KR0184640B1 - 로젠지제 - Google Patents

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KR0184640B1
KR0184640B1 KR1019900020426A KR900020426A KR0184640B1 KR 0184640 B1 KR0184640 B1 KR 0184640B1 KR 1019900020426 A KR1019900020426 A KR 1019900020426A KR 900020426 A KR900020426 A KR 900020426A KR 0184640 B1 KR0184640 B1 KR 0184640B1
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Abstract

본 발명은 로젠지제 조제시 충전제로서 사용하기에 적절한 젤라틴으로 처리된 다가 알코올 조성물에 관한 것이다. 이러한 충전제로부터 조제한 로젠지제는 구강내에서의 용해 속도가 지연된다.

Description

로젠지제
본 발명은 용해속도가 지연된 다가 알코올 기재 로젠지제에 관한 것이며, 또한 본 발명은 이러한 로젠지제 조제시 사용하는 불활성 다가 알코올 기재 담체 및 이러한 로젠지제의 제조 방법에 관한 것이다.
로젠지제 또는 트로키제는 구강 및 인후내에 존재하는 세포 조직에 영향을 미치는 질환을 치료할 때 투여하는 제형이다. 일반적으로, 로젠지제 또는 트로키제는 주로 불활성 비히클, 담체 또는 희석제로 조성되고, 약제는 이러한 담체내에 산재(散在)한다. 로젠지제는 구강에 놓이면 서서히 용해하면서 약제를 방출하여 약제가 구강 및 인후의 세포 조직과 접촉할 수 있게 된다. 이러한 제형은 주로 인후 질환, 치구(齒坵), 할로토시스(halotosis) 등과 같은 질환을 치료하기 위해 투여된다.
담체 물질은 주로 수크로스, 덱스트로스 등과 같은 당류이다. 최근 들어, 소비자들은 식품내에 당류가 과량으로 존재하는 것에 대해 우려를 나타내고 있으며, 이러한 맥락에서, 무가당(無加糖) 약제를 포함한 무가당 제품에 대한 요구가 제기되고 있다. 제약업자들은 무가당 로젠지제를 제공하기 위해 종래의 담체를 대체(代替)할 수 있는 담체 기재를 발견하려고 노력해왔다. 키실리톨과 같은 다가 알코올은 이러한 대체 담체중의 하나이다. 다가 알코올은 많은 약제들이 갖는 쓴맛을 감지할 수 없을 정도로 단맛을 제공하기 때문에 생체에 적합한 대체 담체라고 여겨진다. 하지만, 다가 알코올로부터 조제한 로젠지제는 구강에 놓일 때 매우 신속하게 용해한다는 심각한 문제점을 갖고 있다. 예컨대, 키실리톨 기재 담체로 조제한 로젠지제는 투여 후 약 3분 이내에 완전히 용해하는 경향이 있으며, 또한 소르비톨 또는 마니톨과 같은 기타 다른 다가 알코올도 투여 후 약 3분 이내에 용해하는 경향이 있다. 따라서, 약제가 매우 신속하게 방출되어 투여량 중 다량이 환자의 치료 부위인 구강의 세포 조직과 접촉 기회를 가지기보다는 오히려 소화관 내부로 세척된다. 따라서, 구강 내에서 느린 속도로 용해되는 다가 알코올 기재 로젠지제를 조제한다면 당 업계에 상당한 기여를 하게 될 것이다.
본 발명은 현재 입수 가능한 다가 알코올 로젠지제보다 더 느린 속도로 용해하는 로젠지제를 조제할 수 있는 다가 알코올 기재 담체에 관한 것이다. 본 발명자들은, 다가 알코올 기재 담체를 젤라틴 용액으로 과립화하면, 이 담체로 제조한 로젠지제는 구강 내에서 느린 속도로 용해하고, 또한 이 담체에 소수성 윤활제를 2중량% 이상 혼합시키면 로젠지제의 용해 속도가 더욱 더 느려진다는 것을 발견하였다.
본 발명에서 사용되는 용어의 정의를 후술한다.
a) 다가 알코올은, 키실리톨, 마니톨, 소르비톨, 말티톨, 이소말티톨, 말토트리톨, 락티톨, α-1-글루코피란아시도-1,6-마니톨 및 β-결합-글루코피란아시도-소르비톨과 같은 물질을 의미한다.
b) 다가 알코올 담체는 로젠지제로 조합하기에 적합하며 충전제가 다가 알코올인 희석제, 담체 또는 비히클을 의미하며, 또한 다가 알코올 담체는 무가당 로젠지제 조제시 통상적으로 사용되는 부형제를 함유할 수도 있다. 이러한 부형제의 예로는 마니톨 또는 소르비톨과 같은 무가당 희석제, 콜로이드성 실리카와 같은 점착 방지제, 당 업계에 공지된 윤활제 및 향미제를 들 수 있다.
c) 젤라틴으로 처리된 다가 알코올 기재 담체 또는 젤라틴으로 처리된 다가 알코올은, 다가 알코올을 함유하고 임의로 기타 다른 제약용 부형제를 함유하는 조성물을 젤라틴 용액으로 과립화하고, 임의로 건조시켜 로젠지제로 조합하기에 적합한 입도 분쇄한 것을 의미한다.
d) 로젠지제 또는 트로키제는, 본 명세서에서는 서로 교환 사용이 가능한 용어로서, 구강내의 세포 조직을 치료하기 위해 구강 내에서 용해하여 약제를 방출할 수 있는 약용 정제 또는 디스크 제형을 의미한다.
e) 로젠지제는, 통상의 로젠지제 중에서도 압착법에 의해 조제되는 것만을 의미한다.
f) 담체, 희석제 및 비히클은, 본 명세서에서는 상호 교환 사용이 가능한 용어로서, 로젠지제에서 주로 충전제로서 역할하는 불활성 부형제를 의미한다.
키실리톨은 본 발명에서 사용하기 적합한 다가 알코올 중의 하나이며, 또한 바람직한 다가 알코올이다. 제약업계에서는 키실리톨이 감미제로서 알려져 있다. 키실리톨의 화학면은 1,2,3,4,5-펜탄펜톨이며, 또한, 키실리톨, 킬리톨, 키실리톨로, 클리니트 및 펜탄펜톨이라고도 명명된다. 이 물질은 예컨대, 호프만 라 로슈(Hoffman La Roche), 에자이사(Esai Co. Ltd.), 핀슈가(Finnsugar) 및 로키드(Roquette)와 같은 수많은 회사의 시판품으로 구입할 수 있다. 이 물질의 제조 방법은 학회(American Pharmaceutical Association 및 The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain)이 1986년에 공동 발간한 책자(Handbook of Pharmaceutical Excipients)에서 찾을 수 있다.
마니톨은 부형제로서 알려져 있으며, 화학명은 1,2,3,4,5,6-헥산헥솔이고, 마나이트, 마나슈거, 및 마니타로 불려왔다. 또한, 이 물질은 수많은 회사에서 제조하여 시판하는 제품으로 입수 가능하고, 그의 제조 방법은 상기한 책자(Handbook of Pharmaceutical Excipients)에서 찾을 수 있다.
또한, 소르비톨도 널리 알려진 제약용 부형제이며, 화학명은 1,2,3,4,5,6-헥산헥솔이고, d-글루시톨, d-소르비톨, 소르바이트 및 소르볼로 불려왔다. 이 물질도 수많은 회사에서 제조하여 시판하는 제품으로 입수 가능하고, 그의 제조 방법은 상기 책자(Handbook of Pharmaceutical Excipients)에서 찾을 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 기타 다른 다가 알코올은 말티톨, 이소말티톨, 말토트리톨, 락티톨, α-글루코피라나시도-1,6-마니톨, 및 β-결합-글루코피라나시도-소르비톨이다. 이 화합물들도 당업계에서는 무가당 대용물로서 널리 알려져 있다. 예컨대, 문헌(CHEMICAL THCHNOLOGY REVIEW 제30권(Tablet Manufacture, Noy es Data Corporation, 1974년) 또는 SILESIA CONFISERIE MANUAL 제3권)을 참조하면 도움이 될 것이다. 이 물질들도 예컨대, 알드리히(Aldrich), 핀슈가(Finnsugar) 또는 로키트(Ropquette)와 같은 수많은 회사로부터 입수 가능하다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 목적은 적절하게 압착시켜 구강내에서 느린 속도로 용해하는 로젠지제를 조제할 수 있는 젤라틴으로 처리한 다가 알코올 기재 담체의 제조 방법이다. 이와 같은 목적은 다가 알코올을 젤라틴 용액으로 과립화함으로써 달성할 수 있다. 이러한 젤라틴 처리는 담체를 투여제형으로 조합하기 전에 행해야 한다.
상기 젤라틴 용액에 의한 과립화는 주로 다음과 같은 방법에 의해 행해진다. 우선, 분말상 다가 알코올을 미세 결정성 셀룰로오스와 같은 분산제와 임의로 건식 혼합한다. 이 경우, 분산제는 분말상 다가 알코올 전반에 젤라틴이 고르게 분배되는 것을 증진시키는 기능을 한다. 기타 적절한 분산제로는 전분, 비(非)처리 셀룰로오스 및 개질 셀룰로오스를 들 수 있다. 분산제의 사용량은 광범위하게 변하지만, 일반적으로는 다가 알코올과의 혼합물 중에 약 1-20중량%, 더 바람직하게는 약 2-10중량%, 가장 바람직하게는 약 4.5-5.5중량%로 사용한다.
다음으로, 다가 알코올과 분산제의 혼합물을 젤라틴 용액으로 과립화한다. 이 과정은, 분산제와 혼합된 다가 알코올을 고속 과립기 내에서 약 2-10분동안 젤라틴 용액과 접촉시켜 행한다. 젤라틴의 사용량은 광범위하게 다르지만, 제조한 과립물의 수분 함량이 1.0중량% 이하가 되도록 건조시킬 경우에 과립물에 존재하는 젤라틴의 양이 약 0.1-5중량%, 더 바람직하게는 약 1.4중량%가 되도록 사용한다. 예컨대, 25중량%의 젤라틴 용액을 사용한다면, 이 용액의 약 50-55ml를 다가 알코올과 분산제의 혼합물 약 1000g과 혼합한다.
다가 알코올을 과립화하는데 사용되는 젤라틴의 종류는 중요한 문제가 아니다. 미합중국 약전 또는 영국 약전의 규정에 부합하는 상업적으로 입수가능한 모든 젤라틴이 본 발명에 사용하기에 적절하다. 이러한 젤라틴은 여러 등급이 로우쎌로트(Rousselot)를 포함하는 수많은 제조업체로부터 입수 가능하다. 다음으로, 상기 방법에 의해 젤라틴 처리된 다가 알코올 과립을 건조시켜, 수분 함량이 1중량% 이하, 바람직하게는 0.7중량% 이하가 되도록 한다. 과립물 내에 과량의 수분이 잔존하면, 젤라틴 처리된 다가 알코올을 적절하게 압착시키는데 어려움이 따르게 된다. 이 과립들은 당업계에 공지된 방법에 의해 건조시킬 수 있으며, 더운 공기로 채워진 오븐 내에서 과립들을 쟁반 위에 놓은채 건조시키는 방법이 적합한 방법중의 하나이다.
일반적으로는, 과립들을 건조시킨 후, 전형적으로는 이들을 분쇄시켜 각 과립의 입도를 감소시킨다. 과립의 입도가 너무 크면, 이 과립으로 조제한 로젠지제는 환자의 입속에서 모래알 같은 느낌을 주게 되므로, 다가 알코올 과립의 평균 입도는 약 140-200마이크론이 바람직하다. 과립들은 망상(網狀) 스크린을 통과시키는 것과 같은 당 업계에 공지된 방법에 의해 분쇄시킬 수 있다. 1.25mm 메쉬의 스크린을 사용하면, 본 발명의 투여제형으로 조합하기에 적절한 과립을 제조할 수 있을 것이다. 필요한 경우에는, 더 작은 과립을 제조할 수 있는 스크린을 사용할 수도 있다. 주로, 분쇄된 과립은 콜로이드성 이산화규소와 같은 뭉침 방지제 1-5중량%과 건식 혼합시킨후, 임의의 로젠지제 조합에 이용된다.
상기 과정을 거친 젤라틴으로 처리된 다가 알코올 기재 담체는 로젠지제 및 트로키제 조합에 사용할 수 있다. 로젠지제 및 트로키제의 조제 방법은 당 업계에 널리 알려져 있다. 주로, 약제 및 점착 방지제, 향미제, 윤활제 등과 같은 부형제가 담체와 건식 혼합되고, 이어서 이 혼합물을 압착시켜 로젠지제 또는 트로키제를 조제한다. 로젠지제 및 트로키의 조제 방법에 대해서는 문헌(Pharmaceutical Dosage Forms 제1권)에 더 상세히 기재되어 있다. 이와 같은 방법에 의해 조제한 로젠지제는 구강내에서 완전히 용해하는데 6분 이상 소요될 것이다.
상기한 바와 같이, 로젠지제내에 소수성 윤활제가 2중량% 이상, 더 바람직하게는 2-10중량%, 가장 바람직하게는 약 3중량% 정도 존재하는 경우, 로젠지제의 용해 속도는 더욱더 지연시킬 수 있다. 이와 같이 용해속도를 지연시키기에 적절한 소수성 윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테이르산아연, 스테아르산, 스테로텍스, 활석 에멀션화용 왁스, 미세결정성 왁스, 백색 왁스 또는 황색 왁스를 들 수 있다. 이들 윤활제는 모두 당업계에 공지되어 있으며, 수많은 제조업체로부터 입수 가능하다.
로젠지제의 용해 속도를 더욱 지연시키기 위해 윤활제를 사용하는 경우, 윤활제는 기타 다른 부형제 및 약제(들)을 담체 기재에 혼합한 후에, 그 담체 기재에 혼합시켜야 한다. 주로, 이러한 윤활제와의 혼합은, 담체, 부형제 및 약제의 혼합물을 상기 윤활제 중의 어느 하나와 건식 혼합시킴으로써 행한다. 이 경우, 건식 혼합은 1-30분동안 행해야 한다.
일단, 윤활제를 담체, 부형제 및 약제의 혼합물에 혼합시키면, 이와 같이 하여 얻은 조성물을 상기 방법에 의해 압착시켜 로젠지제로 조제할 수 있다. 이와 같이 하여 조제한 로젠지제가 구강내에서 완전히 용해하는 데에는 8분 이상 소요될 것이다.
상기 방법에 의해 제조된 젤라틴으로 처리된 다가 알코올 기재 담체는 일반적으로 하기 조성을 갖는다.
본 발명에서는, 로젠지제내에 통상적으로 혼합되는 모든 약제를 사용할 수 있다. 로젠지제내에는 이러한 약제 중 1종만 혼합시킬 수도 있거나 또는 다수의 약제를 혼합시킬 수도 있다. 예컨대, 인후 질환 및 치구 치료시에는 일반적으로 항균제가 로젠지제내에 혼합된다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 항균제로는 염화세틸피리디늄, 염화벤즈알코늄, 브롬화도미펜, 클로르헥시딘, 클리오퀴놀, 또는 티로트리신이 있다. 로젠지제내에 혼합되는 항균제의 양은 사용되는 항균제의 종류에 따라 변하지만, 일반적으로 로젠지제 1정(정)당 약 1-20mg이 함유된다.
또한, 진균으로 인한 전염병 치료시에는 일반적으로 항진균제가 로젠지제내에 혼합된다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 항진균제는 니스타틴 또는 클로트리미졸을 들 수 있다. 항진균제의 필요량도 광범위하게 변하지만, 당업계의 숙련자들에게는 널리 공지되어 있다.
또한, 감기 치료제도 로젠지제내에 혼합시킬 수 있다. 이러한 감기 치료제로는 덱스트로모르판 또는 코데인을 들 수 있다. 일반적으로, 로젠지제 1정당 약 5-60mg의 감기 치료제가 함유된다.
또한, 할로토시스를 최소화하기 위해서는, 일반적으로 청량제(breath freshen er)를 로젠지제내에 혼합시킨다. 본 발명의 로젠지제에 의해 투여될 수 있는 기타 다른 약제로는 멘톨과 페놀, 페놀과 페놀레이트 또는 유클립투스유(油)와 멘톨과 같은 공융 혼합물 및 아스코르브산을 들 수 있다. 이러한 약제의 사용량은 광범위하게 변하지만, 당업계의 숙련자들에게는 널리 공지되어 있다.
본 발명의 제약 조성물은 허용가능한 생체내 용해 특성 즉, 이 조성물이 경구를 통한 인두(咽頭) 점막 표면에서 비교적 오랫동안 유효량의 치료 활성 성분을 제공함을 입증한다.
본 발명의 로젠지제의 투여량은 투여제형내에 함유된 활성 성분의 양 및 종류, 환자 및 증세의 심도 등에 따라 광범위하게 변할 수 있지만, 일반적으로, 투여시마다 1정씩 1일 4-8회 투여한다.
본 명세서에서 사용한 환자란, 예컨대 토끼, 마우스, 쥐, 기니아 피그, 침팬지, 사람 등과 같은 온혈 동물을 의미한다.
다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하고자 하는 것이며, 본 발명의 범위에 특정 방법으로 제한을 두고자 함은 아니다.
[실시예 1]
하기 표는 본 발명의 현재 바람직한 제약 조성물의 조성비를 예시한다.
[조제 방법]
로젠지제는 하기 방법에 의해 조제되었다.
고강도 혼합기내에 키실리톨(분쇄된 것) 172.755kg과 미세결정성 셀룰로오스 9.35kg을 넣고, 완전히 혼합하였다. 과립화용액(50℃에서 순수(純水) 7.5kg 중에 젤라틴 2.5kg을 용해함)을 제조하고, 이 용액을 상기 분말상 혼합물에 서서히 첨가하였다. 과립이 형성될 때까지 계속해서 혼합했다. 이와 같이 하여 얻은 과립을 건조시켜 수분 함량이 약 1.5%가 되도록 했다. 이어서 2mm 메쉬의 스크린이 설치된 핏츠밀(Fitzmill)을 사용하여 과립을 분쇄시킨 후, 추가로 더 건조시켜 수분 함량이 1% 미만이 되도록 했다. 건조시킨 과립을 1.2mm 메쉬의 스크린이 설치된 핏츠밀을 사용하여 분쇄시켰다.
무정형 이산화규소 8.0kg, 실레시아 향미제 3.0kg 및 염화세틸피리디늄 일수화물 1.25kg을 스크리닝하여 미리 혼합시킨 후, 이 혼합물을 상기 방법에 의해 얻은 일정한 입도의 과립에 첨가했다. 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 V-블렌더내에서 균질하게 혼합될 때까지 혼합시켰다.
상기 혼합물에 스테아르산마그네슘 12.0kg을 첨가하여 얻은 혼합물을 과립이 적절한 윤활성을 가질 때까지 혼합시켰다. 상기 과립을 적절한 정제조제용 압착기에 공급하고, 평균 중량이 약 800mg인 로젠지제를 얻을 수 있도록 압착했다.
압착에 의해 약 500,000개의 로젠지제가 조제되었다. 로젠지제의 평균 중량은 802mg이고, 두께는 4.5-4.6mm이고, 직경 분쇄력은 8-9.5kp이며, 마손도(friability)는 0.7%이며, 봉해시간은 GT8분이었다.

Claims (6)

  1. 젤라틴 용액과 접촉시켜 과립화된, 키실리톨, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 이소말티톨, 말토트리톨, 락티톨, α-1-글루코피란아시도-1,6-만니톨 및 β-결합-글루코피란아시도-소르비톨로 이루어진 군에서 선택된 다가 알코올, 수분 1.0중량% 이하 및 젤라틴 0.1 내지 5 중량%를 함유하는 다가 알코올 기재 담체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 과립화된 다가 알코올 기재 담체 60-99중량%를 함유하고, 분산제 1-20중량% 및 뭉침 방지제 0.1-5중량%를 추가로 함유하는 담체.
  3. 제2항에 있어서, 윤활제 2중량% 이상을 추가로 함유하는 담체.
  4. 젤라틴 용액과 접촉시켜 과립화된, 키실리톨, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 이소말티톨, 말토트리톨, 락티톨, α-1-글루코피란아시도-1,6-만니톨 및 β-결합-글루코피란아시도-소르비톨로 이루어진 군에서 선택된 다가 알코올, 수분 1.0중량% 이하 및 젤라틴 0.1 내지 5 중량%를 함유하는 다가 알코올 기재 담체 60-99중량% 및 약제 유효량으로 이루어진 로젠지제.
  5. 제4항에 있어서, 윤활제 2중량% 이상을 추가로 함유하는 로젠지제.
  6. (a) 다가 알코올 담체 물질을 젤라틴 용액과 접촉시켜 과립을 제조하고, (b) 상기 과립화된 다가 알코올 담체를 건조시켜, 이 담체를 로젠지제에 혼입하기 위해 평균 입도가 140-200마이크론이 되도록 분쇄시키고, (c) 이 담체를 통상의 제약용 부형제 및 1종 이상의 활성 성분과 혼합시키고, (d) 이와 같이 하여 얻은 혼합물을 로젠지 투여제형으로 압착시키는 것으로 이루어진 키실리톨, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 이소말티톨, 말토트리톨, 락티톨, α-1-글루코피란아시도-1,6-만니톨 및 β-결합-글루코피란아시도-소르비톨로 이루어진 군에서 선택된 다가 알코올, 수분 1.0중량% 이하 및 젤라틴 0.1 내지 5 중량%를 함유하는 다가 알코올 기재 비히클의 제조 방법.
KR1019900020426A 1989-12-13 1990-12-12 로젠지제 KR0184640B1 (ko)

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GB8928196.8 1989-12-13
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EP (1) EP0432956B1 (ko)
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