PT860170E

PT860170E - Comprimidos a base de ureia marcada com isotopos

Info

Publication number: PT860170E
Application number: PT97934768T
Authority: PT
Inventors: Eiji Hayakawa; Shigemitsu Miura; Kunio Ito; Kuniaki Sakato
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date: 1996-08-13
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 2000-06-30
Also published as: ATE190848T1; KR100493534B1; DE69701506D1; CA2234245A1; ES2145624T3; EA000913B1; JP3152664B2; EA199800367A1; AU3785797A; EP0860170A4; EP0860170B1; US6294151B1; EP0860170A1; KR19990063911A; CN1198677A; WO1998006442A1; JP2001039895A; CN1087178C; DE69701506T2

Description

%QO ΙΫΟ

DESCRIÇÃO "COMPRIMIDOS À BASE DE UREIA MARCADA COM ISÓTOPOS" Área Técnica A presente invenção relaciona-se com um comprimido contendo ureia marcada com isótopos para diagnóstico da infecção com bactérias produtoras de urease, particularmente Hellcobacter pylori.

Estado da Técnica

Dado que Heliobacter pylori tem forte actividade produtora de urease, a ureia marcada com 13C ou 14C é utilizada para diagnóstico de infecções do estômago por Heliobacter pylori. A ureia marcada com ^3C ou *4C é preparada como um pó, particularmente um pó liofilizado, contendo só ureia, para administração oral em solução aquosa. A ureia marcada com 33C ou ^4C é degradada pela urease produzida por Heliobacter pylori no estômago em dióxido de carbono gasoso marcado com 13C ou 14C, que é depois liberto no ar exalado. Portanto, por medição da concentração de dióxido de carbono marcado com *3C ou *4C pode ser diagnosticada a presença ou ausência de infecção por Heliobacter pylori. Quando o pó é administrado oralmente em solução aquosa, a ureia marcada com 13C ou 14C é degradada com urease derivada da flora bacteriana oral, o que provoca dificuldades no diagnóstico correcto da infecção por Heliobacter pylori.

Como formulações de ureia para diagnóstico de infecção por Heliobacter pylori, é conhecida uma cápsula de 14C-ureia [The American Journal of Gastroenterology, 91, 233 (1996)] e uma 1

composição sólida substancialmente solúvel em água, contendo ureia marcada com um isótopo (WO96/14091).

Contudo, a ureia tem poder de adesão forte e portanto adere às máquinas de comprimidos e outras semelhantes durante o processo de produção de comprimidos, o que resulta em fraca produtividade industrial. Os comprimidos contendo ureia têm uma dureza tão fraca que é dificil produzir comprimidos de ureia de qualidade elevada.

Descrição da Invenção

Os presentes inventores verificaram que pode ser produzido um comprimido de ureia com um tempo de desintegração prático e com dureza suficiente por mistura de ureia com um ou vários aditivos entre vários aditivos de compostos inorgânicos e posterior formulação da mistura num comprimido, impedindo assim a adesividade devida ao poder de adesão da ureia. A presente invenção relaciona-se com um comprimido contendo ureia marcada com isótopos e um composto inorgânico, que pode adicionalmente conter um composto orgânico ou um desintegrante. A ureia não marcada é geralmente composta por átomos de carbono de número de massa 12, átomos de oxigénio de número de massa 16, átomos de azoto de número de massa 14 e átomos de hidrogénio de número de massa 1. 0 termo "ureia marcada com isótopos" na presente invenção significa ureia marcada com um isótopo de pelo menos um átomo de carbono, átomo de oxigénio, átomo de azoto e átomo de hidrogénio, tendo o isótopo um número de massa diferente do número de massa referido anteriormente para o correspondente átomo ou uma mistura de ureia marcada com o isótopo e ureia não marcada. A ureia marcada inclui preferencialmente ureia marcada com 13C, 14C ou 180, e mais 2

preferencialmente ou 14q. Na presente invenção, por exemplo, ureia marcada com 13C é representada como l3C-ureia. 0 composto inorgânico inclui, por exemplo, compostos inorgânicos contendo silicio tais como anidrido do ácido silicico, ácido silicico, e silicato; compostos inorgânicos contendo cálcio; e compostos inorgânicos contendo alumínio. 0 ácido silicico inclui, por exemplo, ácido orto-silicico, ácido meta-silícico, ácido meso-dissilícico, ácido meso-trissilicico e ácido meso-tetrassilícico. 0 silicato inclui, por exemplo, sais de metais do ácido silicico. 0 metal formador de silicatos inclui, por exemplo, alumínio, zinco, potássio, cálcio e sódio. Os compostos inorgânicos contendo cálcio incluem por exemplo sais de cálcio. Exemplos específicos incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, hidróxido de cálcio, cloreto de cálcio, sulfato de cálcio, e nitrato de cálcio. Os compostos inorgânicos contendo alumínio incluem, por exemplo, sais de alumínio, incluindo especificamente, por exemplo, hidróxido de alumínio e cloreto de alumínio.

Entre estes compostos inorgânicos, são preferidos os compostos inorgânicos contendo silício e os compostos inorgânicos contendo alumínio; e mais preferidos são os compostos inorgânicos contendo silício. Como compostos inorgânicos contendo silício, é preferido o anidrido do ácido silicico; e mais preferido é o ácido silicico anidro leve. O composto orgânico inclui, por exemplo, açúcares, amino ácidos, proteínas, ácidos nucleicos, e ácidos orgânicos. Os açúcares incluem, por exemplo, polissacáridos tais como amido, celulose, quitina e quitosana; oligassacáridos tais como lactose e sacarose; monossacáridos tais como manitol e glucose. Como celulose, é preferida celulose cristalina. Os amino ácidos incluem α-amino ácidos de ocorrência natural tal como glicina, ácido glutâmico, glutamina, lisina, ácido aspártico, e asparagina. A proteína inclui, por exemplo, globulina e 3

albumina. O ácido nucleico inclui, por exemplo, ácido inosinico, ácido adenilico, ácido timidínico, ácido guanilico e ácido citidílico. Os ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido láctico, ácido acético e ácido citrico. Como composto orgânico, são preferidos açúcares tais como manitol, lactose e celulose cristalina.

Um exemplo de comprimido da presente invenção compreende a ureia marcada com isótopos e um desses compostos inorgânicos. O teor de ureia marcada com isótopos é de 2 até 2.000 mg, preferencialmente 20 até 350 mg por cada comprimido. O teor do composto inorgânico é de 0,1 até 200 partes em peso, preferencialmente 0,5 até 100 partes em peso, e mais preferencialmente 1 até 50 partes em peso com base em 100 partes em peso da ureia marcada com isótopos. O comprimido da presente invenção pode conter opcionalmente o composto orgânico. Mais preferencialmente, o comprimido contém a ureia marcada com isótopos, o composto inorgânico e o composto orgânico. O teor do composto orgânico é de 0 até 1000 partes em peso, preferencialmente 10 até 500 partes em peso, e mais preferencialmente 100 até 300 partes em peso com base em 100 partes em peso de ureia marcada com isótopos no comprimido. 0 comprimido da presente invenção pode conter opcionalmente um desintegrante. Em relação ao tempo de desintegração mais curto após a administração do comprimido, é preferível que o comprimido contenha a ureia marcada com isótopos, o composto inorgânico e o desintegrante ou que o comprimido contenha a ureia marcada com isótopos, o composto inorgânico, o composto orgânico e o desintegrante. O tempo de desintegração do cmprimido contendo o desintegrante pode ser ajustado, dependendo da quantidade do desintegrante a ser adicionada. O tempo de desintegração do comprimido da presente invenção no estômago é de 5 segundos até 10 minutos, 4

preferencialmente 10 segundos até 2 minutos, e particularmente preferencialmente 15 segundos até 60 segundos. O tempo de desintegração pode ser medido de acordo com o Ensaio de Desintegração da Farmacopeia Japonesa.

Na formulação pode ser utilizado qualquer desintegrante, sem limitações especificas, incluindo, por exemplo, poliplasdona, hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição, croscarmelose sódica, carboximetil celulose e o seu sal de cálcio, hidroxipropil amido e outros semelhantes; exemplos preferidos são poliplasdona e hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição. 0 teor de desintegrante é de 0 até 500 partes em peso, preferencialmente 1 até 100 partes em peso e mais preferencialmente 3 até 20 partes em peso com base em 100 partes em peso de ureia marcada com isótopos no comprimido.

Adicionalmente, o comprimido da presente invenção pode conter opcionalmente outros aditivos frequentemente utilizados para a formulação de outros comprimidos, tais como, lubrificantes, agentes corantes, agentes edulcorantes, antioxidantes e ligantes.

Os lubrificantes incluem por exemplo estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado, e talco.

Exemplos de agentes corantes incluem óxido férrico amarelo, sesquióxido de ferro, vários corantes comestíveis, e clorofilina de cobre e sódio.

Exemplos de agentes edulcorantes incluem sacarose, sacarina, aspártamo, manitol, dextrano, aroma de limão, mentol, e ácido cítrico. 5

Exemplos de antioxidantes incluem ácido ascórbico e glutationa do tipo reduzido.

Exemplos de ligantes incluem álcool polivinilico, polivinil pirrolidona, metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, amido, dextrina, amido de tipo a, pululano, goma arábica, agar, gelatina, e açúcar purificado; é preferida a hidroxipropil celulose.

Em primeiro lugar prepara-se um comprimido com a forma de lente (com um diâmetro de 8,5 mm 0) por meio de uma máquina rotativa de fazer comprimidos (Correct 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho) e submete-se o comprimido a um ensaio de desintegração em solução de teste Ns 1 (fluido gastrointestinal artificial, pH 1,2) de acordo com o Ensaio de Desintegração da Farmacopeia Japonesa, medindo-se a dureza do comprimido com um tempo de desintegração de 120 segundos com uma máquina de ensaios de resistência à desintegração de comprimidos (TH-203CP, fabricada por Toyama Industry). O comprimido da presente invenção tem uma dureza de preferencialmente 5 kgf ou mais, mais preferencialmente de 10 kgf. Se o tempo de desintegração do comprimido for de 60 segundos, a dureza do comprimido é preferencialmente de 4 kgf ou mais, mais preferencialmente de 8 kgf ou mais. Se o tempo de desintegração do comprimido for de 30 segundos, a dureza do comprimido é preferencialmente de 3 kgf ou mais, mais preferencialmente de 6 kgf ou mais. O método para a produção do comprimido da presente invenção está descrito a seguir. O comprimido da presente invenção, que é caracterizado por poder ser impedida a adesividade da ureia, é produzido misturando a ureia com o composto inorgânico e, se necessário, o composto orgânico, e se necessário, triturando a mistura resultante. A mistura pode ser realizada por processos de 6 .β^7 mistura correntes, por exemplo por um misturador do tipo V. A trituração também é realizada por procedimentos de trituração correntes por meio de trituradores, por exemplo um moinho para trituração de amostras. 0 tamanho médio de partícula do produto triturado é preferencialmente 100 μιη ou menos, particularmente preferencialmente 50 μπι ou menos.

Por mistura da ureia com o composto inorgânico e se necessário, o composto orgânico, e, se necessário, trituração da mistura resultante, a mistura ou mistura triturada pode ser formulada em comprimidos por processos industriais correntes para a produção de comprimidos sem utilização de qualquer processo específico para produção de comprimidos. Mais especificamente, por mistura da ureia com o composto inorgânico, podem ser impedidos o poder de adesão da ureia e a adesividade devida ao poder de adesão sobre as máquinas de formulação tais como uma máquina para a produção de comprimidos, resultando no melhoramento da produtividade industrial. O comprimido pode ser produzido misturando a ureia marcada com isótopos com o composto inorgânico e, se necessário, aditivos incluindo o composto orgânico, o desintegrante e os lubrificantes, num misturador, e, se necessário, triturando a mistura resultante por meio de um triturador para fazer comprimidos directamente com a mistura resultante em pó ou mistura triturada por meio de uma máquina de fazer comprimidos e outras semelhantes ou comprimir a mistura por meio de uma máquina de prensagem hidráulica.

Preferencialmente, o comprimido contendo o composto orgânico ou o desintegrante pode ser preparada por mistura preliminar destes com um ligante num processo a seco ou a húmido e, se necessário, triturando a mistura, e subsequentemente transformando a mistura em comprimidos. Por exemplo, o 7 comprimido pode ser produzido por mistura da ureia marcada com isótopos, o composto inorgânico e o composto orgânico ou o desintegrante conjuntamente num misturador e, se necessário, triturando a mistura resultante, depois adicionando um ligante em solução aquosa ou solução de etanol para granulação, secagem, e se necessário, adicionando um lubrificante e outros semelhantes. A concentração do ligante na solução de etanol é preferencialmente de 20% p/p ou menos. O comprimido resultante pode ser revestido com vários revestimentos e revestimentos de açúcar, se necessário.

De forma a diagnosticar a infecção por Helicobacter pylori utilizando o comprimido da presente invenção, determina-se a substância marcada com isótopos, que é liberta, como um metabolito, do comprimido da presente invenção administrado oralmente para, por exemplo, o ar exalado. Geralmente, mede-se 13C02 ou 1^c02 no ar exalado por meio de um analisador de infravermelhos ou um analisador de massas. No caso de a substância marcada com isótopos ser radioactiva tal como 1*C02, pode ser utilizado um contador de radiações. A realização da presente invenção é agora descrita nos seguintes exemplos de teste.

Exemplo de Teste 1

Num almofariz, triturou-se e misturou-se ureia com os compostos indicados na Tabela 1. Após o processo, observou-se a presença ou ausência de adesão da ureia. Os resultados estão apresentados na Tabela 1. 8 c=-r

Tabela 1

Composto Razão em peso para ureia Adesão Nenhum observada Celulose cristalina 1,0 não observada Ácido silicico anidro leve 1,0 não observada Ácido silicico anidro leve 0,5 não observada Ácido silicico anidro leve 0,1 não observada Carbonato de cálcio 1,0 não observada Hidrogeno fosfato aluminato de magnésio 1,0 não observada Hidróxido de aluminio 1,0 não observada

Por mistura destes compostos orgânicos ou compostos inorgânicos com ureia, pode ser impedida a adesão da ureia devida à adesividade.

Exemplo de Teste 2

Tal como ilustrado na Tabela 2, misturou-se 100 g de ureia com vários compostos inorgânicos ou compostos orgânicos, e a mistura resultante foi triturada num triturador (Moinho para amostras do Tipo KEWG-1F, fabricado por Fuji Paudal). Subsequentemente observou-se a extensão de adesão. Os resultados estão apresentados na Tabela 2. 9

Tabela 2

Composição (q) Avaliação ureia manitol celulose cristalina ácido silicico anidro leve 100 X 100 300 _ a. 0 100 100 0 100 150 ® 100 5 O 100 8 ® 100 10 ® 100 50 3 O 100 — 100 3 ®

Xs observou-se adesão forte de pó solifiçado após trituração. O: observou-se adesão ligeira de pó após trituração. ®: não se observou adesão de pó após trituração.

Observou-se adesão forte em relação ao produto de trituração resultante de ureia só; o produto estava num estado solificado tal que o produto não podia ser desintegrado mesmo se empurrado fortemente. Contudo, o produto misturado com os compostos inorgânicos ou compostos orgânicos podia eliminar a adesão da ureia. Se o produto só de ureia fosse triturado por um periodo prolongado, o triturador ficava sobrecarregado devido à adesividade da ureia. Assim, conclui-se que a adesividade da ureia deve ser impedida para a produção industrial de comprimidos contendo ureia.

Exemplo de Teste 3

De acordo com o Ensaio de Desintegração da Farmacopeia Japonesa, os comprimidos obtidos nos Exemplos 4 a 8 foram submetidos a um ensaio de desintegração em solução de teste NS l (suco gástrico artificial, pH 1,2). A dureza dos comprimidos foi 10

medida numa máquina de resistência à desagragação de comprimidos (TH-203CP, fabricada por Toyama Industry). 0 diâmetro e a espessura dos comprimidos foram medidos com um indicador com quadrante (SM-528, fabricado por Teclock). Os resultados estão apresentados na Tabela 3.

Tabela 3

Item Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Diâmetro do comprimido (mm 0) 8,5 8,5 8,5 8,5 9,0 Espessura do comprimido (mm) 4,6 4,5 4,6 4,4 5,2 Dureza do comprimido (kgf) 7,4 4,2 6,5 7,5 8,7 Tempo de des integração (seq) 40 58 55 22 45

Os comprimidos resultantes tinham uma dureza de 4 kgf ou mais, com os tempos de desintegração dentro de um minuto. Portanto, os comprimidos tinham propriedades excelentes.

Por meio de uma máquina de compressão hidráulica [P-1B, fabricada por Riken Instruments, Co.], as mesmas misturas em pó (250 mg) que as nos Exemplos individuais foram preparadas em comprimidos por modificação da pressão de compressão a 10 kgf, 15 kgf e 20 kgf, para determinar a dureza e o tempo de desintegração dos comprimidos. 11

Tabela 4

Composições dos comprimidos Espessura dos comprimidos (mm) Dureza (kgf) Tempo de desintegração (seq) Exemplo 4 3,84 11,6 96 Exemplo 4 3,79 12,3 120 Exemplo 4 3,65 18,5 186 Exemplo 5 3,84 9,6 58 Exemplo 5 3,68 15,6 122 Exemplo 5 3,67 17,8 178 Exemplo 6 4,20 4,3 46 Exemplo 6 4,12 8,3 98 Exemplo 6 4,09 9,1 114 Exemplo 7 4,07 7,1 33 Exemplo 7 3,92 9,3 80 Exemplo 7 3,89 10,2 88 Exemplo 8 3,69 4,3 19 Exemplo 8 3,55 6,0 31 Exemplo 8 3,50 _5^9_ 39

Estes resultados foram tratados estatisticamente. Se o tempo de desintegração de cada comprimido for pré-seleccionado para 30 segundos, os comprimidos dos Exemplos 4, 5, 6, 7 e 8 podem produzir individualmente valores de dureza de 5,5 kgf, 7,8 kgf, 3,2 kgf, 6,9 kgf e 5,4 kgf, respect ivamente. Consequentemente, prevê-se que possam ser produzidos comprimidos muito duros. Se o tempo de desintegração de cada comprimido for pré-seleccionado para 60 segundos, os comprimidos dos Exemplos 4, 5, 6, 7 e 8 podem produzir individualmente valores de dureza de 8,0 kgf, 10,0 kgf, 5,3 kgf, 8,5 kgf e 8,6 kgf, respectivamente. Consequentemente, prevê-se que também possam ser produzidos comprimidos muito duros. Se o tempo de desintegração de cada comprimido for pré-seleccionado para 120 segundos, os comprimidos dos Exemplos 4, 5, 6, 7 e 8 podem 12 produzir individualmente valores de dureza de 13,0 kgf, 14,4 kgf, 9,7 kgf, 11,7 kgf e 15,0 kgf, respectivamente. Conseguentemente, prevê-se que possam ser produzidos comprimidos muito duros.

Exemplo de Teste 4 O comprimido obtido no Exemplo 7 e uma solução aquosa de controlo da mistura com a mesma composição [l3C-ureia (75 mg), celulose cristalina (75 mg), ácido silicico anidro leve (2,5 mg), D-manitol (81,25 mg), poliplasdona (12,5 mg), hidroxipropil celulose (2,5 mg) e estearato de magnésio (1,25 mg)] foram administrados a seres humanos. Os indivíduos foram previamente examinados por biópsia com um endoscópio, para verificar se cada indivíduo era positivo ou negativo em relação a Heliobacter pylori. O comprimido foi administrado conjuntamente com água no mesmo volume que o volume da solução aquosa anteriormente mencionada. Imediatamente após a administração, mediu-se o 13C02 no ar exalado ao longo do tempo. O 13C02 no ar exalado foi medido por meio de um analisador de massas específico para o teste de ^3C02-ureia no hálito [VG Isochrom-pG, Fisons Instruments, Co.]. Os resultados estão apresentados na Tabela 5.

Tabela 5

Formula ção de agentes de diagnós tico Infecção Tempo após administração (min) 0 5 10 15 20 25 30 45 60 Solução aquosa não infectado 0 9,5 3,5 1,5 — — 0,5 0,5 0,5 Solução aquosa infectado 0 15,0 14,5 12,0 13,5 11,0 12,8 11,3 10 Compri mido não infectado 0 1,0 0,5 0,9 0,1 1,6 1,8 1,0 1,9 Compri mido infectado 0 6,0 10,5 11,0 12,5 13,0 13,8 14,3 13,8 13

Os resultados na tabela representam o teor de 13C02 (%) no dióxido de carbono total no ar exalado. Como evidenciado pela alteração do teor de 13CC>2 no ar exalado ao longo do tempo na Tabela 5, observa-se que o teor de ^-3C02 no ar exalado dos indivíduos positivos e negativos a infecção por Heliobacter pylori após administração da solução aquosa de l3C02-ureia era inicialmente elevada num estádio inicial de 5 até 10 minutos, mas o teor no ar exalado de indivíduos negativos a infecção por Heliobacter pylori após administração do comprimido de 13CC>2-ureia não era inicialmente elevado. Em conformidade, as influências das bactérias da flora oral sobre o comprimido de 13co2-ureia podem ser eliminadas de forma a poder ser realizado um diagnóstico da infecção exacto e rápido.

Exemplo de Teste 5

Os comprimidos produzidos nos Exemplos 9 e 10 e no Exemplo de Referência 1 foram medidos pelo mesmo método que no Exemplo de Teste 3. Os resultados estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6

Composição do Comprimido Pressão de formação de comprimidos (kqf) Diâmetro do comprimido (mm 0) Espessura do comprimido (mm) Dureza (kgf) Tempo de desintegração (seg) Exemplo 9 10 8,0 3,3 22,2 82 Exemplo 9 15 8.0 3,0 31,1 93 Exemplo 9 20 8,0 2,9 32,2 166 Exemplo 10 10 8,0 3,0 20,0 222 Exemplo 10 15 8,0 3,0 23,5 341 Exemplo 10 20 8.0 2,9 26,6 358 Exemplo de Referência 1 10 8,1 3,0 6,8 246 Exemplo de Referência 1 15 8,1 3,0 7,0 299 Exemplo de Referência 1 20 8,1 2,9 7,7 310 14

Estes resultados foram tratados estatisticamente. Se o tempo de desintegração de cada comprimido for pré-seleccionado para 30 segundos, os comprimidos dos Exemplos 9 e 10 podem produzir individualmente valores de dureza de 13,6 kgf e 10,1 kgf, respectivamente, o que indica que os comprimidos têm dureza elevada, mas o comprimido do Exemplo de Referência 1 tem uma dureza de 2,7 kgf, o que indica que o comprimido é macio. Se o tempo de desintegração de cada comprimido for pré-seleccionado para 60 segundos, os comprimidos dos Exemplos 9 e 10 podem produzir individualmente valores de dureza de 19,0 kgf e 11,6 kgf, respectivamente, o que indica que os comprimidos têm dureza elevada, mas o comprimido do Exemplo de Referência 1 tem uma dureza de 3,2 kgf, o que indica que o comprimido é macio. Se o tempo de desintegração de cada comprimido for pré-seleccionado para 120 segundos, os comprimidos dos Exemplos 9 e 10 podem produzir individualmente valores de dureza de 29,6 kgf e 14,4 kgf, respectivamente, o que indica que os comprimidos têm dureza elevada, mas o comprimido do Exemplo de Referência 1 tem uma dureza de 4,3 kgf, o que indica que o comprimido é macio.

Exemplo de Teste 6

Os comprimidos produzidos nos Exemplos 11 e 12 e no Exemplo de Referência 2 foram medidos pelo mesmo método que o do Exemplo de Teste 3. Os resultados estão apresentados na Tabela 7. 15

Tabela 7

Composição do Comprimido Espessura do comprimido (mm) Dureza (kgf) Tempo de desinteqração (seq) Exemplo 11 3,35 21,2 238 Exemplo 11 3,40 16,8 223 Exemplo 11 3,45 15,0 122 Exemplo 11 3,50 12,9 42 Exemplo 12 3,35 17,5 679 Exemplo 12 3,40 13,9 635 Exemplo 12 3,45 12,4 348 Exemplo 12 3,50 10,7 121 Exemplo de Referência 2 3,25 3,0 210 Exemplo de Referência 2 3,30 3,1 208 Exemplo de Referência 2 3,35 2,9 187

Estes resultados foram tratados estatisticamente. Se o tempo de desintegração de cada comprimido for pré-seleccionado para 30 segundos, os comprimidos dos Exemplos 11 e 12 podem produzir individualmente valores de dureza de 11,0 kgf e 8,5 kgf, respectivamente, o que indica que os comprimidos são de dureza mais elevada, mas o comprimido do Exemplo de Referência 2 tem uma dureza de 1,4 kgf, o que indica que o comprimido é macio. Se o tempo de desintegração de cada comprimido for pré-seleccionado para 60 segundos, os comprimidos dos Exemplos 11 e 12 podem produzir individualmente valores de dureza de 12,3 kgf e 8,8 kgf, respectivamente, o que indica que os comprimidos são de dureza mais elevada, mas o comprimido do Exemplo de Referência 2 tem uma dureza de 1,7 kgf, o que indica que o comprimido é macio. Se o tempo de desintegração de cada comprimido for pré-seleccionado para 120 segundos, os comprimidos dos Exemplos 11 e 12 podem produzir individualmente valores de dureza de 14,9 kgf e 9,6 kgf, respectivamente, o que indica que os comprimidos são de dureza mais elevada, mas o 16

comprimido do Exemplo de Referência 2 tem uma dureza de 2,2 kgf, o que indica que o comprimido é macio.

Exemplo de Referência 1 13C -ureia (50 g), celulose cristalina (60 g), anidrido do ácido cítrico (63 g), croscarmelose sódica (24 g) e estearato de magnésio (3 g) foram misturados conjuntamente, e a mistura resultante foi então triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KEWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 pm ou menos. Em seguida, comprimiu-se 200 mg da mistura em pó a pressões individuais de 10, 15 e 20 kgf, por meio de uma máquina de compressão hidráulica [P-1B, fabricada por Riken Instruments, Co.] para preparar comprimidos.

Exemplo de Referência 2 13C -ureia (500 g), celulose cristalina (600 g), anidrido do ácido cítrico (630 g), croscarmelose sódica (240 g) e estearato de magnésio (30 g) foram alimentados conjuntamente num misturador de tipo V para mistura durante 5 minutos, e a mistura resultante foi então triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KEWG-lF) até um diâmetro médio final de partícula de 100 pm ou menos, seguida por formação de comprimidos numa máquina de comprimidos rotativa (Correct 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho) por meio de uma punção de 8,5 mm, para preparar um comprimido de 200 mg. Se a mistura fosse deixada em repouso sem o processo de produção de comprimidos, observava-se a agregação da ureia. Durante o processo de produção de comprimidos, também se observou um ligeiro grau de adesividade.

Exemplos

Adiante serão descritos os Exemplos. 17 r

Exemplo 1 13C -ureia (1100 g) e ácido silicico anidro leve (100 g) foram misturados conjuntamente, e a mistura resultante foi triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KEWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 μπι ou menos. Em seguida, comprimiu-se 300 mg da mistura em pó por meio de uma máquina de compressão hidráulica (P-1B, fabricada por Riken Instruments, Co.) para produzir um comprimido de 300 mg (contendo 275 mg de l3C-ureia).

Exemplo 2 13c_ureia (1000 g) e ácido silicico anidro leve (200 g) foram misturados conjuntamente, e a mistura resultante foi triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KEWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 μπι ou menos. Em seguida, comprimiu-se 300 mg da mistura em pó por meio de uma máquina de compressão hidráulica (P-1B, fabricada por Riken Instruments, Co.) para produzir um comprimido de 300 mg (contendo 250 mg de 13C-ureia).

Exemplo 3 13C -ureia (1000 g), celulose cristalina (900 g) e ácido silicico anidro leve (100 g) foram misturados conjuntamente, e a mistura resultante foi triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KEWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 μπι ou menos. Em seguida, comprimiu-se 300 mg da mistura em pó por meio de uma máquina de compressão hidráulica (P-1B, fabricada por Riken Instruments, Co.) para produzir um comprimido de 300 mg (contendo 150 mg de 13C-ureia). 18

Exemplo 4 13c-ureia (1000 g), celulose cristalina (1000 g) e ácido silícico anidro leve (30 g) fora alimentados conjuntamente num misturador de tipo V (Tipo VI-20, fabricado por Tokuju Kosakusho) para mistura durante 5 minutos, e a mistura resultante foi então triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 pm ou menos. O produto triturado foi alimentado a uma máquina de comprimidos com agitação a velocidade elevada (Tipo FM-VG-25P, fabricada por Fuji Industry, Co.), seguida pela adição de amido de milho (307,5 g) e poliplasdona (125 g) e subsequente injecção de uma solução 5% p/p de hidroxipropil celulose em etanol (500 g) para granulação. O produto granulado resultante foi seco por utilização de um secador de granulados de leito fluidizado (Tipo WSG-5, fabricado por Glatt Co.) a uma temperatura de entrada de ar de 60°C durante 30 minutos. 0 pó seco foi preparado como um granulado uniforme através de um peneiro metálico NS 24, seguido por adição de estearato de magnésio (12,5 g), mistura por meio de um misturador de tipo V durante 3 minutos. A mistura em pó foi transformada em comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos rotativa (Correct 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho) por meio de uma punção metálica de 8,5 mm, para preparar um comprimido de 250 mg (contendo 100 mg de l3C-ureia).

Exemplo 5 13C -ureia (1000 g) e ácido silicico anidro leve (80 g) fora alimentados conjuntamente num misturador de tipo V (Tipo VI-5, fabricado por Tokuju Kosakusho), para mistura durante 5 minutos, e a mistura resultante foi então triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 pm ou menos. O produto triturado foi alimentado a uma máquina de comprimidos com agitação a velocidade elevada (Tipo 19 FM-VG-25P, fabricada por Fuji Industry, Co.), seguida pela adição de lactose (835 g), celulose cristalina (535 g) e hidroxipropil celulose (25 g) e subsequente injecção de etanol (500 g) para granulação. O produto granulado resultante foi seco por utilização de um secador de granulados de leito fluidizado (Tipo WSG-5, fabricado por Glatt Co.) a uma temperatura de entrada de ar de 60°C durante 30 minutos. 0 pó seco foi preparado como um granulado uniforme através de um peneiro metálico NQ 24, seguido por adição de estearato de magnésio (25 g) e mistura por meio de um misturador de tipo V (Tipo VI-20, fabricado por Tokuju Kosakusho) durante 3 minutos. A mistura em pó foi transformada em comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos rotativa (Correct 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho) por meio de uma punção metálica de 8,5 mm, para preparar um comprimido de 250 mg (correspondente a 100 mg de *3C-ureia).

Exemplo 6 O pó misturado e triturado do mesmo modo que no Exemplo 4 (2030 g), amido de milho (307,5 g) e poliplasdona (125 g) foram alimentados a um secador de granulados de leito fluidizado (Tipo WSG-5, fabricado por Glatt Co.) seguido por pulverização de uma solução aquosa 5% p/p de hidroxipropil celulose, para preparar produtos granulados por métodos correntes. Os produtos granulados foram preparados como um granulado uniforme através de um peneiro metálico N2 24, seguido por adição de estearato de magnésio (12,5 g), e mistura por meio de um misturador de tipo V (Tipo VI-20, fabricado por Tokuju Kosakusho) durante 3 minutos. A mistura em pó foi transformada em comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos rotativa (Correct 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho) por meio de uma punção metálica de 8,5 mm, para preparar um comprimido de 250 mg (contendo 100 mg de 13C-ureia). 20

Exemplo 7 13C -ureia (750 g), celulose cristalina (750 g) e ácido silicico anidro leve (25 g) fora alimentados conjuntamente num misturador de tipo V (Tipo VI-20, fabricado por Tokuju Kosakusho) para mistura durante 5 minutos, e a mistura resultante foi então triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 μια ou menos. O produto triturado foi alimentado a uma máquina de comprimidos com agitação a velocidade elevada (Tipo FM-VG-25P, fabricada por Fuji Industry, Co.), seguida pela adição de D-manitol (812,5 g) e poliplasdona (125 g) e subsequente injecção de uma solução 5% p/p de hidroxipropil celulose em etanol (500 g) para granulação. 0 produto granulado resultante foi seco por utilização de um secador de granulados de leito fluidizado (Tipo WSG-5, fabricado por Glatt Co.) a uma temperatura de entrada de ar de 60°C durante 30 minutos. 0 pó seco foi preparado como um granulado uniforme através de um peneiro metálico NS 24, seguido por adição de estearato de magnésio (12,5 g) e mistura por meio de um misturador de tipo V durante 3 minutos. A mistura em pó foi transformada em comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos rotativa (Correct 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho) por meio de uma punção metálica de 8,5 mm, para preparar um comprimido de 250 mg (correspondente a 75 mg de 1toureia ).

Exemplo 8 13C -ureia (1000 g) e hidróxido de alumínio (1000 g) foram alimentados conjuntamente num misturador de tipo V para mistura durante 5 minutos, e a mistura resultante foi então triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 μπι ou menos. 0 produto triturado foi alimentado a uma máquina de comprimidos com agitação a velocidade elevada, 21 7 seguida pela adição de celulose cristalina (805 g) e poliplasdona (150 g) e subsequente injecção de uma solução 5% p/p de hidroxipropil celulose em etanol (600 g) para granulação. O produto granulado resultante foi seco por utilização de um secador de granulados de leito fluidizado a uma temperatura de entrada de ar de 60°C durante 30 minutos. O pó seco foi preparado como um granulado uniforme através de um peneiro metálico N2 24, seguido por adição de estearato de magnésio (15 g) e mistura por meio de um misturador de tipo V durante 3 minutos. A mistura em pó foi transformada em comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos rotativa por meio de uma punção metálica de 9 mm, para preparar um comprimido de 300 mg (contendo 100 mg de l3c-ureia).

Exemplo 9 13c -ureia (167 mg) e ácido silícico anidro leve (33 g) foram misturados conjuntamente, e a mistura resultante foi triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KEWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 μιη ou menos. Em seguida, comprimiu-se 200 mg da mistura em pó por meio de uma máquina de compressão hidráulica (P-1B, fabricada por Riken Instruments, Co.) a pressões individuais de 10, 15 e 20 kgf para produzir comprimidos.

Exemplo 10 13C -ureia (100 g), celulose cristalina (90 g) e ácido silicico anidro leve (10 g) foram misturados conjuntamente, e a mistura resultante foi triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KEWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 pm ou menos. Em seguida, comprimiu-se 200 mg da mistura em pó por meio de uma máquina de compressão hidráulica (P-1B, fabricada por Riken 22

Instruments, Co.) a pressões individuais de 10, 15 e 20 kgf, para produzir comprimidos.

Exemplo 11 13C -ureia (1000 g) e ácido silícico anidro leve (200 g) foram alimentados a um misturador de tipo V para mistura durante 5 minutos. A mistura resultante foi triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KEWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 μια ou menos, seguida por produção de comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos de tipo rotativo (Correct 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho) com uma punção metálica de 8,5 mm, para preparar um comprimido de 200 mg.

Exemplo 12 13C -ureia (1000 g), celulose cristalina (900 g) e ácido silícico anidro leve (100 g) foram alimentados a um misturador de tipo V para mistura durante 5 minutos. A mistura resultante foi triturada por um triturador (Moinho de Trituração de Amostras, fabricado por Fuji Paudal, Tipo KEWG-1F) até um diâmetro médio final de partícula de 100 μια ou menos, seguida por produção de comprimidos por meio de uma máquina de comprimidos de tipo rotativo (Correct 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho) com uma punção de 8,5 mm, para preparar um comprimido de 200 mg.

Aplicação industrial 0 comprimido de ureia marcada com isótopos da presente invenção é útil como agente de diagnóstico para detecção de infecção com bactérias produtoras de urease, especificamente Heliobacter pylori. Pelo método da presente invenção, pode ser impedida a adesividade da ureia, de tal forma que a ureia pode ser formulada em comprimidos à escala industrial. O comprimido 23 da presente invenção tem uma dureza de tal forma apropriada que o comprimido praticamente não sofre desgaste nem se quebra por impacto durante a produção ou administração ou o comprimido é menos influenciado pela urease derivada da flora bacteriana oral.

Lisboa, 29 de Março de 2000

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido contendo ureia marcada com isótopos e um composto inorgânico.
2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, contendo adicionalmente um composto orgânico.
3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, contendo adicionalmente um desintegrante.
4. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, contendo adicionalmente um composto orgânico e um desintegrante.
5. Comprimido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o composto inorgânico é seleccionado do grupo que consiste em compostos inorgânicos contendo silica e compostos inorgânicos contendo alumínio.
6. Comprimido de acordo com as reivindicações 2 a 4, em que o composto orgânico ê um açúcar.
7. Comprimido de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que o desintegrante é seleccionado do grupo que consiste em poliplasdona, hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição, croscarmelose sódica, carboximetil celulose ou o seu sal de cálcio, e hidroxipropil amido.

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