JP7441565B2 - 炭酸ランタンを含有する安定な口腔内速崩壊性錠剤 - Google Patents
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Description
CKD患者の治療では、水分管理も重要であることから、水なしで服用する剤形が強く望まれ、したがって、この点から、顆粒剤よりはチュアブル錠が好ましい。
バイエル社が上市している従来の上記ホスレノールチュアブル錠は、以下の表1に記載される剤形を有している。
また、この錠剤は、高温での長期保存時に変色が認められ、保存時に、崩壊時間の延長も認められる。
したがって、小型でありつつも錠剤としての十分な硬度を有し、口中で溶けやすく、また、口中で容易に噛み砕くことも可能な錠剤であって、苛酷試験等の試験条件下でも性状変化が抑制された、炭酸ランタンを含有する安定な錠剤の開発が求められていた。
〔1〕 炭酸ランタン又はその水和物と、糖アルコールとを含有する錠剤。
〔2〕 糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、及びキシリトールからなる群より選択される、〔1〕記載の錠剤。
〔3〕 糖アルコールが、マンニトールである、〔1〕記載の錠剤。
〔4〕 糖アルコールを3~40重量%含有する、〔1〕~〔3〕のいずれかに記載の錠剤。
〔5〕 糖を含有しない、〔1〕~〔4〕のいずれかに記載の錠剤。
〔6〕 チュアブル錠である、〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の錠剤。
〔7〕 口腔内速崩壊錠である、〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の錠剤。
〔8〕 口腔内崩壊時間が20~30秒である、〔1〕~〔7〕のいずれかに記載の錠剤。
〔9〕 錠剤の硬度が60N以上である、〔1〕~〔8〕のいずれかに記載の錠剤。
本発明により提供される錠剤は、小型でありつつも錠剤としての十分な硬度を有し、口中で溶けやすく、また、口中で容易に噛み砕くことも可能である。したがって、炭酸ランタン又はその水和物を含有する、服用が容易及び/又は安定な口腔内速崩壊錠或いはチュアブル錠を得ることもできる。
本発明で使用する炭酸ランタン又はその水和物としては、医薬として使用されることが許容されている炭酸ランタン又はその水和物であれば、特段の限定なく使用することができるが、炭酸ランタンの水和物が好ましくは使用される。
本明細書中では、技術的に明らかに不適切な場合を除き、炭酸ランタンとその水和物を総称して、単に「炭酸ランタン」と記載することもある。
炭酸ランタン又はその水和物は、通常、
一般式: La2(CO3)3・xH2O
で表される。式中のxは、一般的には、xは0から10までの値を有する。本発明においては、xは2から8までの値を有することが好ましく、xは4から8までの値を有することが好ましく、x=4又は8が特に好ましく、炭酸ランタン8水和物を用いることが最も好ましい。バイエル社のホスレノールチュアブル錠の医薬品添付文書において、有効成分である炭酸ランタン水和物が、上記式において、「x=主として4」と記載されているように、xは、主として使用される炭酸ランタンの水和度を示すこともあり、また、炭酸ランタンの水和度の平均値を示す場合もある。炭酸ランタンの水和度は、熱分析(TGA)や粉末X線回折(XRPD)等の当技術分野で周知の方法により測定することができる。
本発明の好ましい一実施態様では、糖アルコールは、マンニトール、エリスリトール、及びキシリトールからなる群より選択される少なくとも1種である。特に、成形性が良く、崩壊性の良い錠剤が得られることから、マンニトールが最も好ましい。
糖アルコールの配合量は、本発明の効果を奏する限り特段限定されるものではないが、一錠剤あたり、好ましくは3~40重量%、より好ましくは5~25重量%、特に好ましくは10~15重量%含有させることが好ましい。配合量を3重量%未満とすると成形性が低下する可能性があり、40重量%超とすると錠剤が大型になり服用性が低下する可能性がある。
本発明の錠剤の別の好ましい一実施態様では、本発明の錠剤は、錠剤としての十分な硬度を有しつつも、口中で溶けやすいため、口腔内速崩壊錠である。口腔内速崩壊錠とは、口中に含んだ時に速やかに崩壊する錠剤である。
崩壊時間は、口腔内速崩壊錠として医薬品として認可されるような崩壊時間を満たせばよく、本発明の目的を達成することができる限り特段限定されないが、口中に含んだ後、一般的には20~30秒であり、好ましくは15~25秒であり、より好ましくは10~20秒である。チュアブル錠とした場合にも、口中に入れ噛み砕いた後に、上記崩壊時間内に溶解することが好ましい。
上記口腔内崩壊時間は、市販の口腔内崩壊錠試験器による測定等の当技術分野で周知の測定方法を使用することができる。具体的には、本明細書中に記載した口腔内崩壊時間は、日局一般試験法の崩壊試験法(試験液:水)により測定している。
タルクを使用した場合には、口腔内崩壊時間の延長が生じないので、特に好ましい滑沢剤は、タルクである。タルクの配合量は、本発明の目的が達成できる限り特段限定されるものではないが、一錠剤中、通常1~5重量%、好ましくは1~4重量%、より好ましくは1~3重量%である。タルクの配合量を5重量超とすると、圧縮成型時にキャツピング等の打錠障害が生じる可能性があり、1重量%未満とすると、スティッキング等の打錠障害が生じる可能性がある。
例えば、平均粒子径が10μm程度の小さな平均粒子径の炭酸ランタン又はその水和物を使用する場合には、炭酸ランタン又はその水和物と、糖アルコールと、必要に応じてその他の添加物とを混合しつつ乾式造粒や湿式造粒で造粒して打錠末を製造した後、これを圧縮成型して錠剤とすることが望ましい。しかしながら、炭酸ランタン又はその水和物の平均粒子径が10μm程度であっても、ジェットマイザーなどの衝撃式粉砕機で粉砕した炭酸ランタン又はその水和物は、粉砕物の凝集性が非常に強いために、V型混合機のような混合機で混合することで流動性の良い凝集物が得られることから、乾式造粒や湿式造粒することなく、当該凝集物に糖アルコールと必要に応じてその他の添加物を添加して圧縮成型することが可能である。
また、例えば、平均粒子径が30~50μm程度の大きな平均粒子径の炭酸ランタン又はその水和物を使用する場合には、炭酸ランタン又はその水和物と、糖アルコールと、必要に応じてその他の添加物とを混合した後、造粒することなく圧縮成型して錠剤とすることも可能である。
炭酸ランタン8水和物の平均粒子径は、レーザー回析・散乱式粒度分布装置により測定した。
錠剤の直径(錠径)は、ノギスにより測定した。
錠剤の硬度は、錠剤硬度計(ロードセル式錠剤硬度計PC-30、岡田精工株式会社製)により測定した。
口腔内崩壊時間は、日局一般試験法の崩壊試験法(試験液:水)により測定した。
苛酷試験は、60℃の条件で20日間保存した。
苛酷試験後の性状変化は、目視により行った。
炭酸ランタン8水和物(平均粒子径:3.66μm)542g、マンニトール(パーテック(登録商標)M200、メルク株式会社製)61g、カルメロースカルシウム(E.C.G-505、五徳薬品株式会社製)18g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)9gとを混合機(S-3型、筒井理化学機器株式会社)で10分混合後、乾式造粒機(TF-Labo、フロイント産業株式会社)で造粒した。整粒機(TC-Labo、深江パウテック株式会社)で整粒後、打錠機(VELA5、株式会社菊水製作所)で錠径10mm、一錠重量630mgの錠剤を得た。
実施例1のマンニトールをエリスリトール(三栄原エフ・エフ・アイ株式会社製)に置き換え、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
実施例1のマンニトールをキシリトール(キシリット、三菱フードテック株式会社製)に置き換え、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
実施例1のマンニトールをデキストレイト(レッテンマイヤーズジャパン株式会社製)に置き換え、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
実施例1のマンニトールを乳糖水和物(三栄原エフ・エフ・アイ株式会社製)に置き換え、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
実施例1のマンニトールを精製白糖(メルク株式会社製)に置き換え、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
実施例1のブドウ糖(サンエイ糖化株式会社製)に置き換え、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
実施例1~3及び比較例1~4で製造した錠剤、並びに、市販のホスレノールチュアブル錠250mg及び同500mg(バイエル薬品社製)について、苛酷試験を実施し、性状及び崩壊時間(口腔内崩壊時間)を測定した。その結果を表2に示した。
表2(試験例1の結果)から、本発明の錠剤は、錠剤としての硬度を維持しつつ、口中溶解性に優れた(口腔内崩壊時間が短い)錠剤であることが分かる。また、苛酷試験では従来製品であるホスレノールチュアブル錠250mg及び同500mg、並びに、比較例1(ホスレノールチュアブル錠が配合しているデキストレイトを使用)及び比較例2~4のでは、苛酷試験後に錠剤が黄色に性状変化したのに対し、本発明の実施例1~3の錠剤では、性状変化は認められなかった。特に、糖アルコールとしてマンニトールを使用した実施例1の錠剤では、エリスリトール又はキシリトールを使用した場合と比較して、硬度、口腔内崩壊時間、性状変化の全てにおいて最も良好な結果が得られた。
実施例1のカルメロースカルシウムをクロスポビドン(アイエスピー・ジャパン株式会社製)に置き換え、更にタルク(松村産業株式会社製)を配合して、表3に記載する配合量で、実施例1と同様にして打錠末を製造し、打錠機(HT-P22A、株式会社畑鉄工所)で錠剤を製造した。実施例4~6、8は、錠径10.5mm、一錠重量630mg、実施例7、9は、錠径15mm、一錠重量1260mgの錠剤とした。
実施例4~9製造した錠剤について苛酷試験を実施し、苛酷試験後の性状変化及び崩壊時間(口腔内崩壊時間)を測定した。その結果を表4に示した。
表4(試験例2の結果)から、タルクを配合した試験例4、5、及びタルクに加えてステアリン酸マグネシウムを0.24重量%配合した試験例6、7は、苛酷試験後に口腔内崩壊時間の延長は認められなかった。しかしながら、ステアリン酸マグネシウム1.4重量%を配合した実施例8、9では、苛酷試験前は試験例4~7と同程度の口腔内崩壊時間を示したものの、苛酷試験後には口腔内崩壊時間の著しい延長が認められた。したがって、多量のステアリン酸マグネシウムの配合は、苛酷試験後の口腔内崩壊時間の著しい延長の原因になることがわかった。すなわち、ステアリン酸マグネシウムの添加量が0.24重量%程度であれば、苛酷試験の有無にかかわらず崩壊時間の延長は認められないが、1.4重量%程度になると、苛酷試験なしでは崩壊時間の延長は認められないが、苛酷試験後には顕著な崩壊時間の延長が認められた。
炭酸ランタン8水和物(平均粒子径:50μm)5420g、マンニトール(パーテック(登録商標)M200、メルク株式会社製)640g、タルク(松村産業株式会社製)180gをV型混合機(V-200 株式会社ダルトン)で20分混合後、クロスポビドン(アイエスピー・ジャパン株式会社製)60gを添加して、打錠機(HT-P22A、株式会社畑鐵工所)で錠径15mm、一錠重量1260mgで90分間打錠した。スティッキング等の打錠障害もなく打錠可能であった。
炭酸ランタン8水和物(平均粒子径:4.18μm)5420gをV型混合機(V-200 株式会社ダルトン)で30分混合し凝集造粒物とし後、マンニトール(パーテック(登録商標)M200、メルク株式会社製)625g、タルク(松村産業株式会社製)180g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)15gをV型混合機(V-200 株式会社ダルトン)で20分混合した。更に、クロスポビドン(アイエスピー・ジャパン株式会社製)60gを添加して、打錠機(HT-P22A、株式会社畑鐵工所)で錠径10.5mm、一錠重量630mgで120分間打錠した。スティッキング等の打錠障害もなく打錠可能であった。
表5の配合量を用い、実施例1と同様にして、打錠機(HT-P22A、株式会社畑鐵工所)を用いて、OD錠(口腔内崩壊錠)を製造した。
実施例12~17及び比較例5、6で製造したOD錠について苛酷試験を実施し、苛酷試験後の性状変化及び崩壊時間(口腔内崩壊時間)を測定した。その結果を表6に示した。
表6(試験例3の結果)から、マンニトールの配合量が3~40重量%(実施例12~17)では、錠剤硬度が70~102N、口腔内崩壊時間が20~30秒であった。しかし、マンニトールの配合量が1.5%(比較例5)では、硬度が35Nに低下し口腔内崩壊時間も40~50秒に増加し、マンニトールの配合量が46重量%(比較例6)では、口腔内崩壊時間は20~30秒と実施例12~17と違いはなかったものの、硬度は30Nに低下した。したがって、マンニトールを配合する場合には、その配合量は、3~40重量%が好ましいと考えられる。
表7の配合量を用い、実施例1と同様にして、打錠機(HT-P22A、株式会社畑鐵工所)を用いて、チュアブル錠を製造した。
実施例18~20及び比較例7、8で製造したチュアブル錠について苛酷試験を実施し、苛酷試験後の性状変化及び崩壊時間(口腔内崩壊時間)を測定した。その結果を表8に示した。
表8(試験例4の結果)から、マンニトールの配合量が3~40重量%(実施例18~20)では、錠剤硬度が60~80N、口腔内崩壊時間が20~30秒であった。しかし、マンニトールの配合量が1.5%(比較例7)では、硬度が30Nに低下し口腔内崩壊時間も50~60秒に増加し、マンニトールの配合量が46重量%(比較例8)では、口腔内崩壊時間は20~30秒であり、実施例18~20と違いはなかったものの、硬度は25Nに低下した。したがって、マンニトールを配合する場合には、その配合量は、3~40重量%が好ましいと考えられる。
Claims (3)
- 炭酸ランタン又はその水和物、
5~10重量%のマンニトール、
0.5~1.5重量%のクロスポビドン、
1~3重量%のタルク、及び
0.2~0.5重量%のステアリン酸マグネシウム
を含有し、
糖を含有せず、
硬度が、60N以上であり、
60℃で20日間保存した後に日局一般試験法の崩壊試験法(試験液:水)により測定した口腔内崩壊時間が、20~35秒であり、
口腔内速崩壊錠又はチュアブル錠である、
錠剤。 - 口腔内速崩壊錠である、請求項1記載の錠剤。
- 結合剤を含有しない、請求項1又は2記載の錠剤。
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