KR101504571B1 - 디스펩시아 진단 검사약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디스펩시아의 진단에 유효하게 이용할 수 있는 위 배출능 측정용 조성물 및 위 배출능 측정 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 디스펩시아의 진단 검사약 및 디스펩시아의 진단 방법, 위 배출능 부전을 원인으로 하는 위장 장해를 가지는 환자에 대한 치료(약물 요법을 포함함) 효과를 측정하는 방법을 제공한다. 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물은 생체 내에서 표지 CO2 가스로 변환되어 호기 중에 배설되는, 동위 원소 C 또는 O의 적어도 한쪽으로 표지되어 이루어지는 피리미딘 화합물을 유효 성분으로서 이용하는 것을 특징으로 한다. 또한 본 발명의 방법은 해당 조성물을 피험자에게 경구 투여하고, 호기 내에 배설된 표지 CO2의 양이나 그 거동을 측정함으로써 실시할 수 있다.

Description

디스펩시아 진단 검사약{TEST AGENT FOR DIAGNOSING DYSPEPSIA}
본 발명은 디스펩시아(Dyspepsia)의 진단에 유효하게 사용되는 위 배출능 측정용 조성물 및 위 배출능 측정 방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 위의 배출 기능의 저하를, 호기(呼氣)를 이용하여 비침습적으로 측정할 수 있는 조성물 및 해당 조성물을 이용한 위의 배출 기능의 측정 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 디스펩시아의 진단 검사약 및 디스펩시아의 진단 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 위장약, 특히 소화관 운동 기능에 관여하는 약물에 대해 디스펩시아 환자 등의 위 배출능 부전을 원인으로 하는 위장 장해를 가지는 환자에 대한 약효 또는 치료 효과를 측정하는 방법에 관한 것이다.
현대는 여러가지 현상이 어지럽게 변화하는 스트레스가 많은 사회이다. 그에 수반하여 위장의 통증이나 불쾌감(상복부 통증·상복부 불쾌감, 위트림, 속쓰림, 상복부 팽만감, 조기 만복감, 구역, 구토 등)을 호소하는 환자가 늘고 있다. 이러한 증상을 장기간 가지면서도 위 투시, 내시경 검사 또는 복부 초음파 검사에서 이상이 인정되지 않는 환자는 지금까지 복부 부정 수소라 하여 치료 대상에서 제외되거나 만성 위염으로 진단되어 치료받아 왔다.
그런데 최근 이러한 증상은 소화관의 기능 장해에 원인이 있다고 여겨지게 되었고, 미국에서는 「내시경적으로 기질적 질환이 없음에도 불구하고 상복부의 부정 수소가 4주 이상 있는 병적 상태」를, 만성 위염과 구별하여 "비궤양성 상부 소화관 증후군"(Non-ulcer Dyspepsia: NUD) (이하 '디스펩시아'라 한다)이라고 칭하게 되었다(1987년 미국 소화기병 학회).
디스펩시아는 자각 증상에 따라 (1) 위 식도 역류형(속쓰림, 산 역류, 역류감, 트림), (2) 운동 부전형(조기 팽만감, 복부 팽만감, 식욕 부진, 구역, 구토), (3) 궤양 증상형(야간 통증, 공복시 통증, 주기적 불쾌감·복통) 및 (4) 비특이형(상기 (1)~(3)에 해당하지 않는 것)으로 분류되는데, (1)을 제외한 (2)~(4)는 대체로 기능성 상부 소화관 증후군(Functional Dyspepsia: FD)이라 칭해진다(ROME Ⅱ 기준: 비특허문헌 1 참조). 이들 디스펩시아 중에서 특히 많은 것이 (2)의 형태(운동 부전형)이고, 전체의 30~40％ 정도를 차지한다고 여겨지고 있다(비특허문헌 2 참조).
디스펩시아에 대한 치료는 약에 의한 대증 요법이 주를 이룬다. (1) 위 식도 역류형은 위산과의 관계가 깊으므로 위산 분비를 억제하는 약이 이용되며, 또한 (4) 비특이형은 심리적 요인의 관여가 고려된다는 점에서 항불안제나 항우울제가 이용되되, 하기에 나타내는 바와 같이 소화관 운동 기능 개선약이 이러한 치료의 중심이 되고 있다:
(1) 위 식도 역류형: 산 분비 억제약, 제산약, 소화관 운동 기능 개선약
(2) 운동 부전형 및 (3) 궤양 증상형: 소화관 운동 기능 개선약
(4) 비특이형: 소화관 운동 기능 개선약, 항불안제, 항우울제.
그런데 디스펩시아의 진단은 위장의 통증이나 불쾌감(상복부 통증·상복부 불쾌감, 위트림, 속쓰림, 상복부 팽만감, 조기 만복감, 구역, 구토 등)을 장기간 가지면서도 내시경 검사나 복부 초음파 검사 등에 의해 기질적인 질환이 인정되지 않는 경우, 즉 제외 진단에 의해 수행된다. 또한 디스펩시아는 주로 환자의 주관에 의한 점이 크므로 진단이 어렵다. 이러한 점이 환자에게 정신적 또는 금전적 부담을 지우고 있을 뿐 아니라 적절한 치료를 늦추어 환자의 삶의 질(QOL, Quality of Life)을 악화시키는 요인으로도 되고 있다.
따라서 간편하고 고정밀도로 디스펩시아를 진단할 수 있으면, 디스펩시아 환자의 정신적, 금전적 부담을 경감시키고 또한 그 치료에 크게 공헌할 수 있을 것으로 생각된다.
디스펩시아의 주요 원인은 위 배출능의 저하이므로, 그 진단에는 위 배출 기능의 측정 기술을 이용할 수 있다. 그런데 종래의 위 배출능 측정 방법은 고가이거나 침습적이고 또한 구속 시간도 길어 환자의 정신적 및 육체적 부담이 큰 반면에 측정 정밀도가 충분하지 않다는 문제를 가지고 있다. 예를 들면 종래의 위 배출능 측정 방법 중 아이소토프법(예를 들면 신티그래피(Scintigraphy) 등)은 방사성 동위 원소를 사용하기 때문에 관리가 번잡함과 함께 측정에 고가의 감마 카메라가 필요하므로, 그 사용이 전문 시설에 한정된다는 문제가 있다. 또한 X선 불투과성 마커법은 마커가 위로부터 식물(食物)과 동시가 아니라 식물이 모두 배출된 후에 배출되기 때문에 위 본래의 배출 기능을 정확하게 검사할 수 없다는 문제가 있다. 또한 아세토아미노펜법은 아세토아미노펜의 부작용에 의해 간 장해나 약제 알레르기가 발증할 우려가 있고, 또한 이는 소장에서의 흡수, 간장에서의 대사, 신장으로부터의 배설 등 체내에서 다른 영향을 받으므로 위 배출 기능을 정확하게 검사할 수 없다는 문제를 내포한다. 또한 일정 시간 후의 혈중의 아세토아미노펜 농도를 측정하기 위해 채혈이라는 침습적 처치를 필요로 하는 문제도 있다.
또한 그밖의 위 배출능 측정 방법으로서는 초음파로 위내 체적 및 위내 잔존물을 측정하는 방법(초음파(Ultrasound)법), MRI로 위 배출능을 측정하는 방법(자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging)법), 위 전도를 측정하여 위의 운동 기능을 평가하는 방법(위전도검사(Electrogastrography)) 등도 제안되고 있지만, 이것들은 (ⅰ) 진단법의 정밀도에 문제가 있고, (ⅱ) 일정한 기준이 없어 실시자에 의해 판단이 가지가지이고, (ⅲ) 진단시 피험자를 장시간 구속하는 등과 같은 문제를 가지고 있다(비특허문헌 3~4 등 참조).
비특허문헌 1: Talley Nj et al., Gut 45 (Suppl 2): Ⅱ 37-42, 1999 비특허문헌 2: Quarteo AO et al., Dig Dis Sci 43: 2028-2033, 1998 비특허문헌 3: J. Smooth Muscle Res. (Jpn. Sec.)6: J-75~J-91, 2002 비특허문헌 4: J. Smooth Muscle Res. (Jpn. Sec.)6: J-129~J-138, 2002
본 발명은 디스펩시아의 진단에 유효하게 이용할 수 있는 위 배출능 측정용 조성물, 특히 호기를 이용하여 위의 배출 기능을 간편하고도 비침습적으로 측정할 수 있는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 디스펩시아의 진단에 유효하게 이용할 수 있는 위 배출능 측정 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 즉, 본 발명의 주요 목적은 디스펩시아의 진단 검사약 및 디스펩시아의 진단 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 디스펩시아 환자 등의 위 배출능 부전을 원인으로 하는 위장 장해를 가지는 환자에 대한 치료(약물 요법을 포함함) 효과, 특히 소화관의 운동 기능에 관여하는 약물의 약효 또는 치료 효과를 측정하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
호기 시험을 이용하여 위의 배출 기능을 진단 평가하기 위한 검사 프로브로서 요망되는 특성으로 하기의 4가지를 들 수 있다:
(1) 위로부터 흡수되지 않고 십이지장 이하의 소화관(십이지장, 공장, 회장 등)에서 흡수된다.
(2) pH 변동(소화관 pH)에 의해 흡수가 영향을 받지 않는다.
(3) 흡수율 및 대사율이 높아 동위체 표지 CO2로서의 호기 배출률(회수율)이 높다.
(4) 흡수 후의 대사가 빠르다.
본 발명자들은 상기 과제의 해결에 있어서 상기 특성을 구비한 위 배출 기능 검사 프로브의 개발을 목표로 예의 검시를 거듭한 바, 동위 원소 C 또는 O로 표지되어 이루어지는 우라실이나 티민과 같은 피리미딘 화합물이 상기 4가지 특성을 구비하고 있어 이것들을 피험자에게 경구 투여하고, 호기로 배설된 동위체 표지 CO2의 양이나 그 거동을 측정함으로써 해당 피험자의 위 배출능을 간편하게 측정할 수 있다는 것을 발견하였고, 해당 측정 방법이 비침습적인 디스펩시아 진단 방법으로서 유효하다는 것을 확인하였다. 또한 이러한 피리미딘 화합물을 이용한 위 배출능 측정 방법에 따르면, 해당 피험자에 대한 약물 등의 치료 효과를 평가할 수 있고, 피험자(환자)에 따라 보다 적절하고 유효한 치료 방법을 선택하여 설정할 수 있다는 것을 확신하였다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 하기의 태양을 가진다:
(Ⅰ) 위 배출능 측정용 조성물
(Ⅰ-1) 생체 내에서 표지 CO2 가스로 변환되어 호기 중에 배설되는, 동위 원소 C 또는 O의 적어도 한쪽으로 표지되어 이루어지는 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하는 위 배출능 측정용 조성물.
(Ⅰ-2) 동위 원소가 13C, 14C 및 18O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1종인 (Ⅰ-1) 기재의 위 배출능 측정용 조성물.
(Ⅰ-3) 표지 피리미딘 화합물이 우라실 또는 티민인 (Ⅰ-1) 또는 (Ⅰ-2) 기재의 위 배출능 측정용 조성물.
(Ⅱ) 디스펩시아 진단 검사약
(Ⅱ-1) (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물로 이루어지는 디스펩시아 진단 검사약.
(Ⅱ-2) 상기 디스펩시아가 위 배출능 부전을 원인으로 하는 디스펩시아인 (Ⅱ-1) 기재의 디스펩시아 진단 검사약.
(Ⅱ-3) 상기 디스펩시아가 운동 부전형 디스펩시아인 (Ⅱ-2) 기재의 디스펩시아 진단 검사약.
(Ⅲ) 위 배출능 측정 방법
(Ⅲ-1) (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 피험자에게 경구 투여하고, 호기 내에 배설되는 표지 CO2의 양 또는 그 거동을 측정하는 것을 특징으로 하는 위 배출능 측정 방법.
(Ⅲ-2) (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 위 배출능의 저하 또는 항진이 의심되는 피험자에게 경구 투여하고, 호기 내에 배설된 표지 CO2의 양 또는 그 거동을, 동일한 조성물을 이용하여 얻어지는 정상인의 호기에의 배설 표지 CO2의 양 또는 그 거동과 비교하는 것으로 이루어지는 (Ⅲ-1) 기재의 위 배출능 측정 방법.
또, 상기 (Ⅲ-1) 내지 (Ⅲ-2)의 방법은 하기와 같이 바꿔 말할 수도 있다:
(Ⅲ-1') (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 경구적으로 섭취한 피험자로부터 채취한 호기를 피험 시료로 하여, 해당 피험 시료 중의 표지 CO2의 양을 인 비트로(in vitro)로 측정하는 것을 특징으로 하는 위 배출능 측정 방법.
(Ⅲ-2') (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 경구적으로 섭취한 위 배출능의 저하 또는 항진이 의심되는 피험자로부터 채취한 호기를 피험 시료로 하여, 해당 피험 시료 중의 표지 CO2의 양을 인 비트로로 측정하고, 얻어진 측정값을, 동일한 조성물을 섭취한 정상인으로부터 채취한 호기 중의 표지 CO2의 양과 비교하는 것으로 이루어지는 (Ⅲ-1') 기재의 위 배출능 측정 방법.
(Ⅳ) 디스펩시아의 진단 방법
(Ⅳ-1) (Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-3) 중 어느 하나에 기재된 디스펩시아 진단 검사약을 피험자에게 경구 투여하고, 호기 내에 배설되는 표지 CO2의 양 또는 그 거동으로부터 위 배출능을 측정하는 것을 특징으로 하는 디스펩시아의 진단 방법.
(Ⅳ-2) (Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-3) 중 어느 하나에 기재된 디스펩시아 진단 검사약을 디스펩시아가 의심되는 피험자에게 경구 투여하고, 호기 내에 배설되는 표지 CO2의 양 또는 그 거동을, 동일한 검사약을 이용하여 얻어지는 정상인의 호기에의 배설 표지 CO2의 양 또는 그 거동과 비교하여 해당 피험자의 위 배출능을 측정하는 것으로 이루어지는 (Ⅳ-1) 기재의 디스펩시아의 진단 방법.
(Ⅳ-3) 위 배출능 부전을 원인으로 하는 디스펩시아의 진단 방법인 (Ⅳ-1) 또는 (Ⅳ-2)에 기재된 진단 방법.
(Ⅳ-4) 운동 부전형 디스펩시아의 진단 방법인 (Ⅳ-3)에 기재된 진단 방법.
또, 이들 (Ⅳ-1) 내지 (Ⅳ-4)의 방법은 하기와 같이 바꿔 말할 수도 있다:
(Ⅳ-1') (Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-3) 중 어느 하나에 기재된 디스펩시아 진단 검사약을 경구적으로 섭취한 피험자로부터 채취한 호기를 피험 시료로 하여, 해당 피험 시료 중의 표지 CO2의 양을 인 비트로로 검출하여 위 배출능을 측정하는 것을 특징으로 하는 디스펩시아의 진단 방법.
(Ⅳ-2') (Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-3) 중 어느 하나에 기재된 디스펩시아 진단 검사약을 경구적으로 섭취한 디스펩시아가 의심되는 피험자로부터 채취한 호기를 피험 시료로 하여, 해당 피험 시료 중의 표지 CO2의 양을 인 비트로로 측정하고, 해당 측정값을, 동일한 검사약을 섭취한 정상인으로부터 채취한 호기 중의 표지 CO2량과 비교하여 해당 피험자의 위 배출능을 측정하는 것으로 이루어지는 (Ⅳ-1') 기재의 디스펩시아의 진단 방법.
(Ⅳ-3') 위 배출능 부전을 원인으로 하는 디스펩시아의 진단 방법인 (Ⅳ-1') 또는 (Ⅳ-2')에 기재된 진단 방법.
(Ⅳ-4') 운동 부전형 디스펩시아의 진단 방법인 (Ⅳ-3')에 기재된 진단 방법.
(Ⅴ) 약효 또는 치료 효과의 측정 방법
(Ⅴ-1) 피험자에 대한 위장의 치료 전후에, 해당 피험자에게 (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물 또는 (Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-3) 중 어느 하나에 기재된 진단 검사약을 경구 투여하고, 치료 후의 호기 내에의 표지 CO2의 배설량 또는 그 거동과 치료 전의 표지 CO2의 배설량 또는 그 거동을 비교하는 것으로 이루어지는 해당 치료의 피험자에 대한 위장 치료 효과의 측정 방법.
(Ⅴ-2) 피험자에의 위장약의 투여 전과 투여 후에, 해당 피험자에게 (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물 또는 (Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-3) 중 어느 하나에 기재된 진단 검사약을 경구 투여하고, 위장약 투여 후의 호기 내에의 표지 CO2의 배설량 또는 그 거동과 위장약 투여 전의 표지 CO2의 배설량 또는 그 거동을 비교하는 것으로 이루어지는 위장약의 약효 또는 그 피험자에 대한 치료 효과의 측정 방법.
(Ⅴ-3) 위장약이 소화관 운동 기능에 관여하는 약물인 (Ⅴ-2)에 기재된 측정 방법.
(Ⅴ-4) 위 배출능 부전을 원인으로 하는 디스펩시아 환자에 대한 위장약의 약효 또는 치료 효과의 측정 방법인 (Ⅴ-1) 내지 (Ⅴ-3) 중 어느 하나에 기재된 측정 방법.
(Ⅴ-5) 운동 부전형 디스펩시아 환자에 대한 위장약의 약효 또는 치료 효과의 측정 방법인 (Ⅴ-1) 내지 (Ⅴ-3) 중 어느 하나에 기재된 측정 방법.
또, 이들 (Ⅴ-1) 내지 (Ⅴ-5)의 방법은 하기와 같이 바꿔 말할 수도 있다:
(Ⅴ-1') 위장의 치료 전후에, (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물 또는 (Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-3) 중 어느 하나에 기재된 진단 검사약을 경구적으로 섭취한 피험자로부터 채취한 호기를 피험 시료로 하여, 치료 후의 피험 시료 중의 표지 CO2량과 치료 전의 피험 시료 중의 표지 CO2량을 비교하는 것으로 이루어지는 해당 피험자에 대한 위장 치료 효과를 측정하는 방법.
(Ⅴ-2') 위장약의 투여 전과 투여 후에, (Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물 또는 (Ⅱ-1) 내지 (Ⅱ-3) 중 어느 하나에 기재된 진단 검사약을 경구적으로 섭취한 피험자로부터 채취한 호기를 피험 시료로 하여, 위장약 투여 후의 피험 시료 중의 표지 CO2량과 위장약 투여 전의 피험 시료 중의 표지 CO2량을 비교하는 것으로 이루어지는 위장약의 약효 또는 그 피험자에 대한 치료 효과의 평가 방법.
(Ⅴ-3') 위장약이 소화관 운동 기능에 관여하는 약물인 (Ⅴ-2')에 기재된 측정 방법.
(Ⅴ-4') 위 배출능 부전을 원인으로 하는 디스펩시아 환자에 대한 위장약의 약효 또는 치료 효과의 평가 방법인 (Ⅴ-1') 내지 (Ⅴ-3') 중 어느 하나에 기재된 측정 방법.
(Ⅴ-5') 운동 부전형 디스펩시아 환자에 대한 위장약의 약효 또는 치료 효과의 측정 방법인 (Ⅴ-1') 내지 (Ⅴ-3') 중 어느 하나에 기재된 측정 방법.
(Ⅵ) 사용
(Ⅵ-1) 생체 내에서 표지 CO2 가스로 변환되어 호기 중에 배설되는, 동위 원소 C 또는 O의 적어도 한쪽으로 표지되어 이루어지는 피리미딘 화합물의, 디스펩시아 진단 검사약의 제조를 위한 사용.
(Ⅵ-2) 동위 원소가 13C, 14C 및 18O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1종인 (Ⅴ-1) 기재의 사용.
(Ⅵ-3) 피리미딘 화합물이 우라실 또는 티민인 (Ⅵ-1) 또는 (Ⅵ-2) 기재의 사용.
본 발명에 있어서 '디스펩시아'란 「내시경적으로 기질적 질환이 없음에도 불구하고 상복부의 부정 수소가 4주 이상 있는 병적 상태」["비궤양성 상부 소화관 증후군"(Non-ulcer Dyspepsia: NUD)]를 의미한다. 본 발명이 대상으로 하는 디스펩시아는 바람직하게 위 배출능 부전이 하나의 원인이 되는 디스펩시아이다. 이러한 디스펩시아에는 기능성 상부 소화관 증후군(Functional Dyspepsia: FD), 특히 운동 부전형 디스펩시아가 포함된다. 또, 여기에서 위 배출능 부전이란 위 배출 기능이 정상이 아님을 의미하고, 위 배출능의 소실뿐 아니라 위 배출능의 저하가 포함된다.
본 발명의 조성물에 따르면, 간단하고 정밀도 좋게 인간 또는 동물의 위 배출 기능을 측정할 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물은 위의 운동 기능 및 해당 운동 기능 장해에 기인하는 질환을 객관적으로 진단하기 위해 유용함과 함께, 소화관의 운동 기능에 관여하는 약물의 약효나 환자에 대한 치료 효과를 측정 평가하기 위해 유효하게 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 디스펩시아 진단 검사약에 따르면, 피험자의 위 배출능의 저하를 간단하고 정밀도 좋게 측정하여 디스펩시아를 진단할 수 있다. 특히 본 발명의 검사약은 호기 중에 표지 탄산 가스로서 배설되는 표지 피페리딘 화합물을 유효 성분으로 하기 때문에, 해당 검사약에 의하면, 피험자에게 정신적 또는 육체적 부담을 지우지 않고 호기 시험에 의해 간편하게 디스펩시아를 진단할 수 있다. 또한 해당 검사약은 디스펩시아 환자에 대한 치료(약물 요법을 포함함) 효과, 특히 소화관의 운동 기능에 관여하는 약물의 약효나 그 치료 효과를 측정하고 평가하는데 유효하게 사용할 수 있다.
도 1은 위(stomach), 십이지장(duodenum), 공장(jejunum) 및 회장(ileum)에서의 우라실(6-14C 우라실)의 흡수를 나타내는 도면이다.
도 2는 우라실의 체내 동태를 나타내는 도면이다.
도 3은 실험예 3에서 위 배출 지연 모델(쥐)(프로판테리넬(propantherinel) 전처리)과 위 배출능이 정상인 쥐(대조군(control))에게 2-13C 우라실을 경구 투여한 경우에 호기로 배설된 13CO2의 거동을 경시적으로 나타낸 결과이다.
도 4는 실험예 4에서 2-13C 우라실을 20명의 위 부전 마비가 의심되는 환자에게 투여한 경우에 호기로 배설된 13CO2의 거동을 경시적으로 나타낸 결과이다.
도 5는 도 4의 결과로부터 위 배출능 정상, 위 배출능 저하 및 위 배출능 부전의 3군으로 분류된 각 군의 환자에 대해 2-13C 우라실 투여 후 20분 후의 혈장 중의 2-13C 우라실 농도를 나타낸다.
도 6은 실시예 2의 과립제를 3명의 정상인(피험자 A, B 및 C)에게 투여한 경우에 호기로 배설된 13CO2의 거동을 경시적으로 나타낸 결과이다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
(Ⅰ) 위 배출능 측정용 조성물 및 (Ⅱ) 디스펩시아 진단 검사약
본 발명의 위 배출능 측정용 조성물은 생체 내에서 표지 CO2 가스로 변환하여 호기 중에 배설되는, 동위 원소 C 또는 O의 적어도 1종으로 표지되어 이루어지는 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하는 것이다.
해당 조성물에서 이용되는 피리미딘 화합물은 피리미딘 골격을 가지는 화합물이며, 경구 투여 후, 생체 내에서 표지 CO2 가스로 변환하여 호기 중에 배설되도록 동위 원소 C 또는 O의 적어도 1종으로 표지된 것이다. 구체적으로는 우라실, 티민, 시토신 및 5-메틸시토신 등의 피리미딘 염기를 들 수 있다. 바람직하게는 (1) 위로부터 전혀 또는 거의 흡수되지 않고 전부 또는 그 대부분이 십이지장 이하의 소화관(십이지장, 공장, 회장 등)에서 흡수되고, 그 후 분해 또는 대사되어 표지 CO2 가스로서 호기로 배설되는 것이다. 또한 (2) 소화관 내의 pH 변동에 의해 흡수가 영향을 받지 않는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 (3) 흡수율 및 대사율이 높아 호기 중에의 표지 CO2 가스로서의 배설률(회수율)이 높은 것이다. 특히 바람직하게는 상기 특성에 더하여 (4) 흡수 후의 대사가 빠른 것이다. 이러한 특성을 구비하는 피리미딘 화합물로서 적합하게는 우라실 및 티민을 들 수 있다.
피리미딘 화합물 중의 탄소 원자 또는 산소 원자의 표지에 이용되는 동위체로서는 특별히 제한되지는 않지만, 구체적으로는 13C, 14C 및 18O을 들 수 있다. 이러한 동위체는 방사성 및 비방사성을 구별하지 않지만, 안전성의 관점에서 바람직하게 비방사성 동위 원소이다. 이러한 동위 원소로서는 적합하게 13C을 들 수 있다.
구체적으로는 본 발명에서 이용되는 피리미딘 화합물은 피리미딘 대사 경로를 거쳐 생성되는 CO2의 적어도 일부가 동위체 표지되어 이루어지도록 동위체 표지되어 이루어지는 것이다. 예를 들면 이와 같은 피리미딘 화합물로서는 피리미딘 골격의 2 위치의 탄소 원자가 동위체로 표지되어 이루어지는 화합물을 들 수 있다. 구체적으로는 2-13C 표지 우라실, 2-13C 표지 티민 및 2-13C 표지 시토신 등을 예시할 수 있다. 바람직하게는 2-13C 표지 우라실 및 2-13C 표지 티민이다.
피리미딘 화합물을 이들 동위체로 표지하는 방법은 특별히 제한되지 않고, 통상적으로 사용되는 방법이 널리 채용된다(사사키, 「5.1 안정 동위체의 임상 진단에의 응용」: 화학의 영역 107 「안정 동위체의 의·약학, 생물학에의 응용」pp.149-163(1975) 난코도(南江堂); 카지하라(梶原), RADIOISOTOPES, 41, 45-48(1992) 등). 이들 동위체 표지 피리미딘 화합물의 일부, 특히 2-13C 표지 우라실은 상업적으로 입수할 수 있어 간편하게는 이러한 시판품을 사용할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여 후, 그 중에 배합된 피리미딘 화합물이 십이지장 이후에서 흡수되고, 또한 대사된 후에 표지 CO2 가스로서 호기로 배설되는 것이면 좋고, 그것을 만족시키는 것이라면 그 형태, 동위체 표지 피리미딘 화합물 이외의 성분, 각 성분의 배합 비율, 조성물의 조제 방법 등을 특별히 제한하는 것은 아니다.
형태로서는 경구 투여 형태이면 좋고, 액제(시럽제를 포함함), 현탁제 및 유제 등의 액상 형태; 정제(나제(裸劑), 피복제를 포함함), 저작정제, 캡슐제, 환제, 산제(분말제), 세립제 및 과립제 등의 고형 형태 등 임의의 경구 투여 형태를 채용할 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 제제 형태를 가지는 것에 한하지 않고 상기 표지 피리미딘 화합물을 포함하고 본 발명의 작용 효과를 저해하지 않는 것이면 좋고, 상기 표지 피리미딘 화합물을 임의의 식품 소재와 조합하여 고형식, 유동식 또는 액상식의 형태를 가지는 것이어도 좋다.
본 발명의 조성물은 실질상 유효 성분인 상기 동위체 표지 피리미딘 화합물만으로 이루어지는 것이어도 좋지만, 본 발명의 작용 및 효과를 손상시키지 않는 한 다른 성분으로서 각 제제 형태(투여 형태)에 따라 통상적으로 당업계에서 이용되는 약학상 허용되는 임의의 담체 및 첨가물을 배합한 형태이어도 좋다.
이 경우, 유효 성분으로서 배합하는 동위체 표지 피리미딘 화합물의 양으로서는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 조성물 100 중량％ 중 1~95 중량％의 비율을 들 수 있고, 바람직하게는 이러한 범위에서 적절히 조정할 수 있다.
본 발명의 조성물을, 예를 들면 정제, 저작정제, 캡슐제, 환제, 산제(분말제), 세립제 및 과립제 등의 고형 형태로 성형할 때에는 각종 형태에 따라 각종 담체 또는 첨가제를 이용할 수 있다.
담체 또는 첨가제로서, 예를 들면 유당, 백당, 덱스트린, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 에리스리톨, 인산 이수소 칼슘, 염화 나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산 칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 심플 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 셀락, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 인산 칼륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트린, 풀루란 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 가루, 라미나란 가루, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 유당, 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 등의 붕해제; 백당, 스테아르산, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕해 억제제; 폴리소르베이트 80, 제4급 암모늄염기, 라우릴 황산 나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제 활석, 스테아르산염, 붕산 가루, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드상 규산, 자당 지방산류, 경화유 등의 활택제; 구연산, 무수 구연산, 구연산 나트륨, 구연산 나트륨 이수화물, 무수 인산 일수소 나트륨, 무수 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 나트륨 등의 pH 조정제; 산화 철, β 카로틴, 산화 티탄, 식용 색소, 구리 클로로필, 리보플라빈 등의 착색제; 및 아스코르브산, 염화 나트륨, 각종 감미료 등의 교미제(corrigent) 등을 사용할 수 있다.
정제는 필요에 따라 통상의 제피를 가한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 필름 코팅정, 이중정, 다층정 등으로 할 수 있다. 또한 캡슐제는 통상의 방법에 따라 유효 성분인 동위체 표지 피리미딘 화합물을 상기에 예시한 각종 담체와 혼합해서 경화 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전시켜 조제된다.
또, 본 발명의 조성물에 있어서 특히 피험자의 개체 차이에 의한 편차가 적고 높은 정밀도로 위 배출능을 측정하기 위한 적합한 조성물로서 (a) 동위체 표지 피리미딘 화합물과 (b) 당 및／또는 당 알코올을 혼합 분쇄하고, 이로써 얻어지는 분말 원료를 이용해서 제제화하여 이루어지는 조성물을 들 수 있다.
여기에서 사용되는 당 및 당 알코올은 약학적으로 허용되는 한 특별히 제한되는 것은 아니다. 예를 들면 당에 관해서는 글루코오스, 갈락토오스, 플룩토오스, 크실로오스, 아라비노오스, 만노오스 등의 단당류; 맥아당, 이소말토오스, 셀로비오스, 유당, 자당, 트레할로스 등의 이당류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 글루코오스 및 자당이다. 또한 당 알코올에 관해서는 예를 들면 에리스리톨, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 환원 팔라티노스, 락티톨 등을 들 수 있다. 바람직하게는 만니톨, 크실리톨, 에리스리톨, 더 바람직하게는 만니톨이다. (b) 성분으로서 바람직하게는 당 알코올이다.
또한 조성물 중의 (a) 성분의 배합 비율로서 적합하게는 조성물의 총 중량에 대해 5~20 중량％, 바람직하게는 6~18 중량％, 보다 바람직하게는 8~15 중량％를 들 수 있다. 또한 (b) 성분의 배합 비율은 조성물의 총 중량에 대해 통상 80~95 중량％, 바람직하게는 82~94 중량％, 보다 바람직하게는 85~92 중량％를 들 수 있다.
(a) 성분에 대한 (b) 성분의 배합 비율로서는 제한되지는 않지만, 예를 들면 (a) 성분 100 중량부에 대해 상기 (b) 성분이 400~1900 중량부, 바람직하게는 450~1550 중량부, 더 바람직하게는 550~1150 중량부의 비율을 예시할 수 있다.
이러한 조성물은 적합하게는 (a) 성분과 (b) 성분을 포함하는 분말 원료를 이용해서 제제화함으로써 제조된다. 상기 분말 원료는 바람직하게는 (a) 성분과 (b) 성분을 상기 비율로 혼합하고 분쇄 처리함으로써 조제할 수 있다. 분말 원료의 입자 지름은 특별히 제한되지 않지만, 피험자간의 편차를 억제하고 위 배출능 측정의 정밀도를 높인다는 관점에서 50％ 입자 지름이 40㎛ 이하, 바람직하게는 50％ 입자 지름이 30㎛ 이하, 더 바람직하게는 50％ 입자 지름이 5~20㎛인 것이 바람직하다. 또한 그 입도 분포로서 바람직하게는 50％ 입자 지름이 40㎛ 이하이고 또한 90％ 입자 지름이 200㎛ 이하인 것; 더 바람직하게는 50％ 입자 지름이 30㎛ 이하이고 또한 90％ 입자 지름이 100㎛ 이하인 것; 특히 바람직하게는 50％ 입자 지름이 5~20㎛이고 또한 90％ 입자 지름이 10~70㎛인 것이 예시된다. 이러한 입도 분포는 건식 레이저법(측정 조건; 초점 거리: 100㎜, 평균화 횟수: 10회, 평균화 간격: 5밀리초, 공기 압력: 0.4㎫)으로 측정된다.
또, 상기 분말 원료의 조제에 채용되는 분쇄 처리로서는 제한되지 않지만, 건식 분쇄기를 이용한 분쇄 처리가 바람직하다. 해당 건식 분쇄기로서 구체적으로는 해머 밀 분쇄기, 핀 밀 분쇄기, 제트 밀 분쇄기 등을 예시할 수 있다.
해당 조성물은 상기 (a) 성분과 (b) 성분으로 이루어지는 것이어도 좋으며, 또한 이들 성분이 상기 배합 비율로 포함되는 것이면 다른 성분을 첨가하여 제제화되어도 좋다. 이 경우의 다른 성분으로서는 전술한 임의의 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제(예를 들면 부형제, 결합제, pH 조정제, 붕해제, 흡수 촉진제, 활택제, 착색제, 교미제, 향료 등)로서, (a) 및 (b) 성분과 동일하게 분쇄 처리된 것인 것이 바람직하다. 제제의 형태는 고형의 경구 투여 형태이면 특별히 제한되지 않으며, 세립제, 과립제, 산제(분말제), 정제(나제, 피복제를 포함함), 캡슐제, 환제 등의 형태를 임의로 채용할 수 있다. 그 중에서도 세립제나 과립제 등의 입상 제제, 특히 압출 조립(造粒)에 의해 만들어진 입상 제제가 적합하다.
입상 형태로 조제하는 경우, 해당 제제의 평균 입자 지름으로서는 통상 1400㎛ 이하, 바람직하게는 50~1200㎛, 더 바람직하게는 100~1000㎛가 예시된다. 이와 같은 입자 지름의 입상 제제로 함으로써 보다 높은 정밀도로 위 배출능을 측정하는 것이 가능해진다. 상기 제제 입자 지름은 진동 체법[구체적으로는 측정 장치: 로봇 시프터 RPS-95(세이신 기업), 진동 레벨: 5, 시프트 타임: 5분, 펄스 간격: 1초]에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 조성물의 단위 투여 형태 중에 배합되는 동위체 표지 피리미딘 화합물(유효 성분)의 양은 측정 시료 및 배합하는 유효 성분의 종류 등에 따라 다르므로 일괄적으로 정할 수 없으며 케이스에 따라 적절히 조절하여 설정할 수 있다. 예를 들면 유효 성분의 동위체 표지 피리미딘 화합물로서 2-13C 표지 우라실 등의 동위체 표지 우라실을 이용하는 경우, 단위 투여당 조성물 중에 동위체 표지 우라실을 1~1000㎎／body, 바람직하게는 10~100㎎／body의 범위로 포함하는 것이 바람직하고, 다른 동위체 표지 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하는 경우에도 이에 준거하여 적절히 조정할 수 있다.
본 발명의 위 배출능 측정용 조성물은 이것을 경구적으로 복용한 후에 호기 중에 배설되는 표지 CO2 가스의 양 또는 그 배설 거동을 측정함으로써 해당 피험자의 위 배출 기능을 평가할 수 있다.
구체적으로는 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물은 피험자에게 경구적으로 섭취된 후, 위에 들어가고 이어서 위의 수축 이완 운동이나 연동 운동에 의해 최종적으로 위의 유문으로부터 배출된다. 위 유문으로부터 배출되면, 십이지장 이후의 소화관 내(십이지장, 공장, 회장 등)에서 유효 성분인 동위체 표지 피리미딘 화합물이 빠르게 흡수되고 대사되어 호기 중에 표지 CO2 가스로서 배설된다. 본 발명에서 이용하는 동위체 표지 피리미딘 화합물은 위 내에서 전혀 또는 거의 흡수되지 않고, 위 배출 후에 빠르게 흡수되고 대사되어 호기 중에 표지 CO2 가스로서 배설되는 것인 것을 특징으로 한다. 따라서 호기 중의 표지 CO2 가스의 배설 거동(구체적으로는 예를 들면 호기 중에 배설되는 12CO2당 동위체 표지 CO2 가스의 비율[동위체 표지 CO2／12CO2]로서 나타난다)은 본 발명의 조성물, 다시 말해 동위체 표지 피리미딘 화합물의 위 배출 속도(위 배출 시간)에 의존한다.
구체적으로는 조성물 투여 후 소정 시간의 호기 중의 13CO2 가스량, 탄산 가스 Δ(‰)값[조성물 투여 전 및 투여 후의 각 호기 채취시의 호기 중 13CO2／12CO2 농도비(δ13C값)의 차이] 또는 13CO2 가스의 처음 속도를 위 배출 기능의 지표로 할 수 있다. 예를 들면 정상인의 탄산 가스 Δ(‰)값 또는 처음 속도를 기준으로 하여 그에 대해 피험자가 보다 낮은 탄산 가스 Δ(‰)값 또는 처음 속도를 나타내는 경우, 해당 피험자는 위 배출 기능이 저하되었다고 진단할 수 있다.
또, 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물의 투여는 위 배출능 측정용 조성물 단독이어도 좋으며, 시험식과 함께 또는 시험식의 섭취 직전 또는 직후에 실시할 수도 있다. 바람직한 방법은 시험식을 섭취한 직후에 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물을 투여하는 방법이다. 여기에서 이용되는 시험식은 본 발명의 조성물에 의한 위 배출능 측정의 작용 효과를 저해하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않고, 또한 고형식, 유동식 및 액상식 중 어느 형태이어도 좋다.
전술한 바와 같이, 디스펩시아(비궤양성 상부 소화관 증후군)의 주요 원인은 소화관 운동 기능 장해, 특히 위 배출능의 저하이다. 따라서 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물은 디스펩시아, 특히 위 배출능의 부전을 주요 원인으로 하는 디스펩시아(예를 들면 운동 부전형 디스펩시아)의 진단 검사약으로서 유효하게 이용할 수 있다. 그러므로 상기 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물에 관한 설명은 모두 디스펩시아 진단 검사약에 관한 설명으로서 원용할 수 있다.
(Ⅲ) 위 배출능 측정 방법 및 (Ⅳ) 디스펩시아의 진단 방법
본 발명은 또한 전술한 위 배출능 측정용 조성물을 이용하는 위 배출능 측정 방법이다. 위 배출능의 측정은 동위체 표지 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하는 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물을 동물 또는 인간 등에게 경구 투여하고 호기를 채취하여 해당 호기 시료로 배설되는 표지 CO2 가스의 양 또는 그 거동을 조사함으로써 실시할 수 있다.
예를 들면 동위 원소로서 13C을 이용하는 경우에는, 통상의 방법인 13C 호기 검사법에 따라 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물을 피험자에게 경구 투여한 후, 경시적으로 호기를 채취하여 호기 중에 배설되는 13CO2량을 13CO2／12CO2량(δ13C값)으로 하여 그 경시적 거동을 측정함으로써 위 배출능을 측정할 수 있다.
본 발명의 위 배출능 측정용 조성물은 위 내에서 전부 또는 거의 흡수되지 않고, 위 배출 후에 소화관 내의 pH에 영향을 받지 않고 십이지장 이후(십이지장, 공장, 회장 등)에서 빠르게 흡수되고 대사되어 높은 비율로 호기 중에 표지 CO2 가스로서 배설된다는 특성을 가지는 동위체 표지 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하기 때문에, 위의 배출 운동 기능을 직접적이고 정밀도 좋게 반영하여 측정할 수 있다. 또한 위 배출능 측정용 조성물을 동위체 표지 피리미딘 화합물과 당 및／또는 당 알코올의 분말 원료로부터 조제한 경우에는, 피험자간에서의 편차를 억제하여 보다 정밀도 좋게 위의 배출 운동 기능을 측정할 수 있다.
위 배출능의 측정은 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물을 1회뿐 아니라 수회 반복해서 실시함으로써, 또한 절식 조건하나 섭식 조건하 등의 여러 상이한 조건하에서 여러 번 실시함으로써 한층더 높은 정밀도로 정확히 실시할 수 있다. 호기 시료 중에 포함되는 표지 CO2의 측정·분석은 사용하는 동위 원소가 방사성인지 비방사성인지에 따라 다르지만, 액체 신틸레이션 카운터법, 질량 분석법, 적외 분광 분석법, 발광 분석법, 자기 공명 스펙트럼법 등과 같이 일반적으로 사용되는 분석 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 바람직하게는 측정 정밀도의 관점에서 적외 분광 분석법 및 질량 분석법이다.
본 발명의 위 배출능 측정용 조성물의 투여 방법은 전술한 바와 같지만 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물의 투여 단위 형태 중에 배합되는 동위체 표지 피리미딘 화합물의 양은 이용하는 표지 화합물의 종류 등에 따라 다르므로 일괄적으로 정할 수 없으며 케이스에 따라 적절히 조절하여 설정할 수 있다. 예를 들면 표지 피리미딘 화합물로서 2-13C 우라실을 이용하여 호기 테스트에 의해 측정하는 경우, 단위 투여당 제제로는 2-13C 우라실을 1~2000㎎, 바람직하게는 10~300㎎의 범위로 포함하는 것이 바람직하다. 또한 다른 동위체 표지 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하는 경우에도 이에 준거하여 적절히 조정할 수 있다.
해당 위 배출능 측정 방법을 이용함으로써 피험자의 배출능의 저하 또는 항진을 진단 평가하는 것이 가능하다. 구체적으로는 해당 진단은 상기 방법에 의해 측정되는 피험자의 호기로 배설되는 표지 CO2 가스의 양 또는 그 거동을, 표준 대조군(정상 피험자에게서 호기로 배설되는 표지 CO2 가스의 양 또는 그 거동)과 비교함으로써 실시할 수 있다.
예를 들면 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물을 피험자에게 투여한 후에 호기 중에 배설되는 표지 탄산 가스(13CO2)량 또는 탄산 가스 Δ(‰)(조성물 투여 후의 δ13C값과 조성물 투여 전의 δ13C값의 차이)값을 경시적으로 측정하고, 그 배설 패턴과 표준 대조군(정상 피험자)의 배설 패턴을 대비함으로써 피험자의 위 배출능을 진단 평가할 수 있다.
또한 호기로 배설되는 13CO2의 처음 속도로부터도 위 배출능 저하의 유무를 평가할 수 있다. 이 방법에 따르면 피험자의 구속 시간을 한층 더 단축시키는 것이 가능해진다. 이 경우, 피험자에 대해 호기로 배설되는 13CO2의 처음 속도가 표준 대조군(정상 피험자)의 13CO2 처음 속도보다도 늦은 경우에 위 배출능이 저하되었다고 판단할 수 있다.
전술한 바와 같이, 디스펩시아(비궤양성 상부 소화관 증후군)의 주요 원인은 소화관 운동 기능 장해, 특히 위 배출능의 저하이다. 따라서 이상에서 설명하는 위 배출능 측정 방법은 디스펩시아, 특히 위 배출능의 부전을 주요 원인으로 하는 디스펩시아(예를 들면 운동 부전형 디스펩시아)의 진단 방법으로서 유효하게 이용할 수 있다. 그러므로 상기 본 발명의 위 배출능 측정 방법에 관한 설명은 모두 디스펩시아 진단 방법에 관한 설명으로서 원용할 수 있다. 또 이 경우, 위 배출능 측정용 조성물 대신에 전술한 디스펩시아 진단 검사약이 이용된다.
(Ⅴ) 약효 또는 치료 효과의 측정 방법
상기 위 배출능 측정 방법을 이용함으로써 위장약, 특히 소화관 운동 기능에 관여하는 약물에 대해 그 약효 또는 개개의 피험자에 대한 치료 효과를 측정하는 것이 가능하다. 구체적으로 해당 측정은 피험자에게 위장약, 특히 위 운동 기능에 관여하는 약물을 투여하기 전과 투여한 후의 각각에 있어서, 본 발명의 위 배출능 측정용 조성물을 이용하여 위 배출능을 측정하고 양자를 비교함으로써 실시할 수 있다. 이로써 그 약물 자체의 약효를 평가할 수 있다. 또한 개개로 피험자에 대한 약물의 치료 효과를 평가하는 것도 가능하며, 그 결과 개개의 피험자에게 적합한 약물을 선별하는 수단으로서도 이용할 수 있다.
또, 소화관 운동 기능에 관여하는 약물로서는 소화관 운동 기능 개선제, 소화관 운동 기능 항진제 또는 소화관 운동 기능 부활제(구체적으로는 아세틸콜린 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 D2 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 오피오이드 작동약, 한방약[육군자탕, 반하사심탕, 안중산]) 또는 소화관 운동 기능 억제제(항콜린약이나 무스카린 수용체 길항약 등) 등과 같이 위의 연동 운동을 항진적 또는 억제적으로 조절하는 작용을 가지는 약물을 들 수 있다.
또한 해당 방법은 피험자로서 디스펩시아 환자, 특히 위 운동 기능의 부전을 주요 원인으로 하는 디스펩시아 환자(운동 부전형 디스펩시아 환자)를 대상으로 하여 실시할 수도 있다. 이 경우, 개개의 디스펩시아 환자에 대한 약물 요법의 효과를 측정할 수 있고, 개개의 환자에 따라 적절한 약물, 소화관 운동 기능에 관여하는 약물(상기 소화관 운동 기능 개선제, 소화관 운동 기능 항진제 또는 소화관 운동 기능 부활제)을 선택할 수 있다. 즉, 상기 방법은 디스펩시아 환자에 대한 약물, 특히 소화관 운동 기능에 관여하는 약물의 약효를 측정하는 방법 또는 디스펩시아 환자에 대한 약물의 치료 효과를 측정하는 방법으로서 유효하게 이용할 수 있다. 그 구체적인 측정 방법에 대해서는 전술한 위 배출능 측정 방법의 설명을 원용할 수 있다.
이하에 실시예 및 실험예를 들어 본 발명을 한층 더 명확하게 한다. 다만 본 발명은 이들 실시예 등에 의해 전혀 제한되지 않는다.
실시예 1 액제
2-13C 우라실(분자량 113.08: Cambridge Isotope Laboratory제) 100㎎을 0.1N-NaOH／식염수(saline) 용액(조정) 50㎖에 용해시켜 수용액의 형태를 한 조성물을 조제하였다(20μ㏖／㎖의 비율로 2-13C 우라실을 포함함).
실시예 2 과립제
(1) 과립제의 조제
2-13C 우라실(Cambridge Isotope Laboratory제) 20g과 D-만니톨(만니트, 교와(協和) 발효제) 380g을 혼합한 후, 샘플 밀(KIIWG-1F, 후지(不仁) 파우달제)에 도입하고 혼합 분쇄(분쇄 조건; 분쇄 로터 회전수: 12800rpm, 샘플 공급 모터 회전수: 약 10rpm, 스크린: 1㎜ 펀치 스크린)하여 분말 원료를 조제하였다. 얻어진 분말 원료 200g을 계량하여 스피드 니더(NSK-150, 오카다(岡田) 정공제)에 넣고 정제수 20g을 첨가하여 반죽하였다. 이어서 얻어진 습식 분체를 φ1㎜ 구멍의 돔 다이를 장착한 압출 조립기(돔 그랜 DG-1L, 후지 파우달제)로 압출하고, 60℃로 설정한 송풍 건조기(SPHH-200, 에스펙제)로 건조시켰다. 건조 후의 제제 중 눈 크기 1400㎛의 체를 통과하고 동시에 눈 크기 355㎛의 체를 통과하지 않은 것을 2-13C 우라실 5 중량％ 함유 과립제로서 얻었다.
이렇게 얻어진 2-13C 우라실 5 중량％ 함유 과립제의 입자 지름을 진동 체법[구체적으로는 측정 장치: 로봇 시프터 RPS-95(세이신 기업), 진동 레벨: 5, 시프트 타임: 5분, 펄스 간격: 1초]에 의해 측정한 바, 표 1에 나타내는 결과가 얻어졌다.
입자 지름 비율(중량％)
1400㎛ 이상 2.09
1000㎛ 이상 1400㎛ 미만 7.29
850㎛ 이상 1000㎛ 미만 22.07
710㎛ 이상 850㎛ 미만 59.04
500㎛ 이상 710㎛ 미만 8.99
355㎛ 이상 500㎛ 미만 0.09
250㎛ 이상 355㎛ 미만 0.00
150㎛ 이상 250㎛ 미만 0.09
150㎛ 미만 0.34
계 100.0
(2) 용해성 평가
실온하에서 200㎖의 비커에 수도수 100㎖를 넣고 자력 교반기(RCN-7D, EYELA제)를 이용하여 200rpm으로 교반하면서 상기 과립제 2000㎎을 투입하여 육안으로 제제 용해까지의 시간을 측정하였다. 또한 과립제를 투입하여 3분 경과했을 때에 상기 제제가 녹고 남은 것에 대해서도 육안으로 평가하였다. 그 결과, 용해까지에 걸린 시간은 1분 10초로 짧고, 3분 경과 후의 녹고 남은 것은 매우 소량이었다.
실시예 3 과립제
2-13C 우라실(Cambridge Isotope Laboratory제) 20g과 D-만니톨(만니트, 교와 발효제) 180g을 혼합한 후, 샘플 밀(KIIWG-1F, 후지 파우달제)에 도입하고 혼합 분쇄(분쇄 로터 회전수: 12800rpm, 샘플 공급 모터 회전수: 약 10rpm, 스크린: 1㎜ 펀치 스크린)하여 분말 원료를 조제하였다. 얻어진 분말 원료 144g을 계량하여 스피드 니더(NSK-150, 오카다 정공제)에 넣고 정제수 14.4g을 첨가하여 반죽하였다. 이어서 얻어진 습식 분체를 φ1㎜ 구멍의 돔 다이를 장착한 압출 조립기(돔 그랜 DG-1L, 후지 파우달제)로 압출하고, 60℃로 설정한 송풍 건조기(SPHH-201, 에스펙제)로 건조시켰다. 건조 후의 제제 중 눈 크기 1400㎛의 체를 통과하고 동시에 눈 크기 355㎛의 체를 통과하지 않은 것을 2-13C 우라실 10 중량％ 함유 입상 제제로서 얻었다.
실시예 4 정제
2-13C 우라실(Cambridge Isotope Laboratory제) 100g, 유당(H.M.S사제) 60g, 옥수수 전분(콘스타치, 니폰 쇼쿠힌 가코(日本食品化工)제) 25g, 결정 셀룰로오스(세오라스 PH301, 아사히 가세이(旭化成)제) 10g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L 미세 분말, 니폰 소다(日本曹達)제) 4g을 스피드 니더(NSK-150, 오카다 정공제)에 넣고 혼합한 후, 정제수 40g을 첨가하여 반죽하였다. 이어서 얻어진 반죽 분체를 3㎜ 펀치 스크린을 장착한 스피드 밀(ND-02, 오카다 정공제)에 의해 조립한 후, 70℃로 설정한 송풍 건조기(SPHH-200, 에스펙제)로 건조시켰다. 건조 후 얻어진 입상체를 16호 체에 통과시켜서 정립(整粒)하고, 정립 후의 입상체 199g에 스테아르산 마그네슘(다이헤이(太平) 화학산업제) 1g을 첨가하여 타정용 과립으로 하였다. 이 타정용 과립을 φ8㎜ 모서리각 R의 펀치 및 다이를 장착한 단발 타정기(No. 2B, 기쿠스이(菊水) 제작소제)를 이용하여 1정이 200㎎이 되도록 타정하여 정제를 얻었다.
실시예 5 분말 제제
(1) 제제의 조제
2-13C 우라실(Cambridge Isotope Laboratory제) 20g 및 D-만니톨(만니트, 교와 발효제) 180g을 잘 혼합한 후, 샘플 밀(SAM, 나라(奈良) 기계사제)에 투입하여 혼합 분쇄 처리(분쇄 날개 형상: 핀 타입, 로터 회전수: 4000rpm, 스크린: 3㎜ 펀치 스크린)하여 분말 제제를 조제하였다.
(2) 입도 분포 측정
상기 분말 제제에 대해 건식 입도 분포 측정 장치(LDSA-1500A, 도니치(東日) 컴퓨터사제)를 이용하여 초점 거리: 100㎜, 평균화 횟수: 10회, 평균화 간격: 5밀리초 및 공기 압력: 0.4㎫의 조건하에서 입도 분포를 측정하였다. 측정한 입도 분포로부터 10％ 입자 지름(10％D[㎛]), 50％ 입자 지름(50％D[㎛]) 및 90％ 입자 지름(90％D[㎛])을 산출한 결과를 표 2에 나타낸다.
10％D(㎛) 50％D(㎛) 90％D(㎛)
5.74 14.95 56.58
표 2에 나타내는 바와 같이 입자가 작아져 충분한 분쇄 효과가 얻어진 것이 확인되었다.
실시예 6~10, 11~15
상기 실시예 1~5에서 2-13C 우라실 대신에 2-13C 티민을 이용해서 동일하게 하여 액제(실시예 6), 과립제(실시예 7 및 8), 정제(실시예 9) 및 분말 제제(실시예 10)를 조제하였다. 또한 상기 실시예 1~5에서 2-13C 우라실 대신에 2-13C 시토신을 이용해서 동일하게 하여 액제(실시예 11), 과립제(실시예 12 및 13), 정제(실시예 14) 및 분말 제제(실시예 15)를 조제하였다.
실험예 1
쥐(수컷, Wister계 쥐, 8주령)를 이용하여 펜토바르비탈 마취하에서 개복한 후, 위, 십이지장, 공장 및 회장의 각 부위를 결착하여 각 소화기(위, 십이지장, 공장, 회장) 내에서 루프를 작성하였다. 구체적으로 위에 대해서는 유문부, 십이지장에 대해서는 유문부 및 유문부로부터 아래로 20㎝, 공장에 대해서는 트라이츠 인대(Treitz'ligament) 아래 10㎝와 그 아래 20㎝, 및 회장에 대해서는 맹장으로부터 위로 20㎝와 회맹부를 각각 결착하였다.
이어서 주사 바늘을 이용하여 증류수에 용해시킨 20μ㏖／㎖의 6-14C 우라실(Moravek Biochemicals, Inc.제)의 수용액을 1㎖／㎏의 비율로 각 소화관 루프에 주입하고, 주입 부위를 접착제로 봉쇄하였다. 6-14C 우라실 수용액을 주입한 후, 5, 10, 20, 30, 45 및 60분째에 경정맥으로부터 주사통을 이용하여 채혈하고 혈청 분리제를 넣은 튜브로 옮겼다. 이것을 3000rpm으로 15분 동안 원심 분리하여 혈청을 얻었다. 이어서 액체 신틸레이션 카운터를 이용하여 혈청 중의 방사능을 측정하였다. 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1에 나타낸 결과로부터 알 수 있듯이, 우라실은 위에서는 거의 흡수되지 않고 십이지장 이하의 소화관(십이지장, 공장 및 회장)에서 흡수되었다.
실험예 2
2-13C 우라실(Cambridge Isotope Laboratory제)을 그대로 각종 pH의 브리튼-로빈슨(Britton-Robinson) 완충액(pH 2, 4, 6 및 8)에 용해시켜 포화 용액을 조제하였다. 각 용액을 고속 액체 크로마토그래피에 가하여 용액 중에 용해되어 있는 2-13C 우라실 양을 측정하고 용해도(w／v％)를 산출하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
완충액의 pH 용해도(w／v％)
2.0 0.28
4.0 0.28
6.0 0.28
8.0 0.29
이 결과로부터 우라실의 용해도는 용액의 pH(소화관 pH)에 의해 거의 변동하지 않음을 알 수 있다.
실험예 3
쥐(암컷, Wister계 쥐, 8주령: n＝3) 및 개(암컷, 비글견, 11㎏: n＝3)에게 6-14C 우라실(Moravek Biochemicals, Inc.제)을 포함하는 수용액을 20μ㏖／㎏의 용량으로 절식하에 단회 경구 투여하고, 투여 후 168시간까지 호기, 뇨 및 분 중에 배출된 대사물의 양을, 방사능을 지표로 하여 액체 신틸레이션 카운터를 이용하여 측정하고 누적 배설률을 산출하였다.
또한 인간(12례)을 대상으로 하여 실시예 2에서 조제한 2-13C 우라실(Cambridge Isotope Laboratory제)을 포함하는 과립제를 2-13C 우라실의 양으로 하여 100㎎ 경구 투여하고, 뇨 중 및 호기 중에의 대사물의 배설률을 측정하였다. 뇨 중 배설률은 2-13C 우라실 투여 후의 12시간 축뇨 중에의 대사물의 배설률(누적 배설률)을 LC／MS／MS로 측정한 뇨 중 대사물 농도와 뇨의 양으로부터 계산하였다. 호기 중 배설률은 호기 중에 배설된 13CO2 농도(투여 전, 투여 후 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90분 및 2, 4, 6, 8, 12시간)를 GC／MS를 이용하여 측정한 결과로부터 구스(Ghoos)들(Ghoos YF, Maes BD, Geypens BJ, et al. Measurement of gastric emptying rate of solids by means of a carbon-labeled octanoic acid breath test. Gastroenterology 1993; 104: 1640-7)의 환산식을 이용하여 산출하였다. 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 쥐, 개 및 인간에게 투여한 우라실은 모두 투여한지 12시간 이내에 대사되어 80％ 이상의 높은 비율로 호기 중에 탄산 가스로서 배설되는 것이 확인되었다.
실험예 4
항콜린약 '프로판테린(propantheline)'을 1㎎／㎏의 비율로 쥐(암컷, Wister계 쥐, 8주령: n＝3)에게 정맥내 투여하고, 위 배출 기능을 저하시킨 모델 동물(위 배출 지연 모델)을 작성하였다. 프로판테린을 정맥 주사한 5분 후에 2-13C 우라실 수용액을 10㎎／㎏의 비율로 경구 투여하고, 5, 10, 20, 30, 40, 50 및 60분 후에 쥐 전용 호기 채취용 디바이스를 이용하여 100㎖／60초의 속도로 호기를 흡인 채취하고, 2-13C 우라실 투여 전에 동일하게 채취한 호기 시료(pre)와 함께, 호기 시료 중의 13CO2 농도를 GC-MS(ABCA-G, Europa Scientific사제)를 이용하여 측정하였다. 또, 대조 시험으로서 프로판테린을 정맥 주사하지 않은 정상적인 위 배출 기능을 가지는 쥐에게 상기와 동일하게 하여 2-13C 우라실(10㎎／㎏)을 투여하고, 경시적으로 호기 시료를 채취하여 각 호기 시료 중의 13CO2 농도를 측정하였다.
2-13C 우라실 투여 후의 호기 중 13CO2 농도 추이를 도 3에 나타낸다. 도 3에서 세로축은 2-13C 우라실 투여 전에 채취한 호기의 δ13C값(‰)(호기 중 13CO2／12CO2 농도비)과 2-13C 우라실 투여 후에 채취한 각 시간 각각의 호기의 δ13C값(‰)의 차이인 Δ13C값(‰)을 나타낸다. 또한 가로축은 2-13C 우라실 투여 후, 호기를 채취한 시간(분)을 나타낸다. 도 3에서 알 수 있듯이, 프로판테린 투여에 의해 위 배출능을 저하시킨 쥐의 호기 배설 13CO2 농도(Δ13C값(‰))는 정상쥐의 호기 배설 13CO2 농도(Δ13C값(‰))에 비해 유의하게 낮았다. 이 결과로부터 2-13C 우라실 투여 후의 호기 중 13CO2 농도 추이에 기초하여 위 배출능을 측정할 수 있는 것, 또한 2-13C 우라실 투여 후의 호기 중 13C 탄산 가스 농도 추이를 정상적인 위 배출능을 가지는 대조군과 비교함으로써 위 배출능의 저하나 항진의 유무를 평가할 수 있음을 알 수 있다.
실험예 5
위 적출술 후 20일 이내의 수술성(post-operative) 위 부전 마비가 의심되는 인간 환자(20 증례 중 7 증례는 위 전체 적출)에게 실시예 2에서 조제한 2-13C 우라실의 과립제를 2-13C 우라실의 양으로 하여 100㎎ 경구 투여하고, 투여 후 10, 20, 30, 40, 50 및 60분째에 호기를 채취하고, 2-13C 우라실 투여 전에 동일하게 채취한 호기 시료(pre)와 함께, 각 호기 시료 중의 13CO2 농도를 GC／MS를 이용하여 측정하였다. 이어서 호기 중 13CO2 농도의 변화량(Δ13C(‰))을 산출하였다. 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 2-13C 우라실을 이용한 호기 시험에 의해 상기 인간 환자(20증례)는 위 배출능이 정상인 환자(정상형: 실선), 위 배출능이 저하된 환자(위 배출 지연형: 파선) 및 위 배출능이 부전인 환자(부전형: 점선)로 분류할 수 있었다. 또, 이들 환자에 대해 2-13C 우라실 투여 후 20분 후의 혈장 중 2-13C 우라실 농도를 측정한 바, 도 5에 나타낸 바와 같이, 위 배출능에 대응하여 위 배출능 저하(위 배출 지연) 환자 및 위 배출능 부전 환자에 대해 혈장 중의 2-13C 우라실 농도의 저하가 인정되었다. 이로부터 본 발명의 2-13C 우라실을 이용한 호기 시험은 위 배출능을 잘 반영하고 있음을 알 수 있다.
실험예 6 진단 정밀도 평가
실시예 2의 과립제 각각 1g을 3명의 정상인(피험자 A, B 및 C)에게 경구 투여하고, 경시적으로 호기를 채취하여 호기 중 13CO2 농도를 GC-MS 분석 장치(ABCA-G, Europa Scientific사제)를 이용하여 측정하였다.
제제 투여 후의 호기 중 13CO2 농도 추이를 도 6에 나타낸다. 도 6에서 세로축은 과립제 투여 전에 채취한 호기의 δ13C값(‰)(호기 중 13CO2／12CO2 농도비)과 과립제 투여 후에 채취한 각 시간 각각의 호기의 δ13C값(‰)의 차이인 Δ13C값(‰)을 나타낸다. 또한 가로축은 과립제 투여 후 호기를 채취한 시간(분)을 나타낸다. 도 6에서 알 수 있듯이, 호기 시험에서 실시예 2에서 조제한 바와 같은 2-13C 우라실 등의 동위체 표지 피리미딘 화합물과 당 및／또는 당 알코올을 혼합 분쇄하여 조제한 분말 원료를 이용해서 제제화한 과립제를 이용하면, 피험자간의 호기 중 13CO2 농도 추이가 유사하여 개인 차이에 의한 편차가 적었다. 이 결과로부터 적합하게는 상기와 같은 제제를 사용하여 투여 후 20분에서 30분의 호기 중 13CO2 농도를 지표로 하여 위 배출능을 측정함으로써 개인 차이에 의한 편차가 적어 빠르고 높은 정밀도로 디스펩시아를 진단할 수 있다고 생각된다.

Claims (5)

  1. 생체 내에서 표지 CO2가스로 변환되어 호기 중에 배설되는, 동위 원소 C 또는 O의 적어도 한쪽으로 표지되어 이루어지는 우라실 또는 티민을 유효 성분으로 하는 위 배출능 측정용 조성물을 경구적으로 섭취한 위 배출능의 저하 또는 항진이 의심되는 피험자로부터 채취된 호기를 피험 시료로 하여,
    해당 피험 시료 중에 배설된 표지 CO2의 양 또는 그 거동을, 상기와 같은 조성물을 섭취한 정상인으로부터 채취한 호기에의 배설 표지 CO2의 양 또는 그 거동과 비교하는 공정 및,
    피험자의 호기에 배설되는 표지 CO2의 초기 속도가 정상 피험자의 호기 배설 표지 CO2의 초기 속도보다도 늦는 경우, 또는 피험자의 호기에 배설되는 표지 CO2의 농도가 정상 피험자의 호기 배설 표지 CO2농도보다도 낮은 경우에, 피험자에 대하여 위 배출능이 저하해 있다고 판단하는 공정을 갖는 위 배출능 측정 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    동위 원소가 13C, 14C 및 18O로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1종인
    위 배출능 측정 방법.
  3. 생체 내에서 표지 CO2가스로 변환되어 호기 중에 배설되는, 동위 원소 C 또는 O의 적어도 한쪽으로 표지되어 이루어지는 우라실 또는 티민을 유효 성분으로 하는 디스펩시아 진단 검사약을 경구적으로 섭취한 디스펩시아가 의심되는 피험자로부터 채취된 호기를 피험 시료로 하여,
    해당 피험 시료 중에 호기 내에 배설된 표지 CO2의 양 또는 그 거동을, 동일한 검사약을 섭취한 정상인으로부터 채취한 호기에의 배설 표지 CO2의 양 또는 그 거동과 비교하는 공정 및,
    피험자의 호기에 배설되는 표지 CO2의 초기 속도가 정상 피험자의 호기 배설 표지 CO2의 초기 속도보다도 늦는 경우, 또는 피험자의 호기에 배설되는 표지 CO2의 농도가 정상 피험자의 호기 배설 표지 CO2농도보다도 낮은 경우에, 피험자에 대하여 위 배출능이 저하해 있다고 판단하는 공정을 갖는 위 배출능의 부전을 원인으로 하는 디스펩시아의 결정 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    동위 원소가 13C, 14C 및 18O 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1종인
    디스펩시아의 결정 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 디스펩시아가 위 배출능 부전을 원인으로 하는 디스펩시아인
    디스펩시아의 결정 방법.
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