size is 40 m or less, preferably It is desirable that the 50% particle size is 30 m or less, more preferably the 50% particle size is 5 to 20 / ⁇ ⁇ .
  • its particle size distribution power is preferably 50% particle size of 0 ⁇ m or less and 90% particle size of 200 ⁇ m or less; more preferably 50% particle size Force S of 30 ⁇ m or less and 90% particle size of 100 ⁇ m or less; particularly preferably 50% particle size of 5 to 20 ⁇ m and 90% particle size of 10 to 70 ⁇ m Examples are By preparing an oral preparation using a powder raw material having such a particle size distribution, the absorption rate of the above component (a) in vivo is rapidly and uniformly absorbed, and the pyrimidine metabolizing ability with higher accuracy can be obtained. Diagnosis becomes possible.
  • the 50% particle diameter or 90% particle diameter of the powder raw material means that the cumulative volume is 50% or more or 90% of the total volume of all particles in the powder raw material. Until the above is reached, it means the particle diameter of the particle that is finally accumulated when the volume of the particles in the powder raw material is accumulated in order of the particle force with the smaller particle diameter.
  • 50% particle size and 90% particle size are measured by dry laser method (measurement conditions; focal length: 100 mm, averaging frequency: 10 times, averaging interval: 5 milliseconds, air pressure: 0.4 MPa) be able to.
  • the pulverization treatment employed in the preparation of the powder raw material is not limited, but pulverization using a dry pulverizer is preferred.
  • Specific examples of the dry pulverizer include a hammer mill pulverizer, a pin mill pulverizer, and a jet mill pulverizer.
  • the oral preparation of the present invention comprises the above powder raw materials, if necessary, excipients, binders, pH adjusters, disintegrants, absorption enhancers, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and flavoring agents. Etc. are added, and depending on the form of the preparation, it is produced by forming into a formulation by processing such as granulation or other molding.
  • the oral preparation of the present invention is a powder (powder)
  • the powder raw material itself can be used as the final form of oral preparation.
  • the oral preparation of the present invention is a solid preparation
  • its form is not particularly limited, and fine granules, granules, powders (powder), tablets (including naked agents and coating agents), capsules
  • a form such as an agent or pill can be arbitrarily employed.
  • granular preparations such as fine granules and granules, particularly granular preparations produced by extrusion granulation are preferred.
  • the average particle size of the preparation is usually 1400 ⁇ m or less, preferably ⁇ 50-1200 ⁇ m, more preferably ⁇ 100-1000 ⁇ m force. Displayed.
  • the particle diameter of the preparation can be measured by the vibration sieve method [specifically, measuring apparatus: Robot Shifter RPS-95 (Seishin Enterprise), vibration level: 5, shift time: 5 minutes, pulse interval: 1 second].
  • the oral preparation of the present invention can be used as a preparation for measuring pyrimidine metabolic capacity.
  • the evaluation results of pyrimidine metabolism ability specifically, the measurement results of pyrimidine metabolism rate are used. Since the gastric emptying ability can also be evaluated based on this, the oral preparation of the present invention can also be used as a preparation for measuring gastric emptying ability.
  • each embodiment of the preparation for measuring the ability to metabolize pyrimidine and the preparation for measuring the gastric emptying capacity will be specifically described.
  • the oral preparation of the present invention is useful for detection, measurement, or diagnosis of pyrimidine metabolism abnormalities because it can determine the pyrimidine metabolic capacity related to the presence or absence of pyrimidine metabolism abnormalities and the extent thereof.
  • Specific conditions, methods, and the like when the oral preparation of the present invention is used as a preparation for measuring pyrimidine metabolic ability are as follows.
  • the oral preparation of the present invention has a series of pyrimidine metabolizing enzymes (DPD, DHPase, ⁇ -UPase) that function normally in vivo and have normal pyrimidine metabolizing ability (hereinafter referred to as “this person”).
  • this person a series of pyrimidine metabolizing enzymes (DPD, DHPase, ⁇ -UPase) that function normally in vivo and have normal pyrimidine metabolizing ability
  • this person the pyrimidine compound contained as component (a) in the preparation is metabolized as shown in FIG. 1 to produce ⁇ -alanine, F- ⁇ Metabolites such as -alanin, / 3-aminoisobutyric acid, ⁇ , and CO are produced.
  • Alanine or j8-aminoisobutyric acid is excreted mainly in the urine.
  • the final metabolite is CO, j8-alanine, F-18-alanine or
  • Aminoso dairy is excreted mainly in the urine.
  • the final metabolite is CO, j8-alanine, F-18-alanine or
  • At least one of the acids is labeled with an isotope. Therefore, using the strong isotope labeling as an index, if CO is labeled, exhale, and ⁇ -alanine, F-18-alanine.
  • the excretion such as urine is used as the test sample, and the excretion behavior of these final metabolites (the excretion or excretion rate over time) is measured.
  • the pyrimidine metabolic capacity of the subject can be determined.
  • the dose per dose of the oral preparation of the present invention is not particularly limited, but for example, the above (A) component power ⁇ ⁇ 20 OOmg,
  • the amount is preferably set to an amount corresponding to 10 to 300 mg.
  • the oral preparation of the present invention is used for measurement of pyrimidine metabolic capacity, it is suitable as the component (A). Pyrimidine compounds and compounds that, as a result of metabolism, emit isotope-labeled CO into exhaled breath.
  • Metabolic ability can be measured.
  • isotope-labeled metabolites other than CO are isotope-labeled compounds (13-alanine,
  • excreta such as urine and sweat are used as a test sample in place of the breath.
  • the evaluation of the pyrimidine metabolizing ability of the subject is performed, for example, by comparing the excretion behavior of the isotope-labeled metabolite obtained by the above-described measurement (the excretion amount or the excretion rate over time) of a healthy person with normal pyrimidine metabolizing ability. This can be carried out by comparing with the excretion behavior of isotope-labeled metabolites obtained by the same measurement. Isotope-labeled CO discharged during expiration
  • the degree can be used as an index of the excretion behavior of isotope-labeled metabolites. For example, based on a healthy person's carbon dioxide ⁇ (%) value or initial velocity, the subject has a lower carbon dioxide gas. If the test ⁇ (%.) Value or initial rate is indicated, the subject can be diagnosed with decreased pyrimidine metabolic capacity.
  • the area under the curve (AUC) obtained from the subject's excretion behavior (transition curve of excretion), the excretion rate (especially the first excretion)
  • the parameters such as kinetics) or maximum excretion concentration (Cmax), etc., preferably the parameters in pharmacokinetic Z pharmacokinetics, can be determined by comparing it with the corresponding parameters of healthy individuals.
  • pyrimidine metabolic enzyme DPD, DHPase, or ⁇ -UPase
  • isotope-labeled metabolite that does not even contrast with the excretion behavior of healthy subjects. It can be judged by the presence or absence of excretion.
  • the presence or absence and extent (abnormal degree) of pyrimidine metabolism in the subject's ability to metabolize pyrimidine depends on the subject's excretion behavior or various parameters determined from it and the corresponding excretion behavior of healthy subjects. And can be determined by comparing the parameters.
  • the oral preparation of the present invention is orally ingested by a subject, then enters the stomach, and is finally discharged from the pylorus of the stomach by gastric contraction / relaxation or peristalsis.
  • the above component (a) is quickly absorbed in the digestive tract after the duodenum (duodenum, jejunum, ileum, etc.), metabolized, and excreted as isotope-labeled CO gas in the exhaled breath. .
  • the component (a) used in the clear oral formulation is not absorbed at all or hardly in the stomach and is quickly absorbed and metabolized after gastric emptying and excreted as isotope-labeled CO gas in the exhaled breath.
  • the dosage per dose of the oral preparation may be set to the same dosage as when the oral preparation of the present invention is used for pyrimidine tolerance measurement.
  • the method for measuring isotope-labeled CO contained in exhaled breath is obtained by converting the oral preparation of the present invention to pyrimidine.
  • the evaluation of the gastric emptying function of the subject is based on the amount of isotope-labeled CO gas at a predetermined time after administration of the oral preparation.
  • Carbon dioxide ⁇ (%. M straight (difference in concentration ratio of isotope-labeled co Z 12 co in exhaled breath before and after oral administration), or initial velocity as an index of gastric emptying function
  • the oral preparation of the present invention may be administered alone, or may be performed together with the test meal or immediately before or after intake of the test meal.
  • a preferred method is a method in which the composition for measuring gastric emptying ability of the present invention is administered immediately after taking a test meal.
  • the test food used here is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of measuring the gastric emptying ability by the composition of the present invention, and is any embodiment of a solid food, a liquid food, and a liquid food. Also good.
  • the oral preparation of the present invention is effectively used as a diagnostic preparation for a disparity, particularly a disparity mainly caused by insufficiency of gastric emptying (for example, dyskinetic disposition). be able to.
  • the oral preparation of the present invention for measuring gastric emptying ability, it becomes possible to measure the efficacy or therapeutic effect on individual subjects of gastrointestinal drugs, particularly drugs related to gastrointestinal motility function. .
  • the measurement is carried out by measuring the gastric emptying ability using the oral preparation of the present invention before and after administration of a gastrointestinal drug, particularly a drug related to gastric motility function, to the subject. This can be done by comparison. This makes it possible to evaluate the efficacy of the drug itself. It is also possible to individually evaluate the therapeutic effect of a drug on a subject, and as a result, it can be used as a means for selecting a drug suitable for each subject.
  • the drugs involved include gastrointestinal motor function improvers, gastrointestinal motor function enhancers, or gastrointestinal motor function activators (specifically, acetylcholine agonists, dopamine receptor antagonists, dopamine D receptor antagonists, serotonin) Receptor agonist, obiato agonist, herbal medicine [Rokukimiko
  • gastrointestinal motility inhibitors such as anticholinergic drugs and muscarinic receptor antagonists, or the like, to upregulate or suppress gastric peristalsis
  • Mention may be made of drugs having an action.
  • the measurement can also be performed on subjects with disabilities, particularly those with disabilities mainly due to gastric motor dysfunction (patients with imperfect disabilities).
  • the effect of pharmacotherapy on individual patients with disabilities can be measured, and appropriate drugs and drugs related to gastrointestinal motility function (the above-mentioned gastrointestinal motility function improving agent, gastrointestinal tract It is possible to select a dynamic function enhancer or a gastrointestinal motility function activator.
  • the resulting wet powder was extruded with an extruding granulator (Dome Gran DG-1L, manufactured by Fuji Pudal) equipped with a dome die with a ⁇ 1mm hole, and a blow dryer (SPHH — 200 set to 60 ° C). , Made by ESPEC).
  • Die Gran DG-1L manufactured by Fuji Pudal
  • SPHH — 200 set to 60 ° C a blow dryer
  • the dried preparations those which passed through a sieve with an opening of 1400 / zm and did not pass through a sieve with an opening of 355 ⁇ m were obtained as a granular preparation containing 5% by weight of 13 C uracil.
  • the particle size of the granular preparation containing 5% by weight of 13 C uracil thus obtained was determined by a vibration sieving method. Specifically, measurement was performed using a measuring device: Robot Shifter RPS-95 (Seishin Company), vibration level: 5, shift time: 5 minutes, pulse interval: 1 second, and the results shown in Table 1 were obtained.
  • the resulting wet powder was then extruded with an extruding granulator (Dome Gran DG-1L, manufactured by Fuji Pudal) equipped with a dome die with a 1mm hole, and a blow dryer (SPHH-201, ESPEC set to 60 ° C). Made).
  • an extruding granulator Dome Gran DG-1L, manufactured by Fuji Pudal
  • SPHH-201 ESPEC set to 60 ° C.
  • those which passed through a sieve having an opening of 1400 / zm and did not pass through a sieve having an opening of 355 ⁇ m were obtained as a granular preparation containing 13 % uracil by 10% by weight.
  • 13 C uracil 20g and D-Mann-Tall (Mannit, manufactured by Kyowa Hakko) 180g are mixed well, then put into Speed-Dadar (NSK-150, manufactured by Okada Seiko), and further 20g of purified water is added and kneaded. Combined. Thereafter, granulation / drying and sieving were performed under the same conditions as in Example 2 to produce a granular preparation containing 10% by weight of 13 C uracil.
  • the resulting kneaded powder was granulated by a speed mill (ND-02, manufactured by Okada Seiko) equipped with a 3mm punch screen, and then a blow dryer (SPHH-200, manufactured by ESPEC) set at 70 ° C. ).
  • Granules obtained after drying were passed through a No. 16 sieve and sized, and magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Sangyo) lg was added to 99 g of the sized granules to obtain granules for tableting.
  • the tablets for tableting were tableted using a single tableting machine (No. 2B, manufactured by Kikusui Manufacturing Co., Ltd.) equipped with a mortar with a ⁇ 8 mm sumi angle R to give tablets of 200 mg.
  • a powder formulation was prepared by sieving with 20 g of 13 C uracil using No. 30 sieve.
  • Example 3 and Comparative Example 4 Regarding the powder formulation of 5! / Further, using a dry particle size distribution measuring device (LDSA-1500A, manufactured by Tohnichi Computer Co., Ltd.), focal length: 100 mm, averaging: 10 The particle size distribution was measured under the conditions of an averaging interval: 5 milliseconds and an air pressure: 0.4 MPa. Table 3 shows the results of calculating 10% particle size (10% D), 50% particle size (50% D), and 90% particle size (90% D) from the measured particle size distribution.
  • LDSA-1500A dry particle size distribution measuring device
  • Test Example 4 Evaluation of diagnostic accuracy of pyridine metabolic disorder
  • Example 2 Each formulation of Example 2 or Comparative Example 2 was orally administered to 3 healthy subjects (subjects A, B and C), and exhaled breath was collected over time, and the 13 C carbon dioxide concentration in the exhaled breath was analyzed by GC-MS Equipment (ABC).
  • Fig. 2 shows the change in 13 C carbon dioxide concentration in the breath after administration of the preparation of Example 2
  • Fig. 3 shows the change in concentration of 13 C carbon dioxide in the breath after administration of the preparation in Comparative Example 2.
  • the vertical axis represents the ⁇ 13 c value (%) of exhaled breath collected before administration of the pyrimidine metabolic capacity measurement preparation ( 13 CO in exhaled breath).
  • ⁇ 13 c Indicates the value (%).
  • the horizontal axis indicates the time (minutes) when exhalation was collected after administration of the preparation.
  • Test Example 5 Diagnosis of gastric emptying capacity To a human patient (20 cases) suspected of having gastric paresis within 20 days after gastrectomy, lOOmg was orally administered as the amount of 2- 13 C uracil and orally administered. Breath samples were collected at 30, 40, 50, and 60 minutes, and 13 CO concentrations in each breath sample were measured using GC / MS along with a breath sample (pre) collected in the same manner before administration of the product. did. Then exhaled 13
  • the above human patients (20 cases) are patients with normal gastric emptying ability (normal type: solid line), patients with gastric emptying ability decreased. (Gas emptying delay type: dashed line) and patients with insufficiency in gastric emptying (failing type: dotted line).
  • normal type solid line
  • gastric emptying delay type dashed line
  • insufficiency in gastric emptying failed type: dotted line.
  • these patients was measured in plasma 2-13 C Urashiru concentration after formulation administration 20 minutes, as shown in FIG. 4, corresponding to the gastric emptying, decreased gastric emptying (delayed gastric emptying extension ) for patients and gastric emptying failure patients, reduction of 2-13 C Urashiru concentration in plasma were observed. This indicates that the breath test using the oral preparation of the present invention well reflects the gastric emptying ability.

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Abstract

　本発明の目的は、ピリジン代謝能異常の有無やその程度、ピリミジン代謝速度等を、個体差によるばらつきが少なく高い精度で診断するために使用できる経口製剤を提供することである。 　(a)同位体標識化合物及び／又はピリミジン代謝化合物と(b)糖及び／又は糖アルコールとを混合して粉砕し、これにより得られる粉末原料を用いて経口製剤を調製する。

Description

明 細 書
ピリジン代謝能の測定に有用な経口製剤
技術分野
[0001] 本発明は、ピリジン代謝能異常の有無やその程度、ピリミジン代謝速度等を高い精 度で評価するために有効に使用される経口製剤に関する。更に、本発明は、かかる 経口製剤の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 5—フルォロウラシル (以下、「5— FU」とも表記する）及びその各種の誘導体 (テガ フール、カルモフール、ドキシフルリジン等）等のフルォロウラシル系薬物は、現在、 抗癌剤として広く使用されている。体内に投与された 5— FUは、まずピリミジン代謝 経路における第 1酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（Dihydro Pyrimidine Dehydrogenase :以下、「DPD」と表記することもある）の作用を受けて、分解されること が知られている。そのため、 5— FU等のフルォロウラシル系薬物の作用を持続させる には、 DPDの酵素活性を阻害する薬物を併用することが有効であると考えられてい る。また、他方、 DPDが欠損したり DPD活性が低下している被験者に 5— FU等のフ ルォロウラシル系薬物を投与すると、正常に代謝されないため、その血中濃度が異 常に高値となり重篤な副作用（骨髄抑制や消化器症状など)を引き起こす可能性が あることも分かっている。
[0003] このように、フルォロウラシル系薬物の作用を効果的に発揮させたり、その副作用を 未然に防止するには、フルォロウラシル系薬物の投与に際して、被験者について予 めピリミジン代謝異常の有無やその程度等のピリミジン代謝能を診断しておくことが重 要であると考えられている。
[0004] これまでに、被験者のピリミジン代謝活性を診断する方法として、同位体標識ピリミ ジンィ匕合物を被験者に投与し、体外に排出される同位体標識代謝産物の排泄挙動 を測定することによって、当該被験者のピリミジン代謝異常の有無やその程度等のピ リミジン代謝能を判定できることが報告されている (例えば、特許文献 1参照)。そして 、当該方法に使用されるピリミジン代謝能診断用製剤として、同位体標識ピリミジンィ匕 合物と各種担体を含有する顆粒剤や細粒剤が既に公知である。
[0005] し力しながら、 13Cゥラシルを初めとする同位体標識ピリミジンィ匕合物には、その溶解 性が低 、ことに加え、該化合物の原末自体は数ミクロンの小さな粒子であるが凝集性 が強いという特有の性質がある。そのため、上記同位体標識ピリミジンィ匕合物をその まま常法により製剤化した顆粒剤や細粒剤では、速やカゝな溶解ができず、これが一 因となり、生体内での吸収速度が遅くなつたり、不均一になったりするという不都合や 、個体差により吸収速度が変動するという不都合が生じることがある。そこで、より一 層優れた精度でピリミジン代謝能診断を実現するために、上記欠点を克服することに よって、同位体標識代謝産物の排出時間や量のばらつきを少なくし、個体差による 診断精度の不均一性を改善することが望まれて ヽる。
特許文献 1：国際公開第 02Z072153号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、ピリジン代謝能異常の有無やその程度等を、個体差によるばらつきが少 なく高 ヽ精度で診断するために使用できる経口製剤を提供することを目的とするもの である。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、（a)同位体標識ィ匕合物 及び Z又はその代謝物と (b)糖及び Z又は糖アルコールとを混合して粉砕し、これに より得られる粉末原料を用いて製剤化した経口製剤によれば、個体差によるばらつき が少なく高い精度でピリミジン代謝能の診断が可能になることを見出した。本発明は 、力かる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
[0008] 即ち、本発明は、下記に掲げる経口製剤、及びその製造方法等を提供する： 項 1. (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも 1つが同位体で標識され たピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物、及び (b)糖及び Z又は糖アルコールを、 混合して粉砕することにより得られる粉末原料カゝら製造される、経口製剤。
項 2. 前記粉末原料の 50%粒子径が 40 μ m以下である、項 1に記載の経口製剤。 項 3. 経口製剤中に、（a)成分を 5〜20重量％の割合で含有する、項 1に記載の経 PI製剤。
項 4. (a)成分が同位体標識ゥラシルである、項 1に記載の経口製剤。
項 5. (b)成分がマン-トールである、項 1に記載の経口製剤。
項 6. (a)成分が同位体標識ゥラシルであり、且つ (b)成分がマン-トールである、項 1 に記載の経口製剤。
項 7. 粒状製剤である、項 1に記載の経口製剤。
項 8. 前記粉末原料を押し出し造粒することにより製される、項 7に記載の経口製剤 項 9. 粒状製剤の平均粒子径が 1400 μ m以下である、項 7に記載の経口製剤。 項 10. ピリミジン代謝能診断用製剤である、項 1に記載の経口製剤。
項 11. 胃排出能測定用製剤である、項 1に記載の経口製剤。
項 12. ディスぺプシァ診断用製剤である、項 1に記載の経口製剤。
項 13. 下記工程を含む、経口製剤の製造方法：
(1) (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも 1つが同位体で標識されたピ リミジン化合物及び Z又はその代謝物、及び (b)糖及び Z又は糖アルコールを混合し て粉砕することにより粉末原料を製造する工程、及び
(2)上記工程 (1)で得られた粉末原料を用いて製剤化する工程。
項 14. 上記工程 (1)において製造される粉末原料の 50%粒子径カ 0 μ m以下で ある、項 13に記載の経口製剤の製造方法。
項 15. 経口製剤が (a)成分を 5〜20重量％の割合で含有するものである、項 13〖こ 記載の経口製剤の製造方法。
項 16. (a)成分が同位体標識ゥラシルである、項 13に記載の経口製剤の製造方法 項 17. (b)成分がマン-トールである、項 13に記載の経口製剤の製造方法。
項 18. (a)成分が同位体標識ゥラシルであり、且つ (b)成分がマン-トールである、項
13に記載の経口製剤の製造方法。
項 19. 経口製剤が粒状である、項 13に記載の経口製剤の製造方法。
項 20. 上記工程 (2)が、上記工程 (1)で得られた粉末原料を押し出し造粒により製剤 化する工程である、項 19に記載の経口製剤の製造方法。
項 21. 経口製剤が平均粒子径 1400 m以下の粒状である、項 19に記載の経口 製剤の製造方法。
項 22. 経口製剤がピリミジン代謝能診断用製剤である、項 13に記載の経口製剤の 製造方法。
項 23. 経口製剤が胃排出能測定用製剤である、項 13に記載の経口製剤の製造方 法。
項 24. 経口製剤がディスぺプシァ診断用製剤である、項 13に記載の経口製剤の 製造方法。
項 25. (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも 1つが同位体で標識さ れたピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物、及び (b)糖及び Z又は糖アルコールを 、混合して粉砕することにより得られる粉末原料の、ピリミジン代謝能診断用製剤の製 造のための使用。
項 26. (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも 1つが同位体で標識さ れたピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物、及び (b)糖及び Z又は糖アルコールを 、混合して粉砕することにより得られる粉末原料の、胃排出能測定用製剤の製造のた めの使用。
項 27. (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも 1つが同位体で標識さ れたピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物、及び (b)糖及び Z又は糖アルコールを 、混合して粉砕することにより得られる粉末原料の、ディスぺプシァ診断用製剤の製 造のための使用。
発明の効果
本発明の経口製剤は、（a)同位体標識化合物及び Z又はその代謝物と (b)糖及び Z 又は糖アルコールとを混合して粉砕することにより得られる粉末原料を用いて製剤化 されてなるものである。本発明の経口製剤は、このような構成を採用することによって 、個体差によるばらつきが少なく高い精度でピリミジン代謝能や胃排出能の診断が可 能になる。この結果、製剤投与 20〜30分後に、同位体標識代謝産物の挙動を 1回 又は少ない回数で正確に測定することが可能となり、患者にとって拘束時間の短縮 や、測定回数の低減による負担の軽減が図られる。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]各ピリミジン化合物（ゥラシル、 5—フルォロウラシル (5- FU)、チミン）の、ピリミジ ン代謝経路における一連のピリミジン代謝系酵素（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ (DPD)、ジヒドロピリミジナーゼ（DHPase)及び j8—ウレイドプロピオナーゼ（ j8 - UPase) )による、分解挙動 (代謝挙動）を示す図である。
[図 2]実施例 2の粒状製剤を 3名の健常者 (被験者 A、 B及び C)に投与した場合に、 呼気に排泄される13 COの挙動を経時的に観察した結果を比較した図である。
2
[図 3]比較例 2の粒状製剤を 3名の健常者 (被験者 A、 B及び C)に投与した場合に、 呼気に排泄される13 COの挙動を経時的に観察した結果を比較した図である。
2
[図 4]試験例 5において、実施例 1の製剤を 20名の胃不全麻痺が疑われる患者に投 与した場合に、呼気に排泄された13 COの挙動を経時的に示した結果である。
2
[図 5]図 4の結果から、胃排出能正常、胃排出能低下および胃排出能不全の 3群に 分類された各群の患者について、実施例 1の製剤投与 20分後の血漿中の 2-13Cゥラ シル濃度を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下、本発明の内容について詳細に説明する。
[0012] 本発明の経口製剤には、同位体で標識されたピリミジンィ匕合物及び Z又はその代 謝物（以下、これらを「(a)成分」と表記することもある）が含まれる。
[0013] 本発明で用いられるピリミジンィ匕合物としては、ピリミジン骨格を有する化合物を広く 挙げることができるが、好ましくはピリミジン代謝系酵素、特に生体のピリミジン代謝経 路における第 1酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ (DPD)の基質となるィ匕 合物である。力かるピリミジンィ匕合物としては、具体的にはゥラシル、チミン及びそれら の誘導体を挙げることができる。ここで、ゥラシル及びチミンの誘導体としては、 DPD の基質となるものであって、ピリミジン代謝経路を経て生成される最終代謝産物が呼 気、尿又は汗などの排泄物中に排出されるようなものである限り、特に制限されない。 このような誘導体の具体例としては、 5—フルォロウラシルゃ 5—ブロモウラシル等の ゥラシルのハロゲン化物；及び 5—フルォロチミンや 5—ブロモチミン等のチミンのハロ ゲンィ匕物等が例示できる。ピリミジンィ匕合物として、好ましくはゥラシル、チミン及び 5 フルォロウラシルを挙げることができる。
[0014] また、ピリミジンィ匕合物には、 DPDの直接の基質となる上記化合物以外に、間接的 にその基質となるもの、すなわち生体に投与された後、体内で代謝または分解されて 上記 DPDの基質 (例えば、上記ゥラシル、チミンまたは 5—フルォロウラシル等）とな る前駆体 (プロドラッグを含む）が含まれる。例えば、力かる前駆体としては、ゥラシル の前駆体であるシトシン、ゥリジン、またはそのリン酸塩 (例えば、ゥリジル酸）；チミン の前駆体である 5—メチルシトシン、チミジン、そのリン酸塩 (例えば、チミジル酸）；並 びに 5—フルォロウラシルの前駆体（プロドラッグ）であるテガフール、カルモフール及 びドキシフルリジン等を例示することができる。
[0015] ピリミジンィ匕合物の代謝物とは、ピリミジンィ匕合物の中間代謝物に相当する化合物 であり、ピリミジン代謝系酵素、特に生体のピリミジン代謝経路における第 2酵素であ るジヒドロピリミジナーゼ（Dihydropyrimidenase：以下、「DHPase」と表記することもあ る）または第 3酵素である 13一ウレイドプロピオナーゼ（ 13 -ureidopropionase：以下、「 β -UPasejと表記することもある）の基質となる化合物である。ピリミジンィ匕合物の代 謝物の具体例としては、 DHPaseの基質となるジヒドロウラシル、ジヒドロチミン及びそ れらの誘導体（例えば、 5—フルォロジヒドロウラシル等のジヒドロウラシルのハロゲン 化物、または β - UPaseの基質となる β—ウレイドプロピオン酸、 β—ウレイドイソ酪酸 及びそれらの誘導体 (例えば、フルオロー j8—ウレイドプロピオン酸等の j8—ウレイド プロピオン酸のハロゲン化物、又は j8—ウレイドイソ酪酸のハロゲン化物）を挙げるこ とがでさる。
[0016] 本発明において、（a)成分として、好ましくはピリミジンィ匕合物、更に好ましくはゥラシ ル、チミン及び 5—フルォロウラシル、特に好ましくは 5—フルォロウラシルが挙げられ る。
[0017] 本発明で使用される上記ピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物は、その分子内 の炭素原子、酸素原子又は窒素原子の少なくとも 1つが同位体で標識されているも のである。このような同位体としては特に制限されないが、具体的には13 c、 14c、 18o または15 Nを挙げることができる。ここで、同位体は放射性及び非放射性の別を問わ ないが、安全性の観点から、非放射性同位体である13 C、 180または15 Nが好ましい。
[0018] なお、本発明で用いられるピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物は、その分子内 に上記同位体を 1つ有するものであっても、また同一種若しくは異種の同位体を 2つ 以上有するものであってもよい。制限はされないが、ピリミジン化合物及び Z又はそ の代謝物は、ピリミジン代謝経路を経て生成される COの少なくとも一部（Cまたは O)
2
が同位体標識されてなるように、炭素原子または酸素原子が同位体標識されて 、る ことが好ましい。例えばこのようなピリミジンィ匕合物としては、ピリミジン骨格の 2位の炭 素原子が同位体で標識されてなる化合物を挙げることができ、具体的には 2-13C標 識ゥラシル、 2-13C標識 5—フルォロウラシルを例示することができる。
[0019] ピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物を上記の同位体で標識する方法としては、 特に制限されず、通常使用される方法が広く採用される (佐々木、「5.1安定同位体の 臨床診断への応用」：化学の領域 107「安定同位体の医'薬学、生物学への応用」 pp. 149-163 (1975)南江堂：梶原、 RADIOISOTOPES,41 ,45-48 (1992)等）。また、上記同 位体で標識されたピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物の一部は商業的に入手 可能であり、簡便には力かる市販品を使用することもできる。
[0020] 本発明の経口製剤における上記 (a)成分の配合割合は、該製剤の総重量に対して 、通常 5〜20重量％、好ましくは 6〜18重量％、更に好ましくは 8〜15重量％が例示 される。
[0021] 本発明の経口製剤には、上記 (a)成分と共に、糖及び Z又は糖アルコール (以下、 これらを「(b)成分」と表記することもある）が含まれる。
[0022] 本発明で使用される糖としては、薬学的に許容される限り特に制限されるものでは ない。かかる糖として、例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、 ァラビノース、マンノース等の単糖類;麦芽糖、イソマルトース、セロビオース、乳糖、 ショ糖、トレハロース等の二糖類等が挙げられる。これらの中で、好ましくはダルコ一 ス及びショ糖が挙げられる。
[0023] また、本発明で使用される糖アルコールは、薬学的に許容されることを限度として、 特に制限されない。糖アルコールとしては、具体的には、エリスリトール、マン-トール 、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、還元パラチノース、ラタチトール等が挙 げられる。これらの中で、好ましくはマン-トール、キシリトール、エリスリトール、更に 好ましくはマン-トールが挙げられる。
[0024] 本発明において、（b)成分として、好ましくは糖アルコールであり、更に好ましくはマ ン-トール、キシリトール、エリスリトールであり、特に好ましくはマン-トールである。
[0025] 本発明の経口製剤における上記 (b)成分の配合割合は、該製剤の総重量に対して 、通常 80〜95重量％、好ましくは 82〜94重量％、更に好ましくは 85〜92重量％が 例示される。
[0026] また、本発明の経口製剤において、上記 (a)成分に対する上記 (b)成分の配合比率 としては、例えば、上記 (a)成分 100重量部に対して、上記 (b)成分力 00〜1900重 量部、好ましくは 450〜1550重量部、更に好ましくは 550〜1150重量部が例示さ れる。このような比率で上記 (a)成分と (b)成分を併用することによって、ピリミジン代謝 異常の診断精度を一層向上させることができる。
[0027] 本発明の経口製剤は、上記 (a)成分と (b)成分を含む粉末原料を用いて製剤化する こと〖こより製造されるものである。本発明の経口製剤の製剤化に使用する粉末原料は 、上記 (a)成分と上記 (b)成分とを上記の比率で混合し、粉砕処理することによって得ら れる。
[0028] 本発明の経口製剤は、粉砕処理した粉末原料の組成をそのまま保持した状態で製 剤化されてもよぐまた粉末原料に他の成分が添加されて製剤化されてもよい。従つ て、粉末原料における上記 (a)成分と (b)成分の配合割合は、最終形態である経口製 剤における (a)成分と (b)成分の配合割合、経口製剤の製剤化工程等に応じて適宜設 定される。
[0029] また、上記粉末原料は、本発明の効果を妨げな 、ことを限度として、上記 (a)成分と ( b)成分にカ卩えて、薬学的に許容される添加剤が添加混合されて粉砕処理されたもの であっても良い。このような添加剤は、上記粉末原料を用いて経口製剤を製剤化する 際に添加可能な添加剤と同様であり、その具体例については後述する通りである。
[0030] 上記粉末原料は、上記 (a)成分と上記 (b)成分とを混合して粉砕処理することによつ て得られるものである限り、その粒子径については特に制限されないが、ピリミジン代 謝能の診断の精度を高めるという観点から、 50%粒子径が 40 m以下、好ましくは 、 50%粒子径が 30 m以下、更に好ましくは 50%粒子径が 5〜20 /ζ πιであることが 望ましい。
[0031] また、上記粉末原料として、その粒度分布力 好ましくは 50%粒子径カ 0 μ m以 下であり、且つ 90%粒子径が 200 μ m以下であるもの；更に好ましくは 50%粒子径 力 S30 μ m以下であり、且つ 90%粒子径が 100 μ m以下であるもの；特に好ましくは 5 0%粒子径が 5〜20 μ mであり、且つ 90%粒子径が 10〜70 μ mであるものが例示 される。このような粒度分布の粉末原料を使用して経口製剤を調製することにより、上 記 (a)成分の生体内での吸収速度を速やか且つ均一にして、一層高い精度でのピリミ ジン代謝能の診断が可能になる。
[0032] なお、本明細書にぉ 、て、上記粉末原料の 50%粒子径又は 90%粒子径とは、積 算体積が粉末原料中の全粒子の体積の合計の 50%以上又は 90%以上になるまで 粒子径の小さい粒子力 順に粉末原料中の粒子の体積を積算したときに最後に積 算される粒子の粒子径を意味する。 50%粒子径及び 90%粒子径は、乾式レーザー 法 (測定条件;焦点距離： 100mm、平均化回数：10回、平均化間隔: 5ミリ秒、エア 一圧力： 0. 4MPa)にて測定することができる。
[0033] 上記粉末原料の調製に採用される粉砕処理としては、制限されないが、乾式粉砕 機を用いた粉砕処理が好ましい。当該乾式粉砕機として、具体的にはハンマーミル 粉砕機、ピンミル粉砕機、ジェットミル粉砕機等が例示できる。
[0034] 本発明の経口製剤は、上記の粉末原料に、必要に応じて賦形剤、結合剤、 pH調 整剤、崩壊剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の添加剤を添加して 、製剤の形態に応じて、造粒、その他の成形等の処理によって製剤化することによつ て製造される。なお、本発明の経口製剤が、散剤 (粉末剤)である場合には、上記粉 末原料そのものを最終形態の経口製剤とすることもできる。
[0035] 上記のように製剤化の際に添加される添加剤として、具体的には、乳糖、デンプン 、精製白糖、デキストリン、マン-トール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、 リン酸二水素カルシウム、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、炭酸カルシウム、カオリン、結晶 セルロース、ケィ酸塩等の賦形剤；水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン 液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース Na、セラ ック、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ ロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン、プルラン 等の結合剤；クェン酸、無水クェン酸、クェン酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム二水和 物、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、 無水リン酸二水素ナトリウム等の pH調整剤;カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロ キシプロピセノレロース、カノレメロース、クロスカノレメロースナトリウム、カノレボキシメチノレ スターチナトリウム、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート 80、第 4級アンモニゥム 塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;精製タルク、ステアリン酸塩、ポリェチ レンダリコール、コロイド状ケィ酸、ショ糖脂肪酸類、硬化油等の滑沢剤；黄酸化鉄、 黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、 βカロテン、酸化チタン、食用色素（例えば、食用青 色 1号等）、銅クロロフィル、リボフラビン等の着色剤；並びにァスコルビン酸、ァスパ ルテーム、アマチヤ、塩ィ匕ナトリウム等の矯味剤等が例示できる。
[0036] 本発明の経口製剤は、固形製剤である限り、その形態については特に制限されず 、細粒剤、顆粒剤、散剤 (粉末剤)、錠剤 (裸剤、被覆剤を含む)、カプセル剤、丸剤 等の形態を任意に採用することができる。これらの中で、本発明の効果をより顕著に ならしめるという点では、細粒剤や顆粒剤等の粒状製剤、特に押出造粒により製され た粒状製剤が好適である。
[0037] 本発明の経口製剤が粒状製剤である場合、該製剤の平均粒子径としては、通常、 1400 μ m以下、好ましく ίま 50〜1200 μ m、更に好ましく ίま 100〜1000 μ m力 列示 される。このような粒子径の粒状製剤にすることにより、より高い精度でピリミジン代謝 能の診断が可能になる。上記製剤粒子径は、振動篩い法 [具体的には、測定装置： ロボットシフター RPS— 95(セイシン企業)、振動レベル： 5、シフトタイム： 5分、パルス 間隔： 1秒]により測定できる。
[0038] 本発明の経口製剤を服用した後に、体外に排出される同位体標識代謝産物の排 泄挙動を測定することによって、当該被験者のピリミジン代謝異常の有無やその程度 、ピリミジン代謝速度等のピリミジン代謝能を評価することができる。従って、本発明の 経口製剤は、ピリミジン代謝能測定製剤として使用することができる。また、後述する ように、ピリミジン代謝能の評価結果、具体的にはピリミジン代謝速度の測定結果に 基づいて、胃排出能を評価することもできるので、本発明の経口製剤は、胃排出能 測定用製剤として使用することもできる。以下、ピリミジン代謝能測定製剤、及び胃排 出能測定用製剤のそれぞれの実施態様について具体的に説明する。
[0039] ピリミジン代謝能測定製剤
本発明の経口製剤は、ピリミジン代謝異常の有無やその程度等に関するピリミジン 代謝能を判定できるので、ピリミジン代謝異常の検出、測定、又は診断に有用である 。本発明の経口製剤をピリミジン代謝能測定製剤として使用する場合の具体的条件 や方法等については、以下の通りである。
[0040] 本発明の経口製剤は、一連のピリミジン代謝系酵素（DPD、 DHPase、 β -UPase )が生体内で正常に機能し、正常なピリミジン代謝能を備えた者 (以下、当該者を本 明細書において「健常者」ともいう）に投与された場合、当該製剤中に (a)成分として 含まれるピリミジンィ匕合物は、図 1に示すように代謝分解され、 β—ァラニン、 F—β ーァラニン、 /3ーァミノイソ酪酸、 ΝΗ、 CO等の代謝産物が生成する。
3 2
[0041] こうして代謝生成された最終代謝産物 COは呼気中に、また 13ーァラニン、 F—β
2
ーァラニンまたは j8—ァミノイソ酪酸は主として尿中に排泄される。このとき最終代謝 産物は、（a)成分として使用するピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物の同位体標 識部位に応じて、 CO、或いは j8—ァラニン、 F— 18—ァラニン又は |8—アミノィソ酪
2
酸の少なくとも一方が同位体で標識されている。よって、力かる同位体標識を指標と して、 COが標識されている場合は呼気を、また β—ァラニン、 F— 18—ァラニン若し
2
くは j8—ァミノイソ酪酸、或いはアンモニアが標識されている場合は尿等の排泄物を 被験試料として、これらの最終代謝産物の排泄挙動 (排泄量または排泄速度の経時 的挙動)を測定する。
[0042] 斯くして測定された同位体標識代謝産物の排泄挙動 (排泄量または排泄速度の経 時的挙動)から、当該被験者のピリミジン代謝能を求めることができる。
[0043] 本発明の経口製剤をピリミジン代謝能測定に使用する場合、本発明の経口製剤の 1回当たりの投与量については、特に限定されないが、例えば上記 (A)成分力^〜 20 OOmg、好ましくは 10〜300mgに相当する量に設定するとよい。
[0044] 本発明の経口製剤をピリミジン代謝能測定に使用する場合、（A)成分として、好適 には、代謝の結果、呼気中に同位体標識 COが排出されるようなピリミジンィ匕合物及
2
び/又はその代謝物を使用することが望ましい。力かる製剤によれば、被験者に投 与し、呼気中に排出される同位体標識 COを測定し、これから求められる同位体標
2
識 COの排泄挙動 (排泄量または排泄速度の経時的挙動)から、被験者のピリミジン
2
代謝能を測定することができる。
[0045] なお、同位体標識代謝産物として CO以外の同位体標識化合物（ 13ーァラニン、フ
2
ルオロー β—了ラニン、 βーァミノイソ酪酸等）を生成するピリミジン化合物を有効成 分とした経口製剤を使用する場合は、被験試料として上記呼気に代えて尿や汗等の 排泄物が使用される。
[0046] 被験試料として呼気を用いる場合には、呼気試料中に含まれる同位体標識 COの
2 測定は、使用する同位元素が放射性か非放射性かによつて異なるが、液体シンチレ ーシヨンカウンタ一法、質量分析法、赤外分光分析法、発光分析法、磁気共鳴スぺク トル法等といった一般に使用される分析手法を用いて行うことができる。好ましくは測 定精度の点から赤外分光分析法及び質量分析法である。また、被験試料として尿や 汗等の排泄物を用いる場合は、液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィーなど の各種の分離技術を併用することにより、被験試料中に含まれ得る同位体標識ピリミ ジンィ匕合物 (または同位体標識ピリミジン代謝ィ匕合物)、同位体標識代謝中間物、及 び同位体標識代謝産物を一斉分離及び分析することができ、これにより選択的に同 位体標識代謝産物の排泄挙動を測定することが可能である。
[0047] 被験者のピリミジン代謝能の評価は、例えば、上記の測定によって得られた同位体 標識代謝産物の排泄挙動 (排泄量または排泄速度の経時的挙動)を、ピリミジン代謝 能が正常な健常者について同様に測定して得られた同位体標識代謝産物の排泄挙 動と対比することによって実施することができる。呼気中に排出される同位体標識 CO
2を同位体標識代謝産物として測定する場合には、具体的には、経口製剤投与後所 定時の同位体標識 COガス量、炭酸ガス Δ (%。
2 M直 (経口製剤投与前及び投与後の 各呼気採取時における呼気中同位体標識 CO /12co濃度比の差）、または初速
2 2
度を同位体標識代謝産物の排泄挙動の指標とすることができる。例えば、健常者の 炭酸ガス Δ (%。)値又は初速度を基準として、それに対して被験者がより低い炭酸ガ ス Δ (%。)値又は初速度を示す場合、当該被験者はピリミジン代謝能が低下している と診断することがでさる。
[0048] また、同位体標識代謝産物の排泄挙動に代えて、またはそれと併せて、被験者の 排泄挙動 (排泄量の推移曲線)から得られる曲線下面積 (AUC)、排泄速度 (特に排 泄初速度）、または排泄濃度の最高値 (Cmax)等といったパラメータ、好ましくは薬物 動態学 Z薬物速度論におけるパラメータを、健常者の各々対応するパラメータと対 itすること〖こよって行うこともできる。
[0049] なお、ピリミジン代謝経路におけるピリミジン代謝系酵素（DPD、 DHPase、または β -UPaseの少なくとも 1つ）の欠損の有無は、健常者の排泄挙動と対比するまでもな ぐ同位体標識代謝産物の排泄の有無をもって判断することができる。また、被験者 のピリミジン代謝能の低下又は亢進 (ピリミジン代謝異常)の有無、及びその程度 (異 常の程度）は、当該被験者の排泄挙動またはそれから求められる各種のパラメータと 健常者の対応する排泄挙動及びパラメータとを対比することによって判断することが できる。
[0050] 胃お 沏 ffl製剤
本発明の経口製剤を胃排出能測定に使用する場合、（a)成分として、代謝の結果、 呼気中に同位体標識 CO
2が排出されるようなピリミジンィ匕合物及び Z又はその代謝 物を使用する。
[0051] 本発明の経口製剤は、被験者に経口的に摂取された後、胃に入り、次いで胃の収 縮弛緩運動や蠕動運動により最終的に胃の幽門から排出される。胃幽門から排出さ れると、十二指腸以降の消化管内 (十二指腸、空腸、回腸など)で上記 (a)成分が速 やかに吸収され、代謝されて呼気中に同位体標識 COガスとして排泄される。本発
2
明の経口製剤で用いられる上記 (a)成分は、胃内で全く若しくは殆ど吸収されず、胃 排出後に速やかに吸収され代謝されて呼気中に同位体標識 COガスとして排泄さ
2
れる。このため、呼気中の同位体標識 COガスの排泄挙動（例えば呼気中に排泄さ
2
れる12 COあたりの同位体標識 COガスの割合 [同位体標識 CO
2 /12co ]として示
2 2 2 される）は、本発明の経口製剤に含まれる上記 (a)成分の胃排出速度（胃排出時間） に依存する。 [0052] 当該経口製剤の 1回当たりの投与量については、本発明の経口製剤をピリミジン代 謝能測定に使用する場合と同様の投与量に設定すればよい。
[0053] 呼気中に含まれる同位体標識 COの測定方法は、本発明の経口製剤をピリミジン
2
代謝能測定に使用する場合と同様の方法で実施できる。
[0054] 被験者の胃排出機能の評価は、経口製剤投与後所定時の同位体標識 COガス量
2
、炭酸ガス Δ (%。M直 (経口製剤投与前及び投与後の各呼気採取時における呼気中 同位体標識 co Z12co濃度比の差)、または初速度を胃排出機能の指標とするこ
2 2
とができる。例えば、健常者の炭酸ガス Δ (%。)値又は初速度を基準として、それに対 して被験者がより低い炭酸ガス Δ (%。)値又は初速度を示す場合、当該被験者は胃 排出機能が低下して ヽると診断することができる。
[0055] 尚、本発明の経口製剤の投与は、経口製剤単独であってもよいし、試験食と共にま たは試験食の摂取の直前または直後に行うこともできる。好ましい方法は、試験食を 摂取した直後に本発明の胃排出能測定用組成物を投与する方法である。ここで用い られる試験食は、本発明の組成物による胃排出能の測定の作用効果を妨げないもの であれば特に制限されず、また固形食、流動食並びに液状食のいずれの態様であ つてもよい。
[0056] また、ディスぺプシァ (非潰瘍性上部消化管症候群)の主な原因は、消化管運動機 能障害、特に胃排出能の低下である。従って、本発明の経口製剤は、ディスぺプシ ァ、特に胃排出能の不全を主な原因とするディスぺプシァ (例えば、運動不全型ディ スぺプシァ)の診断検用製剤として有効に利用することができる。
[0057] 更に、本発明の経口製剤を胃排出能測定に使用することによって、胃腸薬、とくに 消化管運動機能に関わる薬物についてその薬効または個々の被験者に対する治療 効果を測定することも可能になる。具体的には、当該測定は、被験者に胃腸薬、特に 胃運動機能に関わる薬物を投与する前と投与した後のそれぞれにおいて、本発明の 経口製剤を用いて胃排出能を測定し、両者を比較することによって実施することがで きる。これによつて該薬物自体の薬効を評価することができる。また、個々に被験者に 対する薬物の治療効果を評価することも可能であり、その結果、個々の被験者に適 合した薬物を選別する手段としても利用することができる。なお、消化管運動機能に 関わる薬物としては、消化管運動機能改善剤、消化管運動機能亢進剤若しくは消化 管運動機能賦活剤 (具体的には、アセチルコリン作動薬、ドパミン受容体拮抗薬、ド パミン D受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、オビアト作動薬、漢方薬 [六君子
2
湯、半夏瀉心湯、安中散])、または消化管運動機能抑制剤 (抗コリン薬やムスカリン 受容体拮抗薬など)などのように、胃の蠕動運動を亢進的または抑制的に調節する 作用を有する薬物を挙げることができる。また当該測定は、被験者として、ディスぺプ シァ患者、特に胃運動機能の不全を主な原因とするディスぺプシァの患者 (運動不 全型ディスぺプシァの患者)を対象として行うこともできる。この場合、個々のディスぺ プシァ患者に対する薬物療法の効果を測定することでき、個々の患者に応じて、適 切な薬物、消化管運動機能に関わる薬物 (上記消化管運動機能改善剤、消化管運 動機能亢進剤若しくは消化管運動機能賦活剤)を選択することが可能になる。 実施例
[0058] 以下、各種製剤の製造例及び製剤特性の評価につ!ヽて、実施例及び試験例を挙 げて本発明を説明する。本発明はこれらの実施例や試験例に限定されるものではな い。
<製剤の製造例 >
実施例 1
13Cゥラシル 20gと D—マン-トール (マンニット、協和発酵製) 380gを混合後、サン プルミル (KIIWG - 1F、不二バウダル製)へ導入し混合粉砕 (粉砕条件；粉砕ロータ 一回転数： 12800rpm、サンプル供給モーター回転数：約 10rpm、スクリーン： 1mm パンチスクリーン)し、粉末原料を調製した。得られた粉末原料 200gを量り取り、スピ 一ドニーダー (NSK— 150、岡田精工製）に入れ、精製水 20gを加えて練合した。次 いで、得られた湿粉体を φ 1mm穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（ドームグ ラン DG— 1L、不二パゥダル製)で押し出し、 60°Cに設定した送風乾燥機（SPHH — 200、エスペック製)で乾燥させた。乾燥後の製剤の内、目開き 1400 /z mの篩い を通過し、且つ目開き 355 μ mの篩いを通過しな力 たものを13 Cゥラシル 5重量％ 含有粒状製剤として得た。
[0059] 斯くして得られた13 Cゥラシル 5重量％含有粒状製剤の粒径を、振動篩い法 [具体 的には、測定装置：ロボットシフター RPS— 95(セイシン企業)、振動レベル： 5、シフト タイム： 5分、パルス間隔： 1秒]により測定したところ、表 1に示す結果が得られた。
[表 1]
Figure imgf000017_0001
[0061] 比較例 1
13Cゥラシル 10g及び D—マン-トール（マンニット、協和発酵製） 190gをスピード- ーダー (NSK— 150、岡田精工製）に入れ混合後、粉砕することなぐ精製水 20gを 加えて練合した。その後、実施例 1と同様の条件で造粒 '乾燥'篩いによる整粒を行 い、 13Cゥラシル 5重量0 /0含有粒状製剤を製造した。得られた13 Cゥラシル 5重量％含 有粒状製剤の粒径について、上記実施例 1と同様の方法で測定したところ、表 2に示 す結果が得られた。
[0062] [表 2]
Figure imgf000017_0002
[0063] 実施例 2
13Cゥラシル 20gと D—マンニトール (マンニット、協和発酵製） 180gを混合後、サン プルミル (KIIWG— IF、不二パゥダル製)へ導入し混合粉砕 (粉砕ローター回転数： 12800rpm、サンプル供給モーター回転数：約 10rpm、スクリーン： 1mmパンチスク リーン)し、粉末原料を調製した。得られた粉末原料 144gを量り取り、スピード-一ダ 一 (NSK— 150、岡田精工製）に入れ、精製水 14. 4gを加えて練合した。次いで得 られた湿粉体を φ 1mm穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（ドームグラン DG — 1L、不二パゥダル製)で押し出し、 60°Cに設定した送風乾燥機（SPHH— 201、 エスペック製)で乾燥させた。乾燥後の製剤の内、目開き 1400 /z mの篩いを通過し、 且つ目開き 355 μ mの篩いを通過しな力つたものを13 Cゥラシル 10重量％含有粒状 製剤として得た。
[0064] 比較例 2
13Cゥラシル 20g及び D—マン-トール (マンニット、協和発酵製） 180gを良く混合し た後、スピード-一ダー (NSK— 150、岡田精工製）に入れ、更に精製水 20gを加え て練合した。その後、実施例 2と同様の条件で造粒 ·乾燥 '篩いによる整粒を行い、 13 Cゥラシル 10重量％含有粒状製剤を製造した。
[0065] 比較例 3 (錠剤)
13Cゥラシル 100g、乳糖（H.M.S社製） 60g、トウモロコシデンプン（コーンスターチ、 日本食品化工製） 25g、結晶セルロース（セォラス PH301、旭化成） 10g、ヒドロキシ プロピルセルロース（HPC— L微粉、日本曹達製） 4gをスピード-一ダー（NSK— 1 50、岡田精工製）に入れ混合後、精製水 40gを加えて練合した。次いで、得られた 練合粉体を 3mmパンチスクリーンを装着したスピードミル (ND-02、岡田精工製）に より造粒した後、 70°Cに設定した送風乾燥機（SPHH— 200、エスペック製)で乾燥 させた。乾燥後得られた粒状体を 16号篩いに通過させて整粒し、整粒後の粒状体 1 99gにステアリン酸マグネシウム (太平化学産業製） lgを添加して打錠用顆粒とした。 この打錠用顆粒を Φ 8mmスミ角 Rの杵臼を装着した単発打錠機 (No.2B、菊水製作 所製)を用いて 1錠が 200mgとなるように打錠して錠剤を得た。
[0066] 実施例 3
13Cゥラシル 20g及び D—マン-トール (マンニット、協和発酵製） 180gを良く混合し た後、サンプルミル (SAM、奈良機械社製）に投入して混合粉砕処理 (粉砕羽根形状 ：ピンタイプ、ローター回転数： 4000rpm、スクリーン： 3mmパンチスクリーン）し、粉 末製剤を調製した。
[0067] 比較例 4
13Cゥラシル 20gに対して 30号篩いを用いて篩過処理し、粉末製剤を調製した。
[0068] 比較例 5
13Cゥラシル 200gをサンプルミル (SAM、奈良機械社製）に投入して、実施例3と同 条件で粉砕処理し、粉末製剤を調製した。
[0069] <製剤特性の評価 >
試験例 1 粒度分布測定
実施例 3及び比較例 4 5の粉末製剤につ!/ヽて、乾式粒度分布測定装置 (LDSA - 1 500A、東日コンピュータ社製）を用いて、焦点距離： 100mm、平均化回数： 10回、平 均化間隔： 5ミリ秒、及びエアー圧力： 0. 4MPaの条件下で粒度分布を測定した。測 定した粒度分布から、 10%粒子径（10%D)、 50%粒子径 (50%D)、及び 90%粒子 径 (90%D)を算出した結果を表 3に示す。
[0070] [表 3]
Figure imgf000019_0001
[0071] 表 3に示すように、13 Cゥラシルを単独で篩過処理した比較例 4の粉末製剤や単独 で粉砕した比較例 5の粉末製剤では、粒度は小さくなつておらず、十分に粉砕効果 が得られて 、な 、が、混合粉砕した実施例 3の粉末製剤では粒子は小さくなつており 、十分な粉砕効果が得られていることが確認された。
[0072] 試験例 2 製剤の溶解性の評価
室温下で、 200mLのビーカーに水道水 lOOmLを入れ、マグネチックスターラー（ RCN— 7D、 EYELA製）を用いて 200rpmで攪拌しながら、実施例 1及び比較例 1 の粒状製剤 2000mgを投入し目視で製剤の溶解までの時間を測定した。また、粒状 製剤を投入して 3分経過した際に、該製剤の溶け残りについても目視評価した。 [0073] 得られた結果を表 4に示す。この結果から、比較例 1の製剤では溶解までの時間が 長ぐ溶け残りも多かったが、実施例 1の製剤では溶解時間は短ぐ溶け残りも少ない ことが明ら力となった。
[0074] [表 4]
Figure imgf000020_0001
[0075] 試験例 3 製剤の溶解性の評価
比較例 3の錠剤 6錠について、試験液に水を使用して、日本薬局方第十四改正- 一般試験法'崩壊試験法に従って崩壊試験を行ったところ、いずれの錠剤も 15分以 上の崩壊時間を示した。
[0076] 試験例 4 ピリジン代謝能異常の診断精度の評価
実施例 2又は比較例 2の製剤各々 lgを 3名の健常者 (被験者 A、 B及び C)に経口 投与し、経時的に呼気を採取して呼気中13 C炭酸ガス濃度を GC-MS分析装置 (ABC
A- G、 Europa Scientific社製）を用いて測定した。
[0077] 実施例 2の製剤投与後の呼気中13 C炭酸ガス濃度推移を図 2に、また比較例 2の製 剤投与後の呼気中13 C炭酸ガス濃度推移を図 3に示す。図 2及び 3中、縦軸は、ピリミ ジン代謝能測定製剤投与前に採取した呼気の δ 13c値 (％。）（呼気中13 CO
2 /12co 2 濃度比）と製剤投与後に採取した各時それぞれの呼気の δ 13c値 (％。)との差である
△13c値 (％。)を示す。また横軸は、製剤投与後、呼気を採取した時間 (分)を示す。 対照例 2の製剤を投与すると、 3名中 1名で呼気中 13C炭酸ガス濃度推移が低ぐバ ラツキが生じることが分力つた（図 3参照)。一方、実施例 2の製剤では同じ 3名でも呼 気中13 C炭酸ガス濃度推移が類似しており、個人差によるばらつきが少な力つた。こ の結果から、実施例 2の製剤を使用して投与後 20分力ゝら 30分の呼気中13 C炭酸ガス 濃度を指標としてピリジン代謝能異常の診断を行うことにより、個人差によるばらつき が少なぐ迅速且つ高い精度でピリジン代謝能異常を診断できると言える（図 2参照）
[0078] 試験例 5 胃排出能の診断 胃摘出術後 20日以内の術性胃不全麻痺が疑われるヒト患者 (20症例）に、実施例 1の製剤を、 2- 13Cゥラシルの量として lOOmg経口投与し、投与後 10、 20、 30、 40、 50および 60分目に呼気を採取し、製剤投与前に同様に採取した呼気試料 (pre)とと もに、各呼気試料中の13 CO濃度を、 GC/MSを用いて測定した。次いで、呼気中13
2
CO濃度の変化量（Δ ¾(%。)）を算出した。結果を図 4に示す。
2
図 4に示すように、本発明の製剤を用いた呼気試験により、上記ヒト患者 (20症例） は、胃排出能が正常な患者 (正常型:実線)、胃排出能が低下している患者（胃排出 遅延型：破線)、および胃排出能が不全の患者 (不全型：点線）に分類することができ た。なお、これらの患者について、製剤投与 20分後の血漿中 2-13Cゥラシル濃度を 測定したところ、図 4に示すように、胃排出能に対応して、胃排出能低下（胃排出遅 延)患者および胃排出能不全患者について、血漿中の 2-13Cゥラシル濃度の低下が 認められた。このことから、本発明の経口製剤を用いた呼気試験は、胃排出能をよく 反映していることがわ力る。

Claims

請求の範囲
[I] (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも 1つが同位体で標識されたピリ ミジンィ匕合物及び Z又はその代謝物、及び (b)糖及び Z又は糖アルコールを、混合し て粉砕することにより得られる粉末原料カゝら製造される、経口製剤。
[2] 前記粉末原料の 50%粒子径が 40 μ m以下である、請求項 1に記載の経口製剤。
[3] 経口製剤中に、（a)成分を 5〜20重量％の割合で含有する、請求項 1に記載の経口 製剤。
[4] (a)成分が同位体標識ゥラシルである、請求項 1に記載の経口製剤。
[5] (b)成分がマン-トールである、請求項 1に記載の経口製剤。
[6] (a)成分が同位体標識ゥラシルであり、且つ (b)成分がマン-トールである、請求項 1 に記載の経口製剤。
[7] 粒状製剤である、請求項 1に記載の経口製剤。
[8] 前記粉末原料を押し出し造粒することにより製される、請求項 7に記載の経口製剤
[9] 粒状製剤の平均粒子径が 1400 μ m以下である、請求項 7に記載の経口製剤。
[10] 下記工程を含む、経口製剤の製造方法：
(1) (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも 1つが同位体で標識されたピ リミジン化合物及び Z又はその代謝物、及び (b)糖及び Z又は糖アルコールを混合し て粉砕することにより粉末原料を製造する工程、及び
(2)上記工程 (1)で得られた粉末原料を用いて製剤化する工程。
[I I] 上記工程 (1)において製造される粉末原料の 50%粒子径カ 0 m以下である、請 求項 10に記載の経口製剤の製造方法。
[12] 経口製剤が (a)成分を 5〜20重量％の割合で含有するものである、請求項 10に記 載の経口製剤の製造方法。
[13] (a)成分が同位体標識ゥラシルである、請求項 10に記載の経口製剤の製造方法。
[14] (b)成分がマン-トールである、請求項 10に記載の経口製剤の製造方法。
[15] (a)成分が同位体標識ゥラシルであり、且つ (b)成分がマン-トールである、請求項 1
0に記載の経口製剤の製造方法。
[16] 経口製剤が粒状である、請求項 10に記載の経口製剤の製造方法。
[17] 上記工程 (2)が、上記工程 (1)で得られた粉末原料を押し出し造粒により製剤化する 工程である、請求項 16に記載の経口製剤の製造方法。
[18] 経口製剤が平均粒子径 1400 m以下の粒状である、請求項 16に記載の経口製 剤の製造方法。
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