DE2550634A1 - Testzubereitungen - Google Patents
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Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SaNDMAIR
8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 0245
Anwaltsakte 26 518 11. November 1975
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED London NWl 2BP / England
Testzubereitungen
Die Erfindung betrifft TestZubereitungen, insbesondere auf
Teststreifen aufgebrachte Zubereitungen, die eine sichtbare Farbreaktion ergeben, die umgekehrt proportional zu der damit
reagierenden Stoffmenge ist. Eine dieser Zubereitungen
kann im besonderen dazu verwendet werden, die Anwesenheit von Harnsäure in Flüssigkeiten festzustellen.
Die heute allgemein gebräuchlichen Teststreifen verwenden
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A460 V/h
r (089) 988272 8 München 80, Mauerkircherstraße 45 Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100
987043 Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Hypo-Bank München 3892623
983310 TELEX: 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808
direkte kolorimetrische Verfahren, bei denen ein Ausmaß
der Färbung erzeugt wird, das proportinal ist zur Konzentration des zu testenden Stoffes. Ein solcher Teststreifen
wird zum Beispiel bei der quantitativen Bestimmung von Glukose in Flüssigkeiten verwendet; er besteht aus
einem saugfähigen Material, das mit einem Testgemisch, das o-Tolidin als Indikator enthält, imprägniert ist.
Ist in der Testprobe Glukose vorhanden, dann wird eine Blaufärbung
erzeugt, deren Intensität proportinal zur vorhandenen Glukosemenge ist. Um die Glukosekonzentration zu bestimmen,
muß eine visuelle semi-quantitative Abschätzung der erhaltenen Farbe gemacht werden, indem der Streifen mit
einer geeichten Farbtafel verglichen wird.
Bei den heute üblichen Tests zur Feststellung des Harnsäurespiegels
in Körperflüssigkeiten wie Serum oder Urin werden keine Teststreifen verwendet; sie basieren vielmehr auf der
Reaktion von Harnsäure in alkalischer Lösung mit Phosphorwolframsäure, wobei eine blaue Farbe oder ein Chromophor erzeugt
wird« Die Tiefe der so erzeugten Farbe ist proportinal zur Harnsäurekonzentration in der Flüssigkeit. Diese Testart
hat jedoch den wesentlichen Nachteil, daß alle im Serum enthaltenen Proteine ausgefällt und mittels langwieriger Filtration
oder Zentrifugierung vor dem Zusatz des Reagenzmittels
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entfernt werden müssen, um Chromophorbildung aus den
Proteinen selbst zu verhindern und um zu vermeiden, daß durch die Reaktion dieser Proteine mit den verwendeten
Reagenzien eine Trübung entsteht. Diese Vorarbeiten sind söhr zeitraubend, ferner ist der Test nicht spezifisch,
da andere reduzierende Stoffe mit einigen der für diesen Zweck vorgeschlagenen Reagenzien störend reagieren.
Bei anderen gebräuchlichen Tests wird das Enzym Uricase
verwendet, das Harnsäure in Allantoin und Wasserstoffsuperoxid verwandelt. Bei einem solchen Test wird beispielsweise
eine Harnsäure enthaltende Flüssigkeitsprobe mit dem Enzym bei einem pH von etwa 8,5 bis 9 behandelt. Das Wasserstoffsuperoxid
wird dann mit einem Chromogen in Gegenwart des Enzyms Peroxidase, bei einem pH 5, umgesetzt, um ein
oxidiertes Chromogen mit einer anderen Färbung zu erhalten. Die erzeugte Farbtiefe variiert wiederum proportional zur
Konzentration der vorhandenen Harnsäure und wird gewöhnlich mit einer geeichten Farbtafel verglichen. Der Nachteil
dieses und des vorhergehenden Tests liegt darin, daß das Prinzip der direkten Kolorimetrie angewandt wird, wobei
die Farbänderungen bei den höheren Spiegeln der Harnsäurekonzentration
abnehmen und es deshalb für das menschliche Auge sehr schwierig wird, die Farben zu vergleichen und die
genaue Harnsäuremenge abzuschätzen. Das fehlende visuelle
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Unterscheidungsvermögen des menschlichen Auges macht die
semi-quantitative Abschätzung ungenau, d.h. der Fehler liegt gewöhnlich zwischen 66 und 200?. Während bei geringen
Konzentrationen die visuelle Unterscheidung ausreichend genau sein kann, wird sie bei höheren Konzentrationen,
d.h. da, wo in biologischen Systemen oft Anomalien auftreten, zunehmend schwieriger und praktisch unmöglich.
Es wurde kürzlich gefunden, daß ein äußerst genauer Teststreifen hergestellt werden kann, wenn man eine bestimmte
Menge eines gefärbten Indikators auf einem festen, inerten Träger aufbringt, d.h. einen Indikator, der auf einen zu
testenden Stoff so reagiert, daß er seine Farbe direkt proportional zur Menge des vorhandenen Stoffes verliert.
Nachdem der Endpunkt farblos ist, kann sehr genau bestimmt werden, ob die Menge des zu testenden Stoffes ober-oder
unterhalb eines wichtigen oder ausgewählten Grenzwertes liegt. Das Verfahren des kontinuierlichen Testens kann
ersetzt werden durch ein genaues "kritisches" Endpunkt-Meßsystem, das natürlich die Verwendung einer Reihe von
Teststreifen einschließen kann, wodurch abgegrenzte Bereiche bestimmt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb eine Testzubereitung zur Bestimmung der Gegenwart eines Stoffes in Flüs-
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sigkeiten unter- oder oberhalb einer ausgewählten Konzentrationsgrenze,
wobei eine bestimmte Menge eines gefärbten Indikators auf einem festen, inerten Träger vorhanden ist
und dieser Indikator auf den Stoff reagiert, indem er seine Farbe direkt proportional zur Menge des vorhandenen Stoffes
verliert, sodaß bei Kontakt mit einem spezifizierten Volumen der Testflüssigkeit der Indikator bei einer vorherbestimmten
Stoffkonzentration farblos wird.
Die Erfindung betrifft außerdem eine besondere Testzubereitung zur Peststellung von Harnsäure in Flüssigkeiten
unter alkalischen Bedingungen, wobei eine bestimmte Menge einer Jodquelle, eines Jod-Indikators und eines Jodlösungsvermittlers
auf einem festen und inerten Träger kombiniert und so eingestellt ist, daß es bei einer spezifizierten
oder höheren Harnsäuremenge in der zu testenden Flüssigkeit keine Farbreaktion gibt.
In der Kolorimetrie sind Indikatoren im allgemeinen chemische Verbindungen, die vorzugsweise Licht einer bestimmten Wellenlänge
absorbieren können, und zwar im sichtbaren Bereich des Spektrums, mit dem Ergebnis, daß sie gefärbt erscheinen.
Diese Fähigkeit hängt von der Struktur der Verbindung ab; so können beispielsweise organische Verbindungen mit chromophoren
Gruppen, d.h. ungesättigten Atomgruppen wie
609820/1059 " 6 "
_N = N- =C = S -N=O -N=N-
0 -N = O
_CH = N- = C = O >C = C<-N=N-NH-
farbig sein. Der aromatische Ring mit Quinoidstruktur ist
ebenfalls ein Chromophor. Das Vorhandensein irgend einer der ersten vier Gruppen, oder des quinoiden Rings, macht
von sich aus eine Substanz farbig, gewöhnlich gelb. Substanzen mit Ketogruppen brauchen jedoch zwei solcher
Gruppen nahe nebeneinander und die C = C-Doppelbindung
muß mindestens 6-fach konjugiert sein um sicherzustellen, daß Licht im sichtbaren Bereich des Spektrums absorbiert
wird.
Die Eigenschaft einer Verbindung gefärbt zu sein kann intensiviert oder modifiziert werden durch die Gegenwart
anderer Gruppen, die selbst keine Chromophore sind, wie OH, NH2, NHR oder NR2 (wobei R = Alkylgruppe). Die Wechselwirkung
zwischen einer gefärbten Verbindung und ihrer Umgebung, z.B. durch Aggregation, Adsorption auf einem
Peststoff oder Lösung in verschiedenen Lösungsmitteln kann auf die Farbe eine stark modifizierende Wirkung haben.
Sterische Verhältnisse können ebenfalls die Farbe einer Verbindung ändern, so daß sie in einer Form gefärbt
und in einer anderen farblos ist,
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Außer organischen Molekülen gibt es auch farbige anorganische Moleküle, zum Beispiel Metalle, insbesondere Übergangsmetalle,
und bestimmte Nichtmetalle wie die Halogene. Von den Metallen bilden diejenigen, die unvollständige
3-d-Elektronenschalen haben, farbige Ionen in Lösung.
Einige anorganische Moleküle, zum Beispiel Jod, sind an sich nur schwach gefärbt, im Komplex mit einer ansonsten
nicht farbigen Verbindung wird die Farbe jedoch modifiziert oder intensiviert. Jod in der Form des komplexen Trijodidions
kann auf die kolloidalen Makromoleküle der Stärke adsorbiert werden, was die wohlbekannte tiefblaue Färbung ergibt. Die
Zugabe eines Metallions zu einer ansonsten farblosen Verbindung kann ebenfalls zu einer gefärbten Substanz führen.
Bei der Testzubereitung für Harnsäure besteht der gefärbte
Indikator aus einer Jodquelle und einem Jod-Indikator. Die verwendete Jodquelle kann eine Lösung von Jod selbst sein
oder ein Jodkomplex, der bei Lagerung stabil ist, aber unter den Testbedingungen Jod freisetzt. Wird jedoch Jod
selbst verwendet, dann sollte die Lösung frisch zubereitet und sofort für den Test verwendet werden, denn dieser
Stoff ist flüchtig und seine Lösungen sind daher instabil. Vorzugsweise wird eine komplexe Quelle, d.h. ein Jodophor,
verwendet, bei der das Jod zum Beispiel mit einem ober-
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flächenaktiven Mittel kombiniert ist. Die Menge der Jodquelle in Bezug auf den Träger hängt von dem benötigten
Endpunkt ab, d.h. dem Harnsäurespiegel, bei dem die Farbe verschwindet.
Wenn zum Beispiel die Testzubereitung auf diese Weise Harnsäurespiegel
anzeigen soll, die höher sind als die von gesunden männlichen Erwachsenen, d.h. 7 mg / 100 ml Blutplasma,
dann kann die Lösung der Jodquelle vorteilhafterweise so
p eingestellt werden, daß man 20,49 ug Jod pro cm des Trägers
erhält. Das Sättigungsvolumen des Trägers liegt bei 2,46 χ
-2 2
10 ml Diagnosezubereitung pro cm . Selbstverständlich werden
entsprechend verschiedene Mengen der Zubereitungsbestandteile verwendet, um den 6 mg / 100 ml Endpunkt anzuzeigen,
der für gesunde Frauen benötigt wird. Weitere höhere Endpunkte, die charakteristisch sind für die Schwere der
den höheren Harnsäurespiegel verursachenden Krankheit können, wenn gewünscht, auch vorgesehen werden.
Ein rasch verfügbarer Jodindikator ist lösliche Stärke, die, wenn sie mit dem unter den Testbedingungen zugegebenen
freien Jod einen Komplex bildet, eine blaue Färbung erzeugt, die unter alkalischen Bedingungen nach Zugabe von Harnsäure
abnimmt. Andere Jod-Indikatoren, die auch verwendet werden können, sind Amylose oder Amylopektin, beides Bestandteile
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der Stärke, Dextrin, 06-Naphthaflairon, Polyvinylpyrrollidon,
Polyvinylalkohol, Qlykogen, Natrlumstärkeglykollat oder andere Polysaccharide, die eine zufriedenstellende Farbreaktion
mit Jod ergeben. Die Stärkemenge liegt am besten bei 0,5 bis 2,5£, vorzugsweise bei 1%, d.h. im Überschuß
gegenüber der Gesamtmenge des möglicherweise in der Zubereitung verfügbaren Jods.
In anderen Fällen muß eine als Indikator brauchbare farbige Substanz eine Reaktion durchlaufen oder an ihr teilnehmen
können, deren Ergebnis Verlust oder Entfernung der Farbe ist, Das Doppelbindungssystem chromophorer Gruppen kann durch
Reduktion beseitigt werden, wobei man eine vollständig gesättigte farblose Verbindung erhält. Diazomethan kann zum
Beispiel zu dem farblosen Methylhydrazln reduziert werden.
Bestimmte farbige Verbindungen erleiden bei Oxidation einen irreversiblen Wechsel oder Verlust der Farbe, wobei sich
farblose Produkte bilden. Ferner kann Farbverlust auch eintreten bei Adsorption oder Freisetzung eines Protons infolge
einer Veränderung der pH-Verhältnisse, zusammen mit einer tautomeren ümordnung der Moleküle und Zerstörung der chromophoren
Gruppe.
Ein Beispiel für einen derartigen Farbwechsel ist das
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p-Nitrophenol.
+ H+
Λ .
O= N-
O = N - OH
farbloe
Dieses Prinzip könnte in vielen Testfällen angewandt werden, in denen die Menge eines sauren Stoffwechselprodukts
auf Grund einer Krankheit zugenommen hat.
Um die gewünschte sichtbare Reaktion, die ein Anzeichen
einer bestimmten Konzentration einer Substanz ist, zu erhalten, muß diese Substanz alleine oder in Verbindung mit
anderen Reaktionsteilnehmern den Indikator irreversibel reduzieren, wenn er ungesättigte chromophore Gruppen enthält,
oder ihn oxidieren können, so daß er sich entfärbt. Wahlweise muß die Substanz Protonen abgeben oder aufnehmen
oder die pH-Bedingungen so ändern können, daß eine Umlagerung in der Indikatorstruktur ausgelöst wird.
In bestimmten Fällen werden zusätzliche Reagenzien benötigt,
um die Farbänderung zu fördern· Zum Beispiel wird in der Testzubereitung für Harnsäure ein Jodlösungsvermittler, wie
Kaliumiodid, benötigt, um die Löslichkeit der Jodquelle
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durch Bildung von Trijodid-Ionen zu erhöhen, die besser
löslich sind als die Jodmoleküle. Etwa 9% Kaliumiodid, bezogen auf das gesamte verfügbare Jod, erwiesen sich als
für den Zweck ausreichend. Andere geeignete Jodlösungsvermittler können andere Jodide oder oberflächenaktive
Mittel einschließen.
Die Anzahl der bekannten farbigen Substanzen, die als Indikatoren geeignet sind, ist sehr groß und es ist daher gewöhnlich
leicht,einen Indikator zu finden, der gut mit dem zu testenden Material reagiert. Dabei sind der pK, das
Oxidations-Reduktionspotential und ähnliche Eigenschaften verschiedener funktioneller Gruppen des Stoffes zu beachten.
Ein anderer Gesichtspunkt bei der Auswahl eines geeigneten Indikators, abgesehen von der Art der betreffenden Reaktion
ist, ob er leicht und preiswert in reinem Zustand erhältlich ist. Vorzugsweise sollte er leicht in wässrigen Systemen
oder anderen üblichen Lösungsmitteln löslich sein, um die Ablagerung auf dem Träger zu erleichtern. Außerdem sollte
er gegen Luft und Licht beständig sein und bei langer Lagerung nicht verderben. Ferner sollte er nicht mit anderen im
Testsystem vorkommenden Komponenten oder Substanzen reagieren und so Verbindungen oder Komplexe bilden, die seine
Wirkung beeinträchtigen.
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2 5 5 O B 3 4
Der feste Träger, auf den die erfindungsgemäße Diagnosezubereitung
aufgebracht wird, soll inert sein und in keiner Weise mit den Bestandteilen der Zubereitung reagieren. Vorzugsweise
soll die Haftung auf der Oberfläche nur mit geringer oder gar keiner Penetration erfolgen.
Die bevorzugte Trägerart ist ein Glasfaserfilter mit geringer Porosität, wie GF/C (Whatman), mit einem Grundgewicht von
2
etwa 55 g/m und einer Wasserdiffusionsgeschwindigkeit von 3,0 cm auf dem vertikalen Pilterstreifen pro Minute; es können aber auch andere inerte Träger, wie solche aus inerten Kunststoff-Pasern oder ähnlichem verwendet werden. Der Träger sollte ein bestimmtes konstantes Volumen der Testzubereitung in das Pasergitter absorbieren können.
etwa 55 g/m und einer Wasserdiffusionsgeschwindigkeit von 3,0 cm auf dem vertikalen Pilterstreifen pro Minute; es können aber auch andere inerte Träger, wie solche aus inerten Kunststoff-Pasern oder ähnlichem verwendet werden. Der Träger sollte ein bestimmtes konstantes Volumen der Testzubereitung in das Pasergitter absorbieren können.
Wahlweise kann der Träger auch ein glatter, nicht adsorbierender Film sein; die Verwendung dieser Art von Träger hat jedoch
den Nachteil, daß das Volumen der aufgebrachten Zubereitung gemessen werden muß, um es konstant und gleichförmig
zu halten.
Der Träger kann seinerseits auf einer undurchlässigen Unterlage, zum Beispiel aus Polyvinylchlorid, befestigt werden,
so daß er geschützt ist und Verunreinigungen sich nicht darauf absetzen oder ihn durchdringen. Vorzugsweise wird
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der feste, Inerte, auf einer Unterlage befestigte Träger in Form von Teststreifen hergestellt. Die Menge der oben
beschriebenen Testzubereitung pro Flächeneinheit des Trägers hängt ab von dem benötigten Endpunkt, der Art der zu testenden
Flüssigkeit und dem konstanten Volumen der Testflüssigkeit, die die Oberfläche des Streifens sättigen oder an ihr
haften wird.
Wenn Flüssigkeiten, die suspendierte Teilchen enthalten, z.B. Blut, getestet werden müssen, dann kann der Träger mit
der darauf abgelagerten Test- oder Diagnosezubereitung geschützt oder ergänzt werden durch, beispielsweise, eine
semi-permeable Membran, die aus Nitrocellulose oder ähnlichem Material bestehen kann. Ein solches Material läßt zwar die
klare Flüssigkeit, nicht aber die suspendierten Feststoffe, wie die Blutkörperchen durch, die andernfalls das Ablesen
des Endpunktes sehr erschweren könnten. Eine solche "Filter-Membran kann zum Beispiel aufgebracht werden durch Immersion
des bereits mit Diagnosezubereitung und vorzugsweise einer Unterlage versehenen Trägers in eine Lösung des membranbildenden
Materials in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel und anschließendes Trocknen.
Geeignete Streifen können für die Gichtdiagnose verwendet werden, wobei die Menge der im Blut vorhandenen Harnsäure
bei Frauen größer als 6 mg/100 ml und bei Männern größer
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als 7 mg/100 ml ist. Unter alkalischen Bedingungen wird, zum Beispiel, in Gegenwart von Borax oder Alkali Harnsäure
zu Allantoin oxidiert; um diese Oxidation anzuzeigen kann ein Indikator aus Trijodid und Stärke verwendet werden.
Bei Oxidation der Harnsäure werden die Trljodid-Ionen zu Jod reduziert, wodurch Entfärbung eintritt. Für Gichttests
werden daher Teststreifen hergestellt, auf die eine Indikatormenge aufgebracht ist, die 6,5 mg/100 ml für Frauen oder
7,5 mg/100 ml für Männer entspricht. Sobald festgestellt worden ist, daß der Harnsäurespiegel im Blut gleich oder
größer als diese Spiegel ist, ist es vorteilhaft, eine Serie von Streifen mit graduierten Endpunkten über 6,5 mg/
100 ml bzw. 7,5 mg/100 ml zu verwenden, um den vorhandenen Harnsäurespiegel genauer zu bestimmen.
Die Harn- oder Blutprobe kann vor dem Test auf einen alkalischen pH von über 9,0 vorzugsweise 9,5 eingestellt werden,
zusätzlich zu einer eventuell notwendigen Entfernung von
Zellen, zum Beispiel aus dem Blut.
Die Testzubereitung kann ferner verbessert und ergänzt werden durch eine semi-permeable Schicht, in die in einer vorherbestimmten
Menge und in unlöslicher Form ein alkalisches Mittel eingelagert ist, so daß der pH der Testflüssigkeit,
wenn diese auf die Diagnosezubereitung aufgebracht wird,
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entsprechend alkalisch eingestellt wird, während sie durch diese Schicht fließt und bevor sie noch die
Diagnosezubereitung selbst erreicht. Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, besonders in feinstgemahlener
Form, erwiesen sich für den Zweck als sehr geeignet. Die Suspension eines solchen Materials in der Membranzubereitung
in einer Lösung von mehr als 1,88 χ 10 mol/1
_2
vorzugsweise 3,77 x 10 mol/1 wurde zum Beispiel bevorzugt als zweite und äußerste semipermeable Schicht
über der inneren semipermeablen Schutzschicht.
Um das Ablesen des vorherbestimmten Endpunktes der zu testenden Reaktion, d.h. wann der Indikator farblos ist,
zu erleichtern, kann ein Vergleichsstreifen hergestellt werden. Ein solcher Vergleichsstreifen ist in jeder Hinsicht
ähnlich zusammengesetzt, wie die eigentliche Diagnose-Testzubereitung, außer daß er keinen oder eine kleinere
Menge des Indikators enthält und daher eindeutig den farblosen Zustand des Trägers zeigen kann, und im letzteren
Fall das Vorhandensein des zu testenden Stoffes innerhalb eines bestimmten Konzentrationsbereichs. Auch wenn
durch die Testflüssigkeit die Farbe zu einem gewissen Grad entstellt wird, wird dieser Effekt durch Verwenden eines
Vergleichsstreifens aufgehoben und der Endpunkt kann immer noch abgelesen werden. Der Vergleichsstreifen wird bequem
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2550R34-
neben dem Testträger angebracht.
Ist die zu testende Flüssigkeit Blut, dann kann das Ablesen
des Endpunktes durch die Gegenwart roter Blutkörperchen behindert werden. Diese können entfernt und dafür das Serum
oder Plasma verwendet werden.
Die roten Blutkörperchen können auch wirksam ferngehalten und von der Streifenoberfläche abgewaschen werden, indem
man eine semipermeable Schicht vorsieht, die nicht nur die Zubereitung schützt,sondern auch als Filter wirkt. Zusätzlich
kann ein Antikoagulans, wie Heparin, dem Blut vor der Verwendung zugesetzt werden um zu verhindern, daß
die roten Blutkörperchen austrocknen und auf dem Streif**'
zusammenkleben, wahlweise kann auch die äußerste semi permeable Schicht oder ihre Oberfläche in geeignerte
Weise imprägniert oder mit einem derartigen Antikoa' überzogen werden.
Die zu testende Flüssigkeit, z.B. Blut, wird auf jedes Feld auf dem Teststreifen aufgetragen, kurze Zeit, z.B.
5 Minuten, darauf belassen, anschließend wird der Streifen unter fließendem Wasser gewaschen und untersucht. Das
Endpunkt-Vergleichsfeld sollte normalerweise keine Färbung aufweisen, aber der Teststreifen kann eine bestimmte
Färbung beibehalten, was darauf hinweist, daß die Konzen-
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- 17 -
tration des Stoffes, z.B. der Harnsäure, geringer ist als für den Endpunkt vorgesehen. Ist die Farbe ausgebleicht,
bedeutet dies eine Konzentration, die dem Endpunkt entspricht oder höher ist, was dem Arzt einen
krankhaften Zustand anzeigen kann und deshalb weitere Tests und Untersuchungen notwendig macht, wofür der
Patient weitere Proben zur Verfügung stellt.
Ein anderer Teil der Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Bestimmung des minimalen oder maximalen Spiegels
eines Stoffes, z.B. Harnsäure, in Flüssigkeiten, wobei eine Probe einer Testflüssigkeit auf die wie oben
beschriebene Testzubereitung aufgebracht wird, die Flüssigkeit
mit der Testzubereitung reagieren kann und das Auftreten oder Fehlen von Farbreaktionen beobachtet wird.
Bei Verwendung mehrerer Zubereitungen, die eine Reihe von Endpunkten darstellen, kann festgestellt werden, daß der
Harnsäurespiegel zwiscnen zwei bestimmten Werten liegt.
Es kann daher ein Testsatz hergestellt werden, der aus einer Reihe erfindungsgemäßer Streifen besteht, jeder
Streifen jedoch mit einer verschiedenen vorherbestimmten Indikatormenge versehen ist. Das Ergebnis ist dann
eine Serie von Streifen, von denen jeder einen anderen kritischen Endpunkt hat, bei dem der Indikator farblos
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Der Vorteil dieser Testzubereitung liegt darin, daß es sich um ein einfaches, billiges und leicht herzustellendes
System ha Ferner ist bei der Anwendung keine teure Ausrüst» ^forderlich und es kann allen praktischen
Ärzten zur Ver ang gestellt werden. Das Ablesen des Ergebnisses wii erleichtert durch das Prinzip der umgekehrten
Kolorimetrie und es ist folglich nicht notwendig, geeichte Farbkarten mit dem Nachteil der ungenauen
visuellen semi-quantitativen Abschätzung der erhaltenen Farbe zu Hilfe zu nehmen. Das Ergebnis ist sehr schnell
verfügbar, was sehr günstig ist im Vergleich zu der langen,über einstündigen Testzeit bei den bisher beschriebenen
und verwendeten Verfahren.
Teststreifen zur Feststellung von Harnsäure
A Herstellung der Testreagenzien
1) Jodquelle
1) Jodquelle
Der Jodgehalt einer jodophoren Zubereitung, nämlich
Wescodyne (Handelsmarke) von Ciba Agrochemical, wurde mittels Titration mit 1 χ 10"2N Natriumthiosulfat bestimmt. Der Jodophor wurde mit Wasser verdünnt um eine
2,5 x 10 ■*' molare Jodlösung zu erhalten. Bei dieser
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Konzentration entspricht Jod, im Komplex mit Stärke und Kaliumiodid 7 mg Harnsäure pro 100 ml für eine Reaktion
im äquivalenten Volumen.
2) JodlösungsVermittler
Es wurde eine 9%±ge Lösung von Kaliumjodid in destilliertem
Wasser hergestellt.
3) Jodindikator
Lösliche Stärke (Ig) wurdgin destilliertem Wasser (90 ml)
suspendiert und 3 Minuten lang gekocht, dann mit destilliertem Wasser (10 ml) verdünnt, um eine 1/Sige Stärkezubereitung
zu erhalten.
4) Testzubereitung
Eine Menge (100 ml) des verdünnten jodophoren Wescodyne
(Handelsmarke) wurde einem aliquoten Anteil (100 ml) der 9%igen Kaliumjodidlösung zugegeben und das Gemisch wurde
zur Vermeidung von Schaum vorsichtig gerührt. Dem Gemisch wurde ein Aliquot (100 ml) der l^igen löslichen
Stärke zugegeben und die so entstandene Zubereitung wurde ohne Schaumbildung leicht gerührt.
5) Zubereitung für die erste Membran
Collodian (25 ml) (Necol-Collodian-Lösung 301 - 26l er-
_ on _
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hältlich von British Drug Houses) wurde in Diäthyläther (75 ml) (Anaesthetic Grade B.P.) verdünnt und gründlich
gemischt. Das Collodian wurde weiter auf 667 verdünnt mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Äthylalkohol
(Volumenverhältnis 9:1).
6) Zubereitung für die zweite Membran mit einem pH-Einsteller
Ein Gemisch (5-10 ml) aus Diäthyläther und Alkoholäther (Volumenverhältnis 9:1) wurde feinstgemahlenem Natriumcarbonat
(800 mg) (wasserfreie "analar" Qualität) zugegeben und die erhaltene Suspension wurde gemahlen, um
alle größeren Zusammenballungen zu zerteilen; dann wurde sie in eine Stöpselflasche umgefüllt, wobei 200 ml des
nach 5) oben hergestellten verdünnten Collodian verwendet wurden. Der Kolben wurde in ein Ultraschall-Bad gestellt
und so länge behandelt, bis alle Zusammenballungen verteilt waren.
Ein Boden eines nicht-weichgemachten Polyvinylchlorids (PVC) (Formula I28/5065 von Bakelite Xylonite Ltd.) wurde
in ein Rechteck (100 χ 54 mm) geschnitten und eine
Fläche (10 mm breit) entlang der Längsseite des Rechtecks
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"" ^ ~ 2550R34
wurde mit grobem Schmiergelpapier aufgerauht.
Ein Streifen (140 - 150 mm lang und 5 mm breit) aus Glasfaserfilter (GFC/Whatman, von Scientific Supplies
Co. Ltd.) wurde zugeschnitten. Klebstoff (Britfix Cellulosenitrat, von Humbrol, Ltd.) wurde auf die Seite
des Glasfaserstreifens aufgetragen, die der Seite mit der gitterförmigen Riffelung gegenüberlag, ebenso auf
einen 5 mm breiten Streifen der aufgerauhten Oberfläche des PVC-Rechtecks. Der Glasfaserstreifen wurde dann mit
der mit Klebstoff versehenen Oberfläche der Unterlage in Kontakt gebracht.
Eine ausreichende Menge der Testzubereitung, hergestellt wie unter A 1) bis 4), wurde etwa 6 mm hoch in einen
flachen Behälter gegeben. Der an dem PVC-Rechteck befestigte Glasfaserstreifen wurde 5 Sekunden lang in das
Reagens getaucht, entfernt und die Kante des Streifens mit Filterpapier in Kontakt gebracht, um restliche
Flüssigkeit zu entfernen. Der Streifen wurde 2 Minuten lang an der Luft aufgehängt und die überschüssige Flüssigkeit
mit Filterpapier entfernt.
Ein Diagnosestreifen wurde wie in Beispiel 1 hergestellt.
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Eine ausreichende Menge der Zubereitung für die erste Membran, hergestellt wie in Beispiel A 5), wurde 6 mm
hoch in einen flachen Behälter gegeben und der Diagnosestreifen wurde darin eingetaucht. Der Streifen wurde an
der Luft getrocknet und zwar in einem lichtdichten Kasten oder Behälter, wobei die PVC-Unterlagsschicht flach lag.
Herstellung eines Vergleichs-Streifens Sin 5mm breiter Streifen Glasfaserfilter (l40 - 150 mm
lang) wurde zugeschnitten. Testzubereitung wurde wie in Beispiel 1 A ,1) bis 4) hergestellt mit der Ausnahme, daß
die Konzentration der jodophoren Jodquelle auf eine Jod-
-4
konzentration von 7,1 x 10 mol/1 reduziert wurde (äquivalent zu 2 mg Harnsäure pro 100 ml), und in einen flachen Behälter gegeben.
konzentration von 7,1 x 10 mol/1 reduziert wurde (äquivalent zu 2 mg Harnsäure pro 100 ml), und in einen flachen Behälter gegeben.
Der Vergleichsstreifen wurde in das Reagens getaucht, entfernt, getrocknet und mit Klebstoff auf der PVC-Unterlage
neben dem wie in Beispiel 1 hergestellten ersten Filterstreifen befestigt.
Ein Vergleichsstreifen wurde wie in Beispiel 3 hergestellt, mit der Maßgabe, daß der Streifen vor der Befestigung auf
609820/1059 -23-
der Unterlage in die Zubereitung für die erste Membran (nach Beispiel 1 A 5) eingetaucht wurde.
Ein Teststreifen aus Glasfaserfilter wurde wie in Beispiel 3 oder 4 hergestellt und dann in 5 mm breite und 50 mm lange
Streifen parallel zur kurzen Achse des Blattes geschnitten.
Teststreifen wurden wie in Beispiel 2, 4 und 5 hergestellt. Eine ausreichende Menge der Zubereitung für die zweite
Membran (wie in Beispiel 1 A 6) hergestellt) wurde in einen flachen Behälter gegeben und die Teststreifen darin eingetaucht.
Sie wurden dann im Dunklen getrocknet.
Es wurde eine Sammelprobe von 24 Stunden-Urin von einem gichtverdächtigen Patienten genommen und der pH unter Verwendung
von festem Natriumcarbonat auf einen Wert von 9,0 eingestellt. Die alkalische Probe wurde 1:7 mit destilliertem
Wasser verdünnt und jeweils ein Tropfen wurde auf den Vergleichs- und den Diagnosestreifen (hergestellt wie
in Beispiel 1, 3 und 5) gegeben und darauf belassen. Nach etwa 5 Minuten wurden die Streifen auf eventuelle Blaufärbung
untersucht und weder der Vergleichsstreifen noch
- 24 609820/1059
der Diagnosestreifen wiesen eine Färbung auf, was darauf hinwies, daß der Harnsäurespiegel gleichwertig oder
größer war als der der Jodquelle und der Patient einen anormal hohen Harnsäurespiegel im Urin zu haben schien,
so daß weitere diagnostische Tests nötig waren.
Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 7 wurde angewandt mit dem Unterschied, daß die Testflüssigkeit Blut war, das nicht
verdünnt worden war, jedoch zusätzlich mit festem Heparin (50 Einheiten pro ml Blut) vorbehandelt worden war und
der verwendete Streifen wurde wie in Beispiel 2, 4 und 5 hergestellt. Außerdem wurden die Streifen vor der Untersuchung
auf Verfärbung unter fließendem Wasser gewaschen, um rote Blutkörperchen zu entfernen.
Das Ergebnis war ähnlich wie in Beispiel 7.
Ein Testverfahren wie in Beispiel 8 wurde angewandt, jedoch
wurde vor dem Test der pH des Blutes nicht eingestellt und der verwendete Teststreifen wurde wie in Beispiel 6
hergestellt. Ein ähnliches Ergebnis wie in Beispiel 7 wurde erhalten.
- 25 609820/1059
Claims (23)
1.) Testzubereitung zur Bestimmung der Anwesenheit eines Stoffes in Flüssigkeiten unter- oder oberhalb einer ausgewählten
Konzentrationsgrenze, dadurch g e kennzeichn'et
, daß eine vorherbestimmte Menge eines farbigen Indikators auf einem festen, inerten Träger
aufgebracht ist und der Indikator so auf den Stoff reagiert, daß er seine Farbe in direktem Verhältnis zur Menge des
vorhandenen Stoffes verliert.
2. Testzubereitung nach Anspruch 1 zur Feststellung von
Harnsäure in Flüssigkeiten unter alkalischen Bedingungen, dadurch gekennzeichnet, daß der
farbige Indikator eine Kombination einer vorherbestimmten Menge einer Jodquelle und eines Jodindikators ist,und zwar
zusammen mit einem Jodlösungsvermittler auf einem festen, inerten Träger.
3. Eine Testzubereitung zur Feststellung von Harnsäure in Flüssigkeiten unter alkalischen Bedingungen, dadurch
gekennzeichnet , daß eine vorherbestimmte Menge einer Jodquelle, eines Jodindikators und eines Jodlösungs-Vermittlers
auf einem festen und inerten Träger kombiniert und so eingestellt ist, daß es bei einer spezifizierten oder
- 26 -609820/1059
höheren Harnsäuremeηge in der zu testenden Flüssigkeit
keine Farbreaktion gibt.
4. Testzubereitung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet , daß die Jodquelle eine Jodlösung ist.
5. Testzubereitung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Jodquelle ein Komplex
ist.
6. Testzubereitung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet , daß die komplexe Jodquelle ein
Jodophor ist.
7. Testzubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, d a durch
gekennzeichnet, daß die Konzentration der Jodquellenzubereitung bei 2,0 χ 10 - mol/1 bis
2,7 x 10"3 mol/1 liegt.
8. Testzubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, d a durch gekennzeichnet, daß der Jodindikator
eine lösliche Stärke, Amylose, Amylopektin, Dextrin, oC-Naphthaflavon, Polyvinylpyrrollidon, Polyvinylalkohol,
Glykogen, Natriumstärkeglykollat oder ein anderes PoIy-
609820/1059
saccharid ist, die eine zufriedenstellende Farbreaktion mit Jod ergeben.
9. Testzubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der
Jodlösungsvermittler ein Jodid oder Surfaktant ist.
10. Testzubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß das Jodid ein Kaliumjodid
ist.
11. Testzubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Konzentration des Jodlösungsvermittlers bei 6 bis 12$ liegt,
12. Testzubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der
Träger ein Glasfaserfilter ist.
13. Testzubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein inertes Filterpapier ist.
14. Testzubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 13,
dadurch gekennzeichnet, daß der
609820/1059 -28-
Träger auf einer undurchlässigen Unterlage befestigt ist.
15· Testzubereitung nach Anspruch Ik, dadurch
gekennzeichnet , daß die Unterlage aus Polyvinylchlorid ist.
16. Testzubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß der
mit der Testzubereitung versehene Träger durch mindestens eine semipermeable Membran geschützt ist.
17. Testzubereitung nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet , daß die semipermeable Membran
aus Nitrocellulose ist.
18. Testzubereitung nach Anspruch l6 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß in die semipermeable Membran ein alkalisches Mittel eingebaut ist.
19. Testzubereitung nach Anspruch 18, dadurch
gekennzeichnet , daß das alkalische Mittel
ein Alkalicarbonat ist.
20. Testzubereitung nach Anspruch 19, dadurch
gekennzeichnet , daß die Konzentration der
609820/1059 -29-
Alkalicarbonat-Zubereitung bei 1,88 χ 10" mol/1 bis
4,5 x ΙΟ"2 mol/1 liegt.
21. Testzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie
mit einem Vergleichsstreifen kombiniert ist.
22. Testzubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß der Vergleichsstreifen
in jeder Hinsicht die gleiche Zusammensetzung wie die Testzubereitung hat, außer daß er keinen oder eine kleinere
Menge des Indikators enthält.
23. Verfahren zur Bestimmung des minimalen oder maximalen Spiegels eines Stoffes, beispielsweise Harnsäure, dadurch gekennzeichnet, daß eine Probe
einer Testflüssigkeit auf die Testzubereitung nach Anspruch 1 bis 22 aufgetragen wird, die Flüssigkeit mit der Testzubereitung
reagieren kann und die Anwesenheit oder das Fehlen einer Farbreaktion beobachtet wird.
609820/1059
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