WO1998006442A1

WO1998006442A1 - Comprimes a base d'uree isotopique

Info

Publication number: WO1998006442A1
Application number: PCT/JP1997/002809
Authority: WO
Inventors: Eiji Hayakawa; Shigemitsu Miura; Kunio Ito; Kuniaki Sakato
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1996-08-13
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 1998-02-19
Also published as: DE69701506T2; CN1087178C; DE69701506D1; AU3785797A; PT860170E; EA199800367A1; ATE190848T1; CN1198677A; JP3152664B2; JP2001039895A; US6294151B1; ES2145624T3; EP0860170B1; EA000913B1; KR100493534B1; CA2234245A1; KR19990063911A; EP0860170A1; EP0860170A4

Description

明細書

同位体尿素の錠剤

技術分野

本発明は同位体尿素を含有するゥレアーゼ生産微生物、特にヘリコバクタ一 · ピロリ感染診断用の錠剤に関する。

従来の技術

ヘリコバクタ一 ' ピロリ (Helicobacter pvlori) は強いウレァ一ゼを有することから、胃内のへリコバクタ一ピロリ感染の診断には¹³ C又は¹⁴ Cでラベルされた尿素が用いられている。 j ³ C又は¹⁴ Cでラベルされた尿素は、尿素単独の粉末、特に凍結乾燥粉末に調製されて、水溶液として経口投与される。経口投与された" C又は¹⁴ Cでラベルされた尿素は、胃内のヘリコバクタ一'ピロリのゥレア —ゼにより ¹³ C又は Cでラベルされた炭酸ガスに分解され呼気中に放出されるので、この¹³ C又は¹⁴ Cでラベルされた炭酸ガス濃度を測定することによりへリコバクタ一 . ピロリ感染の有無が診断できる。し力、し、粉末を水溶液として経口投与する場合は、 ¹³ C又は¹⁴ Cでラベルされた尿素は口腔内細菌叢に由来するゥレアーゼにより分解されるのでヘリコバクタ一 ' ピロリの正確な感染診断を困難にしている。

ヘリコバクタ— . ピロリの感染診断用の尿素製剤としては、 ¹⁴C尿素のカプセル剤 [ザ'アメリカン'ジャ一ナル 'ォブ 'ガストロェンタロジ一（The American J. of Gastroenterlogy) ， _9J_, 2 3 3 ( 1 9 9 6 ) ] 及び同位体元素で標識された尿素を含有する実質的に水溶性で固体状の組成物である医薬製剤（W09 6 / 1 4 0 9 1号公報）力知られている。

し力、しな力くら、尿素は強い凝集性を有し、錠剤製造過程で打錠機等に付着するため、工業的な生産性が悪い。また、尿素を含む錠剤は、硬度に乏しく、品質の優れた錠剤を製造することは困難である。 T/JP97/02809

発明の開示

本発明者らは、尿素を各種無機化合物の添加剤の一種又は数種と混合した後に錠剤に製剤化することにより、尿素の有する凝集性に起因する付着性を防止でき、実用的な崩壊時間を持ちかつ十分な硬度を持つ錠剤が製造できることを見出した。

本発明は、同位体尿素及び無機化合物を含有し、さらに有機化合物あるいは崩壊剤を含有してもよ t、錠剤に関する。

ラベルされていない通常の尿素は、質量数 1 2の炭素原子、質量数 1 6の酸素原子、質量数 1 4の窒素原子及び質量数 1の水素原子よりなる。本発明の同位体尿素とは、炭素原子、酸素原子、窒素原子又は水素原子の少なくとも一つの原子力 <上述の質量数とは異なる同位体原子でラベルされた尿素もしくは該原子でラベルされた尿素とラベルされていない尿素の混合物を示す。ラベルされた尿素としは、例えば^{1 3} C、 ^{1 4} C又は ^{1 8} 0等でラベルされた尿素が好ましく、 ^{1 3} C又は^{1 4} Cでラベルされた尿素がより好ましい。本発明では、例えば^{1 3} Cでラベルされた尿素を^{1 3} C尿素と表記する。

無機化合物としては、無水ゲイ酸、ゲイ酸、ゲイ酸塩等のシリカを含む無機化合物、カルシウムを含む無機化合物、アルミニウムを含む無機化合物等があげられる。ゲイ酸としては、オルトケィ酸、メタケイ酸、メソニケィ酸、メソ三ゲイ酸、メソ四ゲイ酸等があげられ、ゲイ酸塩としてはゲイ酸の金属塩等があげられる。ゲイ酸塩を形成する金属としては、例えばアルミニウム、亜鉛、カリウム、カルシウム、ナトリウム等があげられる。カルシウムを含む無機化合物としては、例えばカルシウム塩があげられ、具体的化合物として例えば炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム等があげられる。アルミニウムを含む無機化合物としては、例えばアルミニウム塩があげられ、具体的化合物としては例えば水酸化アルミニウム

、塩化アルミニウム等があげられる。これら無機化合物のうち、シリ力を含む無機化合物及びアルミ二ゥムを含む無機化合物が好ましく、シリカを含む無機化合物が特に好ましい。シリカを含む無機化合物としては、無水ゲイ酸が好ましく、軽質無水ゲイ酸が特に好ましい。有機化合物としては、例えば糖類、アミノ酸類、蛋白質、核酸、有機酸等があげられる。糖類としては、例えばデンプン、セルロース、キチン、キトサン等の多糖類、乳糖やショ糖等のオリゴ糖、マンニトールやグルコース等の単糖等があげられる。セルロースとしては、結晶セルロースが好ましい。アミノ酸としては、例えばダリシン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ァスパラギン酸、ァスパラギン等天然の _α —アミノ酸等があげられる。蛋白質としては、例えばグロブリン蛋白質やアルブミン蛋白質等があげられる。核酸としては、例えばイノシン酸、アデニル酸、チミジル酸、グァニル酸、シチジル酸等があげられる。有機酸としては、例えば乳酸、酢酸、クェン酸等があげられる。有機化合物としては、例えばマンニトール、乳糖、結晶セルロース等の糖類が好ましい。

本発明の錠剤の一形態としては、同位体尿素と無機化合物よりなるものがあげられる。同位体尿素の含有量は、錠剤 1錠中に 2 ~ 2 0 0 O m gが好ましく、 2 0〜3 5 O m gがより好ましい。無機化合物の量は、同位体尿素 1 0 0重量部に対し、 0 . 1〜2 0 0重量部、好ましくは 0 . 5〜1 0 0重量部、より好ましくは 1〜 5 0重量部である。

また、本発明の錠剤は、有機化合物を含有していてもよく、同位体尿素、無機化合物及び有機化合物を含有する錠剤がより好ましい。この錠剤中の有機化合物の量は、同位体尿素 1 0 0重量部に対し、 0〜 1 0 0 0重量部、好ましくは 1 0 〜5 0 0重量部、より好ましくは 1 0 0〜 3 0 0重量部である。

本発明の錠剤は、崩壊剤を含有していてもよく、同位体尿素、無機化合物及び崩壊剤を含有する錠剤並びに同位体尿素、無機化合物、有機化合物及び崩壊剤を含有する錠剤が錠剤の投与後の崩壊時間が短縮される点でより好ましい。崩壊剤を含有する錠剤は、添加する崩壊剤の量により錠剤の崩壊時間を調整できる。本 02

発明の錠剤の胃液中での崩壊時間としては、好ましくは 5秒間〜 1 0分間、より好ましくは 1 0秒間〜 2分間、特に好ましくは〗 5秒間〜 6 0秒間である。崩壊時間は、日局崩壊試験で測定できる。

崩壊剤としては、製剤に用いられる崩壊剤であれば特に限定されないが、ポリプラスドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロ一スナトリウム、カルボキシメチルセルロースもしくはそのカルシウム塩、ヒドロキシプ口ピルスターチ等があげられ、ポリプラスドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。

錠剤中の崩壊剤の量は、同位体尿素 1 0 0重量部に対し、 0〜5 0 0重量部、好ましくは 1 ~ 1 0 0重量部、より好ましくは 3〜2 0重量部である。

さらに本発明の錠剤は、他の錠剤を製造するに際して良く用いられる他の添加剤、例えば滑沢剤、着色剤、矯味剤、抗酸化剤、結合剤等が添加されていてもよい。

滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、滑石、水素添、加植物油、タルク等があげられる。

着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、各種食用色素、銅クロ口フィンナトリゥム等があげられる。

矯味剤としては、例えばショ糖、サッカリン、アスパルテーム、マンニトール、デキストラン、レモン香料、メントール、クェン酸等があげられる。

抗酸化剤としては、例えばァスコルビン酸、還元型グルタチオン等があげられる。

結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、でんぷん、デキストリン、 α化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、白糖等があげられ、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。

本発明の錠剤は、口一タリ一式打錠機（菊水製作所製、コレクト 1 2 H U K ) を用いてレンズ型 ( 8 . 5 mm ) に製造し、日局崩壊試験法に則り、試験液第 1液（人工胃液： P H I . 2 ) にて崩壊試験を行い崩壊時間が 1 2 0秒である錠剤を錠剤破壊強度測定器（富山産業社製、 T H - 2 0 3 C P ) で測定した場合、硬度が 5 K g ί以上が好ましく、 1 0 K g ί以上がより好ましい。崩壊時間が 6 0秒の該錠剤では、強度は、 4 K g ί以上が好ましく 8 K g f 以上がより好ましい。崩壊時間が 3 0秒の錠剤では、 3 K g f 以上が好ましく、 6 K g f以上がより好ましい。

次に、本発明の錠剤の製造方法について述べる。

尿素を無機化合物及び必要に応じて有機化合物と混合し、さらに必要に応じて粉砕することにより、尿素の有する付着性が防止できる。混合は、通常用いられる混合方法で行えばよく、混合機としては例えば V型混合機等があげられる。粉砕は、通常用いられる粉砕方法で行えばよく、粉砕機としては、例えばサンプルミル粉砕機等があげられる。

粉砕物の平均粒子経は、 1 0 0 m以下が好ましく、 5 0 μ m以下が特に好ましい。

尿素を無機化合物及び必要に応じて有機化合物と混合し、さらに必要に応じて粉砕することにより、該混合物又は混合粉砕物は特別な錠剤加工法を必要とせず通常の工業的錠剤の加工法で錠剤を製造できる。すなわち、尿素を無機化合物と混合することにより、尿素の有する凝集性及びそれに起因する打錠機等の製剤機への付着が防止できるので、工業的生産性が向上する。

錠剤は、例えば同位体尿素及び無機化合物と必要に応じて有機化合物、崩壊剤及び滑沢剤等の添加剤を混合機等で混合した後、さらに必要により粉砕機等で粉砕して得られる混合粉体又は粉砕物を打錠機等で直接打錠する方法や油圧プレス機でプレスする方法等により得ることができる。有機化合物又は崩壌剤を含有する錠剤は、一旦乾式や湿式で結合剤を混合し、必要により粉砕した後造粒し、その後打錠する方法が好ましい。例えば、同位体尿素及び無機化合物並びに有機化合物又は崩壊剤を混合機で混合し、必要に応じて粉碎し、次いで結合剤の水又はエタノール溶液を添加し造粒 ·乾燥し、さらに必要に応じて滑沢剤等を加えて錠剤化する方法があげられる。エタノール溶液の結合剤濃度は、 2 0 (w /w) % 以下が好ましい。

得られる錠剤は、必要に応じて各種の皮膜や糖衣をコーティングしてもよい。本発明の錠剤を用いてヘリコパクターピロリの感染の有無を診断するには、本発明の錠剤を経口投与した後、代謝物として、例えば呼気中に排出される同位体元素を測定することにより行うことができる。通常呼気中の ^{1 3} C 0 ₂又は^{1 4} C 0 ₂ を測定する方法が用いられる。 ^{1 3} C 0 ₂又は^{1 4} C 0 ₂の測定は、赤外分析器又は質量分析器等を用いて測定できる。 ^{1 4} C 0 ₂等の放射性を有する場合は、放射線測定器も用いうる。

有無無無無一

本発明の効果を以下の試験例で説明する。

試験例 1

尿素を第 1表に示す化合物と共に乳鉢にて破砕混合した。処理後、尿素の凝集の有無を観察した。結果を第 1表に示す。

第 1 表

化合物尿素に対する重量比凝集の有無

なし

結晶セルロース 0

軽質無水ゲイ酸 0

軽質無水ゲイ酸 5

軽質無水ゲイ酸 1

炭酸カルシウム 0

リン酸水素了ルミン酸マク "本シゥム 0

水酸化アルミニウム 0 有機化合物又は無機化合物を尿素に混合することで、尿素の有する付着性に起因する尿素の凝集を防止することができる。試験例 2

第 2表に示すように、尿素 1 0 0 gと各種の無機化合物又は有機化合物を混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二バウダル製、 K E WG— 1 F型）にて粉砕し凝集の程度を観察した。結果を第 2表に示す。第 2 表

組成（g )

尿素マンニトール結晶セルロース軽質無水ケィ酸

1 0 0

1 0 0 3 0 0

1 0 0 1 0 0

1 0 0 1 5 0

1 0 0 5

1 0 0 8

1 0 0 1 0

1 0 0 5 0 3 〇

1 0 0 1 0 0 3 判定 X ：粉砕後の粉末が固化し強い凝集が認められる。

〇：粉砕後の粉末に僅かに凝集が認められる。

◎：粉砕後の粉末に凝集が認められない。

尿素単独では凝集が激しく強く押しても壊れない固化伏態となつた半が、無機ィ匕〇〇◎〇定 X 合物又は有機化合物と混合することで尿素の凝集を抑制できた。また、尿素単独では長時間粉砕した場合、粉砕機に尿素が固着し過負荷がかかり、尿素を含む錠剤の工業的製造には、尿素の付着性を防止する必要がある。

試験例 3

実施例 4から実施例 8で得られた錠剤を曰局崩壊試験法に則り、試験液第 1液 (人工胃液： p H l . 2 ) にて崩壊試験を行った。錠剤の硬度を錠剤破壌強度測定器（富山産業、 T H— 2 0 3 C P ) にて測定した。また、錠剤径及び厚みはダィャルゲージ（テクロック製、 S M— 5 2 8 ) を用いて測定した。結果を第 3表に示す。第 3 表項目実施例 4 実施例 5 実施例 6 実施例 7 実施例 8 錠剤径 8 . 5 8 . 5 8 . 5 8 . 5 9 . 0 錠剤厚み、m m) 4 . 6 4 . 5 4 . 6 4 . 4 5 . 2 錠剤硬度 ( K ag f ) 7 . 4 4 . 2 6 . 5 7 . 5 8 . 7 崩壊時間 (秒） 4 0 5 8 5 5 2 2 4 5 得られた錠剤は硬度が 4 K g ί以上あり、崩壊時間も 1分以内であり優れた特性を示す。

また、各実施例と同様の混合粉末 2 5 O m gを油圧プレス機 [ P - 1 B、理研精機（株） ] で、それぞれ 1 0、 1 5及び 2 0 K g f に打錠圧を変えて打錠し錠剤強度と崩壊時間を測定した。

第 4 表

錠剤組成錠剤厚み硬度崩壊時間

これらデータから、統計処理により求めると、各錠剤の崩壊時間を 3 0秒間に設定すると、実施例の組成の錠剤硬度は 5 . 5 K g ί、実施例 5の組成の錠剤硬度は 7 . 8 K g f 、実施例 6の組成の錠剤硬度は 3 . 2 K g f 、実施例 7の組成の錠剤硬度は 6 . 9 K g f 、実施例 8の組成の錠剤硬度は 5 . 4と強硬度な錠剤が得られることが予想される。また、各錠剤の崩壊時間を 6 0秒間に設定すると、実施例 4の組成の錠剤硬度は 8. 0 Kg f , 実施例 5の組成の錠剤硬度は 1 0. 0 K g f 、実施例 6の組成の錠剤硬度は 5. 3 K _g f 、実施例 7の組成の錠剤硬度は 8. 5 K g ί、実施例 8の組成の錠剤硬度は 8. 6と強硬度な錠剤が得られることが予想される。さらに、各錠剤の崩壊時間を 1 2 0秒間に設定すると、実施例 4の組成の錠剤硬度は 1 3. 0 K g f 、実施例 5の組成の錠剤硬度は 1 4. 4 K g ί、実施例 6の組成の錠剤硬度は 9. 7 K g ί、実施例 7の組成の錠剤硬度は 1 1. 7 K g ί、実施例 8の組成の錠剤硬度は 1 5. 0と強硬度な錠剤が得られることが予想される。 ο

試験例 4

実施例 7で得られた錠剤及び対照として同 b組 o成（¹³C尿素 7 5m_g、結晶セルロース 7 5mg、軽質無水ゲイ酸 2. 5mg、 D—マンニトール 8 1. 2 5 m g 、ポリプラスドン 1 2. 5mg、ヒドロキシプロピルセルロース 2. 5mg及びステアリン酸マグネシウム 1. 2 5 mgを含有する混合物）の水溶液を用い、人に投与した。なお、ヘリコノくクタ一 ' ピロリ菌の陽性者及び陰性者は内視鏡を用いた生検法で予め判定した。錠剤の投与には、水溶液と同量の水を用いた。投与直後より呼気中の¹³ C0₂量を経時的に測定した。呼気中¹³ C0₂量の測定は、 ¹³ C尿素呼気試験専用質量分析装置 [VG I_Sochrom- z G、ファイソンズインストルメンッ（Fisons Instruments) 社製] で測定した。結果を第 5表に示す。

第 5 表

診断薬感染の投与後の時間 (分）

の形態有無 0 5 10 15 20 25 30 45 60 水溶液無 0 9.5 3.5 1.5 - 0.5 0.5 0.5 水溶液有 0 15.0 11.0 12.8 11.3 10.8 錠剤無 0 1.0 0.5 0.9 0.1 1.6 1.8 1.0 1.9 錠剤有 0 6.0

13.0 13.8 14.3 13.8 表中の数字は、呼気中の全二酸化炭素中の】³ C0₂量（％o) を示す。

第 5表の呼気中の ¹³ C 0₂量の経時変化が示すように、 ¹³ C尿素の水溶液を経口投与した場合は、ヘリコバクタ一 · ピロリ菌に陽性及び陰性者共、呼気中の ^{i 3}

C0₂量の 5〜1 0分の初期立ち上がりが認められるのに対し、錠剤を投与した場合は、ヘリコバクタ一· ピロリ菌陰性者では呼気中の¹³ C0₂量初期立ち上がりが認められなかった。従って¹³ C尿素を錠剤にすることで口腔内細菌叢の影響がなくなり、正確かつ迅速な診断が可能となる。

試験例 5

実施例 9. 1 0及び参考例 1で製造した錠剤を試験例 3と同様な方法で測定した。結果を第 6表に示す。

第 6 表

錠剤組成打錠圧錠剤径錠剤厚み硬度崩壊時間

(Kg f ) mm φ ) (mm; (Kg f ) (秒）実施例 9 1 0 8. 0 3. 3 2 2. 2 82 実施例 9 1 5 8. 0 3. 0 3 1. 1 9 3 実施例 9 2 0 8. 0 2. 9 3 2. 2 1 6 6 実施例 1 0 1 0 8. 0 3. 0 2 0. 0 2 2 2 実施例 1 0 1 5 8. 0 3. 0 2 3. 5 3 4 1 実施例 1 0 2 0 8. 0 2. 9 2 6. 6 3 5 8 参考例 1 1 0 8. 1 3. 0 6. 8 2 4 6 参考例 1 1 5 8. 1 3. 0 7. 0 2 9 9 参考例 1 2 0 8. 1 2. 9 7. 7 3 1 0 これらデータから、統計処理により求めると、各錠剤の崩壊時間を 3 0秒間に設定すると、実施例 9の組成の錠剤硬度は 1 3. 6 K g ί、実施例 1 0の組成の錠剤硬度は 1 0. 1 Kg f と強硬度な錠剤が得られるが、参考例 1の組成の錠剤は 2. 7 Kg f と柔らかい錠剤となることが予想される。また、各錠剤の崩壊時間を 6 0秒間に設定すると、実施例 9の組成の錠剤硬度は 1 9. 0 K g f 、実施例 1 0の組成の錠剤硬度は 1 1. 6 K g f と強硬度な錠剤が得られるが、参考例

1の組成の錠剤は 3. 2 Kg f と柔らかい錠剤となることが予想される。さらに、各錠剤の崩壊時間を 1 2 0秒間に設定すると、実施例 9の組成の錠剤硬度は 2

9. 6 K g f 、実施例 1 0の組成の錠剤硬度は 1 4. 4 Kg f と強硬度な錠剤が得られるが、参考例 1の組成の錠剤は 4. 3Kg f と柔らかい錠剤となることが予想される。

試験例 6

実施例 1 1及び実施例 1 2で製造した錠剤及び参考例 2で製造した錠剤を試験例 3と同様な方法で測定した。結果を第 7表に示す。

第 7 表

錠剤組成錠剤厚み硬度崩壊時間

これらデ一夕から、統計処理により求めると、各錠剤の崩壊時間を 3 0秒間に設定すると、実施例 1 1の組成の錠剤硬度は 1 1. 0 K g ί、実施例 1 2の組成の錠剤硬度は 8. 5Kg f と強硬度な錠剤が得られるが、参考例 2の組成の錠剤は 1. 4 Kg f と柔らかい錠剤となることが予想される。また、各錠剤の崩壊時間を 6 0秒間に設定すると、実施例 1 1の組成の錠剤硬度は 1 2. 3 K _g f 、実施例 1 2の組成の錠剤硬度は 8. 8Kg f と強硬度な錠剤が得られるが、参考例 2の組成の錠剤は 1. 7 Kg f と柔らかい錠剤となることが予想される。さらに、各錠剤の崩壊時間を 1 2 0秒間に設定すると、実施例 1 1の組成の錠剤硬度は 1 4. 9 K g ί、実施例 1 2の組成の錠剤硬度は 9. 6 Kg f と強硬度な錠剤が得られる力参考例 2の組成の錠剤は 2. 2 Kg f と柔らかい錠剤となることが予想される。

参考例 1 】 ³C尿素 5 0 g、結晶セルロース 6 0 g、無水クェン酸 6 3 g、クロスカルメロースナトリウム 2 4 g及びステアリン酸マグネシウム 3 gを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二バウダル製、 KEWG— 1 F型）にて平均粒子径が 1 0 0〃m以下となる様に粉砕し、この混合粉末 2 0 Omgを油圧プレス機 [P - 1 B、理研精機（株） ] でそれぞれ、 1 0、 1 5及び 2 0 Kg f の打錠圧でプレスし錠剤を得た。

参考例 2

¹³C尿素 5 0 0 g、結晶セルロース 6 0 0 g、無水クェン酸 6 3 0 g、クロスカルメロースナトリウム 2 4 0 g及びステアリン酸マグネシウム 3 0 gを V型混合機に投入し 5分間混合し、混合物を粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、 KEWG— 1 F型）にて平均粒子径が 1 0 0〃m以下となる様に粉砕した後、口一タリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト 1 2 HUK) にて 8. 5mm の金型を用いて打錠し、 1錠 2 0 Omg重量の錠剤を得た。なお、混合物を打錠せずに放置すると、尿素が凝集するのが観察された。また、打錠工程中、若干のスティッキングも観察された。

発明を実施するための最良の形態

次に実施例を示す。

実施例 1

¹³〇尿素1 1 0 0 gと軽質無水ゲイ酸 1 0 0 gを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パゥダル製、 KEWG - 1 F型）にて平均粒子径が 1 () 0 以下となる様に粉砕し、この混合粉末 3 0 Omgを油圧プレス機 [P— 1 B、理研精機（株） ] でプレスし、 1錠 3 0 Omg重量 ³ C尿素 2 7 5 mg含有）の錠剤を得た。

実施例 2

¹³〇尿素1 0 0 0 gと軽質無水ゲイ酸 2 0 0 gを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二バウダル製、 KEWG— 1 F型）にて平均粒子径が 1 () 0 / m以下となる様に粉砕し、この混合粉末 30 Omgを油圧プレス機 [P— 1 B、理研精機（株） ] でプレスし、 1錠 30 Omg重量（¹³C尿素 25 Omg含有）の錠剤を得た。

実施例 3

¹³〇尿素1 000 g、結晶セルロース 900 g及び軽質無水ゲイ酸 1 00 gを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二バウダル製、 KEWG— 1 F型）にて平均粒子径が 1 00 //m以下となる様に粉砕し、この混合粉末 30 Omgを油圧プレス機 [P - 1 B、理研精機（株） ] でプレスし、 1錠 30 Omg重量（¹³C 尿素 1 5 Omg含有）の錠剤を得た。

実施例 4

¹³( 尿素1 000 g、結晶セルロース 1 000 g及び軽質無水ゲイ酸 30 gを V型混合機（徳寿工作所製、 V I— 20型）に投入し 5分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二パゥダル製、 KWG - 1 F型）にて平均粒子径が 1 00 m以下となる様に粉碎した。その粉砕品を高速攪拌造粒機（富士産業製、 FM — VG— 25 P) に投入し、トウモロコシデンプン 307. 5 g及びポリプラスドン 125 gを加え、ヒドロキシプロピルセルロースの 5 % (w/w) ェタノ一ル溶液 500 gを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層造粒乾燥機（グラット製、 WSG - 5型）を用いて吸気温度 60でで 3 0分間乾燥した。乾燥粉末を 24号の金網で整粒し、ステアリン酸マグネシウム 1 2. 5 gを加え、 V型混合機にて 3分間混合した。この混合粉末を口一タリ一式打錠機（菊水製作所製、コレクト 12 HUK) にて 8. 5 mmの金型を用いて打錠し、 1錠 2 5 Omg重量（¹³〇尿素1 0 Omg含有）の錠剤を得た。

実施例 5

¹³じ尿素1 000 g及び軽質無水ゲイ酸 80 gを V型混合機（徳寿工作所製、 V I - 5型）に投入し 5分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二パウダル製、 KWG— 1 F型）にて平均粒子径が 1 00 //m以下となる様に粉砕した。 P97 9

その粉碎品を高速攪拌造粒機（富士産業製、 FM— VG - 2 5 P) に投入し、乳糖 83 5 g、結晶セルロース 5 3 5 g及びヒドロキシプロピルセルロース 2 5 g を加え、エタノール 5 0 0 gを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層乾燥機（グラッ卜製、 WSG— 5型）を用いて吸気温度 6 0 Cで 3 0分間乾燥した。乾燥粉末を 2 4号の金網で整粒し、ステアリン酸マグネシウム 2 5 gを加え、 V 型混合機（徳寿工作所製、 V I— 2 0型）にて 3分間混合した。この混合粉末を口一タリ一式打錠機（菊水製作所製、コレクト 1 2 HUK) にて 8. 5mmの金型を用いて打錠し、 1錠 2 5 Omg重量（¹³C尿素 1 0 Omg相当）の錠剤を得

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実施例 6

実施例 4と同様に混合粉砕した粉末 2 0 3 O g、トウモロコシデンプン 3 0 7 . 5 g及びポリブラスドン 1 2 5 gを流動層造拉乾燥機（ダラット製、 WS G— 5型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースの 5% (w w) 水溶液 5 0 0 gをスプレーし常法により造粒物を得た。造粒物を 2 4号の金網で整粒し、ステァリン酸マグネシウム 1 2. 5 gを加え V型混合機（徳寿工作所製、 V I - 2 0 型）にて 3分間混合した。この混合粉末をロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト 1 2 HUK) にて 8. 5 mmの金型を用いて打錠し、 1錠 2 5 Omg重量（¹³0尿素1 0 Omg含有）の錠剤を得た。

実施例 7

¹³C尿素 7 5 0 g、結晶セルロース 7 5 0 g及び軽質無水ゲイ酸 2 5 gを V型混合機（徳寿工作所製、 V 1— 2 0型）に投入し 5分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二バウダル製、 KWG— 1 F型）にて平均粒子径が 1 0 0 以下となる様に粉砕した。その粉砕品を高速攪拌造粒機（富士産業製、 FM-V G- 2 5 P) に投入し、 D—マンニトール 8 1 2. 5 g及びポリプラスドン 1 2 5 gを加え、ヒドロキシプロピルセルロースの 5 % (W/W) エタノール溶液 5 0 0 gを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層造粒乾燥機（グラット製、 WSG— 5型）を用いて吸気温度 6 0°Cで 3 0分間乾燥した。乾燥粉末を 2 4号の金網で整粒し、ステアリン酸マグネシウム 1 2. 5 gを加え、 V型混合機にて 3分間混合した。この混合粉末をロータリ一式打錠機（菊水製作所製、コレクト 1 2 HUK) にて 8. 5 mmの金型を用いて打錠し、 1錠 2 5 0 m g重量（】 ³ C 尿素 7 5mg含有）の錠剤を得た。

実施例 8

¹³C尿素 1 0 0 0 g及び水酸化アルミニウム 1 0 0 0 gを V型混合機に投入し 5分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二バウダル製、 KWG - 1 F 型）にて平均粒子径が 1 0 0 以下となる様に粉砕した。その粉砕品を高速攪拌造粒機に投入し、結晶セルロース 8 0 5 g及びポリプラスドン 1 5 0 gを加えヒドロキシプロピルセルロースの 5 % (W/W) エタノール溶液 6 0 0 gを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層乾燥機を用いて吸気温度 6 0°Cで 3 0分間乾燥した。乾燥粉末を 24号の金網を篩過し、ステアリン酸マグネシウム 1 5 gを加え、 V型混合機にて 3分間混合した。この混合粉末をロータリ一式打錠機にて 9 mmの金型を用いて打錠し、 1錠 3 0 Omg重量（¹³C尿素 1 0 Omg含有）の錠剤を得た。

実施例 9

¹³C尿素 1 6 7 gと軽質無水ゲイ酸 3 3 gを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二バウダル製、 KEWG— 1 F型）にて平均粒子径が 1 0 0 以下となる様に粉砕し、この混合粉末 2 0 Omgを油圧プレス機 [P— 1 B、理研精機（株） ] で、それぞれ 1 0、 1 5及び 2 0 K g f の打錠圧でプレスし錠剤を得た。実施例 1 0

¹³C尿素 1 0 0 g、結晶セルロース 9 0 g及び軽質無水ゲイ酸 1 0 gを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パゥダル製、 1 £^^0- 1 ?型）にて平均粒子径が 1 0 0 m以下となる様に粉砕し、この混合粉末 2 0 Omgを油圧プレス機 [P - 1 B、理研精機（株） ] で、それぞれ 1 0、 1 5及び 2 0 Kg f の打錠圧でプレスし錠剤を得た。

実施例 1 1

】³C尿素 1 0 00 gと軽質無水ゲイ酸 2 0 0 gを V型混合機に投入し 5分間混合し、混合物を粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二バウダル製、 KEWG— 1 F型）にて平均粒子径が 1 00 / m以下となる様に粉砕した後、口—タリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト 1 2HUK) にて 8. 5mmの金型を用いて打錠し 1錠 2 00 m g重量の錠剤を得た。

実施例 1 2

¹³〇尿素1 000 g、結晶セルロース 900 g及び軽質無水ゲイ酸 1 00 gを V型混合機に投入し 5分間混合し、混合物を粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二バウダル製、 KEWG- 1 F型）にて平均粒子径が 1 00；/m以下となる様に粉砕した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト 1 2 HUK) にて 8. 5 mmの金型を用いて打錠し 1錠 200 m g重量の錠剤を得た。

産業上の利用可能性

本発明の同位体尿素の錠剤は、ゥレアーゼ生産微生物、特にへリコバクタ一ピロリ菌感染を検出する診断薬として有用である。本発明の方法により、尿素の有する付着性を防止できるので、工業的に尿素を錠剤に製剤化することができる。また、本発明の錠剤は、適度な硬度を有するので製造時及び輸送時等の衝撃による錠剤の摩損や欠けなどが発生しにく、口腔内細菌叢に由来するゥレア一ゼの影響を受けにくい。

Claims

請求の範囲

1 . 同位体尿素及び無機化合物を含有する錠剤。

2 . 有機化合物を含有する請求の範囲 1記載の錠剤。

3 . 崩壊剤を含有する請求の範囲 1記載の錠剤。

4 . 有機物及び崩壊剤を含有する請求の範囲 1記載の錠剤。

5 . 無機化合物が、シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれる請求の範囲 1 ~ 4のいずれかに記載の錠剤。

6 . 有機化合物が糖類である請求の範囲 2又は 4記載の錠剤。

7 . 崩壌剤が、ポリプラスドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリゥ厶、カルボキシメチルセルロースもしくはそのカルシゥム塩及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より選ばれる請求の範囲 3又は記載の錠剤。