JP2002302436A - 製剤用添加剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】有効成分として２００メッシュ（７４μｍ）篩
を全通する粉末状のトレハロースを含有することを特徴
とするる製剤用添加剤。 【効果】本発明の製剤用添加剤は、水によく溶け無色透
明で粘性の少ない水溶液となり、僅かな甘味をもつ服用
感に優れた添加剤で、その粉末は混合性、造粒性、圧縮
成型性に優れ且つ良好な流動性を示す。更に、本発明の
製剤用添加剤は製剤学的に安定で有効成分との反応性が
低く配合変化を起さない。上記の利点を兼ね備え、固形
製剤、液状製剤の賦形剤をはじめとする各種の添加剤の
用途に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、食品、医薬品、飼
料等の分野における製剤用添加剤に関し、さらに詳しく
はトレハロースからなる製剤用添加剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】食品、医薬品、飼料等の分野における錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤（細粒剤をふくむ）、トローチ
剤及び咀嚼剤等の固形製剤や注射剤、懸濁剤、乳剤、エ
リキシル剤、シロップ剤等の液状製剤の製造には、有効
成分とその保存中の性状及び品質の基準を確保し、又は
その有用性を高めるため、賦形剤、安定剤、保存剤、緩
衝剤などの適当な添加剤が用いられている。添加剤は、
前記製剤の投与量において無害でなければならないし、
その製剤の治療効果を障害し、又は試験に支障をきたす
ものであってはならない。

【０００３】従来より、固形製剤には、馬鈴薯澱粉、と
うもろこし澱粉等の澱粉類、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マ
ンニトールなどの糖類、リン酸カルシウム、沈降炭酸カ
ルシウムなどの無機塩類など各種の賦形剤が有効成分の
希釈の目的で用いられている。また、難溶性薬物の溶解
性を高めるための添加剤、例えば固溶体化法及び混合粉
砕法で用いる担体として、各種の糖類及びセルロース誘
導体並びにポリビニルピロリドン等の高分子物質が用い
られている（特開平５８−７７８１１号公報等）。

【０００４】他方、錠剤は従来より湿式打錠法（間接打
錠法）によって製造されていたが、近年では、製造工程
の簡略化、造粒工程の省略化を目的とした直接打錠法が
広く利用されている。この直接打錠法は、有効成分と各
種の添加剤よりなる混合末が良好な流動性や圧縮成形性
を示す必要があり、さらに服用後の良好な崩壊性を得る
ため適切な直接打錠用賦形剤を用いることが必要であ
る。この、直接打錠用賦形剤としては、古くから微結晶
セルロース、リン酸水素カルシウム及びソルビトールが
用いられてきた。前記打錠用賦形剤の他には、例えば、
キシランとグルコマンナンよりなる打錠用賦形剤（特開
昭５１−１５６１１号公報）、セルロース粉末とヒドロ
キシプロピルスターチ粉末の分散液を噴霧乾燥した圧縮
成型用賦形剤（特開昭６０−９７９１９号公報）、及び
水溶性グルカン（特開昭５９−１３０８２１号公報）等
が開示されている。また、直接打錠用の賦形剤として、
噴霧乾燥や流動層造粒した乳糖が市販されている（商品
名「Fast Flow-Hydrous N. F. Spray Dryed」Foremost
社製、商品名「ダイラクトーズ」フロイント産業社製、
商品名「タブレトーズ」太陽化学社製）。

【０００５】トローチ剤、咀嚼剤あるいは舌下錠は有効
成分と添加剤が共に水可溶性であることが望ましく、完
全可溶性賦形剤の添加が必要で、従来より蔗糖、乳糖、
マンニトール及びキシリトール等の糖類が用いられてい
る（特開平３−５６４１３号公報、特開平４−２１０９
２４号公報）。従って、水に不溶である澱粉類、無機塩
類及び微結晶セルロースは前記製剤において賦形剤とし
ての使用が制限される。

【０００６】注射剤には、溶解補助剤としての使用、あ
るいは凍結乾燥された製剤においては、再溶解する際の
溶解性を高めるためデキストランを始めとする多糖類の
添加剤が使用されている。

【０００７】特殊な添加剤としては、例えば、癌細胞へ
特異的に制癌作用物質を到達させるために、癌細胞に対
して親和性を有する高分子物質に制癌作用物質を結合さ
せた高分子プロドラッグが提案されており、デキストラ
ン等の多糖類、アルブミン等の蛋白、ペプタイド類及び
ポリエチレングリコール等の合成高分子がその担体とし
て用いられている（Int. J. Pharmaceut. Vol. 137. 14
5-154. 1987等）。

【０００８】ところが、添加剤の多くは、有効成分と配
合することにより、程度の差はあるにせよ、配合変化を
起し有効成分の経時的な品質劣化を引き起こす。例え
ば、添加剤として繁用されている乳糖は、その還元性故
に有効成分がそれに感受性の高い場合は使用できない
し、第１級アミンをもつ有効成分とはメイラード反応を
起して褐色の反応物を生成する。また、ビタミンＤ３誘
導体は、乳糖と配合すると著しく分解することが知られ
ている（特開平４−１３６２５号公報）。リン酸水素カ
ルシウムや繊維素グリコール酸カルシウムは、カルシウ
ムと反応性のある有効成分には用いることができない。
馬鈴薯澱粉やとうもろこし澱粉あるいは微結晶セルロー
ス等の有効成分と反応性の少ない添加剤は、混合性や流
動性は良いものの、圧縮成型性が悪い、あるいは流動性
が悪い等の欠点を有している。さらに、馬鈴薯澱粉を始
めとする前記添加剤は、水に不溶であり、トローチ剤や
咀嚼剤に使用すると、舌ざわりが悪く好ましい服用感を
得られない。

【０００９】このように、従来の添加剤には、有効成分
の希釈をはじめとする前述の各種の目的に使用でき、且
つ有効成分との反応性が低いものはなく、これらの要望
を満たす添加剤の開発が望まれている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、食
品、医薬品、飼料等の分野における有効成分の希釈をは
じめとする各種の目的に使用でき、且つ有効成分との反
応性が低い製剤用添加剤を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】トレハロースは、水に可
溶な柱状晶として得られ、融点２０３℃、加水分解で２
モルのＤ−グルコースを与えること、非還元性であるこ
とが知られている。本発明者らは、トレハロースの前記
諸性質の他に、その味、水溶液の粘度及び透明度、結晶
の粉砕特性、さらにはその粉末の色調、流動性、圧縮成
型性、濡れ特性、吸湿特性、有効成分との配合変化の有
無を詳細に調べた。その結果、トレハロースがこれまで
知られている添加剤には見られない、添加剤として有用
な諸特性を併せもつことを見出し本発明を完成すること
ができた。すなわち、本発明は、第１級アミンをもつ有
効成分を含有しない組成物に用いられる、トレハロース
からなる製剤用添加剤を提供するものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】トレハロースには、α，α−トレ
ハロース、α，β−トレハロース又はβ，β−トレハロ
ースの３種が存在する。このうち、製剤用の添加剤とし
ては、天然に存在するα，α−トレハロースが好まし
い。トレハロースの水溶液は、無色透明で、粘性が低
く、また、僅かな甘味を呈し服用しやすい特性をもつ。

【００１３】２００メッシュ（７４μｍ）篩を全通する
粉末状のトレハロースは、有効成分の希釈を目的とする
賦形剤として優れた混合性を示し、製剤の含量均一性を
確保できる。トレハロースは、機械粉砕等により容易に
粒度のコントロールが行える。そこで、トレハロースを
使用目的あるいは有効成分の特性に応じた粒度に加工す
ることにより、その便宜性は更に向上する。

【００１４】トレハロースは澱粉類の添加剤とは異な
り、優れた圧縮成型性を示す。更に、圧縮成型物の色調
は、乳糖の成型物とは異なり白色度が高い。トレハロー
スは前記粒度をコントロールしたものの他、その他の添
加剤例えばセルロース誘導体との混合物を造粒（転動造
粒、流動層造粒等）あるいは噴霧乾燥することにより、
打錠用の賦形剤、特に直接打錠用の添加剤として有用な
添加剤となり得る。

【００１５】さらに、トレハロースは、水によく溶け僅
かな甘味を有する服用感の優れた添加剤で、トローチ
剤、舌下錠及び咀嚼錠における水可溶性賦形剤として使
用できる。

【００１６】トレハロースは、その単味またはポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等との併用により難溶性薬物の溶解性改善、例えば固溶
体化法や混合粉砕法の添加剤としても有用である。

【００１７】本発明の製剤用添加剤をシロップ剤の甘味
賦形剤として使用すると、蔗糖を用いた場合に比べ甘味
が抑えられた服用感のよい製剤が得られる。また、注射
剤の有効成分の溶解補助剤及びデキストランに代わる凍
結乾燥製剤用の添加剤としても有用である。

【００１８】（作用）トレハロースは、製剤学的に安定
な二糖類であり、有効成分との反応性が低い。また、水
によく溶け、僅かな甘味をもつ服用感に優れた糖類であ
る。さらに、その粉末は混合性、造粒性及び圧縮成型性
に優れ、且つ有効な流動性を示す。従って、トレハロー
スは、食品、医薬品、飼料等の分野における有効成分の
希釈をはじめとする各種の目的に使用でき、且つ有効成
分との反応性が少ない製剤用の添加剤となり得る。

【００１９】

【実施例】本発明を以下の実施例によって具体的に説明
する。

【００２０】実施例１：トレハロースを賦形剤とした流
動層造粒 １，６−ジヒドロ−２−｛２−（２−メチルプロポキ
シ）アニリノ｝−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン
酸（以下、化合物という）は、抗アレルギー及び抗潰瘍
作用をもつ水に難溶な化合物である（特告平３−３６８
３５号公報、特開昭６２−２６７２２９号公報）。本化
合物を含む錠剤を製造する場合は、スティッキング、キ
ャッピング及びラミネーティング等の打錠障害が生じや
すい。また、本化合物は、はっ水性が強く湿式造粒によ
る粒状化が困難なうえ、これを含む錠剤は、崩壊時間が
長い。このような特性をもつ前記化合物の粉末１２０ｇ
に、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ（日本曹達社
製）４８ｇ、２００メッシュ（７４μｍ）篩を全通する
α，α−トレハロース１６８ｇ、及びとうもろこし澱粉
（日本食品加工社製）９６ｇを流動造粒コーティング装
置（「ＦＬ−１０型」フロイント産業社製）に仕込み、
入口温度５５℃の空気中で流動させながら、溶媒（３０
％エタノール溶液）を噴霧空気圧０．６ｋｇ／ｃｍ２、
噴霧空気量１８０ＮＬ／分、噴霧液速１２．５ｍｌ／ｍ
ｉｎ、の条件で１０６分間噴霧した。噴霧後、同様の流
動条件で乾燥した後、２４メッシュ（７１０μｍ）篩で
造粒物を篩過し平均粒子径１９５μｍの造粒物を得た。

【００２１】比較製剤１ 比較製剤として、実施例１のトレハロースを乳糖に代え
た他は、実施例１と同様にして平均粒子径１８５μｍの
造粒物を得た。

【００２２】実施例２ ２００メッシュ篩（７４μｍ）を全通するトレハロース
４００ｇを流動造粒コーティング装置（「ＦＬ−１０
型」フロイント産業社製）に仕込み、入口温度５５℃の
空気中で流動させながら、溶媒（３０％エタノール溶
液）を噴霧空気圧０．６ｋｇ／ｃｍ２、噴霧空気量１８
０ＮＬ／分で１４５０ｍｌ噴霧して造粒物を得た。

【００２３】実施例３ 実施例１の造粒物を篩にかけた造粒物１４４ｇ（自社
製）に、崩壊剤として架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウム（商品名「アクジゾル」旭化成社製）８ｇ、
及び実施例２の造粒物（自社製）８２ｇをＶ型混合機
（品川製作所製）に入れ、１分間混合後、さらに滑沢剤
としてタルク（富士タルク社製）３ｇとステアリン酸マ
グネシウム（太平化学）３ｇを入れて３０秒間混合し
た。前記混合末を打錠機「コレクト１２ＨＵＫ」（菊水
製作所製）にて、直径７ｍｍの杵で、１２０ｍｇずつ打
錠（予圧０．３ｔ／ｃｍ２、本圧０．８ｔ／ｃｍ２、タ
ーンテーブル回転数４０ｒｐｍ）し化合物約２０ｍｇを
含有する裸錠を得た。

【００２４】比較製剤２ 比較製剤として、実施例１の造粒物の代わりに比較製剤
１の造粒物を、実施例２の造粒物の代わりに造粒乳糖
（商品名「ダイラクトーズ」フロイント産業社製）を用
いた他は、実施例３と同様にして、化合物約２０ｍｇを
含有する裸錠を得た。

【００２５】試験例１ 実施例１及び比較製剤１の造粒物の粒度分布を篩分け法
によりそれぞれ測定し、その結果を図１に示した。実施
例１及び比較製剤１は、ほぼ同様の粒度分布を持ち、本
発明の添加剤と乳糖は造粒性に差がないことが明らかと
なった。従って、乳糖と配合変化する有効性成分の賦形
剤として造粒性を低下させることなく製剤化できること
が判った。

【００２６】試験例２ 実施例３及び比較製剤２の裸錠について、１錠ごとの化
合物含有量をそれぞれ測定（高速液体クロマトグラム
法）し、その結果を下記第１表に示した。本発明の製剤
用添加剤を用いた裸錠に含量偏析は認められず、本発明
の製剤用添加剤は、乳糖を用いた場合と同様の混合性
（含量均一性）を得られることが判った。

【００２７】

【表１】

【００２８】試験例３ 実施例３及び比較製剤２の裸錠について、それぞれ錠剤
品質（錠剤重量、錠剤硬度及び崩壊時間）を測定し、そ
の結果を下記第２表に示した。

【００２９】本発明の製剤用添加剤は、造粒用の賦形剤
としては粉末乳糖、打錠用の添加剤としては造粒乳糖
（直接打錠用賦形剤）を用いた場合と同等の錠剤品質を
得られることが判った。

【００３０】

【表２】

【００３１】試験例４ 実施例３で調製した裸錠、比較製剤２の裸錠及び化合物
を微細化した粉末を被検薬として、溶出試験（ｐＨ５．
６の緩衝液９００ｍｌ（３７℃）、パドル回転数１００
ｒｐｍ）を行い、その結果を図２に示した。

【００３２】図２から明らかなように、本発明の製剤用
添加剤を使用した裸錠は、水可溶性の乳糖を用いた場合
と同様の溶出性を示し、難溶性薬物の賦形剤として好ま
しい特性を持つことが判った。

【００３３】試験例５ 賦形剤と配合変化する有効成分として、特に糖類と反応
するＬ−アルギニン１０ｇとα，α−トレハロース１０
ｇに精製水を加えて１００ｍｌとした水溶液及び対照と
して前記水溶液のα，α−トレハロースの代わりに乳糖
を用いた水溶液を調製し、この２種類の水溶液をそれぞ
れバイアルに分注して６０℃の恒温器中及び冷所（５
℃）に２３時間保存した。前記の２種類の条件下で保存
した後、それぞれの水溶液の外観を観察するとともに、
精製水を対照として４３０ｎｍにおける透過率（％）を
測定しその結果を下記第３表に示した。

【００３４】Ｌ−アルギニンと乳糖を含む水溶液は、加
温虐待により褐色に変化し著しい透過率低下を示した。
しかし、同様の条件で本発明の添加剤を用いた場合は、
外観変化が認められず、また透過率の低下も僅かであっ
た。このように本発明の製剤用添加剤は、添加剤との配
合変化が懸念される有効成分に用いることができる。

【００３５】

【表３】

【００３６】

【発明の効果】以上説明したように本発明の製剤用添加
剤は、水によく溶け無色透明の僅かな甘味を有する粘性
の少ない水溶液となり服用感に優れている。また、本発
明の製剤用添加剤は、混合性、造粒性及び圧縮成型性に
優れ良好な流動性を示す。更に、本発明の製剤用添加剤
は製剤学的に安定で有効成分との反応性が少ない特性を
持つ。上記の利点を兼ね備え、各種の添加剤の用途に使
用できる本発明の製剤用添加剤は、産業に大いに貢献す
るものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】粘度分布測定の結果を示した図である（試験例
１）。

【図２】溶出試験の結果を示した図である（試験例
４）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 37/08 37/08 (72)発明者 村井 孝次 静岡県駿東郡長泉町下土狩1179番地 (72)発明者 武田 伝内 東京都小平市回田町103番地の１ Ｆターム(参考） 2B150 DC13 4B041 LC07 LC10 LE10 LK11 LP12 4C076 AA31 AA32 AA37 BB01 CC03 CC26 CC40 DD67 EE32 EE38 FF04 FF06 FF52 GG12 GG14 4C086 AA01 AA02 BC42 MA02 MA05 MA35 MA41 MA52 NA09 NA11 ZA68 ZB13

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効成分として２００メッシュ（７４μ
   ｍ）篩を全通する粉末状のトレハロースを含有すること
   を特徴とするる製剤用添加剤。
2. 【請求項２】打錠用賦形剤として使用されるべき請求項
   １記載の製剤用添加剤。
3. 【請求項３】直接打錠用賦形剤として使用されるべき請
   求項１記載の製剤用添加剤。
4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれかに記載の製剤用添
   加剤を使用して作成した製剤。