KR100493534B1 - 동위원소표지된우레아정제 - Google Patents

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Abstract

동위원소 표지된 우레아와 무기화합물을 함유한 정제. 우레아와 하나 이상의 무기화합물을 첨가하여 혼합한 정제는 우레아의 응집성으로 인한 부착을 방지할 수 있으며 실용적인 붕괴시간과 충분한 경도를 가진다. 이 동위원소 표지된 우레아를 함유한 정제는 우레아제를 생산하는 미생물, 특별히 헬리코박터 필로리에 의한 감염을 진단하는데 유용하다.

Description

동위원소 표지된 우레아 정제 {ISOTOPIC UREA TABLETS}
본 발명은 우레아제를 생성하는 박테리아, 특히 헬리코박터 필로리균에 의한 감염을 진단하기 위한, 동위원소로 표지된 우레아를 포함한 정제 (tablet)에 관한 것이다.
헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori)는 강력한 우레아제 생성 능력을 가지고 있으므로 13C 또는 14C로 표지된 우레아는 헬리코박터 필로리균에 감염된 위장을 진단하는데 사용된다. 13C 또는 14C로 표지된 우레아는 우레아만 포함된 분말, 특히 동결-건조 분말로서 조제되며 수용액으로 경구 투여된다. 13C 또는 14C로 표지된 우레아는 위내 헬리코박터 필로리균에 의해 생성된 우레아제에 의해 13C 또는 14C로 표지된 이산화탄소 가스로 분해되며, 이 가스는 호기 (expired air) 중에 방출된다. 13C 또는 14C로 표지된 이산화탄소의 농도를 측정함으로써 헬리코박터 필로리균 감염의 유무를 진단할 수 있다. 분말이 수용액으로 경구 투여될 때 13C 또는 14C로 표지된 우레아는 구강 내 세균상 (bacteria flora)에서 유래된 우레아제에 의하여 분해되며, 이것이 헬리코박터 필로리균 감염을 정확하게 진단하는데 어려움을 초래한다.
헬리코박터 필로리균 감염 진단용 우레아의 제제(formulation)에는 14C-우레아의 캡슐 [The American Journal of Gastroenterology, 91, 233 (1996)]과 동위원소로 표지된 우레아를 함유하는 실질적으로 수용성인 고체조성물의 의약제제 (WO96/14091)가 알려져 있다.
그러나 우레아는 응집력이 강해 정제제조 (tableting) 과정에서 타정기 (tableting machine) 등에 부착되고, 따라서 공업적 생산성이 나쁘다. 우레아를 포함한 정제는 경도가 약해서 품질 좋은 우레아 정제를 생산하는 것은 어렵다.
본 발명자들은 우레아를 각종 무기화합물의 첨가제 한 종류 또는 여러 종류와 혼합한 후 정제로 제제화시킴으로서, 우레아의 응집력에 의한 부착을 방지하여, 실용적 붕괴 시간과 충분한 경도를 가진 우레아 정제가 제조될 수 있다는 사실을 발견하였다.
본 발명은 동위원소 표지된 우레아와 무기화합물을 함유하며, 더나아가 유기화합물이나 붕괴제를 함유할 수 있는 정제에 관한 것이다.
표지 안된 우레아는 일반적으로 질량수 12의 탄소원자, 질량수 16의 산소원자, 질량수 14의 질소원자 및 질량수 1의 수소원자로 구성되어 있다. 본 발명에서 "동위원소 표지된 우레아"란 용어는 탄소원자, 산소원자, 질소원자 및 수소원자 중 적어도 1개의 원자가 상기 언급된 원자들의 질량수와 다른 질량수를 가진 동위원소로 표지된 우레아를 의미하거나 또는 동위원소로 표지된 우레아와 표지되지 않는 우레아와의 혼합물을 의미한다. 표지된 우레아는 바람직하게 13C, 14C, 또는 18O를 함유하며 13C 또는 14C가 더 바람직하다. 본 발명에서 예를 들면, 13C로 표지된 우레아는 13C-우레아로 표기된다.
무기화합물은 예를 들면 무수규산, 규산 및 규산염과 같은 실리카를 함유한 무기화합물, 칼슘을 함유하는 무기화합물, 및 알루미늄을 함유한 무기화합물을 들 수 있다. 규산은 예를 들면 오르토 규산, 메타 규산, 메조 이규산, 메조 삼규산 및 메조 사규산을 들 수 있다. 규산염은 예를 들면 규산금속염을 들 수 있다. 규산염을 형성하는 금속은 예를 들면 알루미늄, 아연, 칼륨, 칼슘 및 나트륨을 들 수 있다. 칼슘을 함유한 무기화합물은 예를 들어 칼슘염을 들 수 있다. 구체적인 예로는, 예컨대 탄산칼슘, 인산 수소칼슘, 수산화칼슘, 염화칼슘, 황산칼슘, 및 질산칼슘을 들 수 있다. 알루미늄을 함유하는 무기화합물은 예를 들어 알루미늄염, 구체적으로 수산화알루미늄과 염화알루미늄을 들 수 있다.
이 무기화합물들 중에서 실리카를 함유한 무기화합물과 알루미늄을 함유한 무기화합물이 바람직하며 실리카를 포함한 무기화합물이 더 바람직하다. 실리카를 함유한 무기화합물로서 바람직한 것은 무수규산이며 더 바람직한 것은 경질 무수규산이다.
유기화합물은 예를 들면 당, 아미노산, 단백질, 핵산 및 유기산을 들 수 있다. 당은 예를 들면 전분, 셀룰로오스, 키틴, 키토산 같은 다당류, 락토스와 수크로스 같은 올리고당, 만니톨과 글루코우스 같은 단당류를 들 수 있다. 셀룰로오스로는 결정셀룰로오스가 더 바람직하다. 아미노산은 글리신, 글루타민산, 글루타민, 리신, 아스파라긴산, 및 아스파라긴 같은 천연의 α-아미노산을 들 수 있다. 단백질은 예를 들면 글로불린과 알부민을 들 수 있다. 핵산은 예를 들면 이노신산, 아데닐산, 티미딘산, 구아닐산 및 시티딜산을 들 수 있다. 유기산은 예를 들면 락트산, 아세트산, 및 시트르산을 들 수 있다. 유기화합물로는 만니톨, 락토스 및 결정셀룰로오스 같은 당이 바람직하다.
본 발명의 정제의 한 형태는 예를 들면 동위원소 표지된 우레아와 무기화합물을 함유하는 것이다. 동위원소 표지된 우레아의 함량은 한 정제당 2 내지 2,000 mg, 바람직하게는 20 내지 350 mg이다. 무기화합물의 함량은 동위원소로 표지된 우레아 100 중량부에 대하여 0.1 내지 200 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 100 중량부, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 중량부이다.
본 발명의 정제는 유기화합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 더욱 바람직하게는 정제는 동위원소 표지된 우레아, 무기화합물 및 유기화합물을 함유한다. 유기화합물의 함량은 정제 내의 동위원소 표지된 우레아 100 중량부에 대하여 0 내지 1000 중량부이고, 바람직하게 10 내지 500 중량부, 더욱 바람직하게 100 내지 300 중량부이다.
본 발명의 정제는 붕괴제를 선택적으로 함유할 수 있다. 정제를 투여한 후 붕괴시간이 단축되는 점을 고려하면, 정제가 동위원소 표지된 우레아, 무기화합물 및 붕괴제, 또는 동위원소 표지된 우레아, 무기화합물, 유기화합물 및 붕괴제를 함유한 것이 바람직하다. 첨가된 붕괴제의 양에 따라 붕괴제를 함유한 정제의 붕괴시간은 조절될 수 있다. 본 발명의 정제가 위장에서 붕괴되는 시간은 5초내지 10분, 바람직하게 10초에서 2분, 특히 바람직하게는 15초내지 60초이다. 붕괴시간은 일본약물붕괴검사 (Disintegration Test of the Japanese Pharmacopoeia)에 의해 측정될 수 있다.
제제에 사용되는 붕괴제는 어떠한 것도 제한 없이 사용될 수 있으며, 예로 폴리플라스돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (low-substituted hydroxyprophyl cellulose), 크로스카멜로스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 그의 칼슘염, 히드록시프로필 전분 등이 있다. 바람직한 예는 폴리플라스돈과 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
정제중의 붕괴제의 양은 동위원소 표지된 우레아 100중량부에 대하여, 0 내지 500중량부, 바람직하게 1 내지 100중량부, 더욱 바람직하게 3 내지 20중량부이다.
부가적으로 본 발명의 정제는 다른 정제를 제제화하는데 자주 사용되는 다른 첨가제, 예를 들면 윤활제, 착색제, 감미제, 항산화제, 및 결합제 등을 임의로 함유할 수 있다.
윤활제는 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 활석, 수소첨가식물유, 탈크 등을 들 수 있다.
착색제는 예컨대 황색 삼이산화철, 삼이산화철, 각종 식용색소, 및 구리클로로필린 나트륨 등을 들 수 있다.
감미제는 예컨대 수크로스, 사카린, 아스파탐, 만니톨, 덱스트란, 레몬향, 멘톨, 및 시트르산 등을 들 수 있다.
항산화제는 예컨대 아스코브산과 환원형 글루타티온을 들 수 있다.
결합제는 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 전분, 덱스트린, α-전분, 풀루란 (pullulan), 아라비아고무, 아가, 젤라틴, 및 정제설탕을 들 수 있으며 히드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명의 정제는 로터리 타정기 (rotary tableting machine: 코렉트 12HUK,키쿠슈 세이사쿠쇼)를 사용하여 렌즈형태 (직경 8.5 mm Φ)로 제조하고, 일본약물붕괴검사의 시험액 1 (인공 위액, pH 1.2)에서 붕괴검사를 하여, 붕괴시간이 120초가 되는 정제의 경도를 정제파괴강도측정기 (TH-203CP, 토야마산업)로 측정한다. 본 발명의 정제는 경도가 바람직하게 5 kgf 이상, 더 바람직하게 10 kgf 이상이다. 붕괴시간이 60초인 정제는 경도가 4 kgf 이상이 바람직하며, 8 kgf 이상이 더 바람직하다. 붕괴 시간이 30초인 정제는 경도가 3 kgf 이상이 바람직하며, 6 kgf 이상이 더 바람직하다.
본 발명의 정제제조방법은 하기에 서술된다.
우레아와 무기화합물, 필요하다면 유기화합물을 혼합하고, 그리고 필요하다면 수득한 혼합물을 분쇄함으로써, 우레아의 부착성 (stickiness)을 방지할 수 있는 것을 특성으로 하는 본 발명의 정제가 제조된다. 혼합은 일반적 혼합방법을 쓰며, 혼합기의 예로 V형 혼합기를 들 수 있다. 분쇄는 일반적인 분쇄방법을 쓰며, 분쇄기의 예로 샘플밀 분쇄기를 들 수 있다.
분쇄물의 평균입자직경은 100 ㎛ 이하가 바람직하며, 50 ㎛ 이하가 더 바람직하다.
우레아와 무기화합물, 필요하다면 유기화합물을 혼합하고, 그리고 필요하다면 이 혼합물을 분쇄함으로써, 혼합물 또는 분쇄 혼합물을 특별한 정제가공법을 필요로 하지않는 일반적 공업정제가공법으로 정제를 제조할 수 있다. 더 구체적으로 우레아와 무기화합물을 혼합함으로써, 우레아가 가지고 있는 응집성 및 그에 기인한 타정기 같은 제제기에 대한 부착성을 방지할 수 있으며 결과적으로 공업적 생산성이 향상된다.
정제는 혼합기에서 동위원소 표지된 우레아와 무기화합물, 그리고 필요하다면 유기화합물, 붕괴제 및 윤활제를 포함하는 첨가제를 혼합시킨 후, 필요하다면 수득 혼합물을 분쇄기로 분쇄하고, 수득된 혼합분말 또는 분쇄물을 타정기 등으로 직접 정제화하는 방법과 유압프레스기로 압축시키는 방법 등으로 얻을 수 있다. 유기화합물 또는 붕괴제를 함유한 정제는 건식 또는 습식 공정에 의해 결합제와 미리 혼합하고, 필요하다면 혼합물을 분쇄한 후 혼합물을 정제화하는 방법에 의해 제조하는 것이 바람직하다. 예컨대 정제는 동위원소 표지된 우레아, 무기화합물, 및 유기화합물 또는 붕괴제를 함께 혼합기에서 혼합시키고, 필요하다면 수득 혼합물을 분쇄한 후, 과립화를 위한 수용액 또는 에탄올 용액 중의 결합제를 첨가하고, 건조시키고, 필요하다면 거기에 윤활제 등을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 에탄올 용액 중의 결합제의 농도는 20% (w/w) 미만이 바람직하다.
수득한 정제는 필요하다면 각종 피막과 당의로 코팅할 수 있다.
본 발명의 정제를 사용해 헬리코박터 필로리균에 의한 감염을 진단하기 위하여, 본 발명의 정제를 경구 투여하여 대사물질로 배출된 동위원소 표지된 물질을 예를 들어 호기 중에서 측정한다. 일반적으로 호기중의 13CO2 나 14CO2는 적외선분석기 또는 질량분석기로 측정된다. 만약 14CO2같은 동위원소 표지된 물질이 방사성이 있다면 방사능계수기가 사용된다.
본 발명의 효과는 하기 시험예에서 설명된다.
시험예 1
표 1에 있는 화합물들과 함께 우레아를 분쇄하고 모르타르에 혼합시켜 우레아 응집의 유무를 관찰하였고 결과를 표 1에 나타내었다.
화합물 우레아에 대한 중량비 응집의 유무
없음 - 유
결정 셀룰로오스 1.0 무
경질 무수규산 1.0 무
경질 무수규산 0.5 무
경질 무수규산 0.1 무
탄산칼슘 1.0 무
인산수소알루민산마그네슘 1.0 무
수산화알루미늄 1.0 무
이들 유기화합물 또는 무기화합물을 우레아와 혼합시킴으로써 우레아의 부착에 의한 우레아의 응집을 방지할 수 있다.
시험예 2
표 2에 나타낸 대로, 우레아 100 g을 각종 무기화합물 또는 유기화합물과 혼합시키고 분쇄기 (KEWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달)로 분쇄하여 응집정도를 관찰하였다. 결과는 표 2에 나타냈다.
조성 (g) 평가
우레아 만니톨 결정셀룰로오스 경질무수규산
100 - - - ×
100 300 - - ○
100 - 100 - ○
100 - 150 - ◎
100 - - 5 ○
100 - - 8 ◎
100 - - 10 ◎
100 - 50 3 ○
100 - 100 3 ◎
비고 × : 분쇄 후 고화된 분말이 강하게 응집하는 것이 관찰되었다. ○ : 분쇄 후 분말이 약하게 응집하는 것이 관찰되었다. ◎ : 분쇄 후 분말이 응집하는 것이 관찰되지 않았다.
강한 응집력은 우레아만 있는 생성물을 분쇄하였을 경우에 관찰되었는데 이 생성물은 고화된 상태이므로 생성물을 강하게 밀어도 분해될 수 없었다. 그러나, 이 생성물을 무기화합물 또는 유기화합물과 혼합시키면 우레아응집이 억제되었다. 만약 우레아생성물만 장시간 분쇄시키면 분쇄기는 우레아의 부착으로 과부하되었다. 따라서 우레아를 함유한 정제를 공업적으로 생산할 때 우레아의 부착성은 방지되어야 할 필요가 있다.
시험예 3
실시예 4 내지 실시예 8로부터 얻은 정제를 일본약물붕괴검사의 시험액 1 (인공위액: pH 1.2)에서 붕괴시험을 하였다. 정제의 경도는 정제 파괴 강도 측정기 (TH-203CP, 토야마산업)로 측정하였다. 정제직경과 두께는 다이얼 게이지 (SM-528, 테클록)로 측정하였다. 결과를 표 3에 나타냈다.
항목 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
정제직경(mm Φ) 8.5 8.5 8.5 8.5 9.0
정제두께(mm) 4.6 4.5 4.6 4.4 5.2
정제경도(kgf) 7.4 4.2 6.5 7.5 8.7
붕괴시간(초) 40 58 55 22 45
수득한 정제경도가 4 kgf 이상일 때 붕괴시간은 1분 이내를 보여, 정제는 뛰어난 성질을 보였다.
각 실시예와 같은 혼합분말 250 mg을 유압프레스기 [P-1B, 리켄기기]로 정제경도와 붕괴시간을 결정하기 위해 타정압력을 10 kgf, 15 kgf, 및 20 kgf로 바꿔가며 준비하였다.
정제조성 정제두께(mm) 경도(kgf) 붕괴시간(초)
실시예 4 3.84 11.6 96
실시예 4 3.79 12.3 120
실시예 4 3.65 18.5 186
실시예 5 3.84 9.6 58
실시예 5 3.68 15.6 122
실시예 5 3.67 17.8 178
실시예 6 4.20 4.3 46
실시예 6 4.12 8.3 98
실시예 6 4.09 9.1 114
실시예 7 4.07 7.1 33
실시예 7 3.92 9.3 80
실시예 7 3.89 10.2 88
실시예 8 3.69 4.3 19
실시예 8 3.55 6.0 31
실시예 8 3.50 5.9 39
상기 데이터는 통계적으로 처리되었고, 각 정제의 붕괴 시간을 30초로 설정하면 실시예 4의 조성의 정제경도는 5.5 kgf, 실시예 5의 조성의 정제경도는 7.8 kgf, 실시예 6의 조성의 정제경도는 3.2 kgf, 실시예 7의 조성의 정제경도는 6.9 kgf, 실시예 8의 조성의 정제경도는 5.4 kgf로 따라서 강한 경도를 가진 정제를 얻을 수 있다. 만약 각 정제의 붕괴시간을 60초로 설정하면, 실시예 4, 5, 6, 7 및 8 조성의 정제는 각각 8 kgf, 10.0 kgf, 5.3 kgf, 8.5 kgf 및 8.6 kgf로 따라서 매우 단단한 경도를 가진 정제를 얻을 수 있다. 만약 각 정제의 붕괴시간을 120초로 설정하면, 실시예 4, 5, 6, 7 및 8 조성의 정제는 각각 13.0 kgf, 14.4 kgf, 9.7 kgf, 11.7 kgf 및 15.0 kgf로 따라서 매우 단단한 경도를 가진 정제를 얻을 수 있다.
시험예 4
실시예 7에서 얻은 정제와 같은 조성 [13C-우레아 75 mg, 결정셀룰로오스 75 mg, 경질무수규산 2.5 mg, D-만니톨 81.25 mg, 폴리플라스돈 12.5 mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 2.5 mg, 스테아르산 마그네슘 1.25 mg]의 대조수용액을 사람에게 투여하였다. 헬리코박터 필로리균 양성 또는 음성자를 미리 내시경으로 검사하였다. 정제를 투여할 때 앞서 언급한 수용액과 같은 부피의 물을 함께 투여하였다. 투여 후 즉각 호기중의 13CO2 양을 시간별로 측정하였다. 호기중의 13CO2 양은 13C-우레아 호기시험전용 질량분석장치 [VG이소크롬-μG, 피손기기]로 측정하였다. 결과는 표 5에 나와있다.
진단약 형태 감염 투여 후 시간 (분)
0 5 10 15 20 25 30 45 60
수용액 무 0 9.5 3.5 1.5 - - 0.5 0.5 0.5
수용액 유 0 15.0 14.5 12.0 13.5 11.0 12.8 11.3 10.8
정제 무 0 1.0 0.5 0.9 0.1 1.6 1.8 1.0 1.9
정제 유 0 6.0 10.5 11.0 12.5 13.0 13.8 14.3 13.8
표의 숫자는 호기중의 모든 이산화탄소 속에 있는 13CO2 (‰)의 양을 표시한다. 표 5의 호기중의 13CO2 양의 시간에 따른 변화가 보여주듯이, 13CO2 -우레아 수용액을 투여 후 헬리코박터 필로리균 양성과 음성자 모두로부터 호기중 13CO2 의 양은 5∼10분의 초기에 상승하였지만, 헬리코박터 필로리균 음성자는 13CO2 -우레아 정제를 투여 후 호기중 13CO2 양이 초기에 상승하지 않았다. 그러므로 13CO2 -우레아 정제가 받는 구강내 세균상의 영향은 억제될 수 있었고 따라서 정확하고 신속한 진단이 가능하다.
시험예 5
실시예 9와 10 및 참고예 1에서 제조된 정제를 시험예 3과 같은 방법으로 측정하였다. 결과를 표 6에 나타내었다.
정제조성 타정압력(kgf) 정제직경(mm Φ) 정제두께(mm) 경도(kgf) 붕괴시간(초)
실시예 9 10 8.0 3.3 22.2 82
실시예 9 15 8.0 3.0 31.1 93
실시예 9 20 8.0 2.9 32.2 166
실시예 10 10 8.0 3.0 20.0 222
실시예 10 15 8.0 3.0 23.5 341
실시예 10 20 8.0 2.9 26.6 358
참고예 1 10 8.1 3.0 6.8 246
참고예 1 15 8.1 3.0 7.0 299
참고예 1 20 8.1 2.9 7.7 310
상기 데이터는 통계적으로 처리되었다. 각 정제의 붕괴시간을 30초로 설정하면, 실시예 9의 조성의 정제경도는 13.6 kgf, 실시예 10의 조성의 정제경도는 10.1 kgf로 강한 경도의 정제를, 그러나 참고예 1의 정제경도는 2.7 kgf로 약한 경도의 정제임을 나타낸다. 만약 각 정제의 붕괴시간을 60초로 설정하면, 실시예 9와 10의 정제경도는 각각 19.0 kgf, 11.6 kgf로 정제의 경도가 더 강한 것을 나타내지만, 참고예 1의 정제 경도는 3.2 kgf로 약한 경도를 나타낸다. 만약 각 정제의 붕괴시간을 120초로 설정하면, 실시예 9와 10의 정제경도는 각각 29.6 kgf, 14.4 kgf로 정제의 경도가 더 강한 것을 나타내지만, 참고예 1의 정제 경도는 4.3 kgf로 약한 경도를 나타낸다.
시험예 6
실시예 11과 12, 및 참고예 2에서 제조된 정제들을 시험예 3과 같은 방법으로 측정하였다. 결과는 표 7에 있다.
정제조성 정제두께(mm) 경도(kgf) 붕괴시간(초)
실시예 11 3.35 21.2 238
실시예 11 3.40 16.8 223
실시예 11 3.45 15.0 122
실시예 11 3.50 12.9 42
실시예 12 3.35 17.5 679
실시예 12 3.40 13.9 635
실시예 12 3.45 12.4 348
실시예 12 3.50 10.7 121
참고예 2 3.25 3.0 210
참고예 2 3.30 3.1 208
참고예 2 3.35 2.9 187
상기 데이터는 통계적으로 처리되었다. 각 정제의 붕괴시간을 30초로 설정하면, 실시예 11과 실시예 12 조성의 정제는 각각 11.0 kgf 및 8.5 kgf의 매우 단단한 경도를 보이지만 참고예 2 조성의 정제는 1.4 kgf로 부드러운 정제경도를 나타낸다. 만약 각 정제의 붕괴시간을 60초로 설정하면, 실시예 11과 12 조성의 정제는 각각 12.3 kgf와 8.8 kgf의 매우 단단한 경도를 보이지만, 참고예 2 조성의 정제는 1.7 kgf로 부드러운 정제경도를 나타낸다. 만약 각 정제의 붕괴시간을 120초로 설정하면 실시예 11과 12 조성의 정제는 각각 14.9 kgf와 9.6 kgf의 매우 단단한 경도를 보이지만, 참고예 2 조성의 정제는 2.2 kgf로 부드러운 정제경도를 나타낸다.
참고예 1
13C-우레아 50 g, 결정셀룰로오스 60 g, 무수시트르산 63 g, 크로스카멜로스 나트륨 24 g 과 스테아르산 마그네슘 3 g을 혼합시킨 후 분쇄기 (KEWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)로 평균입자직경 100 ㎛ 이하로 분쇄하였다. 그리고 혼합분말 200 ㎎을 유압프레스기 [P-1B, 리켄기기사제작]로 각각 10, 15, 20 kgf로 압축하여 정제를 얻었다.
참고예 2
13C-우레아 500 g, 결정셀룰로오스 600 g, 무수시트르산 630 g, 크로스카멜로스 나트륨 240 g 과 스테아르산 마그네슘 30 g을 V형 혼합기에서 5분간 혼합시킨 후 혼합물을 분쇄기 (KEWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)로 평균입자직경 100 ㎛ 이하로 분쇄하였다. 그리고 로터리타정기 (코렉트 12HUK, 키쿠슈 세이사쿠쇼사제작)에서 8.5 mm의 금형을 사용해서 1 정제당 200 mg 중량의 정제를 얻었다. 만약 혼합물을 정제공정하지 않고 방치하면, 우레아가 응집하는 것이 관찰되었다. 타정 공정 중 약간의 응집이 관찰되었다.
실시예들이 하기에 설명되었다.
실시예 1
13C-우레아 1100 g과 경질무수규산 100 g을 혼합해 분쇄기 (KEWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)에서 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄하고, 이 혼합분말 300 ㎎을 유압프레스기 [P-1B, 리켄사제작]에서 압축시켜 정제당 300 ㎎ 중량 (13C-우레아 275 ㎎함유)인 정제를 얻었다.
실시예 2
13C-우레아 1000 g과 경질무수규산 200 g을 혼합해 분쇄기 (KEWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)에서 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄하고, 이 혼합분말 300 ㎎을 유압프레스기 [P-1B, 리켄사제작]에서 압축시켜 정제당 300 ㎎ 중량 (13C-우레아 250 ㎎함유)인 정제를 얻었다.
실시예 3
13C-우레아 1000 g, 결정셀룰로오스 900 g, 경질무수규산 100 g을 혼합해 분쇄기 (KEWF-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)에서 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄하고, 이 혼합분말 300 ㎎을 유압프레스기 [P-1B, 리켄사제작]에서 압축시켜 정제당 300 ㎎ 중량 (13C-우레아 150 ㎎함유)인 정제를 얻었다.
실시예 4
13C-우레아 1000 g, 결정셀룰로오스 1000 g, 경질무수규산 30 g을 혼합해 V형 혼합기 (VI-20형, 토쿠쥬코사쿠쇼사제작)로 5분간 혼합 후 분쇄기 (KWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달)로 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄하였다. 이 분쇄물을 고속교반조립기 (high-speed agitation tableting machine: FM-VG-25P형, 후지산업사제작)에 넣은 후, 옥수수 전분 307.5 g과 폴리플라스돈 125 g을 첨가하고 5% (w/w) 히드록시프로필 셀룰로오스 에탄올용액 500 g을 주입시켜 조립 (granulation) 시켰다. 이 조립물을 유동층조립건조기 (fluidized-bed granulation dryer: WSG-5형, 글라트사제작)를 사용해 흡기온도 60℃에서 30분간 건조시켰다. 건조분말을 No. 24 금속망으로 정립 (uniform granule)하고, 스테아르산 마그네슘 12.5 g을 첨가해, V형 혼합기에서 3분간 혼합시켰다. 이 혼합분말을 로터리타정기 (코렉트 12HUK, 키쿠슈이 세이사쿠쇼사제작)에서 8.5 mm의 금형을 사용하여 타정해 1 정제당 250 ㎎ 중량 (13C-우레아 100 ㎎함유)의 정제를 얻었다.
실시예 5
13C-우레아 1000 g, 경질무수규산 80 g을 V형 혼합기 (VI-5형, 토쿠쥬코사쿠쇼사제작)로 5분간 혼합 후 분쇄기 (KWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달)로 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄하였다. 이 분쇄물을 고속교반조립기 (FM- VG- 25P형, 후지산업사제작)에 넣은 후 락토스 835 g, 결정셀룰로오스 535 g, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 25 g을 첨가하고 에탄올용액 500 g을 주입시켜 조립시켰다. 이 조립물을 유동층조립건조기 (WSG-5형, 글라트사제작)를 사용해 흡기온도 60℃에서 30분간 건조시켰다. 건조분말을 No. 24 금속망으로 정립하고, 스테아르산 마그네슘 25 g을 첨가해, V형 혼합기 (VI-20형, 토쿠쥬코사쿠쇼사제작)에서 3분간 혼합시켰다. 이 혼합분말을 로터리타정기 (코렉트 12HUK, 키쿠슈이 세이사쿠쇼사제작)에서 8.5 mm의 금형을 사용하여 타정해 1 정제당 250 ㎎ 중량 (13C-우레아 100 ㎎함유)의 정제를 얻었다.
실시예 6
실시예 4와 같이 혼합, 분쇄시킨 분말 2030 g, 옥수수 전분 307.5 g, 및 폴리플라스돈 125 g을 유동층조립건조기 (WSG-5형, 글라트사제작)에 투입하고, 5% (w/w) 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액 500 g을 분무시켜 조립물을 얻었다. 조립물을 No. 24 금속망으로 정립시키고 스테아르산 마그네슘 12.5 g을 가하여 V형 혼합기 (VI-20형, 토쿠쥬코사쿠쇼)에서 3분간 혼합시켰다. 이 혼합물분말을 로터리타정기 (코렉트 12HUK, 키쿠슈이 세이사쿠쇼사제작)에서 8.5 mm의 금형을 사용하여 타정해 1 정제당 250 ㎎ 중량 (13C-우레아 100 ㎎함유)의 정제를 얻었다.
실시예 7
13C-우레아 750 g, 결정셀룰로오스 750 g, 및 경질무수규산 25 g을 V형 혼합기 (VI-20형, 토쿠쥬코사쿠쇼사제작)로 5분간 혼합 후 분쇄기 (KWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)로 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄하였다. 이 분쇄물을 고속교반조립기 (FM-VG-25P형, 후지산업사제작)에 넣은 후, D-만니톨 812.5 g과 폴리플라스돈 125g을 첨가하고 5% (w/w) 히드록시프로필 셀룰로오스 에탄올용액 500 g을 주입시켜 조립시켰다. 이 조립물을 유동층조립건조기 (WSG-5형, 글라트)를 사용해 흡기온도 60℃에서 30분간 건조시켰다. 건조분말을 No. 24 금속망으로 정립하고, 스테아르산 마그네슘 12.5 g을 첨가해, V형 혼합기에서 3분간 혼합시켰다. 이 혼합분말을 로터리타정기 (코렉트 12HUK, 키쿠슈이 세이사쿠쇼사제작)에서 8.5 mm의 금형을 사용하여 타정해 1 정제당 250 ㎎ 중량 (13C-우레아 75 ㎎함유)의 정제를 얻었다.
실시예 8
13C-우레아 1000 g과 수산화알루미늄 1000 g을 V형 혼합기로 5분간 혼합 후 분쇄기 (KWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)로 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄하였다. 이 분쇄물을 고속교반조립기에 넣은 후, 결정셀룰로오스 805 g과 폴리플라스돈 150g을 첨가하고 5% (w/w) 히드록시프로필 셀룰로오스 에탄올용액 600 g을 주입시켜 조립시켰다. 이 조립물을 유동층조립건조기를 사용해 흡기온도 60℃에서 30분간 건조시켰다. 건조분말을 No. 24 금속망으로 정립하고, 스테아르산 마그네슘 15 g을 첨가해, V형 혼합기에서 3분간 혼합시켰다. 이 혼합분말을 로터리타정기에서 9 mm의 금형을 사용하여 타정해 1 정제당 300 ㎎ 중량 (13C-우레아 100 ㎎함유)의 정제를 얻었다.
실시예 9
13C-우레아 167 g, 경질무수규산 33 g을 혼합해 분쇄기 (KEWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)에서 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄하고, 이 혼합분말 200 ㎎을 유압프레스기 [P-1B, 리켄사제작]에서 각각 10, 15, 및 20 kgf의 타정압력으로 압축시켜 정제를 얻었다.
실시예 10
13C-우레아 100 g, 결정셀룰로오스 90 g, 경질무수규산 10 g을 혼합해 분쇄기 (KEWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)에서 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄하고, 이 혼합분말 200 ㎎을 유압프레스기 [P-1B, 리켄사제작]에서 각각 10, 15, 및 20 kgf의 타정압력으로 압축시켜 정제를 얻었다.
실시예 11
13C-우레아 1000 g과 경질무수규산 200 g을 V형 혼합기로 5분간 혼합 후, 혼합물을 분쇄기 (KEWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)로 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄한 후 로터리타정기 (코렉트 12HUK, 키쿠슈이 세이사쿠쇼사제작)에서 8.5 mm의 금형을 사용하여 타정해 1 정제당 200 ㎎ 중량의 정제를 얻었다.
실시예 12
13C-우레아 1000 g, 결정셀룰로오스 900 g, 및 경질무수규산 100 g을 V형 혼합기로 5분간 혼합 후, 혼합물을 분쇄기 (KEWG-1F형 샘플밀 분쇄기, 후지파우달사제작)로 평균입자 직경이 100 ㎛ 이하가 되도록 분쇄한 후 로터리타정기 (코렉트 12HUK, 키쿠슈이 세이사쿠쇼사제작)에서 8.5 mm의 금형을 사용하여 타정해 1 정제당 200 ㎎ 중량의 정제를 얻었다.
본 발명의 동위원소 표지된 우레아 정제는 우레아제를 생산하는 미생물, 특별히 헬리코박터 필로리균에 의한 감염을 진단하는 약으로 유용하다. 본 발명의 방법으로 우레아의 부착성이 방지될 수 있으므로, 공업적으로 우레아를 정제로 제제화시킬 수 있다. 본 발명의 정제는 적당한 경도를 가져서 제조 또는 수송시 등의 충격에 의한 정제의 마모나 파손이 발생되지 않으며, 구강내 세균상에서 유래한 우레아제에 의한 영향을 받지 않는다.

Claims (7)

  1. 동위원소 표지된 우레아와, 실리카를 함유한 무기화합물, 칼슘을 함유한 무기화합물 및 알루미늄을 함유한 무기화합물로 이루어진 군에서 선택되는 무기화합물을 함유한 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 추가로 당류, 아미노산류, 단백질, 핵산 및 유기산으로 이루어진 군에서 선택되는 유기화합물을 함유한 정제.
  3. 제 1 항에 있어서, 추가로 붕괴제를 함유한 정제.
  4. 제 1 항에 있어서, 추가로 당류, 아미노산류, 단백질, 핵산 및 유기산으로 이루어진 군에서 선택되는 유기화합물과 붕괴제를 함유한 정제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 무기화합물이 실리카를 함유한 무기화합물과 알루미늄을 함유한 무기화합물로 구성된 군에서 선택된 정제.
  6. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서, 유기화합물이 당류인 정제.
  7. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 붕괴제가 폴리플라스돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 칼슘염, 및 히드록시프로필 전분으로 구성된 군에서 선택된 정제.
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