PL187098B1 - Preparat medyczny do wykazywania obecności aktywności ureazy w żołądku - Google Patents
Preparat medyczny do wykazywania obecności aktywności ureazy w żołądkuInfo
- Publication number
- PL187098B1 PL187098B1 PL97329621A PL32962197A PL187098B1 PL 187098 B1 PL187098 B1 PL 187098B1 PL 97329621 A PL97329621 A PL 97329621A PL 32962197 A PL32962197 A PL 32962197A PL 187098 B1 PL187098 B1 PL 187098B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- urea
- stomach
- formulation
- ammonia
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 47
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims abstract 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 25
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 18
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 16
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000002575 gastroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1206—Administration of radioactive gases, aerosols or breath tests
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Atmospheric Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Endoscopes (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Preparat medyczny do wykazywania obecnosci aktywnosci ureazy w zoladku w zwiazku z zakazeniem Helicobacter pylori, metoda wykazania obecnosci utworzonego amoniaku w wydychanym powietrzu, znamienny tym, ze preparat zlozony jest z kompozycji stalej, zasadniczo bezwodnej, która zawiera mocznik, który pod wplywem aktywnosci Helicobacter pylori tworzy amoniak, i tym ze preparat ma sklad opracowany dla gwaltownego rozpuszczania w zoladku po podaniu. PL PL PL
Description
Wrzody żołądka stanowią poważny problem zdrowotny i obciążają społeczeństwo wielkimi wydatkami w postaci kosztów medycznych i absencji. W pełni ustalono, że obecność Helicobacter pylori w żołądku jest warunkiem koniecznym rozwijania się wrzodów żołądka i/lub wrzodów dwunastnicy. Jeżeli w żołądku nie ma Helicobacter pylori, to wrzody żołądka nie powstaną. Stwierdzono również, że nie ma nawrotu wrzodu żołądka, kiedy zakażenie Helicobacter pylori zostało wyleczone przy pomocy antybiotyków. Zatem obecnie wrzody żołądka uważa się za zaburzenia, które są powodowane przez bakterie i które można i należy leczyć.
Istnieje duże zapotrzebowanie na pewny i prosty sposób diagnozy, ponieważ trzeba będzie sprawdzać na obecność Helicobacter pylori wielkie populacje pacjentów cierpiących na problemy żołądkowo-jelitowe.
Niniejszy wynalazek jest oparty na wiedzy, że bakteria Helicobacter pylori wytwarza enzym ureazę w bardzo wielkich ilościach. Normalnie enzymu ureazy nie stwierdza się u ludzi, a obecność enzymu w żołądku człowieka jest wyraźnym wskazaniem, że obecne są również bakterie Helicobacter pylori. Helicobacter pylori ustanowiły niszę ekologiczną w żołądku człowieka. Bakteria rozwija się przy pH obojętnym, które stwierdza się poniżej warstwy błony śluzowej żołądka. Wytwarza wielkie ilości enzymu ureazy, który z kolei katalizuje rozkład mocznika na amoniak i dwuwęglan. Następnie ten dwuwęglan w środowisku kwaśnym żołądka jest przekształcany w dwutlenek węgla i wodę.
W Szwecji corocznie pomocy medycznej szuka około 470000 pacjentów ze schorzeniami i zaburzeniami podobnymi do lub związanymi z wrzodami żołądka. Przeto sprawą najwyższej wagi jest możliwość diagnozy i leczenia zakażeń Helicobacter pylori w prosty i pewny sposób, zarówno w odniesieniu do ekonomii zdrowia i w odniesieniu do pacjentów, których to dotyczy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest stały preparat, który umożliwia diagnozowanie zarówno prosto i pewnie trwającej aktywności ureazy w żołądku w związku z zakażeniem Helicobacter pylori.
Obecnie dostępne sposoby wykazywania obecności Helicobacter pylori
Sposoby biopsji
Wspólną cechą tych sposobów (hodowla bakterii, badania histologiczne, szybkie testy mocznikiem) jest to, że wszystkie z nich wykonuje się na materiale z biopsji. To obejmuje poddanie pacjenta badaniu gastroskopowemu żołądka przy pomocy światłowodu, podczas
187 098 czego pobiera się próbki tkanki z błony śluzowej żołądka. Jest to procedura zarówno kosztowna jak i nieprzyjemna dla pacjenta, o którego chodzi.
Sposoby serologiczne
Wspólna cecha tych sposobów obejmuje oznaczanie obecności przeciwciał specyficznych wobec Helicobacter pylori we krwi lub w wydzielinie żołądka. Jedną z wad tych sposobów jest to, że konieczne jest pobranie próbek krwi lub pobranie wydzieliny z żołądka. Inną wadą sposobów serologicznych jest to, że nie można wykazać, że bakterie są obecne w chwili wykonywania badania.
- Od chwili zakażenia Helicobacter pylori do chwili, kiedy można wykazać istnienie przeciwciał wobec bakterii upływa około dwudziestu dni.
Po skutecznym wyleczeniu zakażenia bakteryjnego podwyższone stężenia przeciwciał pozostają we krwi w bardzo długim okresie czasu, przez to ogromnie ograniczając możliwość wykonania dokładnego badania kontrolnego.
Test mocznikowy wydechu
Ten sposób opiera się na wytwarzaniu enzymu ureazy przez bakterie Helicobacter pylori. Ureaza katalizuje rozkład mocznika na amoniak i dwuwęglan. Ten dwuwęglan jest następnie przekształcany w dwutlenek węgla i wodę w środowisku kwaśnym żołądka.
Test mocznikowy wydechu obecnie wykonuje się w następujący sposób: Pacjent połyka wodny roztwór, który zawiera mocznik znaczony izotopowe (nC, nC, 14C). Kiedy żołądek zawiera Helicobacter pylori wytwarzające ureazę oraz kwas, to mocznik jest rozkładany, a znaczone izotopowe atomy węgla przekształcane w dwutlenek węgla, który jest wydzielany przez wydychane powietrze. Następnie oznacza się stężenie dwutlenku węgla znaczonego izotopami w wydychanym powietrzu.
W innym wariancie zamiast tego oznacza się stężenie innego produktu rozkładu, mianowicie amoniaku. W tym ostatnim przypadku węgiel w moczniku nie musi być znaczony izotopowo. Azot może być znaczony izotopowo, chociaż niekoniecznie, ponieważ amoniak nie jest normalnie obecny w wydychanym powietrzu. Utworzony amoniak przechodzi przez ścianę żołądka i do obiegu krwi, a następnie przechodzi wątrobę i jest wydzielany w wydychanym powietrzu przez pęcherzyki płucne.
Zaleta tego sposobu jest taka, że badanie jest nieinwazyjne, tj. pacjenta nie trzeba poddawać niewygodzie stosowania przyrządów (gastroskopia), ani nie trzeba pobierać próbek krwi lub próbek wydzieliny żołądka. Ponadto fakt, że bakteria ma bardzo miejscowy obszar propagacji, nie ma znaczenia, ponieważ podawany mocznik rozejdzie się po całej powierzchni żołądka.
Szwedzkie zgłoszenie patentowe 9403755-3 złożone 2 listopada 1994 i odpowiadające międzynarodowemu zgłoszeniu patentowemu PCT/SE95/01212 (W096/14091) opisuje diagnostyczny preparat medyczny, który zawiera mocznik znaczony izotopowo, który jest zasadniczo bezwodny, i który korzystnie zawiera stały kwas rozpuszczalny w wodzie. Preparat stosuje się do wykazywania obecności Helicobacter pylori w żołądku, metodą określania w wydychanym powietrzu znaczonego izotopowe dwutlenku węgla wytworzonego przez ureazę bakterii. Ta publikacja nie wspomina wykazywania obecności amoniaku w wydychanym powietrzu.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-A 4947861 opisuje, jak można wykazać obecność Campylobacter pylori w żołądku metodą oznaczania obecności w wydychanym powietrzu amoniaku, który jest wytwarzany działaniem na mocznik ureazy wytworzonej przez bakterię. Ta publikacja wspomina zaledwie, że pacjent powinien przyjąć mocznik, lecz nie wspomina postaci, w której mocznik ma być przyjmowany. Ponadto trzeba od dziesięciu do sześćdziesięciu minut po przyjęciu mocznika, zanim można otrzymać wynik testu (strona 3, linie 52-53). W odróżnieniu, kiedy przyjmuje się bezwodny preparat według niniejszego wynalazku, to uzyskanie wyniku testu zabiera co najwyżej dziesięć minut.
Wady testów mocznikowych wydechu związane są z szeregiem faktów:
1. Mocznik jest przyjmowany jako roztwór wodny. Umożliwia to rozkład mocznika przez bakterie wytwarzające ureazę w jamie ustnej i przełyku pacjenta, co może spowodować fałszywy wynik dodatni w odniesieniu do obecności Helicobacter pylori.
2. Dla tego, żeby test działał prawidłowo przy analizowaniu dwutlenku węgla, konieczna jest obecność w żołądku danej ilości jonów wodorowych w celu rozkładu utworzonego dwuwęglanu
187 098 do dwutlenku węgla. Wielu pacjentów cierpiących na wrzody żołądka leczy się lekami hamującymi wydzielanie kwasu, co powoduje fałszywe wyniki ujemne przy badaniu takich pacjentów obecną metodologią testu.
3. Mocznik ma krótką stabilność chemiczną w roztworze wodnym, co przedstawia trudności praktyczne przy stosowaniu testu w praktykach klinicznych. Ponadto znaczony izotopowo mocznik jest względnie kosztowny.
4. Stosowanie mocznika znaczonego izotopowo wymaga do wykazanie określonego izotopu węgla skomplikowanej i kosztownej aparatury typu spektrometru masowego. Izotop 14 C jest jednak promieniotwórczy i można go łatwiej wykazać procesami pomiaru scyntylacji. Jednak przyjmowanie materiału promieniotwórczego nie jest zalecane, nawet mimo że przyjmowana dawka jest mała.
Z powyższego będzie widoczne, że znanych jest kilka sposobów wykazywania obecności Helicobacter pylori w żołądku, i że te sposoby są obciążone szeregiem wad, takich jak niemożliwość dodatniego wykazania obecności bakterii, poza tym będąc nieprzyjemne dla pacjenta.
Istnieje zatem wielkie zapotrzebowanie na ulepszone sposoby diagnostyczne, które dadzą większą pewność diagnostyczną we wszystkich warunkach, przy polepszonej użyteczności praktycznej.
Ogólny opis wynalazku
Postać użytkowa zasadniczo bezwodnej kapsułki, tabletki lub innego wysoce rozpuszczalnego preparatu stałego, który zawiera mocznik, zapewnia szereg znaczących zalet w odniesieniu do testów mocznikowych oddechu wykonywanych dla określenia obecności amoniaku w diagnostyce zaburzeń wrzodów żołądkowych:
1. Podawanie mocznika w preparacie stałym zapobiega rozkładowi mocznika przez bakterie wytwarzające ureazę w jamie ustnej i przełyku zanim trafi do żołądka. To znacznie zwiększa pewność badania, ponieważ zmniejsza liczbę fałszywych wyników dodatnich.
2. Analizowanie na obecność amoniaku umożliwia również stosowanie testu mocznikowego oddechu podczas trwającego leczenia hamującego wydzielanie kwasu, ponieważ tworzenie amoniaku nie wymaga podwyższonego stężenia jonów wodorowych w odróżnieniu od tworzenia dwutlenku węgla.
Daje to znaczny zysk, ponieważ pacjenci poddawani testowi mocznikowemu oddechu są chronicznie leczeni mocnymi lekami hamującymi wydzielanie kwasu, przez to znacznie ograniczając występowanie fałszywych wyników ujemnych.
3. Ponieważ bezwodny mocznik w kapsułce, tabletce lub jakimś innym preparacie stałym jest stabilny w dłuższym okresie czasu, to unika się problemów związanych z ograniczoną stabilnością chemiczną mocznika w roztworze wodnym.
Daje to znaczne korzyści praktyczne w odniesieniu do rozprowadzania i stosowania testu mocznikowego oddechu.
4. Stosowanie preparatu stałego (na przykład tabletki) ma również zalety dokładności dawkowania i oszczędzania czasu w porównaniu z przygotowaniem ustalonej cieczy do testu opartego na wodzie.
5. Przy wykazywaniu obecności Helicobacter pylori metodą oznaczania stężenia utworzonego dwutlenku węgla konieczne jest stosowanie kosztownego mocznika znaczonego izotopowo oraz kosztownej i skomplikowanej aparatury spektrometrii masowej lub radiologicznej dla odróżnienia dwutlenku węgla utworzonego przez bakterie od dwutlenku węgla, który normalnie tworzy się przez metabolizm organizmu. Nie jest to konieczne przy wykazywaniu obecności utworzonego amoniaku, ponieważ amoniak nie jest normalnie tworzony przez metabolizm organizmu.
W celu umożliwienia osiągnięcia tych znaczących korzyści konieczne jest skonstruowanie preparatu stałego, takiego że jego zawartość nie będzie ulegać wpływowi ureazy w jamie ustnej i przełyku pacjenta, i że w żołądku będzie rozkładać się bardzo gwałtownie i zupełnie.
Załączony rysunek pokazuje wyniki otrzymane testem porównawczym wykonanym z preparatem według wynalazku zgodnie z następującym przykładem.
187 098
Opis techniczny wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat stały, który zawiera głównie mocznik i zasadniczo bez wody, który to preparat zamierzony jest do przez-ustnego podawania ludziom.
W jednej z korzystnych odmian preparat zawiera również stałą zasadę rozpuszczalną w wodzie, taką jak dwuwęglan sodowy. Dodatek zasady ułatwia przenoszenie amoniaku do krwi i stamtąd do płuc i sprawia, że amoniak nie reaguje z kwasem żołądkowym z wytworzeniem soli. W jednej z korzystnych odmian zasadę dodaje się w ilości przy której pH w żołądku będzie leżeć w zakresie równym od 4 do 8, szczególnie w pobliżu preparatu.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku jest tak złożony, że mocznik zostanie uwolniony zasadniczo natychmiast po dojściu preparatu do żołądka. Preparat może być albo w typowej postaci tabletki, ewentualnie z powłoką szybko rozpuszczalną, albo w postaci kapsułki. Rozważa się głównie tak zwane kapsułki z twardej żelatyny (kapsułki z wieczkiem), chociaż można też stosować kapsułki z miękkiej żelatyny. Jedynym warunkiem w tym względzie jest to, żeby stabilność chemiczna była dostatecznie wysoka i żeby zawartość substancji aktywnej z preparatu była szybko uwalniana i rozpuszczana. Stabilność chemiczna z reguły jest polepszana, kiedy substancja aktywna i zarobki istnieją w postaci stałej. Jeżeli stosuje się roztwór w oleju w połączeniu z kapsułką z miękkiej żelatyny, to normalnie stabilność będzie dostatecznie wysoka.
Można również stosować inne preparaty stałe. Stosowanie roztworów stałych, dyspersji stałych i preparatów w pigułkach można wspomnieć dla przykładu, bez ograniczania listy możliwych preparatów. Preparaty w pigułkach zawierają większe lub mniejsze ziarenka wytworzone przez granulację lub wytłaczanie/sferonizowanie. Wtedy substancję aktywną można wcielić do pigułek lub przytwierdzić do ich powierzchni. Następnie aktywne pigułki można sprasować otrzymując tabletki, które rozpadną się szybko, lub można zawrzeć pigułki w kapsułkach z twardej żelatyny.
Co się tyczy tabletek, które są korzystną odmianą preparatu według wynalazku, to tabletki można wytwarzać przy pomocy zarobek i etapów procesu, które są dobrze znane specjaliście. Zatem w celu uzyskania maksymalnie szybkiego uwalniania i rozpuszczania korzystne będzie stosowanie składników zasadniczo rozpuszczalnych w wodzie i zarobek, które przyspieszają rozpad tabletki. Stosowaną zaróbką może być farmaceutyczny środek powodujący rozpad lub rozrywający typu znanego specjaliście. Szczególnie przydatne w tym względzie są te środki, które znacznie pęcznieją w wodzie wskutek uwadniania i zwiększają objętość 10-20 razy w odniesieniu do swojej objętości na sucho. Przykładami takich środków są pochodne celulozy i skrobi w postaci usieciowanych polimerów, które będąc nierozpuszczalne w wodzie pęcznieją w niej znacznie. Przykładem takich środków są pochodne poliwinylopirolidonu. Szczególną wzmiankę należy uczynić dla przydatnych farmaceutycznych środków rozrywających, które obejmują zmodyfikowaną żywicę celulozową, która ma wysokie pęcznienie w wodzie i która jest sprzedawana pod zastrzeżonym znakiem towarowym Ac-Di-Sol® przez FMC Corporation, USA. Można również stosować inne typy farmaceutycznych środków powodujących rozpad, a specjalista nie będzie mieć problemu z wybraniem przydatnego środka rozrywającego.
W jednej ze szczególnie korzystnych postaci substancję aktywną mocznik stosuje się w postaci bardzo drobnych cząstek stałych. W tej postaci rozmiar cząstki wynosi korzystnie poniżej 200 pm, a korzystniej poniżej 20 pm. Jednak to nie wyklucza stosowania grubszych cząstek substancji stałych, kiedy pozwala na to postać użytkowa preparatu w odniesieniu do innych względów. Takie osądy i oceny należą do fachowości specjalisty.
Specjalista zna kilka sposobów oznaczania obecności amoniaku w mieszaninach gazowych, w niniejszym przypadku w wydychanym powietrzu. W tym względzie można zastosować sposób opisany w wymienionym wcześniej opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nrUS-A 4947861.
Przykład
Z zamiarem przetestowania i porównania wynalazku z technikami typowymi (roztwór wodny i oznaczanie stężenia dwutlenku węgla w wydychanym powietrzu) wytworzono tabletki zgodnie z następującym:
187 098
Składniki następującej kompozycji zmieszano w typowym mieszalniku obrotowym.
Następnie sprasowano tabletki w tak zwanej maszynie mimośrodowej wyposażonej w stemple wklęsłe 12 mm.
Skład jednej tabletki | |
Mocznik | 450 mg |
Mannit | 63 mg |
Avicel® Ph 101 | 101 mg |
Ac-Di-Sol® | 24 mg |
Stearynian magnezowy | 3 mg |
Mannit stosowano dogodnie w postaci granulowanej do tak zwanego prasowania bezpo- |
średniego.
Avicel® Ph 101 to nazwa handlowa celulozy mikro krystalicznej sprzedawanej przez FMC Corporation, USA.
Ac-Di-Sol® to nazwa handlowa zmodyfikowanej gumy celulozowej, która znacznie pęcznieje w wodzie, sprzedawanej przez FMC Corporation, USA. W tym przypadku działa ona jako farmaceutyczny środek rozrywający do szybkiego rozpadu tabletki.
Pacjentów leczono podając albo dwie tabletki (odpowiadające 900 mg mocznika) zgodne z powyższym, albo 2,5 ml roztworu wodnego zawierającego 100 mg mocznika znaczonego I3C.
W teście porównawczym wykonanym pomiędzy typowym podawaniem mocznika znaczonego izotopowo (roztwór wodny i oznaczanie zawartości dwutlenku węgla) oraz preparatu według wynalazku stwierdzono, że z dziesięciu pacjentów ujemnych objętych testem, u pięciu pacjentów, którzy nie mieli bakterii w żołądku, w wydychanym powietrzu wykazano istnienie znaczonego izotopowe dwutlenku węgla po dziesięciu minutach po przyjęciu roztworu wodnego.
Nie stwierdzono amoniaku w wydychanym powietrzu pacjentów, którzy przyjęli mocznik w postaci preparatu według wynalazku.
Porównanie między mocznikiem znaczonym izotopowo w roztworze wodnym i w preparacie stałym według wynalazku podanym siedemnastu pacjentom, o których wiadomo było, że mają bakterie obecne w żołądku, wykazało znacznie podwyższone ilości amoniaku w wydychanym powietrzu po dziesięciu minutach od przyjęcia tabletki. W przypadku pacjentów, którym podano roztwór wodny, w odniesieniu do trzech z pacjentów konieczne było odczekanie dalszych dziesięciu minut zanim można było stwierdzić dodatnio, że wykryte ilości znaczonego izotopowo dwutlenku węgla pochodziły z ureazy żołądka.
Tabela 1:
Zestawienie wyników diagnozowania Helicobacterpylori przy pomocy mocznika znaczonego izotopowe odpowiednio w roztworze wodnym i w preparacie stałym według wynalazku.
Sposób | Fałszywe 10 min. | Dodatnie 20 min. | Fałszywe 10 min. | Ujemne 20 min. | Liczba pacjentów |
Roztwór - 5 dwutlenku węgla | 0 | - | - | 27 | |
Tabletka amoniak | 0 | 0 | - | 27 |
Wynik badania jest również pokazany na załączonym rysunku. Rysunek to diagram pokazujący korelację między wynikami testu uzyskanymi typowymi testami wydychania z mocznikiem 13C zgodnie z normalną procedurą europejską i wynikami testu uzyskanymi preparatem według wynalazku. Każdy punkt na diagramie oznacza poszczególnego pacjenta testowanego w krótkich odstępach czasu typowym sposobem z mocznikiem 5 w roztworze i oznaczania zawartości dwutlenku węgla w wydychanym powietrzu, i preparatem bezwodnym według wynalazku i oznaczania stężenia amoniaku w wydychanym powietrzu. W obu przypadkach próbki pobierano po dziesięciu minutach od podania. Tak więc wszystkie punkty powinny leżeć doskonale na linii prostej pod kątem 45 stopni.
187 098
Te punkty, które leżą poniżej linii prostej pod kątem 45 stopni oznaczają mniej lub bardziej odchylające się wartości testowe otrzymane typowym sposobem z roztworem, i ewidentne jest, że otrzymano znaczną liczbę wyników fałszywie dodatnich (punkty blisko osi X), gdzie z drugiej strony preparat według wynalazku dał prawidłowe wyniki zerowe. Pokazuje to również, że pewniejsze wyniki testu otrzymuje się stosując preparat według wynalazku niż stosując typowy roztwór. Również analiza jest znacznie prostsza, ponieważ nie wymaga się wykrywania poszczególnego izotopu węgla sposobem spektrografii masowej. To również wielce zmniejsza zaangażowane koszty.
W konsekwencji stosowanie preparatu bezwodnego według wynalazku do wykazywania obecności Helicobacter pylori w żołądku daje szereg ważnych korzyści w porównaniu z typowym sposobem stosowanym według wcześniej znanych technik, które to korzyści nie są oczywiste dla specjalisty.
Claims (4)
1. Preparat medyczny do wykazywania obecności aktywności ureazy w żołądku w związku z zakażeniem Helicobacter pylori, metodą wykazania obecności utworzonego amoniaku w wydychanym powietrzu, znamienny tym, że preparat złożony jest z kompozycji stałej, zasadniczo bezwodnej, która zawiera mocznik, który pod wpływem aktywności Helicobacter pylori tworzy amoniak, i tym że preparat ma skład opracowany dla gwałtownego rozpuszczania w żołądku po podaniu.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat zawiera stałą zasadę rozpuszczalną w wodzie.
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że stała zasada rozpuszczalna w wodzie jest obecna w takiej ilości, że pH żołądka będzie wynosić co najniżej 4 i co najwyżej 8, zwłaszcza w bliskości preparatu.
4. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że mocznik ma rozmiar cząstek zasadniczo poniżej 200 (im, a następnie korzystnie poniżej 20 pm.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9601659A SE9601659D0 (sv) | 1996-04-30 | 1996-04-30 | Diagnostisk läkemedelsberedning |
PCT/SE1997/000659 WO1997040856A1 (en) | 1996-04-30 | 1997-04-18 | Diagnostic composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL329621A1 PL329621A1 (en) | 1999-03-29 |
PL187098B1 true PL187098B1 (pl) | 2004-05-31 |
Family
ID=20402411
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97329621A PL187098B1 (pl) | 1996-04-30 | 1997-04-18 | Preparat medyczny do wykazywania obecności aktywności ureazy w żołądku |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0896547B1 (pl) |
JP (1) | JP4091660B2 (pl) |
CN (1) | CN1102411C (pl) |
AT (1) | ATE219689T1 (pl) |
AU (1) | AU721317B2 (pl) |
BG (1) | BG63036B1 (pl) |
BR (1) | BR9709179A (pl) |
CA (1) | CA2252399C (pl) |
DE (1) | DE69713588T2 (pl) |
DK (1) | DK0896547T3 (pl) |
EE (1) | EE03808B1 (pl) |
ES (1) | ES2179333T3 (pl) |
HU (1) | HU226656B1 (pl) |
NZ (1) | NZ332514A (pl) |
PL (1) | PL187098B1 (pl) |
SE (1) | SE9601659D0 (pl) |
WO (1) | WO1997040856A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9703918A (es) | 1997-05-28 | 1998-11-30 | J Marshall M D Barry | Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior. |
MXPA04003083A (es) * | 2001-10-15 | 2004-09-06 | Kimberly Clark Co | Sistema para la deteccion de ureasa y metodo para usar el mismo. |
US7008777B2 (en) | 2001-10-15 | 2006-03-07 | Barry J. Marshall | System for the detection of urease and method for using same |
US7087398B2 (en) | 2001-10-15 | 2006-08-08 | Marshall Barry J | Method for detecting urease |
US6998250B2 (en) | 2001-10-15 | 2006-02-14 | Donald J. McMichael | Method for detecting Helicobacter pylori |
US6783976B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Carrier and specimen-handling tool for use in diagnostic testing |
RU2429883C2 (ru) * | 2005-07-25 | 2011-09-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Композиция для перорального приема, эффективная в оценке способности метаболизировать пиридин |
ES2813868T3 (es) | 2012-08-20 | 2021-03-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | Composición para su uso en un método para medir la capacidad de metabolismo de los hidratos de carbono |
WO2014142248A1 (ja) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | 大塚製薬株式会社 | 脂肪酸燃焼によるインスリン抵抗性の測定方法、並びにそれに使用する組成物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK161428C (da) * | 1985-05-10 | 1991-12-16 | Fertin Lab As | Fast, oralt cariesmodvirkende middel |
US4947861A (en) * | 1989-05-01 | 1990-08-14 | Hamilton Lyle H | Noninvasive diagnosis of gastritis and duodenitis |
ATE262322T1 (de) * | 1993-10-28 | 2004-04-15 | Marshall Barry James | Kapsel zur bestimmung von helicobacter pylori im magen |
SE503522C2 (sv) * | 1994-10-31 | 1996-07-01 | Ericsson Telefon Ab L M | Förfarande och anordning för kanalestimering |
SE504902C2 (sv) * | 1994-11-02 | 1997-05-26 | Diabact Ab | Beredning för påvisande av Helicobacter pylori i magsäcken |
-
1996
- 1996-04-30 SE SE9601659A patent/SE9601659D0/xx unknown
-
1997
- 1997-04-18 AT AT97922232T patent/ATE219689T1/de active
- 1997-04-18 DK DK97922232T patent/DK0896547T3/da active
- 1997-04-18 DE DE69713588T patent/DE69713588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-18 ES ES97922232T patent/ES2179333T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-18 EP EP97922232A patent/EP0896547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-18 CN CN97194249A patent/CN1102411C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-18 AU AU27956/97A patent/AU721317B2/en not_active Ceased
- 1997-04-18 HU HU0002204A patent/HU226656B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-18 CA CA002252399A patent/CA2252399C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-18 PL PL97329621A patent/PL187098B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-18 BR BR9709179-0A patent/BR9709179A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-18 NZ NZ332514A patent/NZ332514A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-18 JP JP53879297A patent/JP4091660B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-18 WO PCT/SE1997/000659 patent/WO1997040856A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-18 EE EE9800364A patent/EE03808B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-24 BG BG102953A patent/BG63036B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1102411C (zh) | 2003-03-05 |
BG102953A (en) | 1999-07-30 |
DE69713588D1 (de) | 2002-08-01 |
HU226656B1 (en) | 2009-06-29 |
CN1216924A (zh) | 1999-05-19 |
CA2252399C (en) | 2008-08-12 |
NZ332514A (en) | 2000-04-28 |
SE9601659D0 (sv) | 1996-04-30 |
BG63036B1 (bg) | 2001-02-28 |
DK0896547T3 (da) | 2002-10-21 |
AU721317B2 (en) | 2000-06-29 |
CA2252399A1 (en) | 1997-11-06 |
JP2001500843A (ja) | 2001-01-23 |
WO1997040856A1 (en) | 1997-11-06 |
HUP0002204A3 (en) | 2005-11-28 |
PL329621A1 (en) | 1999-03-29 |
ES2179333T3 (es) | 2003-01-16 |
DE69713588T2 (de) | 2002-10-10 |
EE9800364A (et) | 1999-04-15 |
EP0896547A1 (en) | 1999-02-17 |
EP0896547B1 (en) | 2002-06-26 |
BR9709179A (pt) | 2000-01-11 |
AU2795697A (en) | 1997-11-19 |
HUP0002204A2 (hu) | 2000-11-28 |
ATE219689T1 (de) | 2002-07-15 |
JP4091660B2 (ja) | 2008-05-28 |
EE03808B1 (et) | 2002-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0787017B1 (en) | Diagnostic preparation for detection of helicobacter pylori | |
US20060153771A1 (en) | Preparations for measuring gastric emptying ability | |
PL187098B1 (pl) | Preparat medyczny do wykazywania obecności aktywności ureazy w żołądku | |
KR100774014B1 (ko) | 헬리코박터 파이로리 감염의 진단용 제제 | |
WO2001097863A1 (en) | PREPARATIONS FOR MEASURING GASTRIC pH VALUE AND METHOD OF MEASURING GASTRIC pH VALUE BY USING THE SAME | |
JP2768559B2 (ja) | ヘリコバクテル・ピロリ(Helicobacter Pylori)の検出のための診断用調剤 | |
WO2007119771A1 (ja) | ディスペプシア診断検査薬 | |
JPS6087217A (ja) | 一定放出速度の固体調剤テオフイリン配合物 | |
US7201891B1 (en) | Pharmaceutical preparation for the diagnosis of helicobacter pylori infection | |
KR20010013106A (ko) | 상부 위장관 내의 세균에 의해 발생하는 위장 질환의검출을 위한 반응성 제약 물질의 제조 방법 | |
JP2945001B1 (ja) | カーボン13尿素含有錠 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130418 |