DE69433646T2 - Kapsel zur Bestimmung von Helicobacter Pylori im Magen - Google Patents

Kapsel zur Bestimmung von Helicobacter Pylori im Magen Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Kapsel zur In-vivo-Diagnose von Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts und ein Verfahren zur Herstellung dieser.
  • Kurzbeschreibung des Stands der Technik
  • Faktoren, die das Funktionieren des menschlichen Gastrointestinalsystems negativ beeinflussen, sind von äußerst verschiedenartiger Natur. Derartige Störungen können im oberen und im unteren Gastrointestinaltrakt oder in beiden entstehen. Es gibt eine breite Palette von Ursachen für gastrointestinale Störungen, einschließlich genetischer, physiologischer, umweltbedingter und psychogener Faktoren. Dementsprechend kann die Diagnose derartiger Erkrankungen und der Umgang damit äußerst schwierig sein.
  • Zu den chronischen Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts gehören all jene, die in die allgemeinen Kategorien Gastritis und peptisches Geschwür fallen. Der obere Gastrointestinaltrakt ist im Allgemeinen als Speiseröhre, Magen, Zwölffingerdarm, Leerdarm und Krummdarm umfassend definiert. Peptische Geschwüre sind Läsionen der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts, die durch einen Geweberückgang aufgrund der Einwirkung von Verdauungssäuren und Pepsin gekennzeichnet sind. Allgemein wurde die Annahme geteilt, dass peptische Geschwüre von einer Hypersekretion von Magensäure, verringertem Widerstand der Magenschleimhaut gegenüber Verdauungssäuren und Pepsin oder beidem herrühren. Gastritis ist per definitionem eine Entzündung der Magenschleimhaut. Praktisch jedoch manifestiert sich die Störung durch zahlreiche, schlecht definierte und somit auch unangemessen behandelte Symptome, wie beispielsweise Magenverstimmungen, Sodbrennen, Verdauungsstörungen und häufiges Aufstoßen.
  • Wie beim Umgang mit jeder Erkrankung ist die schnelle, präzise und exakte Diagnose von Gastrointestinalstörungen von größter Bedeutung. Die typischerweise eingesetzten Mittel zur Diagnose von Störungen des Gastrointestinaltrakts bei einem Patienten hängen von bestimmten Faktoren, wie beispielsweise Art und Schwere der Symptome, dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, der Krankengeschichte des Patienten, dem Bedarf an einer spezifischen Diagnose zur Durchführung einer Behandlung mit angemessenen Erfolgsaussichten und der Verfügbarkeit von Diagnosegeräten, ab. Die typischerweise im Fachgebiet herangezogenen Diagnoseverfahren sind jedoch häufig langsam, schwerfällig und kostenintensive und können zu ungewissen oder ungenauen Ergebnissen führen. Deshalb kann es dazu kommen, dass bei Patienten, die keine schweren Symptome aufweisen, erst gar nicht versucht wird, eine präzise Diagnose der gastrointestinalen Störung zu stellen. Diese Patienten werden gegebenenfalls einfach nur mit herkömmlichen Therapien behandelt, wie beispielsweise mit Antazida oder mit Medikamenten zur Hemmung der Magensäureproduktion. Obwohl mit derartigen Behandlungen ein zeitweiliges Abklingen der Symptome erreicht werden kann, bleibt eine Heilung oft aus. Wirksamere Behandlungen hängen möglicherweise von einer besseren Diagnose der dahinter stehenden gastrointestinalen Störung ab. Im Besonderen wurde herausgefunden, dass viele solcher Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig durch eine Infektion der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori bedingt sind. H. pylori ist ein gramnegativer, spiralförmiger Organismus, der das Enzym Urease produziert. Der Organismus ist hauptsächlich unter der Mukusschicht der Lumenseite des Magen-Epithelgewebes und in den Magenfalten zu finden. Helicobacter kann mittels Bluttest auf Antikörper, Atemtest oder Biopsie der Magenschleimhaut diagnostiziert werden. Jedoch können Antikörper noch viele Monate nach der Ausrottung des Bakteriums nachgewiesen werden. Die Gegenwart von Antikörpern liefert bei 10 bis 15% aller Patienten ein falsch positives Ergebnis. Biopsien sind relativ schnell; kosten jedoch zusätzlich Zeit, Geld und bergen zusätzliche Risiken. Es besteht das wenn auch nur geringe Risiko von 1 : 20.000 einer Blutung an der Biopsiestelle. Biopsien können bei Patienten mit hoher Blutungstendenz, wie beispielsweise Patienten mit Hämophilie und Lebererkrankungen, nicht durchgeführt werden. Zudem wurde kürzlich entdeckt, dass Helicobacter ungleichmäßig verteilt ist, wodurch es zur 100%igen Exaktheit multipler Biopsien bedarf. Die Kosten einer Biopsie belaufen sich auf etwa 100 $. Außerdem erhöhen Biopsien das Risiko der Person, die mit dem Gewebe in Kontakt ist, einer Exposition gegenüber HIV. Bei der Verwendung eines Ureasetests muss die Krankenschwester die Biopsieprobe in den Test einführen, was die Anwesenheit einer zusätzlichen Person während des Tests erforderlich macht.
  • Nach dem Stand der Technik wurden Tests zur Feststellung gastrointestinaler Störungen offenbart, zumeist In-vitro-Tests. Ebenfalls offenbart wurden zahlreiche Harnstoff und Indikatoren verwendende Testverfahren.
  • Marshall, Nr. 4.748.113, offenbart Zusammensetzungen und Verfahren zur Diagnose gastrointestinaler Störungen, die Urease involvieren. Die Verfahren schließen die Entnahme von Magen-Probenmaterial und das Kontaktieren des Materials mit einer Urease und einen Indikator enthaltenden Zusammensetzung ein.
  • Marshall, Nr. 4.830.010, offenbart Verfahren zur Diagnose gastrointestinaler Störungen. Die Verfahrensschritte umfassen die Verabreichung von harnstoffhältigen Zusammensetzungen vor der Untersuchung.
  • Stewart et al., Nr. 5.139.934, offenbart Substratzusammensetzungen und ein Verfahren der Ureaseuntersuchung. Das Verfahren ist ein die Verwendung von pH-Indikatoren umfassender In-vitro-Immunotest.
  • Nagatsu et al., Nr. 4.147.692, offenbart Verfahren und Zusammensetzungen zur Messung der Enzymaktivitäten und setzt solche Aktivitäten in Beziehung zu verschiedenen Krankheitszuständen.
  • Kraffczyk et al., Nr. 3.873.369, offenbart kolorimetrische Indikatoren zur Bestimmung von Harnstoff.
  • Vasquez et al., Nr. 4.851.209, offenbart In-vivo-Diagnoseverfahren zur klinischen Bewertung von Gastrointestinalgeschwüren unter Verwendung radioaktiver Isotope. Die Verfahren umfassen die vorhergehende Verabreichung eines diagnostischen Pharmazeutikums, gefolgt von der szintigraphischen Abbildung des betreffenden Gastrointestinalbereichs mithilfe eines Geräts zur szintigraphischen Bildgebung.
  • Y. Kohli et al. (D2) untersuchten die Beziehung von H. pylori und chronischer atrophischer Gastritis und peptischer Geschwürbildung und die Frage, ob das Muster als Indikator der Krankheit dienen kann oder nicht. Diese Studie umfasste keine Verfahren zum Nachweis von H. pylori, sondern konzentrierte sich auf die Untersuchung von Auswirkungen einer Langzeit-Infektion mit H. pylori.
  • Kamada et al. (D4) offenbart ein Farbmarkierungsverfahren, bei dem die Makromoleküle mit dem Farbstoff Azur A in Verbindung gebracht wurden, um eine Betrachtung der Schleimhaut des Magens zu ermöglichen. Der Farbstoff Azur A wurde unter Verwendung eines Magenschlauchs verabreicht und die Ergebnisse mittels Endoskopie betrachtet. Klare Färbungsunterschiede zwischen der Fundusdrüse und der Pylorus-Drüse konnten ausgemacht werden. Dieses Verfahren bezog sich jedoch weder auf den Nachweis von H. pylori, noch ist eine Verabreichung des Farbstoffs unter Verwendung von imprägnierten dichten Trägern offenbart.
  • Ida et al. (D6) offenbart die Verwendung von Methylenblau zur Färbung der Magenschleimhaut zum Nachweis von Metaplasie. Das Methylenblau wird oral verabreicht, über die Fläche verteilt und die Färbung mittels Endoskopie betrachtet. Die Musterung der Färbung gestatte Erkenntnisse für verschiedenste Erkrankungen. Diese Offenbarung bezog sich jedoch nicht auf H. pylori oder dessen Nachweis. Die durch den Einsatz von Methylenblau sichtbar gemachten Muster würden keinen Hinweis auf Gegenwart oder Abwesenheit von N. pylori liefern.
  • Krummbiegel et al., DD 294.634 AS, offenbart ein Verfahren zum nichtinvasiven Nachweis von Helicobacter pylori, in dem 15N-markierter Harnstoff in Gegenwart von Urease zur Bildung von 15N-markiertem Ammoniak reagiert, das dann mittels Emissionsspektroskopie nachgewiesen wird.
  • Obwohl Urease und andere Indikatoren in Kombination mit pH-Indikatoren eingesetzt wurden, wurden alle mit Ausnahme des Verfahrens von Vasquez et al. in vitro durchgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart eine Kapsel zum In-vivo-Nachweis von basischen pH-Veränderungen durch unterschiedliche Farbänderungen. Dieser Test senkt die Anzahl an benötigten Biopsien deutlich und ist für Patienten mit jedweder Blutungstendenz ungefährlich und ist dabei schnell und kostengünstig. Die unterschiedliche Natur der Farbänderung erlaubt die Bestimmung, ob die Veränderung eine tatsächlich positive oder eine falsch positive Reaktion ist.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Deutlicher werden die Vorzüge der vorliegenden Offenbarung beim Lesen der detaillierten Beschreibung gemeinsam mit den Zeichnungen, worin:
  • 1 die Lage der Kügelchen im Magen und den Harnstoff/Ammoniak-Transfer zeigt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es wird ein Verfahren zum In-vivo-Nachweis von Urease produzierendem Helicobacter im oberen Magenbereich offenbart. Ein dichter Träger, der in zwei getrennte Gruppen geteilt wird, wird eingesetzt, wobei die erste mit einem ersten Reagens-Indikator und die zweite mit einem zweiten Reagens-Indikator und Harnstoff, d. h. 14C-Harnstoff oder 13C-Harnstoff, kombiniert wird. Die Träger sind nahrungsmittellösliche Produkte, vorzugsweise Zuckerkügelchen mit einem Durchmesser von etwa 0,2 bis 3,0 mm. Träger und Reagens-Indikator können durch Beschichtung des Trägers oder durch Kombination des Trägers und des Reagens-Indikators kombiniert werden. Die behandelten Träger und Harnstoff werden in eine lösliche Kapsel einge schlossen, die dann dem Patienten verabreicht wird. Falls gewünscht kann ein Puffer zum Erhalt spezifischer Ergebnisse zugesetzt werden. Die Dichte des Trägers führt zum Transport der Kapsel zur Magenschleimhaut. Die Magensäfte lösen die die Reagens-Indikatoren und Harnstoff enthaltende Kapsel auf, wodurch die beiden Reagens-Indikatoren und der Harnstoff in direkten Kontakt zur Magenschleimhaut kommen. Der Harnstoff reagiert mit der jeglicher im Magen gegenwärtiger Urease und bildet Ammoniak, was zur Erhöhung des pH-Werts im Magen führt. Die beiden Reagens-Indikatoren reagieren auf unterschiedliche Weise durch Farbänderung auf den gestiegenen pH-Wert, was unter Verwendung eines Endoskops beobachtet wird. Ein bevorzugter erster Reagens-Indikator ist Bromthymolblau (Dibromthymolsulfonphthalein), das in Gegenwart von Urease gelb bleibt, und ein bevorzugter zweiter Reagens-Indikator ist Phenolrot (Phenolsulfonphthalein), das sich in Gegenwart von Urease rot verfärbt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Offenbarung setzt Indikatoren zum Nachweis einer basischen pH-Wert-Änderung im Magen während einer Endoskopie ein. Eine Farbänderung der Indikatoren weist pH-Wert-Veränderungen im Magen nach. Eine bestimmte Farbkombination deutet auf die Gegenwart von Helicobacter- oder H. pylori-Organismen hin.
  • Harnstoff hat die Formel H2NCONH2 und ist eine natürlich auftretendes Produkt des Proteinstoffwechsels. Magengewebe von Menschen oder Tieren mit gastrointestinalen Beschwerden enthalten relativ große Mengen an Urease (Harnstoff-Aminohydrolase), die Harnstoff zu Ammoniumcarbonat oder zu Ammoniak und Kohlendioxid hydrolysiert. Normalerweise sind nur Spuren von Urease im Körper vorhanden, mit der Aufgabe, Harnstoff abzubauen. H. pylori hebt die Menge an Urease in den betroffenen Regionen auf über den Normalwert an. Die erhöhte Menge an Urease reagiert mit dem verabreichten Harnstoff und bildet Ammoniak, was zu einer Farbänderung des Indikators aufgrund der erhöhten Basizität führt.
  • In dieser Erfindung nützliche Indikatoren sind schwache Säuren, die im dissoziierten (ionisierten) und undissoziierten (neutralen) Zustand deutlich unterschiedliche Farben aufweisen. Die hierin nützlichen Indikatoren weisen pKa-Werte von ca. 6,5 bis ca. 8,5, vorzugsweise von ca. 7,0 bis ca. 8,0, auf. Die vom Indikator in der vorliegenden Zusammensetzung gezeigte Farbe hängt vom pH-Wert der Zusammensetzung, dem verwendeten Indikator und der Dissoziationskonstante (Ka) für diesen Indikator (d. h. pKa|log10Ka) ab. Da sich die vom Indikator gezeigte Farbe in einem Bereich von pH-Werten ändert (pH = log10[H+]), ändern die in der vorliegenden Zusammensetzung nützlichen Indikatoren ihre Farbe über einen pH-Bereich von 5,5 bis 9,0, vorzugsweise von ca. 6,5 bis ca. 8,5. Die pH-Werte der vorliegenden Zusammensetzung sind so eingestellt, dass der pH-Wert zumindest eine pH-Einheit unter dem pKa des verwendeten Indikators liegt (d. h. mit einer um das Zehnfache geringeren Wasserstoffionenkonzentration [H+] als die (also 10% der) Wasserstoffionenkonzentration in einer Lösung mit einem dem pKa-Werts des Indikators entsprechenden pH-Wert). Vorzugsweise wird der pH-Wert auf einen zwei pH-Einheiten unter dem pKa-Wert des Indikators liegenden Wert eingestellt. Die Einstellung der pH-Werte der vorliegenden Zusammensetzungen kann durch Zusatz einer Base (z. B. Natriumhydroxid) oder einer Säure (z. B. Salzsäure oder Citronensäure) vorgenommen werden. So wird der pH-Wert der Zusammensetzung dieser Erfindung vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 5,0 bis etwa 6,5 eingestellt, in der bevorzugten Ausführungsform von etwa 5,0 bis etwa 6,0.
  • Bevorzugte Reagens-Indikatoren sind ein Bromthymolblau- (Dibromthymolsulfonphthalein-) Indikator, Reagens 1, und Phenolrot- (Phenolsulfonphthalein-) Indikator, Reagens 2. Andere hierin nützliche Indikatoren umfassen p-Nitrophenol, Neutralrot (2-Methyl-3-amino-6-dimethylaminophenanzin), Chinolinblau (Cyanin), Kresolrot (o-Kresolsulfonphthalein) und Thymolblau (Thymolsulfonphthalein). Zu den hierin nützlichen Indikatoren gehören die in The Merck Index (9. Ausgabe, 1976) beschriebenen. Reagens 2 verfügt über zugesetzten Harnstoff zur Umsetzung mit dem gegebenenfalls gegenwärtigen Ureaseenzym. Der Harnstoff durchtritt die Schleimhaut des Magens, um so in direkten Kontakt zu den ureasehältigen Bakterien, H. pylori, auf der Magenwand zu treten. Die Kombination Harnstoff/Urease erzeugt Ammoniak, das durch die Schleimhaut hindurch nach außen dringt und in unmittelbarem Kontakt zu den Reagenzien gerät.
  • Der Harnstoff wird einem löslichen, dichten Träger in einer Menge von etwa 1 bis 20 g/kg des Trägers zugesetzt. Der bevorzugte Träger liegt in Form von Kügelchen, wie beispielsweise "Nonpareil"-Kügelchen, vor, obwohl jeder dichte Träger mit zum Transport der Kapsel zur Magenschleimhaut ausreichender Dichte eingesetzt werden kann. In der bevorzugten Ausführungsform gelangen die Reagenzien 1 und 2 in fester Phase, wie beispielsweise als Kügelchen, in den Magen, die einzeln im Magen identifiziert werden können. Die Reagenzien sollte auf Kügelchen mit kleinerem Durchmesser, vorzugsweise 0,2 bis 3,0 mm, wobei die bevorzugte Größe in etwa 2 mm beträgt, aufgebracht werden. Die 2-mm-Größe der Kügelchen bietet die Vorteile der Sichtbarkeit und des Verhinderns einer Obstruktion des Endoskops, sollten sich nicht alle Kügelchen auflösen. Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung solcher Kügelchen wäre die Verwendung von Zuckerkügelchen, wie beispielsweise Nonpareil-Kügelchen, mit einer Maschenweite von 25–35. Die Nonpareil-Kügelchen stellen die zum Transport zur Schleimhaut, entweder in der Kapsel oder nach dem Auflösen der Kapsel, nötige Dichte bereit. Ein weniger dichter Trägerstoff, der in den Magensäften schwimmt, würde ein Platzieren der Reagenzien auf der Schleimhaut verhindern. Das U.S.-Patent Nr. 3.121.041, ausgegeben an Stern et al., offenbart die Verwendung eines mit radioaktivem Material imprägnierten Pfropfens in Kombination mit einer löslichen Kapsel. Der von Stern offenbarte schwammartige Pfropfen schwimmt in den Magensäften, was mehrere Nachteile mit sich bringt. Um unterscheidbare Ergebnisse der zwei Reagenzien zu erzielen, müssen innerhalb der Kapsel zwei imprägnierte Schwämme verwendet werden, was die Produktionskosten erhöht. Das Patent von Stern et al. offenbart ein Hineinklopfen der Schwämme in der Kapsel. Die Verwendung zweier Schwämme könnte die zur Herstellung der Stern-Kapsel benötigte Zeit verdoppeln. Zudem würden, da die Schwämme im Magensaft schwimmen, die Reagenzien verdünnt und möglicherweise durch die Inhaltsstoffe der Magensäfte beeinflusst werden. Die Reagenzien müssen direkt auf der Schleimhaut platziert werden, um einen Transport des Harnstoffs zur Magenwand, die Reaktion mit der von H. pylori produzierte Urease, die Bildung von Ammoniak und die nachfolgende Änderung des pH-Werts zu ermöglichen. Einen Verdünnungsfaktor zuzulassen, würde die Erhöhung der in der Kapsel verwendeten Menge Harnstoff erfordern. Das Ziel der vorliegenden Offenbarung, genauso wie das anderer, sich auf die Verwendung von radioaktiven Materialien beziehender Offenbarungen, ist die dem Patienten verabreichte Menge zu reduzieren. Durch das Platzieren des Harnstoffs unmittelbar auf die Schleimhaut wird eine Verdünnung auf ein Minimum reduziert, wodurch eine kleine Menge zu höherer Exaktheit führt. Die Kügelchen können nicht so wie allgemein auf dem Gebiet der zeitverzögert freisetzenden ("Time-release"-) Kapseln bekannt beschichtet werden, da die Reagenzien gleichzeitig aktiviert werden müssen, um zuverlässige Werte ablesen zu können. Das U.S.-Patent Nr. 3.383.183, ausgegeben an Brindamour, offenbart mit einer Fettsäure beschichtete, zeitverzögert freisetzende Kügelchen. Die Fettsäurebeschichtung führt, so wie viele andere Beschichtungen, dazu, dass einige oder alle Kügelchen in den Magensäften schwimmen, was wiederum den Kontakt mit der Schleimhaut verhindert.
  • Ein Testverfahren unter Verwendung der offenbarten Kapsel wird in vivo durchgeführt, wodurch häufig keine Biopsie mehr nötig ist. Um die Farbänderung des Reagens zu sehen, müssen die Kügelchen in einer einzigen Region bleiben. Um dies zu erreichen, dürfen die Kügelchen nicht schwimmen, sondern müssen sich direkt auf der Schleimhaut, an der Quelle der Bakterien, absetzen. Kürzlich wurde entdeckt, dass H. pylori im Magen nicht gleichmäßig oder großflächig, sondern unregelmäßig auf der Magenwand verteilt ist. In der vorliegenden Offenbarung deckt die natürliche Verteilung der Kügelchen auf der Schleimhaut ausreichend große Regionen ab, um mit zumindest einer Region der H. pylori-Bakterien zu reagieren. Ein jeder schwimmende Indikator, der mit der Schleimhaut nur zeitweilig oder sporadisch in Kontakt tritt, hat geringe Chancen, in direkten Kontakt zur betroffenen Region zu geraten.
  • Kügelchen, die sich nach einigen Minuten im Magen nicht auflösen, können, sollten sie kleiner als die bevorzugte Größe sein, das Endoskop verstopfen. Andere Arten von dichten Vehikeln können eingesetzt werden, sofern sie zum Absorbieren der benötigten Reagenzien und zum Auflösen innerhalb einiger Minuten fähig sind. Wird ein pulverförmiger Träger verwendet, werden die Reagenzien mit dem Träger gemischt, der Träger wird trocknen gelassen und, falls nötig, erneut zu Pulver gemahlen. Kügelchen bieten den Vorteil, dass die Beschichtung der Kügelchen mit den Reagenzien ein einfacheres, kostengünstigeres Verfahren zum Erzielen optimaler Ergebnisse ist.
  • Ein Beispiel für die Herstellung der Kügelchen ist:
    Reagens 1 – Bromthymolblau-Indikator
    Puffer (pH = 6,0)
    Zuckerkügelchen
    Reagens 2 – Phenolrot-Indikator
    Puffer (pH = 6,0)
    Zuckerkügelchen
    Harnstoff
  • Die Kügelchen werden vorzugsweise in schnell lösliche Gelatinekapseln, zum Transport in den Magen in großer Menge und unverdünnt, eingeschlossen. Die Kapsel kann mit einer geringen Menge an Flüssigkeit, wie beispielsweise Wasser, verschluckt werden, um die Kapsel schneller zu transportieren und die Auflösungsgeschwindigkeit der Kapsel zu erhöhen. Um den pH-Wert des Magens anfänglich leicht sauer zu machen, kann, falls nötig, ein Puffer, wie beispielsweise Citrat, mit einem pH-Wert zwischen 4,0 und 6,0 der Flüssigkeit zugesetzt werden. In flüssiger Form angewendete Reagenzien, selbst wenn getrennt von einander eingenommen, vermischen sich und liefern ein unklares Resultat.
  • Zur Erzielung jeglicher gewünschter spezifischer Resultate können gemeinsam mit den Reagenzien zusätzliche Komponenten zugesetzt werden. Ein Beispiel hierfür wäre das Puffern eines sauren pH-Werts mit einem stabilen Puffer, wie etwa 30 ml eines Citratpuffers mit einem pH-Wert von 6,0. Der Puffer kann dem Kügelchen gemeinsam mit den Reagenzien zugesetzt oder pulverförmig in die Kapsel einge schlossen werden. Die Verwendung eines Puffers sorgt für verbesserte Lagerbeständigkeit der Kapseln.
  • In 1 sind die Magenwand, Bakterien mit Urease und Schleimhautschichten dargestellt, wobei die Reagenskügelchen auf der Schleimhaut sitzen. Sobald der von Reagens 2 freigesetzte Harnstoff in Kontakt mit Urease kommt, wird Ammoniak gebildet. Das Ammoniak steigt durch die Schleimhaut hindurch auf und tritt mit den Reagens-Indikatoren in Kontakt, was zu einer Erhöhung des pH-Werts und einer Färbänderung der Reagenzien führt.
  • Zur Durchführung eines Tests nimmt der Patient unmittelbar vor der Endoskopie ein bis zwei Kapseln gemeinsam mit 30 ml des Puffers mit dem pH-Wert 6,0 ein. Das Endoskop benötigt etwa 5 Minuten, um in den Magen zu gelangen, während dieser sich die Kapsel bereits aufgelöst hat und die Körnchen nun auf der Oberfläche der Magenschleimhaut sitzen und sich langsam auflösen. Durch das Endoskop kann die untersuchende Person die Farbänderungen der Reagenzien, sollte es zu diesen kommen, beobachten, die die Gegenwart von Helicobacter-Organismen anzeigen.
  • Im folgenden Beispiel ist Reagens 2 bei sauren pH-Werten gelb und wird bei basischen pH-Werten rot, während Reagens 1 bei sauren pH-Werten gelb ist und bei basischen pH-Werten blau wird. Die vorliegende Erfindung beruht auf einer unterschiedlichen Farbänderung zur Identifikation einer tatsächlich positiven von einer falsch positiven Reaktion. BEISPIEL I Negatives Ergebnis (keine Urease, Magen ist sauer)
    Reagens 1 (gelb) Beide bleiben gelb
    keine Urease
    Reagens 2 (gelb) keine Änderung des pH-Werts
    BEISPIEL II Falsch positives Ergebnis (Magen hat basischen pH-Wert; beispielsweise ist Galle im Magen oder der Patient weist übermäßigen Speichelfluss auf)
    Reagens 1 (gelb) wird blau
    keine Urease, pH-Wert > 6,5
    Reagens 2 (gelb) wird rot
  • BEISPIEL III Tatsächlich positives Ergebnis (Magen ist sauer, enthält jedoch Urease)
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  • Die Gegenwart von roten und gelben Reagenzien und die Abwesenheit des blauen Reagens weist auf die Gegenwart von Urease (d. h. Helicobacter) im Magen hin.

Claims (16)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Kapsel zum Nachweis der Gegenwart oder Abwesenheit von Urease produzierendem Helicobacter im Magen eines Probanden, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: das Auswählen eines Trägers mit ausreichender Dichte, um die Kapsel nach dem Schlucken zur Magenschleimhaut zu transportieren, das Auswählen eines ersten pH-Indikators, wobei der erste Indikator einen pH-Anzeigebereich von 5,5 bis 9,0 aufweist und in seinem dissoziierten und undissoziierten Zustand deutlich unterschiedliche Farben aufweist; das Auswählen eines zweiten pH-Indikators, wobei der zweite Indikator einen pH-Anzeigebereich von 5,5 bis 9,0 aufweist und in seinem dissoziierten und undissoziierten Zustand deutlich unterschiedliche Farben aufweist; das Teilen des Trägers in zwei Teilmengen; das Vermischen des ersten pH-Indikators mit einer ersten Teilmenge des Trägers; das Vermischen des zweiten pH-Indikators und von Harnstoff mit einer zweiten Teilmenge des Trägers, und das Füllen der ersten Teilmenge des Trägers und der zweiten Teilmenge des Trägers in eine lösliche Kapsel.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Träger aus Zuckerkügelchen besteht.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Kügelchen einen Durchmesser von 0,2 bis 3,0 mm aufweisen.
  4. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin eine erste Teilmenge des Trägers mit dem ersten pH-Indikator beschichtet wird und die zweite Teilmenge des Trägers mit der Kombination aus pH-Indikator und Harnstoff beschichtet wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der erste pH-Indikator von der ersten Teilmenge des Trägers absorbiert wird und die Kombination aus zweitem pH-Indikator und Harnstoff von der zweiten Teilmenge des Trägers absorbiert wird.
  6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin dem Träger ein Puffer zugesetzt wird.
  7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin der erste pH-Indikator und der zweite pH-Indikator schwache Säuren sind.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, worin der erste pH-Indikator Bromthymolblau (Dibromthymolsulfonphthalein) ist und der zweite pH-Indikator Phenolrot (Phenolsulfonphthalein) ist.
  9. Diagnosevorrichtung zum Nachweis von Urease produzierendem Helicobacter im Magen eines Probanden, wobei die Diagnosevorrichtung eine lösliche Kapsel ist, die Folgendes umfasst: einen Träger mit ausreichender Dichte, um die Kapsel nach dem Schlucken zur Magenschleimhaut zu transportieren, wobei der Träger in eine erste Teilmenge und eine zweite Teilmenge unterteilt ist; einen ersten pH-Indikator, wobei der erste Indikator einen pH-Anzeigebereich von 5,5 bis 9,0 aufweist und in seinem dissoziierten und undissoziierten Zustand deutlich unterschiedliche Farben aufweist und mit der ersten Träger-Teilmenge vermischt ist; einen zweiten pH-Indikator, wobei der zweite Indikator einen pH-Anzeigebereich von 5,5 bis 9,0 aufweist und in seinem dissoziierten und undissoziierten Zustand deutlich unterschiedliche Farben aufweist; sowie Harnstoff, wobei der zweite pH-Indikator und Harnstoff mit der zweiten Teilmenge der Trägerkombination vermischt ist.
  10. Vorrichtung nach Anspruch 9, worin der Träger aus Zuckerkügelchen besteht.
  11. Vorrichtung nach Anspruch 10, worin die Kügelchen einen Durchmesser von 0,2 bis 3,0 mm aufweisen.
  12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin die erste Teilmenge des Trägers mit dem ersten pH-Indikator beschichtet ist und die zweite Teilmenge des Trägers mit der Kombination aus zweitem pH-Indikator und Harnstoff beschichtet ist.
  13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin der erste Indikator von der ersten Teilmenge des Trägers absorbiert ist und die zweite pH-Indikator-Kombination von der zweiten Teilmenge des Trägers absorbiert ist.
  14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, worin dem Träger ein Puffer zugesetzt ist.
  15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 14, worin der erste pH-Indikator und der zweite pH-Indikator schwache Säuren sind.
  16. Vorrichtung nach Anspruch 15, worin der erste pH-Indikator Bromthymolblau (Dibromthymolsulfonphthalein) ist und der zweite pH-Indikator Phenolrot (Phenolsulfonphthalein) ist.
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