DE1598809A1 - Diagnostiziermittel fuer Glukose in Fluessigkeiten - Google Patents

Diagnostiziermittel fuer Glukose in Fluessigkeiten

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Description

betreffend
"DiagnoetiZiermittel Mr Glukose in !Flüssigkeiten".
Die Erfindung betrifft ein Diagnostiziermittel für Glukose in Flüssigkeiten, wie z. B. Urin. Insbesondere handelt es sich bei der Erfindung um ein Diagnostiziermittel mit einer verbesserten Zusammensetzung, das eine im Vergleich zu frtÜJßren Diagnostiziermitteln genauere quantitative Bestimmung des Glukosespiegels in Urin gestattet.
Die Bestimmung vom Glukose in Körperfltissigkeiteni wie Urin und Blut, ist ebenso wie die quantitative Bestimmung in diesen von großer Bedeutung für Diabetiker, die ihre Diät hinsichtlioh ihrer Zuckereinnahme kontrollieren und in dieser Hinsicht häufig überwaoht werden müssen durch ·
OOiÖU/0317
eine reguläre Kontrolle des Glukosegehaltes in ihren Körperflüssigkeiten. Ein Mittel für qualitative t und quantitative Glukosebestimmungen kann ebenso "benutzt werden für Routineanalysen von Körperflüssigkeiten in Krankenhäusern und "bei praktizierenden Ärzten, bei Programmen zur Erfassung der Diabetes, sowie zur Unterscheidung der Glukose von anderen Zuckern und dgl.
Da die Frühdiagnose und fortgesetzte Kontrolle bei Diabetes sehr wichtig ist, muß ein für den Kliniker geeigneter Glukosetest möglichst schnell und einfach und genügend empfindlich sein, um Unterschiede in der Verfassung des Patienten widerzugeben.
In der USA-Patentschrift 3 123 443 ist ein Diagnostiziermittel beschrieben, das bisher zum Nachweis der Glukose in Flüssigkeiten, wir Urin, benutzt wurde. Dieses Diagnostiziermittel erwies sich als besonders nützlich zum Nachweis von Glukose in Urin. Es enthielt ein saugfähiges Material, das mit einem Reagenzgemisch getränkt war. Die Tränklösung enthielt Glukoseoxydase, Peroxydase, o-Tolidin-dihydrochlorid als Indikator, einen Zitronensäure/Natriumcitrat-Puffer, Natriumalginat-Gelatine und ff o^y^xyft thvpLe.n-sorbitylrmQ.n;ooleat als oberflächenaktives Mittel. Die Reaktionen
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_ "5 —
der enzymatisohen Prüfungen auf Glukose sind wohlbekannt. Glukoseoxydase katalysiert die aerobe Oxydation der Glukose unter Bildung von Glukonsäure und Wasser stoff per oxyd. Eine Verbindung mit Peroxydase-Aktlvltät ist dann in der Lage, die Oxydation eines Indikators, wie z. B. o-Tolidin-dihydrochlorid, in Gegenwart des von der Glukoseoxydase gebildeten Wasserstoffperoxyds herbeizuführen. Die Menge an oxydiertem
die
Indikator und/dementsprechena resultierende Farbstärke steht in direkter Beziehung zu der in der untersuchten Probe vorhandenen Glukosemenge.
Bei dem beschriebenen Diagnostiziermittel der oben erwähnten Patentschrift wurde Hatriumalginat als Hilfsmittel verwendet, um die Stabilität der auf Glukose ansprechenden Eigenschaften während der lagerung zu erhalten. Die Gelatine diente zur Herstellung der gewünschten Farbreaktion auf Glukose im gesamten Testbereich. des Diagnostiziermittels. Das oberflächenaktive Polyoxyäthylen-sorbityl-monooleat wurde zwecks guter Durohmisohung mit einer wässrigen Alkohollösung benutzt, um eine Reagenzlösung zu erhalten, die dann zu einer gleichmäßigen Tränkung des saugfähigen Materials benutzt werden konnte.
Zwar war das oben beschriebene Diagnostiziermittel ein eindeutiger !Fortschritt, doch wies es einige Nachteile bei der* Herstellung und Anwendung auf. Es war in dem zur
Herstellung der Tränklösung "benutzten wässrigen Alkohollöslich lösungsmittel nicht vollständig/und wenn ein saugfähiges Material mit dieser lösung getränkt und dann getrocknet wurde, so führte dies leicht zu einem Diagnostiziermittel, das einen kleinen Anteil sichtbarer, einzelner Teilchen an der Oberfläche aufwies. Aus ästhetischen Gesichtspunkten waren solche Teilchen unerwünscht. Wird die Reagenzlösung auf ein saugfähiges Material mittels eines Mundstückes mit kleinem Durchmesser gebracht, so neigen die ungelösten Feststoffteilchen dazu, die Öffnung zu verstopfen und beeinträchtigen damit eine gute Anwendung des Reagenzgemisches. Außerdem ermöglichte das frühere Diagnostiziermittel keine ausreichende Unterscheidung der von dem Indikator gebildeten Farbtiefe, um die gewünschte Differenzierung von Glukosemengen bei geringen Glukosekonzentrationen zu ermöglichen.
Es ist ein Ziel der Erfindung, ein Diagnostiziermittel herzustellen, dessen Oberfläche frei von sichtbaren einzelnen Partikeln ist.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Herstellung eines Diagnostiziermittels zur Bestimmung der Glukose in Flüssigkeiten, das im Vergleich zu früheren Reagenzien verbesserte Bestimmungscharakteristika aufweist.
009844/0317,
Erfindungsgemäß wurde ein Diagnostiziermittel für Glukose in Flüssigkeiten hergestellt aus einem saugfähigen Material, in dem der trockene Rückstand einer Tränklöeung enthalten ist, die folgende Bestandteile enthält: ein flüssiges Enzymsystem, das Glukoseoxydaseaktivität besitzt, eine Verbindung, die perosrydierende Wirkung besitzt, ein langkettiges Polymerisat von 3,6-Anhydro-D-Galactose und sulfatisierten D-Galactoseresten, Polyvinylpyrrolidon, einem Derivat eines Mischpolymerisates von Methy1νinylather und Maleinsäureanhydrid, das in der Säure bzw. Teilesterform vorliegen kann, ein Zitronensäure/Uatriumcitrat-Puffersystera, o-Tolidin-dihydrochlorid und Natriumlauroylsarcosinat.
Ein wesentlich neues Merkmal des obigen Gemisches ist der Zusatz von flüssiger GlukoBeozydase, von einem langicettigen Galactose-Polymeren, von Polyvinylpyrrolidon, einem Mischpolymerisat aus Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid und das Watriumlauroylsaroosinat. Diese Bestandteile haben die gepulverte Glukoseoxydase, das Natriumalginat, die Gelatine und das P^y^y^hyl^-SQ^bityl-mpnoQleat der älteren Zusammensetzung ersetzt, womit verbesserte Ergebnisse bei der Herstellung und der Anwendung dieses Prüfmittels zur Bestimmung der Glukose in Flüssigkeit erreicht werden.
Die zur Herstellung des erfindungsgemäßen Diagnostizierraittelß benutzte Glukoseoxydase ist eine flüssige Glukoseoxydase, im wesentlichen frei von Katalaso und unter dem
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Handelsnamen "DeeO Liquid" der Miles Chemical Company erhältlich. Die flüssige Glukoseoxydase wird zweckmäßig in einer Form verwendet, die etwa 1000 Glukoseoxydaseeinheiten pro ml flüssige G-lukoseoxydase enthält. Die Glukoseoxydaseeinheit ist dem Bnzymchemiker "bekannt und definiert als die Menge an Glukoseoxydase, die die Oxydation eines Glukosesu"bstrates mit 3,3 Gew.-^ Glukosemonohydrat, mit 10~ Liter Sauerstoff pro Minute "bei 35° C, einem pH-Wert von 5»1 und nach einer Zeitdauer von 15 Minuten katalysiert. Heben dem genannten Glukoseoxydasepräparat kann auch jedes andere flüssige Enzymsystem, das Glukoseoxydaseaktivität "besitzt, hei der dargelegten Erfindung benutzt werden.
Als Substanzen mit peroxydativer Wirkung können bei der vorliegenden Erfindung verschiedene organische und anorganische Stoffe benutzt werden, z. B. pflanzliche Peroxydasen, wie Meerrettich-Peroxydase und Kartoffel-Peroxydase, aber auch kleinere Mengen an Stoffen, die eine geringe Tönung oder einen definierten, vorher bestimmbaren, Farbuntergrund besitzen, wie normales Gesamtblut, rote Blutkörperchen, lyophilisiertes Gesamtblut und ähnliche Substanzen.mit Oxydasewirkung. Auch anorganische Verbindungen mit Peroxydasewirkung können Verwendung finden, wie z# B. Mischungen aus Kaliumiodid und Natriuramolybdat oder andere Jodide, wie Natrium- und Ammoniumjodide bzw. andere Molybdate,
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wie Natrium- und AmmoniuiBmolybdate. Darüberhinaus können Urohemin und eine Anzahl anderer Porphyrin-Verbindungen mit Peroxydasewirkung "benutzt werden. Andere Verbindungen, die keine Enzyme sind, aber Peroxydaeeaktivität besitzen, sind z. B. Eisensulfocyanat, Eisentannat, ]?erri-ferrocyanid, Kaliumoaromsulfat und dgl.
Bei dem Mischpolymerisat aus Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid, das als Mischungskomponente für das neue Diagnostiziermittel geeignet ist, handelt es sich um ein äquimolares Reaktioneprodukt von Methylvinyläther und Maieinsäureanhydrid der [formel ϊ
OCH,
oh CH oh.
ι ι
Ό ' η
wobei "nM eine positive Zahl darstellt mit einem Wert, der im Falle einer Lösung vom 1 Grew.-$ Polymerisat in Methyläthylketon einer spezifieohen Viskosität von etwa 0,1 bis entspricht. Dieses Hisch|folyinerisat ist käuflich erhältlich unter dem Hanäelsnainen "|{aiitteH A^M der General Aniline and Film Corporation. Löst Ben das Mischpolymerisat in Wasser auf, bildet es ein SäureÄerivat mit der folgenden Formel:
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CH1
0OH3
CH —
0 =
CII
ο:
CH ί
C I
OH
Wird das Mischpolymerisat in Alkohol mit der Formel ROH aufgelöst, wobei R den organischen Rest darstellt, so wird ein partieller I'Jster mit der folgenden !Formel gebildet:
OCH.
CH,
CH
O
CH
OH
CH
c I
OR
Da das erfindungsgemäße Diagnostiziermittel mittels wässriger Alkohollösungen hergestellt wird, enthält das Endprodukt entweder die Säure- oder die Teilesterform oder ein Gemisch beider.
AIc Indikator wird in der vorliegenden Erfindung vorzugsweise o-Tolidin-dihydrochlorid benutzt. Dieser Indikator liefert verschiedene Blau-Farbtiefen, wenn er durch Peroxydase in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd, das von der analysierten Glukose erhalten wird, oxydiert wird.
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Das Reagenzgemisch, das bei dem "vorliegenden neuen Diagnostiziermittel für Glukose in Urin benutzt wird, sollte bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 6, vorzugsweise etwa 5, gehalten werden. Dieser pH wird durch das Zitronensäure/ Natriumcitrat-Puffersystera aufrechterhalten.
Durch die Anwesenheit der oben beschriebenen Mischpolyrnerinate wird die Farbtiefe des oxydierten Indikators verbessert in Verbindung mit Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 40 000, einem langkettigen Polymeren von 3,6-Anhydro-D-Galactose und cuifatisierten D-Galactoseresten. Diese ParbverStärkung ist von Wert für die Unterscheidung verschiedener Parbstärken, vor allem bei niedrigen G-iukosegehälten (etwa 0,1 Gew.-?£)· Dien ist beispielsweise besonders wichtig bei einem Glukosetent, der zur Fesbstellung einer Anfangsdiabetes verwendet wurden soll.
Das langkettige Polymerisat von 3,6-Anhydro-D-Galactose und sulfatisierten D-Galactoseresten ist käuflich erhältIioh von Marine Colloids Inc. unter dem Handelsnamen "Viscarin". Das langkettige Polymerisat hat ein Molekulargewichfc von mehreren Hunderttausend.
Um die gewünschten Lösungselgenachaften zu erhalten, wurde auch ein oberflächenaktives Mittel zugesetzt, vorzugs-
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weise das von der G-eigy Chemical Go. als "Sarkosyl ΪΤΙ30" in den Handel gebrachte Natriumlauroylsarcosinat.
"Vorzugsweise wird ein !Farbstoff verwendet, um Tönungen der saugfähigen Komponente zu maskieren und um eine Untergrundfarbe zu liefern, die zu der von dem Indikator gebildeten Farbe in Kontrast steht. Zweckniaßigerweise wird eine robe Untergrundfarbe hierbei angewandt als Kontrast zu den blauen Farben, die von dem o-Tolidin-dihydroehlorid bei Anwesenheit von Glukose gebildet werden. Ein solches Gemisch erzeugt ein breites Spektrum von rot (keine Glukose anwesend) über violett (etwa 0,1 Gew.-# Glukose) und purpur (etwa 0,25 bis 0,5 Gew.-^ Glukose) zu dunklem purpur (mehr als etwa 0,5 Gew.~i» Glukose). Wie schon ausgeführt, wird das neue Diagnostiziermittel hergestellt durch Tränken einer saugfähigen Komponentenit dem oben beschriebenen, in wässrigem Alkohol gelüsten Reagenzgemisch. Dieses Tränken kann entweder durch Eintauchen des saugfähigen Materials in die flüssige Mischung erreicht werden oder durch Aufgießen der flüssigen Mischung auf die Oberfläche des aufsaugenden Materials; das so erhaltene getränkte Material wird dann in geeigneter Weise getrocknet.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert:
BAD
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Beispiel
Zu 2,75 1 destillierten] Wasser bei 85° C werden 25 g eines langlcettigen Polymeren aus 3,6-Änhydro-D-Gralactose und sulfatisierten D-Galactoseresten hinzugefügt. Das Material ist unter dem Handelsnamen "Viscarin" von der Marine Colloids Inc. in den Handel gebracht worden. Die Mischung wurde dann solange gerührt, bis die Feststoffe sich lösten. Dann wurden 250 g Polyvinylpyrrolidon hinzugefügt mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 40 000, und die Mischung wurde erneut gerührt, bis die Peststoffanteile sich lösten. Darauf wurde die Lösung auf 25° G herabgekühlt und 250 ml denaturierten Alkohols hinzugefügt.
Durch Mischen von 0,9 g FD&C Red Fo. 4 "dyestuff" (O.I. 14 700) und 2,0 g FD&C Red ϊίο. 3 "dyestuff" (C.I. 45 430) in 450 ml destilliertem V/asser bei Raumtemperatur wurde eine Farbstofflösung erhalten, die dann mit der oben genannten Lösung gemischt wurde, später als Lösung A bezeichnet.
Eine Indikatorlösung wurde durch Auflösen von 50 g o-Tolidin-dihydrochlorid ii)i>50 ml destilliertem Wasser bei 95° C hergestellt.
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Durch Lösen von 154»2 g wasserfreier Zitronensäure und 679j2 g Natriumcitrat in 2,08 1 destillierten Wassers bei Raumtemperatur wurde eine Pufferlösung hergestellt, zu der dann 1,8 1 denaturierten Alkohols zugegeben wurden. Die alkoholische Pufferlösung wurde dann mit der Indikatorlösung gemischt, und die resultierende lösung wurde mit der Lösung A zusammengegeben, um das als Lösung B bezeichnete Gemisch zu ergeben.
Eine Lösung eines Mischpolymerisates wurde hergestellt durch Mischen von 75 g "Gantrez An 139", einem Mischpolymerisat aus Methylνinyläther und Maleinsäureanhydrid, hergestellt von der General Aniline and Film Corporation, mit 1,5 1 destillierten Wassers bei 95 G. Nach Ablauf der Reaktion zwischen Mischpolymerisat und Wasser wurde die Lösung auf 25° G gekühlt und mit destilliertem Wasser auf das ursprüngliche Lösungsvolumen nachgefüllt. Diese Lösung wurde dann zu Lösung B hinzugegeben, um die Lösung C zu erhalten.
ICine Losung eines oberflächenaktiven Stoffes wurde durch Mischen von 25 g Natriuralauroylsarcosinat, unter dein Handelsnamen "Sarkosyl FL 30" von der Geigy Chemical Co. auf den Markt gebracht, mit 250 ml destillierten Wassers hergestellt. Diese Lösung wurde dann zu Lösung C hinzugefügt,
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um die lösung D zu erhalten. Eine EnzyrnlÖsung wurde zubereitet durch Mischen von 5 g Meerrettichperoxydase und 760 ml flüssiger Glukoseoxydase mit einer Aktivität von etwa 1000 Glukoseox^daseeinheiten pro ml. Die flüssige Glukoseoxydase wurde von der Miles Chemical Company erhalten und trägt den Handelsnamen "DeeO Liquid". Diene l&izymlösung wurde dann zur Lösung D hinzugefügt, um die Losung E zu bilden.
Ein Streifen saugfähigen Filterpapiers wurde dann durch die Lönung JJ hindurchgezogen, um das Filterpapier mit dem Reagenzgemisch der Lösung E zu tränken. Dieses wurde dann bei etV^a 100° C 10 Minuten lang getrocknet. Das getrocknete/ behandelte Tesfcfcld des erhaltenen Streifens hatte gleichmäßige Farbe und Struktur, keine sichI,baren diskreten Teilchen an der Oberfläche und dementsprechend ein ästhetisch angenehmes Aussehen.
Das so hergestellte Diagnostiziermittel wurde dann für einen Cflukosetest in Urin verwendet. Er zeigte im Vergleich zu den mit zuvor bekannten Glukosereagentien erhaltenen Farben eine verbesserte Farbdifferenzierung, besonders bei niedrigen Glukosegehalten.
Das oben hergestellte Diagnontiziermittel zeigte die gewünschte Farbreaktion auf Glukooe gleichförmig über das
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-H-
ganze getränkte Iestgebiet und erwies außerdem ein hohes Maß an Stabilität, das eine ausgedehnte*Haltbarkeit gewährt.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung ein verbessertes Diagnostiziermiutel, das besonders nützlich ist zum Nachweis von Glukosegehalten in Urin. Dieses Diagnostiziermittel enthält ein saugfähiges Material, in dem sich der getrocknete Rückstand einer flüssigen Lösung befindet, die flüssige Glukoseoxydase, Peroxydase, Polyvinylpyrrolidon, ein Derivat eines Mischpolymerisates von Methy!vinylether und Maleinsäureanhydrid', ein langkettiges Galactosepolymerisat, Zitronensäure/ Natriumcitrat-Puffer, o-Tolidin-dihydrochJ.orid-Indikator und Katriuralauroylsarcosinat als oberflächenaktives Mittel enthält.
Patentanspruch
XIII6929
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QQ98U/Q317

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Diagnostiziermittel für Glukose in Flüssigkeiten, gekennzeichnet durch ein saugfähiges Trägermaterial enthaltend Glukoseoxydase, eine Substanz mit Peroxydase-Aktivität, Zitronensäure/Natriumcitrat-Puffer, o-Tolidindihydrochlorid, Polyvinylpyrrolidon, ein Derivat eines Mischpolymerisates von Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid, wobei sich dieses Derivat von der Säureform oder der Teilesterform ableiten kann, Natriumlauroylsarcosinat und ein langkettiges Polymerisat von 3,6-Anhydro-D-Galactose und sulfatisierten D-Galactoseresten.
    XIIIXV
    009844/0317
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