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Magengeschwüre stellen ein ernsthaftes Gesundheitsproblem dar und
verursachen der Gesellschaft hohe Kosten durch die ärztlichen
Behandlungskosten und das Fehlen am Arbeitsplatz. Es wurde umfassend
gezeigt, dass die Gegenwart von Helicobacter pylori im Magen eine notwendige
Voraussetzung für die Entwicklung von Magengeschwüren und/oder
Zwölffingerdarmgeschwüren ist. Wenn der Magen keine Helicobacter pylori
Bakterien enthält, entwickeln sich keine Magengeschwüre. Es wurde ebenfalls
gezeigt, dass die Magengeschwüre nicht wieder auftreten, wenn die
Helicobacter pylori Infektion mit Hilfe von Antibiotika geheilt wurde. Folglich
werden Magengeschwüre heutzutage als Erkrankungen angesehen, die durch
Bakterien verursacht werden und die geheilt werden können und dies auch
sollten.
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Es existiert eine grosse Nachfrage nach einem zuverlässigen und einfachen
Diagnoseverfahren, da grössere Patientenpopulationen, die an
gastrointestinalen Erkrankungen leiden, auf das Vorkommen von Helicobacter
pylori Infektionen untersucht werden müssen.
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Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass das Bakterium
Helicobacter pylori das Enzym Urease in sehr grossen Mengen erzeugt. Das
Enzym Urease kommt normalerweise in Menschen nicht vor und die Gegenwart
des Enzyms im menschlichen Magen ist ein sicheres Anzeichen dafür, dass
Helicobacter pylori Bakterien ebenfalls vorhanden sind. Die Helicobacter pylori
Bakterien haben im menschlichen Magen eine ökologische Nische gefunden.
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Das Bakterium gedeiht bei neutralem pH, der unterhalb der Magenschleimhaut
vorliegt. Es erzeugt grosse Mengen des Enzyms Urease, das seinerseits den
Abbau von Harnstoff zu Ammoniak und Bicarbonat katalysiert. Das Bicarbonat
wird dann in der sauren Umgebung des Magens in Kohlendioxid und Wasser
umgewandelt.
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In Schweden benötigen jedes Jahr ungefähr 470000 Patienten eine
medizinische Behandlung von Leiden und Erkrankungen, die Magengeschwüren
ähnlich sind oder mit diesen in Zusammenhang stehen. Es ist deshalb von
grösstem Interesse Helicobacter pylori Infektionen sowohl hinsichtlich des
Gesundheitshaushaltes als auch der betroffenen Patienten auf eine einfache
und zuverlässige Art und Weise zu diagnostizieren und zu behandeln.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein festes Präparat, welches es ermöglicht,
die fortlaufende Urease-Aktivität im Magen in Zusammenhang mit einer
Helicobacter pylori Infektion sowohl einfach als auch zuverlässig zu
diagnostizieren.
Die gegenwärtigen verfügbaren Verfahren zum Nachweis der Gegenwart von
Helicobacter pylori
Biopsie-Verfahren
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Ein gemeinsames Merkmal dieser Verfahren (Bakterienkultivierung,
histologische Untersuchungen, Harnstoffschnelltests) ist es, dass alle mit
Biopsiematerial durchgeführt werden. Dies schliesst ein, dass der Patient einer
Magenspiegelung mit Hilfe einem fiberoptischem System, während der
Gewebeproben der Magenschleimhaut entnommen werden, unterzogen wird.
Dies ist sowohl ein kostspieliges als auch ein für den betroffenen Patienten
unangenehmes Verfahren.
Serologische Verfahren
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Ein gemeinsames Merkmal dieser Verfahren umfasst das Bestimmen der
Gegenwart von bestimmten Antikörpern gegen Helicobacter pylori Bakterien im
Blut oder im Magensekret. Ein Nachteil dieser Verfahren ist, dass es notwendig
ist, Blutproben oder Sekretproben aus dem Magen zu entnehmen. Ein anderer
Nachteil mit serologischen Verfahren ist, dass nicht gezeigt werden kann, dass
zum Zeitpunkt der Untersuchung Bakterien vorliegen.
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- Es dauert etwa zwanzig Tage vom Zeitpunkt der Infektion mit Helicobacter
pylori bis zum Zeitpunkt, an dem nachgewiesen werden kann, dass
Antikörper gegen das Bakterium vorliegen.
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- Nachdem die bakterielle Infektion erfolgreich behandelt wurde, verbleiben
erhöhte Antikörperkonzentrationen für eine sehr lange Zeitdauer im Blut,
wodurch die Möglichkeit der Durchführung einer exakten Nachuntersuchung
stark eingeschränkt wird.
Harnstoff-Ausatmungstest
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Dieses Verfahren beruht auf der Erzeugung des Enzyms Urease durch das
Bakterium Helicobacter pylori. Die Urease katalysiert den Abbau von Harnstoff
zu Ammoniak und Bicarbonat. Das Bicarbonat wird dann in der sauren
Umgebung des Magens in Kohlendioxid und Wasser überführt.
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Der Harnstoff-Ausatmungstest wird zur Zeit auf die folgende Art und Weise
ausgeführt: der Patient schluckt eine wässrige Lösung, die Isotop-markierten
(¹¹C, ¹³C, ¹&sup4;C) Harnstoff enthält. Wenn der Magen Urease-erzeugende
Helicobacter pylori Bakterien und Säure enthält, wird der Harnstoff abgebaut
und werden die Isotop-markierten Kohlenstoffatome in Kohlendioxid überführt,
das über die ausgeatmete Luft abgegeben wird. Dann wird die Konzentration
von Isotop-markiertem Kohlendioxid in der ausgeatmeten Luft bestimmt.
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In einer anderen Variante wird stattdessen die Konzentration des anderen
Abbauproduktes, nämlich Ammoniak, bestimmt. Der Kohlenstoff im Harnstoff
muss in diesem letzteren Fall nicht Isotop-markiert werden. Der Stickstoff kann
Isotop-markiert werden, obwohl dies nicht notwendig ist, da Ammoniak
normalerweise nicht in der ausgeatmeten Luft vorkommt. Der gebildete
Ammoniak tritt durch die Magenwand in den Blutkreislauf über und passiert
dann die Leber und wird über die Lungenalveolen in die Ausatmungsluft
abgegeben.
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Die Vorteile dieses Verfahrens sind, dass die Untersuchung nicht invasiv ist,
d. h. der Patient muss nicht den Unannehmlichkeiten von Instrumenten
(Magenspiegelung) ausgesetzt werden und Blutproben oder Magensekretproben
müssen nicht entnommen werden. Desweiteren hat die Tatsache, dass das
Bakterium einen sehr lokalen Verteilungsbereich aufweist, keine Bedeutung, da
sich der verabreichte Harnstoff über die gesamte Oberfläche des Magens
verteilt.
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Die am 2. November 1994 eingereichte Schwedische Patentanmeldung
9403755-3, welche der internationalen Patentanmeldung PCT/SE95/01212
(WO96/14091) entspricht, beschreibt ein diagnostisches medizinisches
Präparat, das Isotop-markierten Harnstoff enthält, das im Wesentlichen
wasserfrei ist und welches vorzugsweise eine feste, wasserlösliche Säure
enthält. Das Präparat wird verwendet, um die Gegenwart von Helicobacter
pylori im Magen nachzuweisen, wobei die Gegenwart von Isotop-markiertem
Kohlendioxid, das durch die Urease des Bakteriums gebildet wird, in der
ausgeatmeten Luft nachgewiesen wird. Diese Veröffentlichung erwähnt das
Nachweisen der Gegenwart von Ammoniak in der ausgeatmeten Luft nicht.
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Die Beschreibung des U. S. Patents US-A 4,947,861 beschreibt, wie die
Gegenwart von Campylobacter pylori im Magen gezeigt werden kann durch
Bestimmen der Gegenwart von Ammoniak, der durch die Wirkung der vom
Bakterium erzeugten Urease auf Harnstoff erzeugt wurde, in der ausgeatmeten
Luft nachgewiesen werden. Diese Veröffentlichung erwähnt lediglich, dass der
Patient Harnstoff einnehmen soll, erwähnt jedoch nicht die Form in welcher der
Harnstoff eingenommen werden soll. Desweiteren dauert es nach der
Einnahme des Harnstoffs zwischen zehn und sechzig Minuten bis ein
Testergebnis erhalten werden kann (Spalte 3, Zeilen 52-53). Im Unterschied
dazu dauert es höchstens zehn Minuten, um ein Testergebnis zu erhalten,
wenn das wasserfreie Präparat der vorliegenden Erfindung eingenommen wird.
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Die Nachteile des Harnstoff-Ausatmungstests beruhen auf einer Anzahl von
Tatsachen:
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1. Der Harnstoff wird als wässrige Lösung eingenommen. Dies ermöglicht
es, dass der Harnstoff durch Urease-erzeugende Bakterien im Mund- und
Rachenraum des Patienten abgebaut wird, was zu einem falsch-positiven
Ergebnis hinsichtlich der Gegenwart von Helicobacter pylori führen kann.
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2. Damit der Test bezüglich der Analyse des Kohlendioxids fehlerfrei
funktioniert, ist es notwendig, dass eine bestimmte Menge
Wasserstoffionen im Magen vorkommen, so dass das gebildete
Bicarbonat zu Kohlendioxid abgebaut werden kann. Viele Patienten, die an
Magengeschwüren leiden, werden mit säuresekretionsinhibierenden
Arzneimitteln behandelt, welche falsch-negative Ergebnisse verursachen,
wenn solche Patienten mit der gegenwärtigen Testmethodik untersucht
werden.
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3. Der Harnstoff hat eine kurze chemische Beständigkeit in wässriger
Lösung, was praktische Schwierigkeiten beim Einsatz in der klinischen
Praxis mit sich bringt. Desweiteren ist Isotop-markierter Harnstoff
verhältnismässig teuer.
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4. Die Verwendung von Isotop-markiertem Harnstoff erfordert den Einsatz
eines komplizierten und teueren Massenspektrometers, um ein
bestimmtes Kohlenstoffisotop nachzuweisen. Das Isotop ¹&sup4;C ist jedoch
radioaktiv und kann einfacher durch Scintillationsmessverfahren
nachgewiesen werden. Die Einnahme von radioaktivem Material durch
den Patienten ist jedoch nicht empfehlenswert, obwohl die
eingenommene Dosis gering ist.
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Aus oben Erwähnten ist ersichtlich, dass mehrere diagnostische Verfahren zum
Nachweis der Gegenwart von Helicobacter pylori Bakterien im Magen bekannt
sind und dass diese Verfahren mit einigen Nachteilen behaftet sind, wie das
Unvermögen die Gegenwart von Bakterien positiv nachzuweisen, neben der
Tatsache, dass sie für den Patienten unangenehm sind.
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Es existiert somit ein grosser Bedarf für verbesserte diagnostische Verfahren,
die eine höhere diagnostische Zuverlässigkeit unter allen Bedingungen bei
verbesserter Verwendbarkeit in der Praxis bereitstellen.
Allgemeine Beschreibung der Erfindung
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Die Formulierung einer im Wesentlichen wasserfreien Kapsel, Tablette oder
eines anderen leicht löslichen Präparats, welches Harnstoff enthält, stellt
mehrere signifikante Vorteile im Vergleich zu den Harnstoff-Ausatmungstests
bereit, die bei der Diagnose von Magengeschwüren durchgeführt wurden, um
die Gegenwart von Ammoniak zu bestimmen:
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1. Die Verabreichung von Harnstoff in Form eines festen Präparats
verhindert, dass Urease-erzeugende Bakterien im Mund- und Rachenraum
Harnstoff abbauen, bevor dieser den Magen erreicht hat. Dies erhöht die
Zuverlässigkeit der Untersuchung erheblich, da es die Anzahl von
falschpositiven Ergebnissen verringert.
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2. Das Analysieren hinsichtlich der Gegenwart von Ammoniak ermöglicht es
auch, dass der Harnstoff-Ausatmungstest während einer fortlaufenden
Säuresekretions-inhibierenden Behandlung verwendet wird, da die Bildung
von Ammoniak, im Gegensatz zu der Bildung von Kohlendioxid, keine
erhöhte Wasserstoffionenkonzentration erfordert.
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Dies bringt einen signifikanten Nutzen mit sich, da die dem Harnstoff-
Ausatmungstest unterzogenen Patienten ständig mit wirksamen
Säuresekretions-inhibierenden Arzneimitteln behandelt werden, wodurch
das Auftreten von falsch-negativen Ergebnissen signifikant verringert
wird.
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3. Da der wasserfreie Harnstoff in Form einer Kapsel, einer Tablette oder
eines anderen festen Präparats über eine lange Zeitdauer stabil ist,
werden die mit der begrenzten chemischen Stabilität von Harnstoff in
wässriger Lösung verbundenen Schwierigkeiten umgangen.
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Dies verschafft signifikante praktische Vorteile bezüglich der Verbreitung
und der Verwendung des Harnstoff-Atmungstests.
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4. Die Verwendung von festen Präparaten (z. B. einer Tablette) weist im
Vergleich zu der Herstellung der etablierten wasserbasierten
Testflüssigkeit Vorteile hinsichtlich der Dosierungsgenauigkeit und der
Zeiteinsparung auf.
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5. Wenn die Gegenwart von Helicobacter pylori durch Bestimmen der
Konzentration des gebildeten Kohlendioxids nachgewiesen wird, ist es
notwendig, teuren Isotop-markierten Harnstoff und teure und komplizierte
massenspektrometrische oder radiologische Geräte zu verwenden, um das
durch die Bakterien gebildete Kohlendioxid von dem normalerweise durch
den Stoffwechsel des Organismus gebildeten Kohlendioxid zu
unterscheiden. Dies ist nicht notwendig, wenn die Gegenwart von
gebildetem Ammoniak nachgewiesen wird, da Ammoniak durch den
Stoffwechsel des Organismus normalerweise nicht gebildet wird.
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Um diese signifikanten Vorteile erzielen zu können, ist es notwendig, das
feste Präparat in einer solchen Art und Weise herzustellen, dass seine
Inhaltsstoffe nicht durch die Urease im Mund- und Rachenraum des
Patienten beeinflusst werden und es sehr schnell und vollständig im
Magen abgebaut wird.
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Die beiliegende Zeichnung zeigt die Ergebnisse, die mit einem Vergleichstest
erhalten wurden, der mit einem erfindungsgemässen Präparat in
Übereinstimmung mit dem folgenden Beispiel durchgeführt wurde.
Technische Beschreibung der Erfindung
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In Übereinstimmung mit der Erfindung wird ein festes Präparat bereitgestellt,
das in erster Linie Harnstoff, der frei von markierten Isotopen ist und im
Wesentlichen kein Wasser enthält, wobei das Präparat für die perorale
Verabreichung an Menschen bestimmt ist.
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In einer geeigneten Ausführungsform enthält das Präparat auch eine feste
wasserlösliche Base, wie Natriumbicarbonat. Die Zugabe einer Base erleichtert
den Transfer von Ammoniak ins Blut und von dort zur Lunge und sie reagiert
nicht mit der Magensäure, um ein Salz zu bilden. In einer bevorzugten
Ausführungsform wird die Base in einer Menge zugegeben, dass der pH im
Magen im Bereich von 4 bis 8 liegt, insbesondere in der Nähe des Präparats.
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Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat ist so zusammengesetzt,
dass der Harnstoff im Wesentlichen sofort freigesetzt wird, wenn das Präparat
den Magen erreicht. Das Präparat kann entweder in der herkömmlichen
Tablettenform vorliegen oder gegebenenfalls mit einer schnelllöslichen
Beschichtung bereitgestellt werden, obwohl es auch in Form einer Kapsel
vorliegen kann. Sogenannte harte Gelatinekapseln (verschlossene Kapseln
(operculate capsules)) werden dafür hauptsächlich in Erwägung gezogen,
obwohl weiche Gelatinekapseln auch verwendet werden können. Die einzige
Bedingung in dieser Hinsicht besteht darin, dass die chemische Stabilität genug
hoch ist und dass der Wirkstoffgehalt des Präparats schnell freigesetzt und
aufgelöst wird. Die chemische Stabilität wird in der Regel verbessert, wenn der
Wirkstoff und die Arzneimittelträger in einer festen Form vorliegen. Wenn eine
Öllösung in Verbindung mit einer weichen Gelatinekapsel verwendet wird, ist
die Stabilität normalerweise ausreichend hoch.
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Andere feste Präparate können auch verwendet werden. Die Verwendung von
festen Lösungen, festen Dispersionen und Pelletpräparaten kann beispielsweise
erwähnt werden, ohne die Aufstellung von möglichen Präparaten zu limitieren.
Die Pelletpräparate umfassen grössere oder kleinere Körner, die durch
Granulation oder Extrusion/Sphäronisation erzeugt wurden. Der Wirkstoff kann
dann in die Pellets inkorporiert oder auf der Oberfläche derselben fixiert
werden. Die aktiven Pellets können dann in Form von Tabletten gepresst
werden, welche schnell zerfallen oder die Pellets können mit harten
Gelatinekapseln umgeben werden.
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Die Tabletten, welche die bevorzugte Ausführungsform des
erfindungsgemässen Präparats darstellen, können mit Hilfe von
Arzneimittelträgern und Verfahrensschritten, die dem Fachmann bestens
bekannt sind, hergestellt werden. Um eine möglichst schnelle Freisetzung und
Auflösung zu erreichen, werden folglich vorzugsweise im Wesentlichen
wasserlösliche Komponenten und Arzneimittelträger verwendet, welche die
Auflösung der Tablette beschleunigen. Die verwendeten Arzneimittelträger
können ein dem Fachmann bekanntes pharmazeutisches Auflösungs- oder
Zersetzungsagens sein. Diejenigen Agenzien, die in Wasser als Ergebnis der
Hydratation deutlich anschwellen und deren Volumen auf 10-20-mal ihres
Trockenvolumens ansteigt, sind in dieser Hinsicht besonders geeignet.
Beispiele solcher Agenzien sind Cellulose und Stärkederivate in der Form von
quervernetzten Polymeren, die in Wasser deutlich anschwellen, obwohl sie
darin unlöslich sind. Derivate von Polyvinylpyrrolidon sind Beispiele solcher
Agenzien. Besonders erwähnenswert sind geeignete pharmazeutische
Zersetzungsagenzien, die ein modifiziertes Celluloseharz umfassen, das ein
hohes Schwellvermögen in Wasser aufweist und das unter der eingetragenen
Marke Ac-Di-Sol® durch FMC Corporation, U. S. A., vertrieben wird. Andere
Arten von pharmazeutischen Zersetzungsagenzien können ebenfalls verwendet
werden und der Fachmann hat keine Schwierigkeiten bei der Auswahl von
geeigneten Zersetzungsagenzien.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Wirkstoff Harnstoff
in einer sehr feinen Partikelform verwendet. In dieser Form ist die
Partikelgrösse vorzugsweise kleiner als 200 um und mehr bevorzugt kleiner als
20 um. Dies schliesst die Verwendung von gröberen Wirkstoffpartikeln jedoch
nicht aus, wenn die Formulierung des Präparats dies in anderer Hinsicht
erlaubt. Solche Beurteilungen und Einschätzungen können mit den
Sachkenntnissen eines Fachmanns leicht durchgeführt werden.
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Dem Fachmann sind mehrere Verfahren zur Bestimmung der Gegenwart von
Ammoniak in Gasmischungen, im vorliegenden Fall in der ausgeatmeten Luft,
bekannt. Das in der zuvor erwähnten Patentbeschreibung US-A-4,947,861
beschriebene Verfahren kann in dieser Hinsicht verwendet werden.
Beispiel
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Tabletten wurden für das Testen und das Vergleichen der Erfindung mit
herkömmlichen Techniken (wässrige Lösung und Bestimmen der
Kohlendioxidkonzentration in der ausgeatmeten Luft) in Übereinstimmung mit
dem Folgenden hergestellt:
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Die Bestandteile der folgenden Zusammensetzung wurden in einem
herkömmlichen Kreiselmischer gemischt. Dann wurden Tabletten in einer
sogenannten Exzentermaschine mit 12 mm Stanzstempeln gepresst.
Zusammensetzung einer Tablette
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Mannitol wurde geeigneterweise in der Form von Granula für das sogenannte
direkte Pressen verwendet.
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Avicel® Ph 101 ist der Markenname einer mikrokristallinen Cellulose, die durch
FMC Corporation, U. S. A., vertrieben wird.
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Ac-Di-Sol® ist der Markenname eines modifizierten Cellulosekautschuks, der in
Wasser deutlich anschwillt und durch FMC Corporation,
U. S. A., vertrieben
wird. Dies wirkt in diesem Fall als pharmazeutisches Zersetzungsagens für die
schnelle Auflösung der Tablette.
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Die Patienten wurden entweder durch Verabreichen von zwei Tabletten
(entsprechend 900 mg Harnstoff) gemäss dem oben Gesagten oder mit 2,5 ml
einer wässrigen Lösung, die 100 mg ¹³C-markierten Harnstoff enthält,
behandelt.
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In einem Vergleichstest, der sowohl mit der typischen Verabreichung eines
Isotop-markierten Harnstoffs (wässrige Lösung und Bestimmen des
Kohlendioxidgehaltes) als auch eines erfindungsgemässen Präparats
durchgeführt wurde, hat sich gezeigt, dass bei fünf der zehn negativen
Testpersonen, die keine Bakterien im Magen aufwiesen, zehn Minuten nach der
Einnahme der wässrigen Lösung Isotop-markiertes Kohlendioxid in der
ausgeatmeten Luft nachgewiesen wurde.
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Kein Ammoniak wurde in der ausgeatmeten Luft von Patienten gefunden, die
Harnstoff in der Form eines erfindungsgemässen Präparats einnahmen.
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Ein Vergleich zwischen Isotop-markiertem Harnstoff in einer wässrigen Lösung
und in einem erfindungsgemässen festen Präparat, welche siebzehn Patienten
verabreicht wurden, für die bekannt war, dass Bakterien im Magen vorlagen,
zeigte zehn Minuten nach der Einnahme der Tablette deutlich erhöhte Mengen
von Ammoniak in der ausgeatmeten Luft. Im Fall derjenigen Patienten, denen
die wässrige Lösung verabreicht wurde, war es für drei Patienten erforderlich,
weitere zehn Minuten zu warten, bevor man eindeutig sagen konnte, dass die
nachgewiesenen Mengen an Isotop-markiertem Kohlendioxid von der Urease im
Magen herrührt.
Tabelle 1: Eine Zusammenstellung der Ergebnisse der Diagnose von
Helicobacter pylori mit Hilfe von Isotop-markiertem Harnstoff in wässriger
Lösung beziehungsweise in einem erfindungsgemässen festen Präparat.
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Das Ergebnis der Untersuchung ist auch in der begleitenden Zeichnung gezeigt.
Die Zeichnung stellt ein Diagramm dar, welches die Korrelation zwischen den
Testergebnissen, die mit den herkömmlichen Ausatmungstests mit ¹³C-
Harnstoff gemäss dem Europäischen Standardprotokoll erhalten wurden und
den Testergebnissen, die mit dem erfindungsgemässen Präparat erhalten
wurden, zeigt. Jeder Datenpunkt im Diagramm steht für einen einzelnen
Patienten, der in kurzen Abständen durch das herkömmliche Verfahren mit
Harnstoff in Lösung und Bestimmen des Kohlendioxidgehalts der ausgeatmeten
Luft und mit einem wasserfreien erfindungsgemässen Präparat und Bestimmen
der Ammoniakkonzentration in der ausgeatmeten Luft getestet wurde. Proben
wurden in beiden Fällen zehn Minuten nach der Verabreichung genommen.
Folglich sollten alle Punkte idealerweise auf der 45-Grad-Linie liegen.
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Diejenigen Punkte, die unterhalb der 45-Grad-Linie liegen kennzeichnen mehr
oder weniger positiv abweichende Testwerte, die mit dem herkömmlichen
Lösungsverfahren erhalten wurden und es ist ersichtlich, dass eine
beträchtliche Anzahl von falsch-positiven Testwerten erhalten wurde (die
Datenpunkte nahe der X-Achse), während das erfindungsgemässe Präparat
andererseits korrekte Null-Ergebnisse ergab. Es ist auch ersichtlich, dass
zuverlässigere Testergebnisse erhalten werden, wenn das erfindungsgemässe
Präparat verwendet wird, als wenn die herkömmliche Lösung verwendet wird.
Die Analyse ist auch viel einfacher, da kein massenspektrometrischer Nachweis
eines bestimmten Kohlenstoffisotops erforderlich ist. Die beteiligten Kosten
werden dadurch auch deutlich verringert.
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Deshalb bietet die Verwendung eines erfindungsgemässen wasserfreien
Präparats beim Nachweis der Gegenwart von Helicobacter pylori im Magen
eine Anzahl von wichtigen Vorteilen im Vergleich zu der herkömmlichen
Lösung, die in Übereinstimmung mit früher bekannten Verfahren verwendet
wurde, wobei diese Vorteile für einen Fachmann nicht naheliegend sind.