WO2007119771A1 - ディスペプシア診断検査薬 - Google Patents

Abstract

　本発明は、ディスペプシアの診断に有効に用いることができる胃排出能測定用組成物および胃排出能測定方法を提供する。また本発明は、ディスペプシアの診断検査薬、およびディスペプシアの診断方法、胃排出能不全を原因とする胃腸障害を有する患者に対する治療（薬物療法を含む）の効果を測定する方法を提供する。本発明の胃排出能測定用組成物は、生体内で標識ＣＯ２ガスに変換されて呼気中に排泄される、同位元素Ｃ又はＯの少なくとも一方で標識されてなるピリミジン化合物を有効成分として用いることを特徴とする。また本発明の方法は、当該組成物を被験者に経口投与し、呼気内に排泄された標識ＣＯ２の量やその挙動を測定することによって行うことができる。

Description

明 細 書

ディスぺプシァ診断検査薬

技術分野

[0001] 本発明は、ディスぺプシァ（Dyspepsia)の診断に有効に使用される胃排出能測定 用組成物および胃排出能測定方法に関する。具体的には、本発明は、胃の排出機 能の低下を、呼気を用いて非侵襲的に測定することのできる組成物、および当該組 成物を用いた胃の排出機能の測定方法に関する。また本発明はディスぺプシァの診 断検査薬およびディスぺプシァの診断方法に関する。さらに本発明は、胃腸薬、特 に消化管運動機能に関わる薬物について、ディスぺプシァ患者などの胃排出能不 全を原因とする胃腸障害を有する患者に対する薬効または治療効果を測定する方 法に関する。

背景技術

[0002] 現代は様々な事柄がめまぐるしく変化するストレスの多い社会である。それに伴って 胃腸の痛みゃ不快感 (心窩部痛 '心窩部不快感、胃もたれ、胸やけ、心窩部膨満感 、易満腹感、悪心、嘔吐など)を訴える患者が増えている。こうした症状を長期間持ち ながらも、胃透視、内視鏡検査または腹部超音波検査で異常が認められない患者は 、これまで腹部不定愁訴として治療の対象力も外されるか、慢性胃炎として診断され 治療されてきた。

[0003] しかし、近年、こうした症状は消化管の機能障害に原因があると考えられるようにな り、米国では「内視鏡的に器質的疾患がないにもかかわらず上腹部の不定愁訴が 4 週間以上ある病態」を、慢性胃炎と区別して"非潰瘍性上部消化管症候群" (Non-ulc er Dyspepsia： NUD) (以下「ディスぺプシァ」と!、う）と称するようになって!/、る（1987年 、米国消化器病学会)。

[0004] ディスぺプシァは自覚症状により、（1)胃食道逆流型 (胸やけ、呑酸、逆流感、げっ ぷ)、（2)運動不全型 (早期膨満感、腹部膨満感、食欲不振、悪心、嘔吐)、（3)潰瘍症 状型 (夜間痛、空腹時痛、周期的不快感，腹痛)および (4)非特異型 (上記 (1)〜(3)に 該当しないもの）に分類されるが、（1)を除く②〜 (4)は、総じて機能性上部消化管症 候群（Functional Dyspepsia: FD)と称される (ROME II基準：非特許文献 1参照）。こ れらのディスぺプシァの中で、特に多いのが (2)の型（運動不全型）であり、全体の 3 〜4割程度を占めると 、われて 、る（非特許文献 2参照)。

[0005] ディスぺプシァに対する治療は薬による対症療法が主である。（1)胃食道逆流型は 胃酸との関係が深いため胃酸の分泌を抑制する薬が用いられ、また (4)非特異型は 心理的要因の関与が考えられることから抗不安剤や抗うつ剤が用いられるものの、下 記に示すように、消化管運動機能改善薬力これらの治療の中心となっている：

(1)胃食道逆流型:酸分泌抑制薬、制酸薬、消化管運動機能改善薬

(2)運動不全型および (3)潰瘍症状型：消化管運動機能改善薬

(4)非特異型:消化管運動機能改善薬、抗不安剤、抗うつ剤。

[0006] ところで、ディスぺプシァの診断は、胃腸の痛みゃ不快感 (心窩部痛'心窩部不快 感、胃もたれ、胸やけ、心窩部膨満感、易満腹感、悪心、嘔吐など)を長期間有しな がらも、内視鏡検査や腹部超音波検査などによって器質的な疾患が認められない場 合、すなわち除外診断によって行われる。またディスぺプシァは主として患者の主観 によるところが大きいため診断が難しい。こうしたことが、患者に精神的また金銭的負 担をかけているだけでなぐ適切な治療を遅らせ患者の QOL (Quality of Life)を悪化 させて 、る要因にもなつて 、る。

[0007] このため、簡便かつ高精度にディスぺプシァを診断することができれば、ディスぺプ シァ患者の精神的かつ金銭的負担を軽減し、またその治療に大きく貢献できるものと 考えられる。

[0008] ディスぺプシァの主な原因は胃排出能の低下であることから、その診断には胃排出 機能の測定技術が利用できる。しかし、従来の胃排出能測定方法は高価であったり 侵襲的であり、また拘束時間も長ぐ患者の精神的及び肉体的負担が大きい反面、 測定精度が充分でないといった問題を有している。例えば、従来の胃排出能測定方 法のうち、アイソトープ法 (例えば、 Scintigraphyなど）は、放射性同位元素を使用する ため管理が煩雑であるとともに、測定に高価なガンマカメラが必要なため、その使用 が専門施設に限定されるという問題がある。また X線不透過性マーカー法は、マーカ 一が胃力も食物と同時でなく食物が全て排出された後に排出されるために、胃の本 来の排出機能を正確に検査できないという問題がある。更にァセトアミノフ ン法は、 ァセトァミノフェンの副作用によって肝障害や薬剤アレルギーが発症するおそれがあ り、またこれは小腸での吸収、肝臓での代謝、腎臓力 の排泄等の体内における他 の影響を受けるため胃排出機能を正確に検査できないという問題を含む。更に一定 時間後の血中のァセトアミノフ ン濃度を測定するため、採血という侵襲的処置を必 要とする問題もある。

[0009] またその他の胃排出能測定方法としては、超音波で胃内体積及び胃内残存物を 測定する方法（Ultrasound法）、 MRIで胃排出能を測定する方法 (Magnetic Resonan ce Imaging法）、胃電図を測定して胃の運動機能を評価する方法 (Electrogastrograp hy)等も提案されているが、これらは、（0診断法の精度に問題がある、 GO—定の基準 力 く実施者によって判断がまちまちである、 Gii)診断にあたって被験者を長時間拘 束する等、 t ヽつた問題を有して!/ヽる (非特許文献 3〜4など参照)。

非特許文献 1 : Talley Nj et al.， Gut 45 (Suppl 2): II 37-42, 1999

非特許文献 2 : Quarteo AO et al, Dig Dis Sci 43: 2028-2033, 1998

非特許文献 3 : J. Smooth Muscle Res. (Jpn. Sec.) 6: J— 75〜J— 91, 2002

非特許文献 4 : J. Smooth Muscle Res. (Jpn. Sec.) 6: J- 129〜卜 138, 2002

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0010] 本発明は、ディスぺプシァの診断に有効に用いることのできる胃排出能測定用組 成物、特に呼気を用いて胃の排出機能を簡便にしかも非侵襲的に測定することがで きる組成物を提供することを目的とする。また本発明は、ディスぺプシァの診断に有 効に用いることのできる胃排出能測定方法を提供することを目的とする。すなわち、 本発明の主な目的は、ディスぺプシァの診断検査薬、およびディスぺプシァの診断 方法を提供することである。

[0011] さらに本発明は、ディスぺプシァ患者などの胃排出能不全を原因とする胃腸障害を 有する患者に対する治療 (薬物療法を含む)効果、特に消化管の運動機能に関わる 薬物の薬効または治療効果を測定する方法を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段 [0012] 呼気試験を用いて胃の排出機能を診断評価するための検査プローブとして望まれ る特¾として、下記の 4つを挙げることができる：

(1)胃力も吸収されず、十二指腸以下の消化管 (十二指腸、空腸、回腸など)で吸収さ れる、

(2) pHの変動 (消化管 pH)によって吸収が影響されにく!/、、

(3)吸収率および代謝率が高ぐ同位体標識 COとしての呼気排出率 (回収率)が高

2

い。

(4)吸収後の代謝が速やか。

[0013] 本発明者らは、上記課題の解決にあたり、上記特性を備えた胃排出機能検査プロ ーブの開発を目指して鋭意検討を重ねていたところ、同位元素 C又は Oで標識され てなるゥラシルゃチミンといったピリミジンィ匕合物力 上記 4つの特性を備えており、こ れらを被験者に経口投与し、呼気に排泄された同位体標識 COの量やその挙動を

2

測定することによって当該被験者の胃排出能が簡便に測定できることを見出し、当該 測定方法が非侵襲的なディスぺプシァ診断方法として有効であることを確認した。ま た、力かるピリミジン化合物を用いた胃排出能測定方法によれば、当該被験者に対 する薬物などの治療効果を評価することができ、被験者 (患者）に応じて、より適切か つ有効な治療方法を選択し設定することができることを確信した。本発明はカゝかる知 見に基づいて完成されたものである。

[0014] すなわち、本発明は下記の態様を有する：

ω胃 沏 I 糸且

(ト 1)生体内で標識 COガスに変換されて呼気中に排泄される、同位元素 C又は o

2

の少なくとも一方で標識されてなるピリミジン化合物を有効成分とする、胃排出能測 定用組成物。

[0015] (1-2)同位元素が¹³ C、 ¹⁴C及び ¹⁸0力 なる群力 選択されるいずれか少なくとも一 種である (1-1)記載の胃排出能測定用組成物。

[0016] (1-3)標識ピリミジンィ匕合物力 ゥラシルまたはチミンである（ト 1)または（1-2)記載の 胃排出能測定用組成物。

[0017] (II)ディスぺプシァ診断檢杳薬 (Π-1) (1-1)乃至 (1-3)の 、ずれかに記載する組成物力もなるディスぺプシァ診断検 查薬。

[0018] (Π-2)上記ディスぺプシァが胃排出能不全を原因とするディスぺプシァである、（Π-

1)記載のディスぺプシァ診断検査薬。

[0019] (Π-3)上記ディスぺプシァが運動不全型ディスぺプシァである、（Π-2)記載のデイス ぺプシァ診断検査薬。

[0020] (III)胃お 沏 法

(III-1) (1-1)乃至 (1-3)のいずれかに記載の組成物を被験者に経口投与し、呼気内 に排泄される標識 COの量またはその挙動を測定することを特徴とする胃排出能測

2

定方法。

[0021] (III-2) (1-1)乃至 (1-3)のいずれかに記載の組成物を胃排出能の低下または亢進 が疑われる被験者に経口投与し、呼気内に排泄された標識 COの量もしくはその挙

2

動を、同じ組成物を用いて得られる健常者における呼気への排泄標識 COの量もし

2 くはその挙動と比較することからなる、（m-i)記載の胃排出能測定方法。

[0022] なお、上記（III-1)〜（ΠΙ-2)の方法は、下記のように言 、換えることもできる：

(III-1 ' ) (1-1)乃至 (1-3)の 、ずれかに記載の組成物を経口的に摂取した被験者か ら採取した呼気を被験試料として、当該被験試料中の標識 COの量を in vitroで測

2

定することを特徴とする胃排出能測定方法。

[0023] (III-2' ) (1-1)乃至 (1-3)の 、ずれかに記載の組成物を経口的に摂取した胃排出能 の低下または亢進が疑われる被験者力 採取した呼気を被験試料として、当該被験 試料中の標識 COの量を in vitroで測定し、得られた測定値を、同じ組成物を摂取し

2

た健常者力も採取した呼気中の標識 COの量と比較することからなる、（πι-ι ' )記載

2

の胃排出能測定方法。

[0024] (IV)ディスぺプシァの診断方法

(IV-1) (II-1)乃至 (Π-3)のいずれかに記載のディスぺプシァ診断検査薬を被験者に 経口投与し、呼気内に排泄される標識 COの量またはその挙動力も胃排出能を測定

2

することを特徴とするディスぺプシァの診断方法。

[0025] (IV-2) (II-1)乃至（Π-3)の!、ずれかに記載のディスぺプシァ診断検査薬をデイス ぺプシァが疑われる被験者に経口投与し、呼気内に排泄される標識 COの量もしく

2 はその挙動を、同じ検査薬を用いて得られる健常者の呼気への排泄標識 COの量も

2 しくはその挙動と比較して、当該被験者の胃排出能を測定することからなる、 (IV-1) 記載のディスぺプシァの診断方法。

[0026] (IV-3)胃排出能不全を原因とするディスぺプシァの診断方法である、（IV-1)また は（IV-2)に記載する診断方法。

[0027] (IV-4)運動不全型ディスぺプシァの診断方法である、（IV-3)に記載する診断方法

[0028] なお、これら（IV-1)〜（IV-4)の方法は、下記のように言 、換えることもできる：

(IV-1， ) (II-1)乃至（Π-3)の!、ずれかに記載のディスぺプシァ診断検査薬を経口 的に摂取した被験者カゝら採取した呼気を被験試料として、当該被験試料中の標識 C Oの量を in vitroで検出し、胃排出能を測定することを特徴とするディスぺプシァの

2

診断方法。

[0029] (IV-2' ) (II-1)乃至（Π-3)のいずれかに記載のディスぺプシァ診断検査薬を経口 的に摂取したディスぺプシァが疑われる被験者力も採取した呼気を被験試料として、 当該被験試料中の標識 COの量を in vitroで測定し、当該測定値を、同じ検査薬を

2

摂取した健常者力 採取した呼気中の標識 CO量と比較し、当該被験者の胃排出

2

能を測定することからなる、 (IV-1， )記載のディスぺプシァの診断方法。

[0030] (IV-3' )胃排出能不全を原因とするディスぺプシァの診断方法である、 (IV-1 ' )ま たは (IV-2 ' )に記載する診断方法。

[0031] (IV-4' )運動不全型ディスぺプシァの診断方法である、 (IV-3' )に記載する診断方 法。

[0032] (V)蓉効もしぐは '治療効 の測定方法

(V-1)被験者に対する胃腸の治療前後に、当該被験者に (1-1)乃至 (1-3)の 、ずれ かに記載の組成物または（II-1)乃至 (Π-3)の 、ずれかに記載の診断検査薬を経口 投与し、治療後の呼気内への標識 COの排泄量またはその挙動と治療前の標識 C

2

Oの排泄量またはその挙動とを比較することからなる、当該治療の被験者に対する

2

胃腸の治療効果の測定方法。 [0033] (V-2)被験者への胃腸薬の投与前と投与後に、当該被験者に当該被験者に (1-1) 乃至（1-3)の 、ずれかに記載の組成物または（II-1)乃至（Π-3)の 、ずれかに記載の 診断検査薬を経口投与し、胃腸薬投与後の呼気内への標識 COの排泄量またはそ

2

の挙動と胃腸薬投与前の標識 COの排泄量またはその挙動とを比較することからな

2

る、胃腸薬の薬効もしくは該被験者に対する治療効果の測定方法。

[0034] (V-3)胃腸薬が消化管運動機能に関わる薬物である、 (V-2)に記載する測定方法

[0035] (V-4)胃排出能不全を原因とするディスぺプシァ患者に対する胃腸薬の薬効また は治療効果の測定方法である、 (V-1)乃至 (V-3)の 、ずれかに記載する測定方法。

[0036] (V-5)運動不全型ディスぺプシァ患者に対する胃腸薬の薬効または治療効果の測 定方法である、 (V-1)乃至 (V-3)の 、ずれかに記載する測定方法。

[0037] なお、これら (V-1)〜（V-5)の方法は、下記のように言 、換えることもできる：

(V-1 ' ) 胃腸の治療前後に (1-1)乃至 (1-3)の 、ずれかに記載の組成物または (Π- 1)乃至 (Π-3)の 、ずれかに記載の診断検査薬を経口的に摂取した被験者力 採取 した呼気を被験試料として、治療後の被験試料中の標識 CO量と治療前の被験試

2

料中の標識 CO量とを比較することからなる、当該被験者に対する胃腸の治療効果

2

を測定する方法。

[0038] (V-2 ' ) 胃腸薬の投与前と投与後に (ト 1)乃至 (1-3)の 、ずれかに記載の組成物ま たは (II-1)乃至 (Π-3)の 、ずれかに記載の診断検査薬を経口的に摂取した被験者 から採取した呼気を被験試料として、胃腸薬投与後の被験試料中の標識 CO量と胃

2 腸薬投与前の被験試料中の標識 CO量とを比較することからなる、胃腸薬の薬効も

2

しくは該被験者に対する治療効果の評価方法。

[0039] (V-3' )胃腸薬が消化管運動機能に関わる薬物である、（V-2' )に記載する測定方 法。

[0040] (V-4' ) 胃排出能不全を原因とするディスぺプシァ患者に対する胃腸薬の薬効ま たは治療効果の評価方法である、 (V-1 ' )乃至 (V-3 ' )の 、ずれかに記載する測定 方法。

[0041] (V-5 ' )運動不全型ディスぺプシァ患者に対する胃腸薬の薬効または治療効果の 測定方法である、 (V-1 ' )乃至 (V-3 ' )の 、ずれかに記載する測定方法。

[0042] iyiliSffl

(Vト 1)生体内で標識 COガスに変換されて呼気中に排泄される、同位元素 C又は

2 o の少なくとも一方で標識されてなるピリミジン化合物の、ディスぺプシァ診断検査薬の 製造のための使用。

(VI-2)同位元素が¹³ C、 ¹⁴C及び ¹⁸0力 なる群力 選択されるいずれか少なくとも一 種である、（V-1)記載の使用。

(Vト 3)ピリミジン化合物力 ゥラシルまたはチミンである、（VI- 1)または (VI- 2)記載の 使用。

[0043] 本発明にお 、て「ディスぺプシァ」とは「内視鏡的に器質的疾患がないにもかかわら ず上腹部の不定愁訴が 4週間以上ある病態」〔非潰瘍性上部消化管症候群" (Non-u leer Dyspepsia :NUD)]を意味する。本発明が対象とするディスぺプシァは、好ましく は胃排出能不全が一原因となって 、るディスぺプシァである。力かるディスぺプシァ には、機能性上部消化管症候群 (Functional Dyspepsia : FD)、特に運動不全型ディ スぺプシァが含まれる。なお、ここで胃排出能不全とは、胃排出機能が正常でないこ とを意味し、胃排出能の消失のみならず、胃排出能の低下が含まれる。

発明の効果

[0044] 本発明の組成物によれば、簡単かつ精度良くヒトまたは動物の胃の排出機能を測 定することができる。すなわち、本発明の組成物は、胃の運動機能および当該運動 機能障害に起因する疾患を客観的に診断するために有用であるとともに、消化管の 運動機能に関わる薬物の薬効や、患者に対する治療効果を測定評価するために有 効に使用することができる。

[0045] また、本発明のディスぺプシァ診断検査薬によれば、被験者の胃排出能の低下を 簡単に精度よく測定して、ディスぺプシァを診断することができる。特に本発明の検 查薬は、呼気中に標識炭酸ガスとして排泄される標識ピぺリジン化合物を有効成分 とするため、当該検査薬によれば、被験者に精神的または肉体的負担をかけず、呼 気試験によって簡便にディスぺプシァを診断することができる。また、当該検査薬は、 ディスぺプシァ患者に対する治療 (薬物療法を含む)効果、特に消化管の運動機能 に関わる薬物の薬効やその治療効果を測定し評価するのに有効に使用することがで きる。

発明を実施するための最良の形態

[0046] m胃お 沏 ffl Hfe 、あ び (mディスぺプシァ 断檢 靠

本発明の胃排出能測定用組成物は、生体内で標識 co 2ガスに変換して呼気中に 排泄される、同位元素 c又は oの少なくとも一種で標識されてなるピリミジンィ匕合物を 有効成分とするものである。

[0047] 当該組成物にぉ 、て用いられるピリミジンィ匕合物は、ピリミジン骨格を有する化合物 であり、経口投与後、生体内で標識 COガスに変換して呼気中に排泄されるように、

2

同位元素 C又は oの少なくとも一種で標識されたものである。具体的には、ゥラシル、 チミン、シトシンおよび 5-メチルシトシンなどのピリミジン塩基を挙げることができる。好 ましくは、（1)胃から全く若しくは殆ど吸収されずに、全て若しくはその殆どが十二指腸 以下の消化管 (十二指腸、空腸、回腸など)で吸収され、その後分解又は代謝されて 、標識 COガスとして呼気に排泄されるものである。また、（2)消化管内の pHの変動に

2

より吸収が影響されにくいものが好ましい。さらに好ましくは、（3)吸収率および代謝率 が高ぐ呼気中への標識 COガスとしての排泄率（回収率）が高いものである。特に

2

好ましくは、上記特性に加えて (4)吸収後の代謝が速やかなものである。力かる特性 を備えるピリミジンィ匕合物として、好適にはゥラシルおよびチミンを挙げることができる

[0048] ピリミジンィ匕合物中の炭素原子または酸素原子の標識に用いられる同位体としては

、特に制限はされないが、具体的には¹³ c、 ¹⁴c並びに ¹⁸oを挙げることができる。かか る同位体は放射性及び非放射性の別を問わないが、安全性の観点から好ましく非放 射性同位元素である。力かる同位元素としては好適に¹³ Cを挙げることができる。

[0049] 具体的には、本発明で用いられるピリミジンィ匕合物は、ピリミジン代謝経路を経て生 成される COの少なくとも一部が同位体標識されてなるように、同位体標識されてな

2

るものである。例えば、このようなピリミジンィ匕合物としては、ピリミジン骨格の 2位の炭 素原子が同位体で標識されてなる化合物を挙げることができる。具体的には、 2-¹³C 標識ゥラシル、 2-¹³C標識チミン、および 2-¹³C標識シトシンなどを例示することができ る。好ましくは 2-¹³C標識ゥラシル、および 2-¹³C標識チミンである。

[0050] ピリミジンィ匕合物をこれらの同位体で標識する方法は、特に制限されず、通常使用 される方法が広く採用される (佐々木、「5. 1安定同位体の臨床診断への応用」：化 学の領域 107「安定同位体の医'薬学、生物学への応用」 pp.149-163 (1975)南江堂； 梶原、 RADIOISOTOPES, 41, 45-48 (1992)等）。これらの同位体標識ピリミジン化合 物の一部、特に 2-¹³C標識ゥラシルは商業的に入手することができ、簡便にはかかる 市販品を使用することもできる。

[0051] 本発明の組成物は、経口投与後、中に配合されたピリミジンィ匕合物が十二指腸以 降で吸収され、また代謝された後に、標識 COガスとして呼気に排泄されるものであ

2

ればよぐそれを満たすものである限り、その形態、同位体標識ピリミジン化合物以外 の成分、各成分の配合割合、組成物の調製方法等を特に制限するものではない。

[0052] 形態としては、経口投与形態であればよぐ液剤（シロップ剤を含む）、懸濁剤およ び乳剤などの液状形態;錠剤 (裸剤、被覆剤を含む)、チユアブル錠剤、カプセル剤 、丸剤、散剤 (粉末剤)、細粒剤、および顆粒剤などの固形形態など、任意の経口投 与形態を採用することができる。

[0053] また本発明の組成物は、製剤形態を有するものに限らず、上記標識ピリミジンィ匕合 物を含み、本発明の作用効果を妨げないものであればよぐ上記標識ピリミジンィ匕合 物を任意の食品素材と組み合わせて、固形食、流動食または液状食の形態を有す るものであってもよい。

[0054] 本発明の組成物は、実質上、有効成分である上記同位体標識ピリミジンィ匕合物だ け力もなるものであってもよいが、本発明の作用及び効果を損なわない限り、他の成 分として、各製剤形態 (投与形態）に応じて、通常当業界において用いられる薬学上 許容される任意の担体及び添加物を配合した形態であってもよい。

[0055] この場合、有効成分として配合する同位体標識ピリミジンィ匕合物の量としては、特に 制限されることない。例えば、組成物 100重量％中、 1〜95重量％の割合を挙げるこ とができ、好ましくは力かる範囲で適宜調整することができる。

[0056] 本発明の組成物を、例えば錠剤、チユアブル錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤（粉末 剤）、細粒剤、および顆粒剤などの固形形態に成形するに際しては、各種形態に応 じて各種の担体または添加剤を用いることができる。

[0057] 担体または添加剤として、例えば乳糖、白糖、デキストリン、マン-トール、キシリト ール、ソルビトール、エリスリトール、リン酸二水素カルシウム、塩化ナトリウム、ブドウ 糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤 ；水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチ ノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、セラック、メチノレセノレロース、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、リン酸カリウム、ポ リビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、デキストリン、プルラン等の結合剤；乾燥デ ンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸力 ルシゥム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロ キシプロピノレセノレロース、カノレメロース、クロスカノレメロースナトリウム、カノレボキシメチ ルスターチナトリウム、クロスポピドン等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤；ポリソルベート 80、第 4級アンモ-ゥム塩基、ラウリル硫 酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオ リン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸 末、ポリエチレングリコール、コロイド状ケィ酸、ショ糖脂肪酸類、硬化油等の滑沢剤； クェン酸、無水クェン酸、クェン酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム二水和物、無水リン 酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等の pH調整 剤；酸化鉄、 j8カロテン、酸化チタン、食用色素、銅クロロフィル、リボフラビン等の着 色剤；およびァスコルビン酸、塩ィ匕ナトリウム、各種甘味料等の矯味剤等を使用でき る。

[0058] 錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、 フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。またカプセル剤は常 法に従い、有効成分である同位体標識ピリミジンィ匕合物を上記で例示した各種の担 体と混合して硬化ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

[0059] なお、本発明の組成物において、特に、被験者の個体差によるばらつきが少なく高 い精度で胃排出能を測定するための好適な組成物として、（a)同位体標識ピリミジン 化合物と (b)糖及び/又は糖アルコールとを混合粉砕し、これにより得られる粉末原 料を用いて製剤化してなる組成物を挙げることができる。

[0060] ここで使用される糖および糖アルコールは、薬学的に許容される限り特に制限され るものではない。例えば、糖に関しては、グルコース、ガラクトース、フルクトース、キシ ロース、ァラビノース、マンノース等の単糖類；麦芽糖、イソマルトース、セロビオース、 乳糖、ショ糖、トレハロース等の二糖類等が挙げられる。好ましくはグルコース及びシ ョ糖である。また、糖アルコールに関しては、例えば、エリスリトール、マン-トール、キ シリトール、ソルビトール、マルチトール、還元パラチノース、ラタチトール等が挙げら れる。好ましくはマン-トール、キシリトール、エリスリトール、更に好ましくはマン-トー ルである。（b)成分として、好ましくは糖アルコールである。

[0061] また組成物中の (a)成分の配合割合として、好適には、組成物の総重量に対して、 5 〜20重量％、好ましくは 6〜18重量％、より好ましくは 8〜15重量％を挙げることが できる。また (b)成分の配合割合は、組成物の総重量に対して、通常 80〜95重量％ 、好ましくは 82〜94重量％、より好ましくは 85〜92重量％を挙げることができる。

[0062] (a)成分に対する (b)成分の配合比率としては、制限はされな!、が、例えば、（a)成分 1 00重量咅に対して、上記 (b)成分力400〜1900重量咅、好ましく ίま 450〜1550重 量部、更に好ましくは 550〜1150重量部の割合を例示することができる。

[0063] かかる組成物は、好適には (a)成分と (b)成分を含む粉末原料を用いて製剤化するこ とにより製造される。上記粉末原料は、好ましくは (a)成分と (b)成分を上記比率で混合 し、粉砕処理することによって調製することができる。粉末原料の粒子径は特に制限 されないが、被験者間のバラツキを抑制し、胃排出能測定の精度を高めるという観点 から、 50%粒子径カ 0 μ m以下、好ましくは、 50%粒子径が 30 μ m以下、更に好 ましくは 50%粒子径が 5〜20 mであることが望ましい。また、その粒度分布として、 好ましくは 50%粒子径が 40 μ m以下であり、且つ 90%粒子径が 200 μ m以下であ るもの；更に好ましくは 50%粒子径が 30 /z m以下であり、且つ 90%粒子径が 100 m以下であるもの；特に好ましくは 50%粒子径が 5〜20 μ mであり、且つ 90%粒子 径が 10〜70 /ζ πιであるものが例示される。力かる粒度分布は、乾式レーザー法（測 定条件;焦点距離： 100mm、平均化回数：10回、平均化間隔: 5ミリ秒、エアー圧力 : 0. 4MPa)にて測定される。

[0064] なお、上記粉末原料の調製に採用される粉砕処理としては、制限されないが、乾式 粉砕機を用いた粉砕処理が好ましい。当該乾式粉砕機として、具体的にはハンマー ミル粉砕機、ピンミル粉砕機、ジェットミル粉砕機等を例示することができる。

[0065] 当該組成物は、上記 (a)成分と (b)成分力 なるものであってもよいし、またこれらの 成分が上記配合比率で含まれるものであれば他の成分を添加して製剤化されてもよ い。この場合の他の成分としては、前述する任意の薬学的に許容される担体または 添加剤 (例えば賦形剤、結合剤、 pH調整剤、崩壊剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤 、矯味剤、香料等)であって、（a)および (b)成分と同様に、粉砕処理されたものである ことが好ましい。製剤の形態は、固形の経口投与形態であれば、特に制限されず、 細粒剤、顆粒剤、散剤 (粉末剤)、錠剤 (裸剤、被覆剤を含む)、カプセル剤、丸剤等 の形態を任意に採用することができる。中でも、細粒剤や顆粒剤等の粒状製剤、特 に押出造粒により製された粒状製剤が好適である。

[0066] 粒状形態に調製する場合、当該製剤の平均粒子径としては、通常、 1400 μ m以下 、好ましくは 50〜1200 m、更に好ましくは 100〜1000 m力 列示される。このよう な粒子径の粒状製剤にすることにより、より高い精度で胃排出能を測定することが可 能になる。上記製剤粒子径は、振動篩い法 [具体的には、測定装置:ロボットシフタ 一 RPS— 95(セイシン企業)、振動レベル： 5、シフトタイム： 5分、パルス間隔： 1秒]に より測定できる。

[0067] 本発明の組成物の単位投与形態中に配合される同位体標識ピリミジン化合物 (有 効成分)の量は、測定試料及び配合する有効成分の種類などによって異なるため、 一概に定めることができずケースに応じて適宜調節設定することができる。例えば、 有効成分の同位体標識ピリミジンィ匕合物として 2-¹³C標識ゥラシル等の同位体標識ゥ ラシルを用いる場合、単位投与あたりの組成物中に同位体標識ゥラシルを 1〜： L 000 mg/body,好ましくは 10〜： LOOmg/bodyの範囲で含むことが好ましぐ他の同位 体標識ピリミジン化合物を有効成分とする場合も、これに準じて適宜調整することが できる。

[0068] 本発明の胃排出能測定用組成物は、これを経口的に服用した後に、呼気中に排 泄される標識 COガスの量またはその排泄挙動を測定することによって、当該被験

2

者の胃排出機能を評価することができる。

[0069] 具体的には、本発明の胃排出能測定用組成物は、被験者に経口的に摂取された 後、胃に入り、次いで胃の収縮弛緩運動や蠕動運動により最終的に胃の幽門から排 出される。胃幽門から排出されると、十二指腸以降の消化管内 (十二指腸、空腸、回 腸など)で有効成分である同位体標識ピリミジンィ匕合物が速やかに吸収され、代謝さ れて呼気中に標識 COガスとして排泄される。本発明で用いる同位体標識ピリミジン

2

化合物は、胃内で全く若しくは殆ど吸収されず、胃排出後に速やかに吸収され代謝 されて呼気中に標識 COガスとして排泄されるものであることを特徴とする。このため

2

、呼気中の標識 COガスの排泄挙動 (具体的には、例えば呼気中に排泄される¹² C

2

oあたりの同位体標識 COガスの割合 [同位体標識 CO /¹²co ]として示される）

2 2 2 2

は、本発明の組成物、言い換えれば同位体標識ピリミジンィ匕合物の胃排出速度（胃 排出時間）に依存する。

[0070] 具体的には、組成物投与後所定時の呼気中の¹³ COガス量、炭酸ガス Δ (%。)値〔

2

組成物投与前及び投与後の各呼気採取時における呼気中¹³ co Z¹²co濃度比（

2 2 δ ¹³c値)の差〕、または¹³ COガスの初速度を胃排出機能の指標とすることができる

2

。例えば、健常者の炭酸ガス Δ (%。)値又は初速度を基準として、それに対して被験 者がより低い炭酸ガス Δ (%。M直又は初速度を示す場合、当該被験者は胃排出機能 が低下して 、ると診断することができる。

[0071] 尚、本発明の胃排出能測定用組成物の投与は、胃排出能測定用組成物単独であ つてもよいし、試験食と共にまたは試験食の摂取の直前または直後に行うこともできる 。好ましい方法は、試験食を摂取した直後に本発明の胃排出能測定用組成物を投 与する方法である。ここで用いられる試験食は、本発明の組成物による胃排出能の 測定の作用効果を妨げないものであれば特に制限されず、また固形食、流動食並び に液状食の 、ずれの態様であってもよ 、。

[0072] 前述するように、ディスぺプシァ (非潰瘍性上部消化管症候群)の主な原因は、消 化管運動機能障害、特に胃排出能の低下である。従って、本発明の胃排出能測定 用組成物は、ディスぺプシァ、特に胃排出能の不全を主な原因とするディスぺプシァ (例えば、運動不全型ディスぺプシァ）の診断検査薬として有効に利用することがで きる。ゆえに、上記本発明の胃排出能測定用組成物に関する説明は、すべてデイス ぺプシァ診断検査薬に関する説明として援用することができる。

[0073] (III)胃お 沏 法、および (IV)ディスぺプシァの 法

本発明はまた、前述する胃排出能測定用組成物を用いる胃排出能測定方法であ る。胃排出能の測定は、同位体標識ピリミジン化合物を有効成分とする本発明の胃 排出能測定用組成物を動物又はヒト等に経口投与し、呼気を採取し、当該呼気試料 に排泄される標識 COガスの量またはその挙動を調べることによって行うことができる

2

[0074] 例えば、同位元素として¹³ Cを用いる場合は、常法の¹³ C呼気検査法に従って、本 発明の胃排出能測定用組成物を被験者に経口投与後、経時的に呼気を採取して、 呼気中に排泄される¹³ co量を¹³

2 co （ δ

2 Z¹²co量

2 ¹³c値)として、その経時的挙動 を測定することによって、胃排出能を測定することができる。

[0075] 本発明の胃排出能測定用組成物は、胃内で全くまたは殆ど吸収されず、胃排出後 に、消化管内の _PHに影響されることなぐ十二指腸以降 (十二指腸、空腸、回腸など )で速やかに吸収され代謝され、高い割合で呼気中に標識 COガスとして排泄される

2

という特性を有する同位体標識ピリミジン化合物を有効成分とするため、胃の排出運 動機能をダイレクトかつ精度良く反映して測定することができる。また胃排出能測定 用組成物を、同位体標識ピリミジンィ匕合物と糖及び/又は糖アルコールとの粉末原 料から調製した場合には、被験者間でのバラツキを抑制してより精度よく胃の排出運 動機能を測定することができる。

[0076] 胃排出能の測定は、本発明の胃排出能測定用組成物を 1回のみならず数回繰り返 して行うことにより、また絶食条件下や摂食条件下などの種々異なる条件下で複数回 行うことにより、より一層高い精度で正確に行うことができる。呼気試料中に含まれる 標識 COの測定 ·分析は、使用する同位元素が放射性か非放射性かによつて異なる

2

1S 液体シンチレーシヨンカウンタ一法、質量分析法、赤外分光分析法、発光分析法 、磁気共鳴スペクトル法等といった一般に使用される分析手法を用いて行うことがで きる。好ましくは測定精度の点から赤外分光分析法及び質量分析法である。 [0077] 本発明の胃排出能測定用組成物の投与方法は、前述する通りであるが、特に制限 されない。

[0078] 本発明の組成物の投与単位形態中に配合される同位体標識ピリミジンィ匕合物の量 は、用いる標識ィ匕合物の種類等によって異なるため一概に定めることができず、ケー スに応じて適宜調節設定することができる。例えば標識ピリミジンィ匕合物として、 2— ¹³ Cゥラシルを用いて呼気テストによって測定する場合、単位投与あたりの製剤には 2 1³ Cゥラシルを l〜2000mg、好ましくは 10〜300mgの範囲で含むことが望ましい 。また、他の同位体標識ピリミジン化合物を有効成分とする場合も、これに準じて適 宜調整することができる。

[0079] 当該胃排出能測定方法を利用することによって、被験者の排出能の低下または亢 進を診断評価することが可能である。具体的には、当該診断は、上記方法によって 測定される被験者の呼気に排泄される標識 COガスの量若しくはその挙動を、標準

2

コントロール (健常被験者にお ヽて呼気に排泄される標識 COガスの量若しくはその

2

挙動）と比較することによって行うことができる。

[0080] 例えば、本発明の胃排出能測定用組成物を被験者に投与した後に呼気中に排泄 される標識炭酸ガス (¹³CO )量または炭酸ガス Δ (%。）（組成物投与後の δ ¹³C値と

2

組成物投与前の δ ¹³c値との差)値を経時的に測定し、その排泄パターンと標準コン トロール (健常被験者)の排泄パターンとを対比することによって、被験者の胃排出能 を診断評価することができる。

[0081] また、呼気に排泄される¹³ COの初速度からも胃排出能の低下の有無を評価するこ

2

とができる。この方法によれば被験者の拘束時間をより一層短縮することが可能とな る。この場合、被験者について呼気に排泄される¹³ COの初速度が標準コントロール

2

(健常被験者)の¹³ CO初速度よりも遅!ヽ場合に胃排出能が低下して!/ヽると判断する

2

ことができる。

[0082] 前述するように、ディスぺプシァ (非潰瘍性上部消化管症候群)の主な原因は、消 化管運動機能障害、特に胃排出能の低下である。従って、以上説明する胃排出能 測定方法は、ディスぺプシァ、特に胃排出能の不全を主な原因とするディスぺプシァ (例えば、運動不全型ディスぺプシァ）の診断方法として有効に利用することができる 。ゆえに、上記本発明の胃排出能測定方法に関する説明は、すべてディスぺプシァ 診断方法に関する説明として援用することができる。なおこの場合、胃排出能測定用 組成物に代えて、前述するディスぺプシァ診断検査薬が用いられる。

[0083] (V)蓉効もしぐは '治療効 の測定方法

上記の胃排出能測定方法を利用することによって、胃腸薬、とくに消化管運動機能 に関わる薬物についてその薬効または個々の被験者に対する治療効果を測定する ことが可能である。具体的には、当該測定は、被験者に胃腸薬、特に胃運動機能に 関わる薬物を投与する前と投与した後のそれぞれにおいて、本発明の胃排出能測 定用組成物を用いて胃排出能を測定し、両者を比較することによって実施することが できる。これによつて該薬物自体の薬効を評価することができる。また、個々に被験者 に対する薬物の治療効果を評価することも可能であり、その結果、個々の被験者に 適合した薬物を選別する手段としても利用することができる。

[0084] なお、消化管運動機能に関わる薬物としては、消化管運動機能改善剤、消化管運 動機能亢進剤若しくは消化管運動機能賦活剤 (具体的には、アセチルコリン作動薬 、ドパミン受容体拮抗薬、ドパミン D受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、オビア

2

ト作動薬、漢方薬 [六君子湯、半夏瀉心湯、安中散])、または消化管運動機能抑制 剤 (抗コリン薬やムスカリン受容体拮抗薬など)などのように、胃の蠕動運動を亢進的 または抑制的に調節する作用を有する薬物を挙げることができる。

[0085] また当該方法は、被験者として、ディスぺプシァ患者、特に胃運動機能の不全を主 な原因とするディスぺプシァの患者 (運動不全型ディスぺプシァの患者)を対象とし て行うこともできる。この場合、個々のディスぺプシァ患者に対する薬物療法の効果 を測定することでき、個々の患者に応じて、適切な薬物、消化管運動機能に関わる 薬物 (上記消化管運動機能改善剤、消化管運動機能亢進剤若しくは消化管運動機 能賦活剤）を選択することができる。すなわち、上記方法は、ディスぺプシァ患者に 対する薬物、特に消化管運動機能に関わる薬物の薬効を測定する方法、またはディ スぺプシァ患者に対する薬物の治療効果を測定する方法として有効に利用すること ができる。その具体的な測定方法については、前述する胃排出能測定方法の説明を 援用することができる。 実施例

[0086] 以下に実施例並びに実験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。ただし、本 発明はこれらの実施例等によって何ら制限されるものではない。

[0087] 実施例 1 液剤

2— ¹³Cゥラシル（分子量 113.08 : Cambridge Isotope Laboratory製） lOOmgを、 0. 1

N— NaOHZsaline溶液 (調整） 50mlに溶解し、水溶液の形態をした組成物を調製 した（20 μ mol/mlの割合で 2 - ¹³Cゥラシルを含む)。

[0088] 実飾 12 顆粒剤

(1)顆粒剤の調製

2— ^loCゥラシル（Cambridge Isotope Laboratory製） 20gと D—マン-トール（マン- ット、協和発酵製） 380gを混合後、サンプルミル (KIIWG— 1F、不二パゥダル製）に 導入し混合粉砕 (粉砕条件;粉砕ローター回転数： 12800rpm、サンプル供給モータ 一回転数:約 10rpm、スクリーン： 1mmパンチスクリーン）し、粉末原料を調製した。 得られた粉末原料 200gを量り取り、スピード-一ダー (NSK— 150、岡田精工製）に 入れ、精製水 20gをカ卩えて練合した。次いで、得られた湿粉体を φ 1mm穴のドーム ダイを装着した押し出し造粒機 (ドームグラン DG— 1L、不二バウダル製)で押し出し 、 60°Cに設定した送風乾燥機（SPHH— 200、エスペック製)で乾燥させた。乾燥後 の製剤のうち、目開き 1400 mの篩いを通過し、且つ目開き 355 mの篩いを通過 しな力つたものを 2 - ¹³Cゥラシル 5重量％含有顆粒剤として得た。

[0089] 斯くして得られた 2— ¹³Cゥラシル 5重量％含有顆粒剤の粒径を、振動篩 、法 [具体 的には、測定装置：ロボットシフター RPS— 95(セイシン企業)、振動レベル： 5、シフト タイム： 5分、パルス間隔： 1秒]により測定したところ、表 1に示す結果が得られた。

[0090] [表 1] 粒径 割合 （重量％)

1400ii m以上 2 . 0 9

1000 /i m以上 1400w m未満 7 . 2 9

850iim以上 lOOOy m未満 2 2 . 0 7

710μπι以上 850 m未満 5 9. 0 4

500iim以上 710 i m未满 8. 9 9

355 μ m以上 500μ m未満 0. 0 9

250 ϋ rn以上 355 « m未満 0. 0 0

150ii m以上 250w m来潢 0. 0 9

Oit m未満 0. 3 4

計 1 0 0 . 0

[0091] (2)溶解性の評価

室温下で、 200mLのビーカーに水道水 lOOmLを入れ、マグネチックスターラー（ RCN— 7D、 EYELA製）を用いて 200rpmで攪拌しながら、上記顆粒剤 2000mgを 投入し目視で製剤の溶解までの時間を測定した。また、顆粒剤を投入して 3分経過し た際に、該製剤の溶け残りについても目視評価した。その結果、溶解までに要した時 間は 1分 10秒と短ぐ 3分経過後の溶け残りは極めて少量であった。

[0092] 実施例 3 顆粒剤

2— ¹³Cゥラシノレ（Cambridge Isotope Laboratory製） 20gと D—マン-トーノレ（マン ニット、協和発酵製） 180gを混合後、サンプルミル (KIIWG— 1F、不二バウダル製） へ導入し混合粉砕 (粉砕ローター回転数： 12800rpm、サンプル供給モーター回転 数:約 10rpm、スクリーン： 1mmパンチスクリーン）し、粉末原料を調製した。得られた 粉末原料 144gを量り取り、スピード-一ダー (NSK— 150、岡田精工製）に入れ、精 製水 14. 4gをカ卩えて練合した。次いで得られた湿粉体を φ 1mm穴のドームダイを装 着した押し出し造粒機（ドームグラン DG— 1L、不二バウダル製)で押し出し、 60°Cに 設定した送風乾燥機 (SPHH— 201、エスペック製)で乾燥させた。乾燥後の製剤の 内、 目開き 1400 mの篩レヽを通過し、且つ目開き 355 mの篩いを通過しなかった ものを 2— ¹³Cゥラシル 10重量％含有粒状製剤として得た。

[0093] 施例 4 錠剤

2- ¹³Cゥラシル（Cambridge Isotope Laboratory製） 100g、乳糖（H.M.S社製） 60gゝ トウモロコシデンプン（コーンスターチ、 日本食品化工製） 25g、結晶セルロース（セォ ラス PH301、旭化成製） 10g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L微粉、日本曹 達製) 4gをスピード-一ダー (NSK— 150、岡田精工製）に入れ混合後、精製水 40 gをカ卩えて練合した。次いで、得られた練合粉体を 3mmパンチスクリーンを装着した スピードミル (ND-02、岡田精工製）により造粒した後、 70°Cに設定した送風乾燥機 (SPHH— 200、エスペック製)で乾燥させた。乾燥後得られた粒状体を 16号篩いに 通過させて整粒し、整粒後の粒状体 199gにステアリン酸マグネシウム (太平化学産 業製） lgを添加して打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を φ 8mmスミ角 Rの杵臼を 装着した単発打錠機 (No.2B、菊水製作所製)を用いて 1錠が 200mgとなるように打 錠して錠剤を得た。

[0094] 施例 5 粉末製剤

(1)製剤の調製

2- ^loCゥラシル（Cambridge Isotope Laboratory製） 20g及び D—マン-トール（マン ニット、協和発酵製） 180gを良く混合した後、サンプルミル (SAM、奈良機械社製）に 投入して混合粉砕処理 (粉砕羽根形状:ピンタイプ、ローター回転数 :4000rpm、ス クリーン： 3mmパンチスクリーン)し、粉末製剤を調製した。

(2)粒度分布測定

上記粉末製剤について、乾式粒度分布測定装置 (LDSA-1500A、東日コンビユー タ社製)を用いて、焦点距離： 100mm、平均化回数：10回、平均化間隔: 5ミリ秒、及 びエアー圧力： 0. 4MPaの条件下で粒度分布を測定した。測定した粒度分布から、 10%粒子径（10%D[ μ m])、 50%粒子径（50%D[ μ m])、及び 90%粒子径（90%D[ μ m])を算出した結果を表 2に示す。

[0095] [表 2]

[0096] 表 2に示すように、粒子が小さくなつており、十分な粉砕効果が得られていることが 確認された。

[0097] 実飾 16〜： L0、 11—15

上記実施例 1〜5にお 、て、 2— ¹³Cゥラシルに代えて 2 - ¹³Cチミンを用 、て同様に して液剤 (実施例 6)、顆粒剤 (実施例 7および 8)、錠剤 (実施例 9)および粉末製剤 ( 実施例 10)を調製した。また、上記実施例 1〜5において、 2— ¹³ Cゥラシルに代えて 2— ¹³ Cシトシンを用いて同様にして液剤（実施例 11)、顆粒剤（実施例 12および 13) 、錠剤 (実施例 14)および粉末製剤 (実施例 15)を調製した。

[0098] 実験例 1

ラット (雄性、 Wister系ラット、 8週齢）を用い、ペントバルビタール麻酔下で開腹した 後、胃、十二指腸、空腸及び回腸の各部位を結搾し、各消化器（胃、十二指腸、空 腸、回腸）内でループを作成した。具体的には、胃については幽門部、十二指腸に ついては幽門部及び幽門部より下 20cm、空腸については Treitz' ligament下 10cmと その下 20cm、及び回腸については盲腸より上 20cmと回盲部を、各々結搾した。

[0099] 次!、で注射針を用い、蒸留水に溶解した 20 μ mol/mLの 6- "Cゥラシル (Moravek B iochemicals, Inc.製）の水溶液を、 lmL/kgの割合で各消化管ループに注入し，注入 部位を接着剤にて封鎖した。 6-¹⁴Cゥラシル水溶液を注入した後， 5, 10, 20, 30, 45 及び 60分めに頸静脈より注射筒を用い採血し、血清分離剤入りチューブに移した。 これを 3000rpmで 15分間遠心分離し、血清を得た。次いで液体シンチレーシヨンカウ ンターを用い血清中の放射能を測定した。結果を図 1に示す。

[0100] 図 1に示す結果からわ力るように、ゥラシルは胃では殆ど吸収されず、十二指腸以 下の消化管 (十二指腸、空腸、および回腸)で吸収された。

[0101] 議 2

2- ¹³Cゥラシル（Cambridge Isotope Laboratory製）をそのまま各種 pHの Britton- Ro binson緩衝液 (pH2、 4、 6および 8)に溶解して飽和溶液を調製した。各溶液を高速 液体クロマトグラフィーにかけて、溶液中に溶解している 2-¹³Cゥラシル量を測定し、 溶解度 (w/v%)を算出した。結果を表 3に示す。

[0102] [表 3] 緩衝液の p H 溶解度 （w/v«

2 . 0 0 . 2 8

4. 0 0 . 2 8

6 . 0 0 . 2 8

8 . 0 0 . 2 9 [0103] この結果から、ゥラシルの溶解度は、溶液の pH (消化管 pH)によって殆ど変動しな いことがわ力る。

[0104] 実験例 3

ラット（雌， Wister系ラット， 8週齢： n=3)およびィヌ（雌,ビーグル犬, 11kg: n=3)に、 6- 1⁴Cゥラシル（Moravek Biochemicals, Inc.製）を含む水溶液を、 20 μ mol /kgの用量で 絶食下単回経口投与し、投与後 168時間までに呼気，尿及び糞中に排出された代謝 物の量を、放射能を指標として液体シンチレーシヨンカウンターを用いて測定し、累 積排泄率を算出した。

[0105] またヒト（12例）を対象として、実施例 2で調製した 2-¹³Cゥラシル (Cambridge Isotop e Laboratory製）を含む顆粒剤を、 2-¹³Cゥラシルの量として lOOmg経口投与し、尿中 および呼気中への代謝物の排泄率を測定した。尿中排泄率は、 2-¹³Cゥラシル投与 後の 12時間蓄尿中への代謝物の排泄率 (累積排泄率)を、 LCZMSZMSで測定し た尿中代謝物濃度と尿量カゝら計算した。呼気中排泄率は、呼気中に排泄された¹³ C

O濃度（投与前，投与後 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90分及び 2, 4, 6, 8, 12時間）を GC

2

ZMSを用いて測定した結果から、 Ghoosら（Ghoos YF, Maes BD, Geypens BJ, et al . Measurement of gastric emptying rate of solids by means of a carbon-labeled octan oic acid breath test. Gastroenterology 1993; 104: 1640- 7)の換算式を用いて算出し た。結果を図 2に示す。

[0106] 図 2に示すように、ラット、ィヌおよびヒトに投与したゥラシルは、いずれも投与から 1 2時間以内に代謝されて 80%以上の高い割合で呼気中に炭酸ガスとして排泄される ことが確認された。

[0107] 実験例 4

抗コリン薬「p_ropantheline」を lmg/kgの割合で、ラット（雌， Wister系ラット ,8週齢： n=3)に静脈内投与し、胃排出機能を低下させたモデル動物（胃排出遅延モデル)を 作成した。 propanthelineを静注した 5分後に、 2- ¹³Cゥラシル水溶液を 10mg/kgの 割合で経口投与し、 5, 10, 20, 30, 40, 50および 60分後にラット専用呼気採取用 ディバイスを用いて、 100mLZ60secの速度で呼気を吸引採取し、 2- ¹³Cゥラシル投 与前に同様に採取した呼気試料 (pre)とともに、呼気試料中の¹³ CO濃度を GC-MS (ABCA-G、 Europa Scientific社製）を用いて測定した。なお、対照試験として、 propa nthelineを静注しない正常な胃排出機能を有するラットに、上記と同様にして 2_¹³Cゥ ラシル（10mg/kg)を投与して、経時的に呼気試料を採取して、各呼気試料中の¹³ CO

2濃度を測定した。

[0108] 2- ¹³Cゥラシル投与後の呼気中¹³ CO濃度推移を図 3に示す。図 3中、縦軸は、 2- ¹

2

³cゥラシル投与前に採取した呼気の δ ¹³c値 (％。）（呼気中¹³ CO /¹²co濃度比）と

2 2

2-¹³Cゥラシル投与後に採取した各時それぞれの呼気の δ ¹³C値 (％。）との差である △¹³C値 (％。)を示す。また横軸は、 2- ¹³Cゥラシル投与後、呼気を採取した時間 (分） を示す。図 3からわ力るように、 propantheline投与により胃排出能を低下させたラット の呼気排泄¹³ CO濃度 (A¹³C値 (％。)）は、正常ラットの呼気排泄¹³ CO濃度 (A¹³C

2 2

値 (％。)）に比して有意に低力つた。この結果から、 2-¹³Cゥラシル投与後の呼気中¹³ CO濃度推移に基づいて胃排出能を測定することができること、また 2-¹³Cゥラシル

2

投与後の呼気中¹³ c炭酸ガス濃度推移を、正常な胃排出能を有する対照群と比較す ることによって、胃排出能の低下や亢進の有無を評価することができることがわかる。

[0109] 実験例 5

胃摘出術後 20日以内の術性胃不全麻痺が疑われるヒト患者 (20症例、うち 7症例は 胃全摘出）に、実施例 2で調製した 2- ¹³Cゥラシルの顆粒剤を、 2- ¹³Cゥラシルの量と して lOOmg経口投与し、投与後 10, 20, 30, 40, 50および 60分めに呼気を採取し 、 2-¹³Cゥラシル投与前に同様に採取した呼気試料 (pre)とともに、各呼気試料中の¹³ CO濃度を、 GC/MSを用いて測定した。次いで、呼気中¹³ CO濃度の変化量（Δ ¹³

2 2

C(%。)）を算出した。結果を図 4に示す。

[0110] 図 4に示すように、本発明の 2-¹³Cゥラシルを用いた呼気試験により、上記ヒト患者（ 20症例）は、胃排出能が正常な患者 (正常型:実線)、胃排出能が低下している患者 (胃排出遅延型：破線)、および胃排出能が不全の患者 (不全型：点線)に分類するこ とができた。なお、これらの患者について、 2-¹³Cゥラシル投与後 20分後の血漿中 2- 1³Cゥラシル濃度を測定したところ、図 5に示すように、胃排出能に対応して、胃排出 能低下（胃排出遅延)患者および胃排出能不全患者について、血漿中の 2-¹³Cゥラ シル濃度の低下が認められた。このことから、本発明の 2-¹³Cゥラシルを用いた呼気 試験は、胃排出能をよく反映していることがわかる。

[0111] 実験例 6 診断精度の評価

実施例 2の顆粒剤各々 lgを 3名の健常者 (被験者 A、 B及び C)に経口投与し、経 時的に呼気を採取して呼気中¹³ CO濃度を GC- MS分析装置 (ABCA- G、 Europa S

2

cientific社製）を用いて測定した。

[0112] 製剤投与後の呼気中¹³ CO濃度推移を図 6に示す。図 6中、縦軸は、顆粒剤投与

2

前に採取した呼気の δ ¹³c値 (％。）（呼気中¹³ CO /¹²co濃度比)と顆粒剤投与後

2 2

に採取した各時それぞれの呼気の δ ¹³C値 (％。；)との差である A¹³C値 (％。；)を示す。ま た横軸は、顆粒剤投与後、呼気を採取した時間 (分)を示す。図 6からわ力るように、 呼気試験において、実施例 2で調製したような 2-¹³Cゥラシル等の同位体標識ピリミ ジンィ匕合物と糖及び/又は糖アルコールとを混合粉砕して調製した粉末原料を用い て製剤化した顆粒剤を用いると、被験者間の呼気中¹³ CO

2濃度推移が類似しており

、個人差によるばらつきが少な力つた。この結果から、好適には上記のような製剤を 使用して投与後 20分力も 30分の呼気中¹³ CO濃度を指標として胃排出能を測定す

2

ることにより、個人差によるばらつきが少なぐ迅速且つ高い精度でディスぺプシァを 診断できると考えられる。

図面の簡単な説明

[0113] [図 1]胃（stomach)、十二指腸（duodenum)、空腸 (jejunum)、および回腸（ileum)にお けるゥラシル (6-¹⁴Cゥラシル）の吸収を示す図である。

[図 2]ゥラシルの体内動態を示す図である。

[図 3]実験例 3において、胃排出遅延モデル (ラット）（propantherinel前処理）と胃排出 能が正常なラット (control)に 2- ¹³Cゥラシルを経口投与した場合に、呼気に排泄され た¹³ COの挙動を経時的に示した結果である。

2

[図 4]実験例 4において、 2-¹³Cゥラシルを 20名の胃不全麻痺が疑われる患者に投与 した場合に、呼気に排泄された¹³ COの挙動を経時的に示した結果である。

2

[図 5]図 4の結果から、胃排出能正常、胃排出能低下および胃排出能不全の 3群に 分類された各群の患者について 2-¹³Cゥラシル投与後 20分後の血漿中の 2-¹³Cゥラ シル濃度を示す。 [図 6]実施例 2の顆粒剤を 3名の健常者 (被験者 A、 B及び C)に投与した場合に、呼 気に排泄された¹³ COの挙動を経時的に示した結果である。

Claims

請求の範囲

[1] 生体内で標識 COガスに変換されて呼気中に排泄される、同位元素 C又は oの少

2

なくとも一方で標識されてなるピリミジンィ匕合物を有効成分とする、胃排出能測定用 組成物。

[2] 同位元素が¹³ C、 "C及び ¹⁸0力 なる群力 選択されるいずれか少なくとも一種で ある請求項 1記載の胃排出能測定用組成物。

[3] ピリミジンィ匕合物力 ゥラシルまたはチミンである請求項 1記載の胃排出能測定用組 成物。

[4] 請求項 1乃至 3の 、ずれかに記載する組成物からなるディスぺプシァ診断検査薬。

[5] 上記ディスぺプシァが胃排出能不全を原因とするディスぺプシァである、請求項 4 記載のディスぺプシァ診断検査薬。

[6] 請求項 1乃至 3のいずれかに記載の組成物を被験者に経口投与し、呼気内に排泄 された標識 COの量またはその挙動を測定することを特徴とする胃排出能測定方法

2

[7] 請求項 1乃至 3のいずれかに記載の組成物を胃排出能の低下または亢進が疑わ れる被験者に経口投与し、呼気内に排泄された標識 COの量もしくはその挙動を、

2

同じ組成物を用いて得られる健常者における呼気への排泄標識 COの量もしくはそ

2

の挙動と比較することからなる、請求項 6記載の胃排出能測定方法。

[8] 請求項 1乃至 3の 、ずれかに記載の組成物を経口的に摂取した被験者から採取し た呼気を被験試料として、当該被験試料中の標識 COの量を in vitroで測定すること

2

を特徴とする胃排出能測定方法。

[9] 請求項 1乃至 3のいずれかに記載の組成物を経口的に摂取した胃排出能の低下ま たは亢進が疑われる被験者力 採取した呼気を被験試料として、当該被験試料中の 標識 COの量を in vitroで測定し、得られた測定値を、同じ組成物を摂取した健常者

2

力も採取した呼気中の標識 COの量と比較することからなる、請求項 8記載の胃排出

2

能測定方法。

[10] 請求項 4または 5に記載のディスぺプシァ診断検査薬を被験者に経口投与し、呼 気内に排泄された標識 COの量またはその挙動力も胃排出能を測定することを特徴 とするディスぺプシァの診断方法。

[11] 請求項 4または 5に記載のディスぺプシァ診断検査薬をディスぺプシァが疑われる 被験者に経口投与し、呼気内に排泄された標識 COの量もしくはその挙動を、同じ

2

検査薬を用いて得られる健常者における呼気への排泄標識 COの量もしくはその挙

2

動と比較して、当該被験者の胃排出能を測定することからなる、請求項 11記載のデ イスぺプシァの診断方法。

[12] 請求項 4または 5に記載のディスぺプシァ診断検査薬を経口的に摂取した被験者 から採取した呼気を被験試料として、当該被験試料中の標識 COの量を in vitroで検

2

出し、胃排出能を測定することを特徴とするディスぺプシァの診断方法。

[13] 請求項 4または 5に記載のディスぺプシァ診断検査薬を経口的に摂取したディスぺ プシァが疑われる被験者力も採取した呼気を被験試料として、当該被験試料中の標 識 COの量を in vitroで測定し、当該測定値を、同じ検査薬を摂取した健常者力も採

2

取した呼気中の標識 CO量と比較し、当該被験者の胃排出能を測定することからな

2

る、請求項 12記載のディスぺプシァの診断方法。

[14] 胃排出能不全を原因とするディスぺプシァの診断方法である、請求項 10または 12 に記載する方法。

[15] 被験者に対する胃腸の治療前後に、当該被験者に請求項 1乃至 3のいずれかに記 載する組成物または請求項 4若しくは 5に記載する診断検査薬を経口投与し、治療 後の呼気内への標識 COの排泄量またはその挙動と治療前の標識 COの排泄量ま

2 2 たはその挙動とを比較することからなる、当該胃腸治療の被験者に対する治療効果 を測定する方法。

[16] 被験者への胃腸薬の投与前と投与後に、当該被験者に請求項 1乃至 3のいずれか に記載する組成物または請求項 4若しくは 5に記載する診断検査薬を経口投与し、 胃腸薬投与後の呼気内への標識 COの排泄量またはその挙動と胃腸薬投与前の

2

標識 COの排泄量またはその挙動とを比較することからなる、胃腸薬の薬効もしくは

2

該被験者に対する治療効果の測定方法。

[17] 胃腸の治療前後に、請求項 1乃至 3のいずれかに記載する組成物または請求項 4 若しくは 5に記載する診断検査薬を経口的に摂取した被験者力 採取した呼気を被 験試料として、治療後の被験試料中の標識 CO量と治療前の被験試料中の標識 C

2

o量とを比較することからなる、当該被験者に対する胃腸の治療効果を測定する方

2

法。

[18] 胃腸薬の投与前と投与後に、請求項 1乃至 3のいずれかに記載する組成物または 請求項 4若しくは 5に記載する診断検査薬を経口的に摂取した被験者力 採取した 呼気を被験試料として、胃腸薬投与後の被験試料中の標識 CO量と胃腸薬投与前

2

の被験試料中の標識 CO量とを比較することからなる、胃腸薬の薬効もしくは該被験

2

者に対する治療効果の評価方法。

[19] 胃腸薬が消化管運動機能に関わる薬物である、請求項 16または 18に記載する測 定方法。

[20] 胃排出能不全を原因とするディスぺプシァ患者に対する胃腸薬の薬効または治療 効果を測定する方法である、請求項 16または 18に記載する測定方法。

[21] 生体内で標識 COガスに変換されて呼気中に排泄される、同位元素 C又は Oの少

2

なくとも一方で標識されてなるピリミジンィ匕合物の、ディスぺプシァ診断検査薬の製造 のための使用。