TWI409091B - Digestive tube syndrome diagnosis and treatment - Google Patents

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Description

消化管症候群診斷檢查用藥 發明領域
本發明係有關於一種可用來有效地診斷消化管症候群(Dyspepsia)之胃排出能測定用組成物以及胃排出能測定方法。具體來說，本發明係有關於一種利用呼氣而可非侵襲性地測定胃排出機能低下情況之組成物，以及，使用該組成物測定胃排出機能之測定方法。又，本係有關於一種消化管症候群之診斷檢查藥以及消化管症候群之診斷方法。又，本發明係針對胃腸藥(特別是與消化管之運動機能有關之藥物)而言，則有關一種針對諸如消化管症候群患者之類以胃排出能不完全為原因而具有胃腸問題的患者測定出藥效或治療效果的方法。
 發明背景
現代係為多種事物快速變化的之高壓社會。伴隨如此社會，訴諸於胃腸疼痛或不快感(上腹部痛、上腹部不舒服、胃脹、胸燒灼感、上腹部膨満感、易飽脹感、噁心、嘔吐等)的患者增多。對長期具有此類症狀但利用胃透視、內視鏡檢查或者腹部超音波檢查皆不被認為是有異常的患者，目前不是以病因不明而將其從治療的對象中排除，就是以慢性胃炎來作診斷與治療。
但近年，此類症狀已有被認為原因是出自於消化管之機能有問題，在美國是將「儘管並無從在內視鏡下看出組織器官疾患，但其在上腹部仍有查無病因之不舒適感長達4週以上的狀 態」與慢性胃炎區別開，而稱為“非潰瘍性上部消化管症候群”(Non-ulcer Dyspepsia：NUD)(以下稱消化管症候群)(1987年、美國消化器官病學會)。
消化管症候群，依主觀的症狀是可以分成(1)胃食道逆流型(胸燒灼感、吞酸、逆流感、反胃)、(2)運動不全型(早期膨満感、腹部膨満感、食欲不振、噁心、嘔吐)、(3)潰瘍症狀型(夜間痛、空腹時痛、周期的不快感‧腹痛)以及(4)非特異型(不屬於上記(1)~(3)者)，而排除(1)以外之(2)~(4)者總合地來說是被認為機能性上部消化管症候群(Functional Dyspepsia：FD)(ROME II基準：參見非專利文献1)。此等消化不良中，特別多的是(2)型(運動不全型)，其據說占全體之3~4成的程度(參見非專利文獻2)。
對於消化不良的治療主要為利用藥物進行對症治療的方法。(1)胃食道逆流型由於是與胃酸有深切的關係，故使用抑制胃酸分泌的藥物、又(4)非特異型則因被認為與心理的因素相關，而使用抗不安劑或抗憂鬱劑，然而，如下所示，消化管運動機能改善藥則變成是此等治療的中心：(1)胃食道逆流型：酸分泌抑制藥、制酸藥、消化管運動機能改善藥(2)運動不全型以及(3)潰瘍症狀型：消化管運動機能改善藥(4)非特異型：消化管運動機能改善藥、抗不安劑、抗憂鬱劑。
又、消化管症候群的診斷是長期間胃腸疼痛或不舒服(上腹部痛、上腹部不舒服、胃脹、胸燒灼感、上腹部膨満感、易飽脹感、噁心、嘔吐等)但利用內視鏡檢查或腹部超音波檢查 等不被認為有組織器官的疾病之情況，即，此是進行一種除外的診斷。再者，以消化管症候群主要因大大受患者之主觀影響，而難以診斷。如此，不僅造成患者在精神上或金錢上的負擔，也造成適當之治療過晚，患者QOL(生活品質)惡化的原因。
因此，若可以簡便且高精度地診斷出消化管症候群，就可以減輕消化管症候群患者之精神上與金錢上的負擔，且被認為對該治療有相當大的貢獻。
消化管症候群的主要原因係為胃排出能低下，故其診斷可以利用胃排出機能的測定技術。但是，習知之胃排出能測定方法係屬高價位、侵襲性的，且受到拘束時間也長，對患者之精神方面與身體方面的負擔大，而另一面又有測定精度不充分之問題。例如，習知的胃排出能測定方法中，同位素法(例如，閃爍造影術等)因使用放射性同位元素而管理煩雜，且因測定上需要高價的γ-照像機，使用此一方法有限定在專門施設上的問題。再者，X線不透過性標記法則因該標記不是與胃的食物同時排出，而是在食物完全排除後才被排除，有不能正確地檢查出胃本身的排出機能的問題。又，乙醯胺酚法(acetaminophen method)則因乙醯胺酚副作用而恐有肝的受損或藥物過敏的症狀，且其更包含有因受到小腸吸收、肝臓代謝、腎臓排泄等體內其它方面的影響而無法正確地檢查胃排出機能的問題。再者，為測定出一定時間後血中乙醯胺酚濃度，亦會有需要採血之侵襲性處置問題。
又，雖已提案出作為其它的胃排出能測定方法，以超音波 測定胃內体積與胃內残存物之測定方法(超音波法)、以MRI測定胃排出能之測定方法(磁振造影法)、測定胃電圖測定而評估運動機能之方法(胃電圖法)，但此等係有下列問題(i)診斷法在精度上的問題、(ii)沒有一定基準，而依實施者作各別的判断、(iii)診斷時被測驗受長時間拘束等問題(參見非專利文獻3~4)。
【非專利文獻1】Talley Nj et al., Gut 45 (Suppl 2): II 37-42, 1999
【非專利文獻2】Quarteo AO et al., Dig Dis Sci 43: 20 28-2033, 1998
【非專利文獻3】J. Smooth Muscle Res. (Jpn. Sec.) 6: J-75~J-91, 2002
【非專利文獻4】J. Smooth Muscle Res. (Jpn. Sec.) 6: J-129~J-138, 2002
 發明概要
本發明之目的係為提供一種可用來有效地診斷消化管症候群之胃排出能測定用組成物，特別是利用呼氣而可簡便且侵襲地測定胃排出機能的組成物。又，本發明之目的係為提供一種可用來有效地診斷消化管症候群之胃排出能測定方法。即，本發明的主目的係為提供一種消化管症候群之診斷檢查藥以及消化管症候群之診斷方法。
又，本發明之目的是提供一種對於消化管症候群患者之類 具有原因為胃排出能不全之胃腸障害的患者測定治療效果(含藥物療法)之方法，特別是，與消化管運動機能有關之藥物藥效或治療效果的測定方法。
利用呼氣試驗而對胃排出機能診斷評價的檢查探知件(probe)所欲之特性可舉例出下列四種：(1)不由胃吸收，而為十二指腸以下之消化管(十二指腸、空腸、回腸等)吸收，(2)pH之變動(消化管pH)難以影響吸收，(3)吸收率與代謝率高，以同位素標識之CO2 的呼氣排出率(回收率)高，(4)吸收後的代謝快速。
本發明者等為解決上述課題，以具有上述特性之胃排出機能檢查探針的開發為目的，在反覆努力檢討下發現，經同位素C或O標識之被稱作尿嘧啶或胸腺嘧啶的嘧啶化合物具有上述4種特性，此等化合物經口投藥給受測者，就可利用呼氣而測定排出之同位素標識CO2 量或其行為，進而可簡便地測定該受測者之胃排出能，此測定方法被確認為屬非侵襲的消化管症候群診斷方法上有效。又，若利用相關嘧啶化合物進行胃排出能測定方法的話，相信可以評價出該受測者對於各種藥物之治療效果，並可因應受測者(患者)而選擇並設定出相當適當且有效之治療方法。本發明乃是基於如此的了解而完成者。
也就是說，本發明具有下述態様：
(I)胃排出能測定用組成物
(I-1)一種胃排出能測定用組成物，其係以嘧啶化合物作為有效成份，該嘧啶化合物在活體內可以變換成經標識CO2 氣體而在呼氣排出，且經同位素C或O中至少一者所標識。
(I-2)為(I-1)所記載之胃排出能測定用組成物，其中該同位素係選自於由13 C、14 C及18 O所構成的群中之至少一種。
(I-3)為(I-1)或(I-2)所記載之胃排出能測定用組成物，其中該嘧啶化合物係為尿嘧啶或胸腺嘧啶。
(II)消化管症候群診斷檢查藥
(II-1)一種消化管症候群診斷檢查藥，其包含有由(I-1)至(I-3)中任一者所記載之組成物。
(II-2)為(II-1)所記載之消化管症候群診斷檢查藥，其中該消化管症候群是以胃排出能不全為原因。
(II-3)為(II-2)所記載之消化管症候群診斷檢查藥，其中該消化管症候群係為運動不全型消化管症候群。
(III)胃排出能測定方法
(III-1)一種胃排出能測定方法，其特徵係在於將(I-1)至(I-3)中任一者所記載之組成物經口投藥給受測者，測定在呼氣中所排出之經標識CO2 量或其行為。
(III-2)為(III-1)所記載之胃排出能測定方法，其包含有將(I-1)至(I-3)任一者所記載之組成物經口投藥給疑似胃排出能低下或亢進之受測者，並將在呼氣中排出之經標識CO2 量或其行為與使用相同組成物而獲得之健康者呼氣中排出之經標識CO2 量或其行為作比較。
又、上述(III-1)~(III-2)之方法可以換成下列的說法：
(III-1’)一種胃排出能測定方法，其特徵在於：將由受測者所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者已經口攝取如(I-1)至(I-3)任一者所記載的組成物，並在活體外測定該被試驗材料中之經標識CO2 量。
(III-2’)為(III-1’)所記載之胃排出能測定方法，其包含：由疑似胃排出能低下或亢進之受測者所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者已經口攝取如(I-1)至(I-3)任一者所記載的組成物，且在活體外測定該被試驗材料中之經標識CO2 量，並將所得到的測定值與由已攝取相同組成物之健康者所採取到之呼氣中排出之經標識CO2 量作比較。
(IV)消化管症候群的診斷方法
(IV-1)一種消化管症候群之診斷方法，其特徵在於：將(II-1)至(II-3)中任一者所記載之消化管症候群診斷檢查藥經口投藥給受測者，並由呼氣中所排出之經標識CO2 量或其行為測定出胃排出能。
(IV-2)為(IV-1)記載之消化管症候群的診斷方法，其包含有：將(II-1)至(II-3)任一者所記載之消化管症候群診斷檢查藥經口投藥給疑似胃排出能低下或亢進之受測者，並將在呼氣中所排出之經標識CO2 量或其行為與由使用相同檢查藥所得到之健康者呼氣中排出之經標識CO2 量或其行為作比較，而測定該受測者之胃排出能。
(IV-3)為(IV-1)或(IV-2)所記載之診斷方法，其係以胃排出能不全為原因之消化管症候群的診斷方法。
(IV-4)為(IV-3)所記載之診斷方法，其為運動不全型消化管症候群的診斷方法。
又、上述(IV-1)~(IV-4)之方法可以換成下列的說法：
(IV-1’)一種消化管症候群之診斷方法，其特徵在於：將由受測者所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者已經口攝取如(II-1)至(II-3)任一者所記載的消化管症候群診斷檢查藥，並在活體外檢測該被試驗材料中之經標識CO2 量，而測定胃排出能。
(IV-2’)為(IV-1’)記載之消化管症候群的診斷方法，其包含：將由疑患有消化管症候群之受測者所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者已經口攝取有(II-1)至(II-3)任一者所記載的組成物，且在活體外測定該被試驗材料中之經標識CO2 量，並將該測定值與已攝取相同檢查藥之健康者所採取到之呼氣中排出之經標識CO2 量作比較，而測定出該受測者之胃排出能。
(IV-3’)為(IV-1’)或(IV-2’)所記載之診斷方法，其係以胃排出能不全為原因之消化管症候群的診斷方法。
(IV-4’)為(IV-3’)所記載之診斷方法，其係運動不全型消化管症候群的診斷方法。
(V)藥效或治療效果的測定方法
(V-1)一種對於胃腸治療受測者之治療效果的測定方法，其包含：對受測者進行胃腸治療前後，將(I-1)至(I-3)任一者所記載之組成物或(II-1)至(II-3)任一者所記載之診斷檢查藥經口投藥予該受測者，並將治療後呼氣中之經標識CO2 排泄量或其行為與治療前之經標識CO2 之排泄量或其行為相比較。
(V-2)一種胃腸藥之藥效或其對受測者之治療效果的測定方法，其包含：在對受測者投以胃腸藥前與投以胃腸藥後，將(I-1)至(I-3)任一者所記載之組成物或(II-1)至(II-3)任一者所記載之診斷檢查藥經口投藥予受測者，將胃腸藥投藥後之呼氣中的經標識CO2 排泄量或其行為與胃腸藥投藥前之經標識CO2 之排泄量或其行為相比較。
(V-3)為(V-2)所記載之測定方法，其中該胃腸藥為與消化管運動機能有關之藥物。
(V-4)為(V-1)至(V-3)任一者所記載之測定方法，其係針對以胃排出能不全為原因之消化管症候群患者測定胃腸藥之藥效或治療效果的測定方法。
(V-5)為(V-1)至(V-3)任一者記載之測定方法，其係針對運動不全型消化管症候群患者測定胃腸藥之藥效或治療效果的測定方法。
又、上述(V-1)~(V-5)之方法可以換成下列的說法：
(V-1’)一種測定受測者之胃腸治療效果的測定方法，其包含：將受測者在胃腸治療前後所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者係已經口攝取有(I-1)至(I-3)任一者所記載之組成物或(II-1)至(II-3)任一者所記載之診斷檢查藥，將治療後之被試驗材料的經標識CO2 量與治療前之被試驗材料的經標識CO2 量相比較。
(V-2’)一種胃腸藥之藥效或其對該被驗者之治療效果的 評價方法，其包含：將受測者在胃腸藥投藥前與投藥後所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者係已經口攝取有(I-1)至(I-3)任一者所記載之組成物或(II-1)至(II-3)任一者所記載之診斷檢查藥，並將胃腸藥投藥後之被試驗材料中的經標識CO2 量與胃腸藥投藥前之被試驗材料中的經標識CO2 量相比較。
(V-3’)為(V-2’)所記載之測定方法，其中該胃腸藥係與消化管運動機能相關之藥物。
(V-4’)為(V-1’)至(V-3’)任一者所記載之測定方法，其係一種針對以胃排出能不全為原因之消化管症候群患者進行胃腸藥之藥效或其治療效果的評價方法。
(V-5’)為(V-1’)至(V-3’)任一者所記載之測定方法，其係一種針對運動不全型之消化管症候群患者進行胃腸藥之藥效或其治療效果的測定方法。
(V I)用途
(VI-1)一種用以製造消化管症候群診斷檢查藥之嘧啶化合物的用途，該嘧啶化合物在活體內可以變換成經標識CO2 氣體而在呼氣排出，且經同位素C及O中至少一者所標識。
(VI-2)為(V-1)所記載之用途，其中該同位素係選自於由13 C、14 C及18 O所構成的群中的至少一種。
(VI-3)為(V-1)或(VI-2)所記載之用途，其中該嘧啶化合物為尿嘧啶或胸腺嘧啶。
本發明中之「消化管症候群」係意指「與在內視鏡下的組織器官沒有疾患並不相關，且在上腹部經檢查後仍病因不明達 4週以上的病態」〔非潰瘍性上部消化管症候群”(Non-ulcer Dyspepsia：NUD)〕。作為本發明封象之消化管症候群較佳是以胃排出能不全為其一個原因的消化管症候群。相關之消化管症候群包含有機能性上部消化管症候群(功能性消化管症候群Functional Dyspepsia：FD)，特別是運動不全型消化管症候群。又，在此所稱之胃排出能不全係指胃排出機能不正常，也不但包含有胃排出能消失以及胃排出能低下。
本發明之組成物係可以簡單且高精度地測定人類或動物之胃排出機能。也就是說，本發明之組成物可用於客觀地診斷出因胃運動機能以及其運動機能損害而引起之疾病，亦可有效地使用於測定評估一種與消化管之運動機能相關藥物之藥效或對患者之治療效果。
再者，本發明之消化管症候群診斷檢查藥係可以簡單且相當精確地測定出受測者胃排出能低下，因而診斷出消化管症候群。特別是，本發明之檢查藥因其利用在呼氣中以標識二氧化碳氣體而排出之標識嘧啶化合物作為有效成分，如此檢查藥不會造成受測者精神上或身體上負擔，且利用呼氣試驗即可簡便地診斷出消化管症候群。又，該檢查藥亦可有效地使用於測定並評價消化管症候群患者對於治療(含藥物療法)之治療效果，特別是，與消化管之運動機能相關之藥物之藥效或其治療效果。
 較佳實施例之詳細說明 (I)胃排出能測定用組成物、及(II)消化管症候群診斷檢查藥
本發明之排出能測定用組成物是以在活體內可以變換成經標識CO2 氣體而在呼氣排出且經同位素C或O中至少一者所標識的嘧啶化合物作為有效成份。
該組成物可以使用的嘧啶化合物係為具有嘧啶骨格之化合物，且是經同位素C或O中至少一者所標識而使之在經口投藥後會在活體內變換成標識CO2 氣體而自呼氣排出者。具體地來說，其舉例可為尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶以及5-甲基胞嘧啶等嘧啶鹼基。較佳的是，(1)胃完全或近乎不吸收而全部或近乎全部為十二指腸以下的消化管(十二指腸、空腸、回腸等)所吸收，而後被分解或代謝，而在呼氣中以標識CO2 氣體排出。又、(2)較佳的是消化管內的pH之變動相當難以影響吸收。更佳的是，(3)其為吸收率與代謝率高、且為在呼氣中之標識CO2 氣體之排出率(回收率)亦高。尤佳者為，除了具有上述特性外，(4)其吸收後之代謝快速。具有此等特性之嘧啶化合物舉例來說，較佳者可為尿嘧定或胸腺嘧啶。
嘧啶化合物中用來標識碳原子或氧原子的同位素並沒有特別的限制，具體來說可舉例為13 C、14 C以及18 O。此等同位素雖不管放射性或非放射性之區別，但從安全性的觀點，則是以非放射性同位素為佳。相關之同位素較佳者舉例來說可以是13 C。
具體來說，本發明所使用嘧啶化合物係為一種經同位素標識而使其經過嘧啶代謝徑後生成出來的CO2 至少有一部分是經同位素標識過者。例如，此等嘧啶化合物舉例來說可為嘧啶骨格之第2位碳素原子係經同位素標識之化合物。具體來說，其可舉例有2-13 C標識之尿嘧啶、2-13 C標識之胸腺嘧啶以及2-13 C標識之胞嘧啶等。較佳者為2-13 C標識之尿嘧啶以及2-13 C標識胸腺嘧啶。
將嘧啶化合物進行同位素標識的方法並沒有特別限制，可以採用一般廣泛使用的通常使用(佐佐木、「5．1安定同位素對臨床診斷的應用」：化學領域107「安定同位素對醫學‧藥學、生物學之應用」pp.149-163(1975)南江堂；視原、RAD IOISOTOPES，41，45-48(1992)等)。此等同位素標識之嘧啶化合物一部分，特別是2-13 C標識之尿嘧啶，是可以商業上取得者，故可簡便地使用相關的市售品。
本發明之組成物在經口投藥後或中所配合之嘧啶化合物係為在十二指腸以下被吸收或代謝之後，會在呼氣中以標識CO2 氣體排出者為即可，只要符合此要件，其形態、同位素標識嘧啶化合物以外的成分、各成分之配合比例、組成物之調製方法等則無特別限制。
形態只要經口投藥形態就可，任何可經口投藥的形態皆可以採用，諸如，液劑(包含糖漿劑)、懸濁劑以及乳劑等液狀形態；錠劑(包含有裸劑、被覆劑)、可嚼式錠劑、膠囊劑、丸劑、散劑(粉末劑)、細粒劑以及顆粒劑等固形態。
又，本發明之組成物並不限於是具有製劑形態者，含有上 述標識嘧啶化合物而不妨礙本發明之作用效果者亦可，其亦可是上述標識嘧啶化合物與任何的食品素材相組合而具有固形食物、流動食物或液狀食物之等形態者。
本發明之組成物雖是實質上包含有屬於有效成分之上記同位素標識嘧啶化合物的組成物即可，但在不損及本發明之作用與效果下，其亦可是因應各種製劑形態(投與形態)而配合有此技術通常知識者所使用之藥學上容許之任何擔體以及添加物作為其它成分所製成的形態。
在此，作為有效成分所配合之同位素標識嘧啶化合物的量並沒有特別的限制。例如，在組成物100重量%中，舉例來說可以是1~95重量%之比例，較佳是對相關的範圍可以作適當調整。
本發明之組成物在形成諸如錠劑、可嚼式錠劑、膠囊劑、丸劑、散劑(粉末劑)、細粒劑以及顆粒劑等固形形態之時、可以因應各種形態而使用各種擔體或添加劑。
作為擔體或添加劑可使用，例如，乳糖、白糖、糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、磷酸二氫鈣、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑；水、乙醇、單糖將、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、蟲膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶、糊精、聚三葡萄糖等結合劑；乾燥澱粉、藻酸鈉、洋菜末、昆布糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧伸乙基山梨糖醇脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬酯酸單甘油酯、澱粉、乳糖、 羧甲纖維素(Carmellose)鈣、低置換度羥基丙基纖維素、羧甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、克洛斯皮比東(crospopidon)等崩壤劑；白糖、硬脂酸、可可油、水素添加油等崩壞抑制劑；聚山梨糖酸酯80、氯化第4級銨、月桂基硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠狀矽酸等吸著劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸末、聚乙二醇、膠狀矽酸、蔗糖脂肪酸類、硬化油等等潤滑劑；檸檬酸、無水檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鈉二水和物、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉等pH調整劑；氧化鐵、β胡蘿蔔素、氧化鈦、食用色素、葉綠酸銅、核黃素等著色劑；以及抗壞血酸、氯化鈉、各種甘味料等調味劑等。
錠劑，可因應需要而可為一已被施予一通常劑層的錠劑，如例，糖衣錠、明膠被包錠、薄層塗覆錠、二重錠、多層錠等等。又，膠囊劑可依一般方法，將作為有效成分之同位素標識嘧啶化合物與上述例示之各種擔體相混合，並填充於硬化明膠膠囊、軟質膠囊調製而得。
再者，本發明之組成物，特別是用來針對受測者有個體差異上的偏差而至少能高精度地測定胃排出能之較佳組成物，舉例來說係可為利用(a)同位素標識嘧啶化合物，且(b)糖及/或糖醇相混合並粉碎，再使用由此得到的粉末原料製劑化，所得到之組成物。
在此所使用的糖以及糖醇係為藥學上容許者即可，並沒有特別的限制。例如，相關的糖為葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖等單糖類；麥芽糖、異麥芽糖、纖維二糖、 乳糖、蔗糖、海藻糖等二糖類等。較佳者係為葡萄糖及蔗糖。又、相關的糖醇舉例來說可為，例如、赤蘚醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、還原巴拉金糖、乳糖醇(Lactitol)等。較佳者為甘露糖醇、木糖醇、赤蘚醇，更佳為甘露糖醇。(b)成分較佳係為糖醇。
又，組成物中(a)成分的配合比例，舉例來說、適當者為相對於組成物總重量為5~20重量%，較佳為6~18重量%，更佳者為8~15重量%。又，(b)成分之配合比例舉例來說，係為相對於組成物總重量一般為80~95重量%，較佳為82~94重量%，更佳為85~92重量%。
(b)成分相對於(a)成分的配合比率並沒有限制，例如，相對於(a)成分100重量部，上記(b)成分例示可為400~1900重量部之比例，較佳為450~1550重量部的比例，更佳為550~1150重量部之比例。
該組成物較適當是使用含有(a)成分與(b)成分之粉末原料進行製劑化來予以製得。上述粉末原料較佳可為(a)成分與(b)成分以上述比率相混合並粉碎処理，因而調製出來。粉末原料之粒子徑並沒有特別制限，但由抑制被驗者間偏差以及提高胃排出能測定精度等觀點，則是以50%粒子徑係為40μm以下為佳，較佳者為50%粒子徑是在30μm以下，更佳為50%粒子徑是在5~20μm範圍內。又，此等粒度分布舉例來說，以50%粒子徑是在40μm以下且90%粒子徑是在200μm以下者為佳；更佳者為50%粒子徑是在30μm以下且90%粒子徑是在100μm以下；尤佳者為50%粒子 徑是在5~20μm範圍內且90%粒子徑是在10~70μm範圍內。此粒度分布是以乾式雷射法來測定出者(測定條件；焦點距離：100mm、平均化回数：10回、平均化間隔：5毫秒、氣體圧力：0．4MPa)。
再者、調製上述粉末原料上所採用之粉碎処理並沒有限制，較佳為使用乾式粉碎機來作粉碎処理。当該乾式粉碎機具體來說可為鎚磨(Hammer Mill)粉碎機、銷棒(Pin Mill)粉碎機、噴射(Jet mill)粉碎機等。
該組成物可以是上述(a)成分與(b)成分所構成者，只要此二成分是落在上述配合比率中而添加有其它成分因而製劑化所得者亦是可。在此情況下，其它的成分可為前述可任擇之藥學上容許的擔體或添加劑(例如，賦形劑、結合劑、pH調整劑、崩壊劑、吸收促進劑、滑沢劑、着色劑、矯味劑、香料等)，其較佳是與(a)與(b)成分一様地經粉碎処理者。該製劑之形態若為固形之經口投予形態，其並沒有特別制限，可任意地採用細粒劑、顆粒劑、散劑(粉末劑)、錠劑(包含裸劑、被覆劑)、膠囊劑、丸劑等形態。此等當中，以細粒劑或顆粒劑等粒狀製劑，特別是利用押出造粒而製得之粒狀製劑為佳。
在調製成粒狀形態的時候，該製劑之平均粒子徑舉例來說一般係為1400μm以下，較佳為50~1200μm，更佳為100~1000μm。製作出具如此粒徑之粒狀製劑，可以以較高精度來測定胃排出能。上述製劑粒子徑是以振動篩法來測定〔具體來說，測定装置：RPS-95(企業)、振動程度：5、移動時間：5分、脈衝間 隔：1秒〕。
在本發明組成物之單位投予形態中所配合的同位素標識嘧啶化合物(有效成分)量由於會因測定試料以及所配合有效成分種類不同而不同，無法一概而定，而可因應個案作適宜調節設定。例如，若使用2-13 C標識尿嘧啶等等同位素標識尿嘧啶作為同位素標識嘧啶化合物之有效成分時，每單位投予之組成物中較佳是含有1~1000mg/體重範囲內之同位素標識尿嘧啶，較佳為10~100mg/體重之範囲內的同位素標識尿嘧啶，若以其它同位素標識嘧啶化合物作為有效成分時，則可以此為準為而適宜調整。
本發明之胃排出能測定用組成物在經口服用後，可藉由測定在呼氣中所排出之標識CO2 氣體量或其排出之行為，而評估該受測者之胃排出機能。
具体來說、本發明之胃排出能測定用組成物在受測者經口攝取後，進入胃，其後由於胃収縮鬆弛運動或蠕動運動而最終自胃之幽門排出。一旦自胃幽門排出，十二指腸以下的消化管內(十二指腸、空腸、回腸等)就會快速地吸收並代謝作為有效成分之同位素標識嘧啶化合物，並以在呼氣中之標識CO2 氣體排出。本發明所使用之同位素標識嘧啶化合物其特徵在於在胃內完全或近幾完全不吸收，而自胃排出後快速地被吸收及代謝，且會在呼氣中以標識CO2 氣體排出。因此，呼氣中之標識CO2 氣體排出行為(具体來說，例如，每單位呼氣中所排出12 CO2 中同位素標識CO2 氣體之比例〔同位素標識CO2 /12 CO2 〕來加以表示)係與本發明之組成物(換言之，同 位素標識嘧啶化合物)的胃排出速度(胃排出時間)有依賴關係。
具體來說，可以將組成物投予後預定時之呼氣中13 CO2 氣體量、碳酸氣體△(‰)值〔即組成物投予前及投予後各呼氣採取時所得呼氣中13 CO2 /12 CO2 濃度比(δ13 C值)之差〕或13 CO2 氣體之初速度作為胃排出機能指標。例如，以健康者碳酸氣體△(‰)值或初速度作為基準，而若受測者相對於該基準更低之碳酸氣體△(‰)值或初速度時，則該受測定可以診斷為胃排出機能低下。
再者、本發明胃排出能測定用組成物之投予是可以單純投以胃排出能測定用組成物，亦可以與試驗食物一起或者剛攝取試驗食物之前或之剛攝取試驗食物後進行。較佳的方法為剛攝取試驗食物後就投予本發明胃排出能測定用組成物之方法。在此所使用之試驗食物只要不防礙本發明組成物測定胃排出能的作用效果，並沒有特別限制，又固態食物、流體食物與液狀食物任一種態様皆可。
如前所述，消化管症候群(非潰瘍性上部消化管症候群)的主要原因係為消化管運動機能有問題，特別是是胃排出能低下。因此，本發明之胃排出能測定用組成物是可有效地利用作為消化管症候群，特別是以胃排出能不全為主要原因之消化管症候群(例如，運動不全型消化管症候群)的診斷檢查藥。因此，有關上述本發明胃排出能測定用組成物的說明係可全部作為有關消化管症候群診斷檢查藥之說明來加以援用。
(III)胃排出能測定方法以及(IV)消化管症候群之診斷方法
本發明係為一種使用前述胃排出能測定用組成物而為胃 排出能測定之方法。胃排出能之測定係為將同位素標識嘧啶化合物作為有效成分之本發明胃排出能測定用組成物經口投藥至動物內或人體內，採取呼氣，並藉由檢查該呼氣試料中所排年之標識CO2 氣體的量或其作動。
例如，使用13 C作為同位素時，利用一般13 C呼氣檢查法，在將本發明胃排出能測定用組成物經口投藥至受測者後，經時採取呼氣、並藉由將13 CO2 /12 CO2 量(δ13 C值)當作該呼氣所排出之13 CO2 量、測定其經時的作動，而測定出胃排出能。
本發明之胃排出能測定用組成物中，由於是用同位素標識嘧啶化合物作為有效成分，且該同位素標識嘧啶化合物係具有在胃內完全或近乎完全不吸收、不受到胃排出後之消化管內pH之影響、十二指腸以後(十二指腸、空腸、回腸等)會被快速地吸收代謝，且是高比例在呼氣中中以標識CO2 氣體被排出等特性，故可以直接且高精度地反映並測定胃之排出運動機能。又，胃排出能測定用組成物在由同位素標識嘧啶化合物、糖以及/或糖醇等粉末原料所調製出來的時，可以抑制受測者之間偏差而可高精度地測定胃排出運動機能。
胃排出能之測定上，使用本發明之胃排出能測定用組成物可以不僅1次，亦可以數次反覆進行。又，在絶食條件或攝食條件等種種不同條件下進行數次，亦可更進一步地高精度且正確地進行測定。呼氣試料中所含有之標識CO2 測定與分析會依所使用之同位素為放射性或非放射性而不同，其可使用液體閃爍計數法、質量分析法、紅外分光分析法、發光分析法、磁 共振光譜法等一般使用的分析手法。由測定精度之點考量，較佳的是紅外線分光分析法以及質量分析法。
本發明之胃排出能測定用組成物的投予方法如前所述者，並沒有特別的限制。
在本發明組成物之投予單位形態中所配合的同位素標識嘧啶化合物量因依所使用之標識化合物的種類不同而不同，不能一概而定，而可因應個案而作適宜調節設定。例如，使用2-13 C尿嘧啶作為標識嘧啶化合物且利用呼氣測試而進行測定時，每單位投予製劑中，所欲者是含有2-13 C尿嘧啶在1~2000mg的範囲內，而較佳是在10~300mg之範囲內。又，其它的同位素標識嘧啶化合物作為有效成分時，亦可以此為準可作適宜調整。
利用該胃排出能測定方法，可以診斷評價受測定之排出能低下或排出能亢進。具体來說，此診斷可以下述方式進行，即利用上述方法測定出受測者呼氣所排出之標識CO2 氣體量或其行為與標準對照組(在健康受測者中呼氣所排出之標識CO2 氣體量或其行為)相比對而進行診斷。
例如，下述方式是診斷評價受測者之胃排出能，即將本發明之胃排出能測定用組成物投藥至受測者後，經時地測定於呼氣中所排出之標識碳酸氣體(13 CO2 )量或碳酸氣體△(‰)值(組成物投予後δ13 C值與組成物投予前δ13 C值二者的差值)，如此排出形式(pattern)與標準對照組(健康受測者)所排出之形式相比對，因而診斷評價受測者之胃排出能。
又，本發明亦可由呼氣中所排年之13 CO2 初速度來評價 胃排出能有無低下。若以此方法進行，受測者之受拘束時間是可更進一步地短縮。在此情況下下，受測者之呼氣中所排出之13 CO2 初速度若是比標準對照組(健康受測者)之13 CO2 初速度更遲的話，就可以判斷為胃排出能低下。
如前所述，消化管症候群(非潰瘍性上部消化管症候群)之主要原因為消化管運動機能障害，特別是胃排出能低下。因此，以上說明用之胃排出能測定方法是可以有效利用來診斷消化管症候群之診斷方法，特別是診斷以胃排出能不全為主因之消化管症候群(例如，運動不全型消化管症候群)的診斷方法。因此、上述本發明胃排出能測定方法相關的說明可以全部作為消化管症候群診斷方法相關說明而加以援用。又，在此情況下，亦可使用前述消化管症候群診斷檢查藥來取代胃排出能測定用組成物。
(V)藥效或治療效果之測定方法
本發明亦可以藉由使用上記胃排出能測定方法，來測定出胃腸藥(特別是與消化管運動機能有關藥物)之藥效或其對各個受測者之治療效果。具体來說，該測定係可實施下列步驟，即對受測者投藥以胃腸藥(特別是與胃運動機能有關藥物)而在投藥之前與投藥之後分別使用本發明之胃排出能測定用組成物來測定出胃排出能，比對二者來進行測定。如此的話，本發明可以對該藥物本身藥效作評價。又、亦可以對各個受測者對於藥物之治療效果作評價，其結果是本發明亦可利用作為篩選出各個受測者適合之藥物。
又，與消化管運動機能相關的藥物舉例來說為消化管運動 機能改善劑、消化管運動機能亢進劑或消化管運動機能賦活劑(具體來說為、乙醯膽鹼作動藥、多巴胺受體拮抗藥、多巴胺D2 受體拮抗藥、血清素受體作動藥、鴉片作動藥、漢方藥[六君子湯、半夏瀉心湯、安中散])，或消化管運動機能抑制劑(抗膽鹼藥或蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體拮抗藥等)等之類、可以增強或抑制性地調節胃蠕動運動。
又，該方法在受測方面亦可為以消化管症候群患者，特別是以胃運動機能不全為主因之消化管症候群患者(運動不全型消化管症候群患者)作為對象來進行。此時，亦可以測定出對於各個消化管症候群患者之藥物療法的效果，因應各個患者，選擇出適切之藥物，與消化管運動機能相關之藥物(上述消化管運動機能改善劑、消化管運動機能亢進劑或消化管運動機能賦活劑)。換言之，上述方法係可以有效地使用來測定消化管症候群患者對於藥物之治療效果，特別是消化管運動機能相關藥物之藥效，或者測定藥物對於消化管症候群患者之治療效果。此等具體的測定方法中，亦可援用前述胃排出能測定方法的說明內容。
【實施例】
以下內內容揭示實施例及實驗例，俾進一步說明本發明。但就本發明而言，該等實施例一點都沒有用來非限制本發明。。
實施例1 液劑
2-13 C尿嘧啶(分子量113.08：Cambridge Isotope L aboratory製)100mg溶解於0．1N-NaOH/食鹽溶液(調整)50ml，調製出呈水溶液形態之組成物(其以2 0μmol/ml的比例含有2-13 C尿嘧啶)。
實施例2 顆粒劑 (1)顆粒劑調製
2-13 C尿嘧啶(Cambridge Isotope Laboratory製)20g與D-甘露糖醇(、協和發酵製)380g相混合後，導入樣品粉碎機(sample mill)(KIIWG-1F、不二製)並混合粉碎(粉碎條件；粉碎轉子回轉数：12800rpm、樣品供給馬達回轉数：約10rpm、篩網：1mm孔洞篩網)，調製出粉末原料。量取所得到粉末原料200g，置入造粒機(,NSK-150、岡田精工製)中，加入精製水20g摻合。而後所得到濕粉体是以裝有φ1mm孔洞之圓頂狀模頭之擠押造粒機( DG-1L、不二製)來擠押，並以設定在60℃之送風乾燥機(SPHH-200、製)乾燥。乾燥後之製劑中，使用通過篩孔為1400μm篩網但不通過篩孔為355μm的篩網者，並得到2-13 C尿嘧啶5重量%含有顆粒劑。
如此得到之2-13 C尿嘧啶5重量%含有顆粒劑的粒徑利用振動篩法〔具体來說、測定装置：機械人移動器一RPS-95(企業)、振動程度：5，移動時間：5分、脈衝間隔：1秒〕來測定時，可以得到下表1所示之結果。
(2)溶解性評價
在室温下，於200mL燒杯中加入水100mL，使用磁性攪拌子(RCN-7D、EYELA製)在200rpm攪拌下，將上記顆粒劑2000mg投入，並以目視方式測定出製劑直到溶解所需時間。又，投入顆粒劑經過3分鐘之時，以目視評價該製劑溶解残餘物。其結果為，直到其溶解所需要的時間短到1分10秒，3分經過後溶解殘餘物是極為少量。
實施例3 顆粒劑
2-13 C尿嘧啶(Cambridge Isotope Laboratory製)20g與D-甘露糖醇(、協和發酵製)180g混合後，導入樣品粉碎機(sample mill)(KIIWG-1F、不二 製)並混合粉碎(粉碎條件；粉碎轉子回轉数：12800rpm、樣品供給馬達回轉数：約10rpm、篩網：1mm孔洞篩網)，調製出粉末原料。量取所得到粉末原料144g，置入攪拌造粒機(,NSK-150、岡田精工製)中，加入精製水14．4g摻合。而後所得到濕粉体是以裝有φ1mm孔洞之圓頂狀模頭之擠押造粒機( DG-1L、不二製)來擠押，並以設定在6 0℃之送風乾燥機(SPHH-200、製)乾燥。乾燥後之製劑中，使用通過篩孔為1400μm篩網但不通過篩孔為355μm的篩網者，並得到2-13 C尿嘧啶10重量%含有顆粒劑。
實施例4 錠劑
2-13 C尿嘧啶(Cambridge Isotope Laboratory製)100g、乳糖(H.M.S社製)60g、玉米澱粉(、日本食品化工製)25g、結晶纖維素(PH301、旭化成製)10g、羥基丙基纖維素(HPC-L微粉、日本曹達製)4g置入攪拌造粒機(,NSK-150、岡田精工製)，混合後，加入精製水40g摻合。而後所得到濕粉体是以裝有3mm孔洞篩網之解碎造粒機( ,ND-02、岡田精工製)造粒後，以設定在70℃之送風乾燥機(SPHH-200、製)乾燥。讓乾燥後所得到之粒狀體通過16号篩目並整粒，在整粒後之粒狀體199g中添加有硬脂酸鎂(太平化學產業製)1g，而作出打錠用顆粒。此等打錠用顆粒使用裝有φ8mm內角R(角R)杵臼的單發打錠機(No.2B、菊水製作所製)打錠得到1錠為200mg之錠劑。
實施例5 粉末製劑 (1)製劑調製
2-13 C尿嘧啶(Cambridge Isotope Laboratory製)20g及D-甘露糖醇(、協和發酵製)180g好好混合後，投入樣品粉碎機(SAM、奈良機械社製)並混合粉碎処 理(粉碎羽扇形狀：銷狀(pin type)、轉子回轉数：4000rpm、篩網：3mm孔洞篩網)，調製出粉末製劑。
(2)粒度分布測定
對次上述粉末製劑，使用乾式粒度分布測定装置(LDSA-1500A、東日社製)，在焦點距離：100mm、平均化次数：10次，平均化間隔：5毫秒以及空氣圧力：0．4MPa的條件下測定粒度分布。由所測定出來之粒度分布所算出10%粒子徑(10%D[μm])、50%粒子徑(50%D[μm])及90%粒子徑(90%D[μm])之結果則顯示於表2。
如表2所示者，粒子變小，此可確認可以得到十分好的粉碎效果。
實施例6~10、11~15
使用2-13 C胸腺嘧啶來取代上記實施例1~5中2-13 C尿嘧啶，調製出同様之液劑(實施例6)、顆粒劑(實施例7與8)、錠劑(實施例9)以及粉末製劑(實施例10)。又、使用2-13 C胞嘧啶來取代上記實施例1~5中2-13 C尿嘧啶，調製出同様之液劑(實施例11)、顆粒劑(實施例12以及13)、錠劑(實施例14)及粉末製劑(實施例15)。
實驗例1
使用大鼠(雄性、Wister系大鼠、8週齢)、在戊巴比妥麻 醉下打開腹部後，結紮胃、十二指腸、空腸與回腸之各部位，在各消化器(胃、十二指腸、空腸、回腸)內作成回路。具體來說，則是對於胃的幽門部、十二指腸的幽門部以及幽門部之下20cm、空腸則是在德賴滋韌帶(Treitz’ligament)下10cm以及其下20cm、且回腸則在盲腸上20cm回盲部分別進行結紮。
其後，使用注射針，將溶解於蒸餾水中之20μmol/mL 6-14 C尿嘧啶(Moravek Biochemicals,Inc.製)水溶液以1mL/kg比例注入各消化管回路中，注入部位以接着劑來封鎖。6-14 C尿嘧啶水溶液注入後，5、10、20、30、45以及60分使用注射筒由頸静脈採血，加入血清分離劑，移到試管中。將其以3000rpm離心15分鐘，因而得到血清。其後，使用液體閃爍計數法測定血清中放射能。其結果顯示於第1圖中。
由第1圖圖式結果可知，尿嘧啶在胃中近幾完全不吸收，而在十二指腸以下之消化管(十二指腸、空腸以及回腸)吸收。
實驗例2
將2-13 C尿嘧啶(Cambridge Isotope Laboratory製)溶解於各種pH的Britton-Robinson緩衝液(pH2、4、6及8)因而調製出飽和溶液。各溶液以高速液体層析法測定出在溶液中所溶解之2-13 C尿嘧啶量，因而計算出溶解度(w/v%)。其結果係如表3所示者。
由結果顯知，尿嘧啶之溶解度係幾乎不會隨溶液pH(消化管pH)變化而變動。
實驗例3
對大鼠(雌，Wister系大鼠，8週齢：n=3)以及狗(雌， 犬，11kg：n=3)，在絶食下以20μmol/kg用量單次經口投予一種含有6-14 C尿嘧啶(Moravek Biochemicals,Inc.製)水溶液，投予後168時間利用液體閃爍計數法，並使用在放射能作為指標，測定呼氣、尿及糞中所排出之代謝物量，並算出累積排泄率。
又，以人為(12例)對象，將實施例2所調製出含有2-13 C尿嘧啶(Cambridge Isotope Laboratory製)的顆粒劑以100mg2-13 C尿嘧啶量經口投藥，並測定其尿中以及呼氣中之代謝物排泄率。尿中排泄率是利用LC/MS/MS所測定出檢尿中代謝物濃度與尿量，計算出2-13 C尿嘧啶投予後12時間蓄尿中之代謝物排泄率(累積排泄率)。呼氣中排泄率係為使用GC/MS測定出在呼氣中所排泄 13 CO2 濃度(投予前，投予後10，20，30，40，50，60，90分及2，4，6，8，12時間)，此結果再使用Ghoos等人(Ghoos YF,Maes BD,Geypens BJ,et al.Measurement of gastric emptying rate of solids by means of a carbon-labeled octanoic acid breath test.Gastroenterology 1993；104：1640-7)之換算式，而算出呼氣中排泄率。其結果顯示於第2圖中。
如第2圖所示，其確認，被投藥至大鼠、狗以及人之尿嘧啶，對任一者皆在投予起算12時間以內被代謝，且是80% 以上高比例會以呼氣中二氧化碳排出。
實驗例4
抗膽鹼藥「propantheline」以1mg/kg之比例静脈內投藥至大鼠(雌，Wister系大鼠，8週齢：n=3)，因而製作出一種胃排出機能低下的動物模式(胃排出遅延模式)。静脈注射Propantheline5分後，2-13 C尿嘧啶水溶液則以10mg/kg比例經口投藥之，在5、10、20、30、40、50以及60分鐘後使用一種大鼠專用呼氣採取用裝置，以100mL/60sec速度吸引採取呼氣，同時2-13 C尿嘧啶投予前同様方式採取而得之呼氣試料(pre)，使用GC-MS(ABCA-G、Europa Scientific社製)測定出呼氣試料中13 CO2 濃度。又，沒有静脈注射而具有正常胃排出機能之大鼠作為對照試驗，而以上述同樣方式投藥以2-13 C尿嘧啶(10mg/kg)，並經時地採取呼氣試料，測定各呼氣試料中13 CO2 濃度。
2-13 C尿嘧啶投予後呼氣中13 CO2 濃度推移情況是顯示於第3圖。在第3圖中，縱軸係為△13 C值，此值係為2-13 C尿嘧啶投予前採取呼氣之δ13 C值(‰)(呼氣中13 CO2 /12 CO2 濃度比)與2-13 C尿嘧啶投予後採取之各時間呼氣之δ13 C值(‰)二者的差值。又，横軸係顯示2-13 C尿嘧啶投予後採取呼氣之時間(分鐘)。由第3圖可知，投藥以propantheline而有胃排出能低下之大鼠，其呼氣排泄13 CO2 濃度(△13 C值(‰))係相較於正常大鼠呼氣排泄13 CO2 濃度(△13 C值(‰))是有意義地降低。由此結果可知，基於 2-13 C尿嘧啶投予後呼氣中13 CO2 濃度推移，可以測定出胃排出能，又，與具有正常胃排出能之對照群相比，2-13 C尿嘧啶投予後呼氣中13 C二氧化碳濃度推移亦可以評價出有無胃排出能低下或亢進。
實驗例5
疑為胃摘出術後20日內術性胃不全麻痺之病人患者(20症例，其中7症例係為胃全摘出)、以2-13 C尿嘧啶量為100mg經口投予以由實施例2所調製出來的2-13 C尿嘧啶顆粒劑，採取在投藥後10、20、30、40、50以及60分鐘分之呼氣，以及2-13 C尿嘧啶投予前以同様方式採取而得之呼氣試料(pre)，使用GC/MS來測定各呼氣試料中13 CO2 濃度。而後，算出呼氣中13 CO2 濃度變化量(△13 C(‰))。其結果則顯示於第4圖。
如第4圖所示者，藉由使用本發明2-13 C尿嘧啶之呼氣試驗，上述病人患者(20症例)係可以被分類成胃排出能正常的患者(正常型：實線)、胃排出能低下之患者(胃排出遅延型：虛線)以及胃排出能不全的患者(不全型：點線)。再者，此等患者若測定2-13 C尿嘧啶投予後20分後之血漿中2-13 C尿嘧啶濃度，則是如第5圖所示者，其亦相對應於胃排出能，針對胃排出能低下(胃排出遅延)患者以及胃排出能不全患者，亦是認為血漿中2-13 C尿嘧啶濃度亦低下。由此顯知，使用本發明2-13 C尿嘧啶之呼氣試驗係可好好地反映出胃排出能。
實驗例6 診斷精度之評價
對3名健康者(受測者A、B及C)經口投藥以實施例2之顆粒劑每人1g，經時地採取呼氣，並使用GC-MS分析装置(ABCA-G、Europa Scientific社製)測定呼氣中13 CO2 濃度。
製劑投予後呼氣中13 CO2 濃度推移係顯示於第6圖。在第6圖中，縱軸係為△13 C(‰)值，此值係為顆粒劑投予前採取呼氣之δ13 C值(‰)(呼氣中13 CO2 /12 CO2 濃度比)與顆粒劑投予後採取之各時間呼氣之δ13 C值(‰)二者的差值。又，横軸係顯示顆粒劑投予後採取呼氣之時間(分鐘)。由第6圖可知。在呼氣試驗中，若使用實施例2所調製之顆粒劑，即利用將2-13 C尿嘧啶等同位素標識嘧啶化合物與糖及/或糖醇作混合粉碎而調製出來的粉末原料，製劑化而得到顆粒劑，受測者之間的呼氣中13 CO2 濃度推移是相當類似，而降低因個人差異造成之偏差。由此結果可知，較佳為使用如上所述之製劑，在投予後20分鐘至30分之呼氣中以13 CO2 濃度作為指標測定胃排出能，進而降低因個人差異造成之偏差，且可快速且高精度地診斷消化管症候群。
【第1圖】其係顯示胃(stomach)、十二指腸(duodenum)、空腸(jejunum)以及回腸(ileum)之尿嘧啶(6-14 C尿嘧啶)吸收。
【第2圖】其係顯示尿嘧啶在體內之動態。
【第3圖】其係顯示在實驗例3中、胃排出遅延模式(大鼠) (即propantherinel前処理)與胃排出能正常之大鼠(control)中，經口投予2-13 C尿嘧啶下，其經時地自呼氣中所排出13 CO2 行為之結果。
【第4圖】針對實驗例4中，20名疑為胃不全麻痺之患者投予2-13 C尿嘧啶下，其經時地自呼氣中所排出13 CO2 行為之結果。
【第5圖】由第4圖之結果所分類出來之胃排出能正常、胃排出能低下以及胃排出能不全3群中之各群患者，其顯示其等在2-13 C尿嘧啶投予後20分後血漿中2-13 C尿嘧啶濃度。
【第6圖】3名健康者(受測者A、B以及C)投予實施例2之顆粒劑下，其經時地自呼氣中所排出13 CO2 行為之結果。

Claims (14)

  1. 一種胃排出能測定用組成物，係以經同位素C及O中之至少一者所標識之尿嘧啶或胸腺嘧啶作為有效成份，且該尿嘧啶或胸腺嘧啶係在活體內可以轉換成經標識之CO2 氣體而被排泄到呼氣中者。
  2. 如申請專利範圍第1項之胃排出能測定用組成物，其中同位素係選自於由13 C、14 C及18 O所構成的群中之至少一種。
  3. 一種消化管症候群診斷檢查藥，包含如申請專利範圍第1或2項之組成物。
  4. 如申請專利範圍第3項之消化管症候群診斷檢查藥，其中該消化管症候群是以胃排出能不全為原因之消管化症候群。
  5. 一種活體外之胃排出能測定方法，其特徵在於：將由受測者所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者業已經口攝取如申請專利範圍第1或2項之組成物，並在活體外測定該被試驗材料中之經標識CO2 量。
  6. 如申請專利範圍第5項之活體外之胃排出能測定方法，包含：以由疑似胃排出能低下或亢進之受測者所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者業已經口攝取如申請專利範圍第1至3項中任一項之組成物，且在活體外測定該被試驗材料中之經標識CO2 量，並將所得到的測定值與由已攝取相同組成物之健康者所採取到之呼氣中的經標識CO2 量作比較。
  7. 一種消化管症候群之活體外診斷方法，其特徵在於：將由受測者所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者業 已經口攝取如申請專利範圍第3或4項之消化管症候群診斷檢查藥，並在活體外檢測該被試驗材料中之經標識CO2 量，進而測定胃排出能。
  8. 如申請專利範圍第7項之消化管症候群之活體外診斷方法，其包含：以由疑似患有消化管症候群之受測者所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者已經口攝取有如申請專利範圍第3或4項之消化管症候群診斷檢查藥，且在活體外測定該被試驗材料中之經標識CO2 量，並將該測定值與由業已攝取相同檢查藥之健康者採取到之呼氣中的經標識CO2 量作比較，進而測定出該受測者之胃排出能。
  9. 如申請專利範圍第7項之消化管症候群之活體外診斷方法，其係以胃排出能不全為原因之消化管症候群的診斷方法。
  10. 一種活體外測定受測者之胃腸治療效果的測定方法，包含：將受測者在胃腸治療前後所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者係業已經口攝取如申請專利範圍第1或2項之組成物或如申請專利範圍第3或4項之診斷檢查藥，且將治療後之被試驗材料的經標識CO2 量與治療前之被試驗材料的經標識CO2 量相比較。
  11. 一種胃腸藥之藥效或對受測者之治療效果的活體外評價方法，包含：將受測者在胃腸藥投藥前與投藥後所採取到的呼氣作為被試驗材料，其中該受測者係已經口攝取如申請專利範圍第1或2項之組成物或如申請專利範圍第3或4項之診斷檢查藥，並將胃腸藥投藥後之被試驗材料中的經標識 CO2 量與胃腸藥投藥前之被試驗材料中的經標識CO2 量相比較。
  12. 如申請專利範圍第11項之評價方法，其中該胃腸藥係與消化管運動機能相關之藥物。
  13. 如申請專利範圍第11項之評價方法，其係一種針對以胃排出能不全為原因之消化管症候群患者測定胃腸藥之藥效或治療效果的方法。
  14. 一種用以製造消化管症候群診斷檢查藥之尿嘧啶或胸腺嘧啶的用途，該尿嘧啶或胸腺嘧啶業經同位素C及O中之至少一者所標識，且在活體內可以轉換成經標識之CO2 氣體而排泄到呼氣中者。
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