JP5946135B2

JP5946135B2 - トリクロルメチアジドおよび結晶セルロースを含有する固形製剤

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Publication number: JP5946135B2
Application number: JP2013068520A
Authority: JP
Inventors: 健至船木; 展明岸本; 怜示横山; 剛志坂井
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2012-03-29
Filing date: 2013-03-28
Publication date: 2016-07-05
Anticipated expiration: 2033-03-28
Also published as: JP2013227303A

Description

本発明は、トリクロルメチアジド、結晶セルロースおよび所望によりトリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤を含有する固形製剤、特に錠剤に関する。

高血圧治療は、薬物治療が主体であり、日本においては利尿薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（以下、ＡＲＢとも記載する）などレニン・アンジオテンシン（ＲＡ）系阻害薬、ベータ遮断薬など各種降圧薬が用いられている。

利尿薬としては、トリクロルメチアジド（特許文献１）、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キシパミド、シクロペンチアジド、シクロチアジドなどが知られている。

また、高血圧治療において、利尿薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を配合剤として用いる場合もある。

利尿薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の配合剤として、ヒドロクロロチアジド／カンデサルタンシレキセチル、ヒドロクロロチアジド／バルサルタン、ヒドロクロロチアジド／テルミサルタン、ヒドロクロロチアジド／ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド／イルベサルタン（特許文献２）、トリクロルメチアジド／バルサルタン（非特許文献１）、トリクロルメチアジド／オルメサルタン／ロサルタン（非特許文献２）、トリクロルメチアジド／オルメサルタン（非特許文献３）、およびトリクロルメチアジド／イルベサルタン（特許文献３）等が知られている。

トリクロルメチアジドは、代表的なチアジド系降圧利尿剤であり、フルイトラン（R）として販売されている。しかし、製剤の添加剤によっては、類縁体である４−アミノ−６-クロロ−１，３−ベンゼンジスルホンアミドを生じることが知られ、特に賦形剤、結合剤として汎用されている結晶セルロースによって該類縁体を生じることが知られている（非特許文献４）。

結晶セルロースと化合物の安定性について、特許文献４には、ドロキシドパおよび結晶セルロースを含有した錠剤について経時安定性試験をおこない、着色傾向の少ない錠剤が製造できたこと、特許文献５には、アムロジピンベシル酸塩および結晶セルロースを含有した口腔内崩壊錠剤について、アムロジピンベシル酸塩の類縁体量を低減した錠剤が製造できたことが記載されている。しかし、ドロキシドパやアムロジピンベシル酸塩と、トリクロルメチアジドは、化学構造、物性等が大きく異なるものであり、また、添加剤との配合変化についても一概に説明できるものではない。

特公昭３８−６４８３号公報特開平８−３３３２５３号公報特開２０１１−２１３７１３号公報ＷＯ２００６／１２３６７８号国際公開パンフレット特開２００９−１９６９４０号公報

糖尿病２００７年 Vol.50, No. Supplement 1, Page S.178 Prog. Med., 2008年、Vol. 28, No.1, 151-158 Prog. Med., 2009年、Vol. 29, No.10, 2493-2497 Chem. Pharm. Bull. 57 (12) 1343-1347 (2009)

従って、トリクロルメチアジドについて、結晶セルロースを併用しても、類縁体をほとんど生じない安定な製剤の開発が求められていた。

本発明者らは、トリクロルメチアジドおよび結晶セルロースを含有する製剤において、類縁体量を低減するために、鋭意検討した結果、最適な結晶セルロースの配合量を見出し、本発明を完成するに至った。特に、トリクロルメチアジド１重量部に対し、１．５〜１００重量部、好ましくは１．７５〜２５重量部、より好ましくは２〜１２．５重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部、特に好ましくは５〜１０重量部であれば、その効果は顕著である。

すなわち、本発明は、
（１）トリクロルメチアジドおよび結晶セルロースを含有する固形製剤であって、トリクロルメチアジド１重量部に対し、１．５〜１００重量部の結晶セルロースを含有することを特徴とする固形製剤、
（２）結晶セルロースの含量が２〜１２．５重量部である上記（１）記載の固形製剤、
（３）結晶セルロースの含量が５〜１０重量部である上記（１）記載の固形製剤、
（４）トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤、トリクロルメチアジドおよび結晶セルロースを含有する、固形製剤、
（５）１）トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤を含有する造粒物、ならびに２）前記造粒物の外部に存在するトリクロルメチアジドおよび結晶セルロース、を含有する上記（４）記載の固形製剤、
（６）トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である上記（４）または（５）記載の固形製剤、
（７）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンである上記（６）記載の固形製剤、
（８）１）イルベサルタンを含有する造粒物、ならびに２）前記造粒物の外部に存在するトリクロルメチアジド、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロース、を含有する上記（７）記載の固形製剤、
（９）結晶セルロースの含量が、トリクロルメチアジド１重量部に対し、１．５〜１００重量部である上記（４）から（８）のいずれかに記載の固形製剤、
（１０）結晶セルロースの含量が２〜１２．５重量部である上記（９）記載の固形製剤、
（１１）結晶セルロースの含量が５〜１０重量部である上記（９）記載の固形製剤、
（１２）結晶セルロースの含量が製剤全量に対し、０．７〜３５重量％である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の固形製剤、
（１３）結晶セルロースの含量が１〜６重量％である上記（１２）記載の固形製剤、
（１４）結晶セルロースの含量が２〜５重量％である上記（１２）記載の固形製剤、
（１５）４０℃、７５％相対湿度下で保存２週間後におけるトリクロルメチアジドの類縁体の増加比が２．０未満である上記（１）から（１４）のいずれかに記載の固形製剤、
（１６）錠剤である上記（１）から（１５）のいずれかに記載の固形製剤、
（１７）錠剤の硬度が４０Ｎ以上である上記（１６）記載の錠剤、
（１８）錠剤の崩壊時間が６分以下である上記（１６）記載の錠剤、
に関する。

本発明のトリクロルメチアジド含有製剤（以下、「本製剤」という。）は、保存安定性が極めて良好であり、類縁体である４−アミノ−６-クロロ−１，３−ベンゼンジスルホンアミドの発生が低減化されている。好ましくは、４０℃、７５%相対湿度下で保存２週間後の４−アミノ−６-クロロ−１，３−ベンゼンジスルホンアミドの増加比が２．０未満である。また、錠剤の硬度や崩壊性も実用性に耐えられるレベルである。

結晶セルロースの含有量を変更した場合のトリクロルメチアジドの類縁体の増加比

本明細書中、トリクロルメチアジドは、トリクロルメチアジド、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
以下に、トリクロルメチアジドの化学構造式を示す。

トリクロルメチアジドの類縁体は、トリクロルメチアジドの加水分解によって生じると推定されるが、その主な類縁体は４−アミノ−６−クロロ−１，３−ベンゼンジスルホンアミドである。この類縁体量が多くなれば、毒性が生じ、人体に悪影響を与える可能性がある。

本製剤中のトリクロルメチアジドの含量は、トリクロルメチアジドの類縁体を低減することができ、薬効を生じるような量であればよい。具体的には、１製剤中の含量は、通常、０．２５〜３ｍｇ、好ましくは、０．３７５〜２．５ｍｇ、より好ましくは、０．５〜２ｍｇである。また、製剤全量に対して、０．０２５〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜２．５重量％である。これらの配合量より多ければ、類縁体が多量に生じる可能性があり、少なければ、薬効が低減する恐れがある。

本製剤は、トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤と組み合わせることができる。該高血圧治療剤として、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がある。組合せの形態としては、該拮抗剤を併用する場合、キットとして使用する場合、配合剤として含有されている場合のいずれの形態も含む。服薬の単純化によるアドヒアランスの向上の観点からは、配合剤として製剤した医薬が好ましい。

本明細書において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。さらに詳しくは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤はＡＴ１受容体にアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりつくられたアンジオテンシンＩＩが結合するのを妨げ、血管収縮作用、血管壁肥厚作用、動脈硬化作用、心筋には心筋収縮力増強作用、心筋肥大作用などの作用を発揮できないようにするアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。

アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含有する薬剤は、降圧薬としてのみならず、抗動脈硬化薬としても注目されている。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、ロサルタンカリウム、イルベサルタン、アジルサルタンメドキソミル等や、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が例示されている。特に好ましくは、イルベサルタン、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、さらに好ましくは、イルベサルタンである。
以下に、イルベサルタンの化学構造式を示す。

本発明の配合剤においては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比１００：１〜４００：１の割合で含有するものが好ましい。たとえば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．２５ｍｇ〜１ｍｇ含有する配合剤や、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜２ｍｇ含有する配合剤が好ましい。
特に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ含有する配合剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ含有する配合剤が好ましい。
特に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンである配合剤が好ましい。さらには、イルベサルタンを１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤、イルベサルタンを２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤が好ましい。

本発明の医薬の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい。成人に経口投与する場合、本発明の医薬に用いられる有効成分が、通常０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、本発明の医薬に用いられる有効成分が、通常０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。

本製剤は、添加剤として結晶セルロースを含有する。結晶セルロースとしては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されているものを使用することができる。具体的には、セオラスＰＨ−１０１、セオラスＰＨ−１０２、セオラスＰＨ−２００、セオラスＰＨ−３０１、セオラスＰＨ−３０２、アビセルＰＨ−Ｆ２０JP、セオラスＫＧ−８０２、セオラスＫＧ−１０００、セオラスＵＦ−７０２、セオラスＵＦ−７１１（旭化成工業（株）製）、ＶＩＶＡＰＵＲ（グレード１０５、１０１、１０３、３０１、１０２、１１２）、ＡＲＢＯＣＥＬ(グレードＭ８０、Ｐ２９０、Ａ３００）、プロソルブＳＭＣＣ５０、プロソルブＳＭＣＣ９０（ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）等が挙げられる。結晶セルロースの平均粒子径は、通常、１０〜２００μｍ、好ましくは３０〜１３０μｍ、より好ましくは４０〜１２０μｍである。具体的には、セオラスＫＧ−８０２（旭化成工業（株）製）である。

本製剤中の結晶セルロースの含量は、トリクロルメチアジド１重量部に対し、通常、１．５〜１００重量部、好ましくは１．７５〜２５重量部、より好ましくは２〜１２．５重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部、特に好ましくは５〜１０重量部である。また、製剤全量に対し、通常、０．７〜３５重量％、好ましくは０．８〜１２重量％、より好ましくは１〜６重量％、特に好ましくは２〜５重量％である。これらの含量より多くても少なくても、類縁体量が増加する。

本製剤は、結合剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されている結合剤を使用することができる。具体的には、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられ、好ましくはトウモロコシデンプンである。

本製剤中の結合剤の含量は、製剤全量に対し、通常、０．５〜５重量％、好ましくは１〜４．５重量％、より好ましくは１．５〜４重量％である。これらの含量より多ければ、類縁体量が増加する可能性があり、少なければ、錠剤を製造できない恐れがある。

本製剤は、崩壊剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されている崩壊剤を使用することができる。具体的には、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）やカルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株）、木村産業（株））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。

本製剤中の崩壊剤の含量は、製剤全量に対し、通常、１〜１０重量％、好ましくは１．５〜９重量％、より好ましくは２〜８重量％である。これらの含量より多ければ、類縁体量が増加する可能性があり、少なければ、錠剤を製造できない恐れがある。

本製剤は、滑沢剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格等に収載されている滑沢剤を使用することができる。具体的には、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられるが、好ましくはステアリン酸金属塩である。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業、日本油脂、堺化学工業）、ステアリン酸カルシウム（関東化学、日本油脂、堺化学工業）等が挙げられるが、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。

本製剤中の滑沢剤の含量は、製剤全量に対し、通常、０．０５〜１０重量％、好ましくは０．０７５〜５重量％、より好ましくは０．１〜２．５重量％である。これらの含量より多ければ、類縁体量が増加する可能性があり、少なければ、錠剤を製造できない恐れがある。

本製剤は、さらに必要であれば、上述以外の添加剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格に収載されている添加剤を使用することができる。また、これらの添加剤の含量は、任意の割合でよい。上述以外の添加剤としては、例えば、賦形剤、着色剤、矯味剤、香料、コーティング剤等が挙げられる。
賦形剤として、具体的には、果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖、プルラン、β−シクロデキストリン、アミノエチルスルホン酸、アメ粉、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、デキストラン４０、デキストリン、乳酸カルシウム、ポビドン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、無水クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。
着色剤として、具体的には、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末等が挙げられる。
矯味剤として、具体的には、アスコルビン酸およびその塩、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸、L−グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツ等が挙げられる。
香料とは、着香剤といわれるものを含み、具体的にはオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられる。
コーティング剤として、具体的には、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。

上記の薬物および添加剤は、トリクロルメチアジドの類縁体量が増加しない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができる。この場合、好ましい薬物および添加剤の組合せは、１）トリクロルメチアジド／結晶セルロース、２）トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン、３）トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン／クロスカルメロースナトリウム、４）トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン／クロスカルメロースナトリウム／ステアリン酸マグネシウムである。この場合、トリクロルメチアジドは、薬物単独で存在してもよく、トリクロルメチアジドを含有する造粒物として存在してもよい。

トリクロルメチアジド／結晶セルロースの組み合わせにおいて、結晶セルロースの含有量は、通常、トリクロルメチアジド１重量部に対し、１．５〜１００重量部、好ましくは１．７５〜２５重量部、より好ましくは２〜１２．５重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部、特に好ましくは５〜１０重量部である。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、トリクロルメチアジドが０．０２５〜１０重量％、結晶セルロースが０．７〜３５重量％、好ましくはトリクロルメチアジドが０．０５〜５重量％、結晶セルロースが１〜６重量％、より好ましくはトリクロルメチアジドが０．１〜２．５重量％、結晶セルロースが２〜５重量％である。

トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプンの組み合わせにおいて、トリクロルメチアジド１重量部に対する結晶セルロースの含量は、前述の通りであり、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、トリクロルメチアジドが０．０２５〜１０重量％、結晶セルロースが０．７〜３５重量％、トウモロコシデンプンが０．５〜５重量％、好ましくはトリクロルメチアジドが０．０５〜５重量％、結晶セルロースが１〜６重量％、トウモロコシデンプンが１〜４．５重量％、より好ましくはトリクロルメチアジドが０．１〜２．５重量％、結晶セルロースが２〜５重量％、トウモロコシデンプンが１．５〜４重量％である。

トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン／クロスカルメロースナトリウムの組み合わせにおいて、トリクロルメチアジド１重量部に対する結晶セルロースの含有量は、前述の通りであり、製剤全量に対するそれぞれの含量は、通常、トリクロルメチアジドが０．０２５〜１０重量％、結晶セルロースが０．７〜３５重量％、トウモロコシデンプンが０．５〜５重量％、クロスカルメロースナトリウムが１〜１０重量％、好ましくはトリクロルメチアジドが０．０５〜５重量％、結晶セルロースが１〜６重量％、トウモロコシデンプンが１〜４．５重量％、クロスカルメロースナトリウムが１．５〜９重量％、より好ましくはトリクロルメチアジドが０．１〜２．５重量％、結晶セルロースが２〜５重量％、トウモロコシデンプンが１．５〜４重量％、クロスカルメロースナトリウムが２〜８重量％である。

トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン／クロスカルメロースナトリウム／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、トリクロルメチアジド１重量部に対する結晶セルロースの含量は、前述の通りであり、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、トリクロルメチアジドが０．０２５〜１０重量％、結晶セルロースが０．７〜３５重量％、トウモロコシデンプンが０．５〜５重量％、クロスカルメロースナトリウムが１〜１０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５〜１０重量％、好ましくはトリクロルメチアジドが０．０５〜５重量％、結晶セルロースが１〜６重量％、トウモロコシデンプンが１〜４．５重量％、クロスカルメロースナトリウムが１．５〜９重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７〜５重量％、より好ましくはトリクロルメチアジドが０．１〜２．５重量％、結晶セルロースが２〜５重量％、トウモロコシデンプンが１．５〜４重量％、クロスカルメロースナトリウムが２〜８重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜２．５重量％である。

トリクロルメチアジドとともに、トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤を併用する場合、トリクロルメチアジドの類縁体量が増加しなければ、上記の薬物および添加剤は、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができる。上記トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤として、好ましくはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、より好ましくはイルベサルタンである。

トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤がイルベサルタンである場合、イルベサルタンは、薬物単独で存在してもよく、イルベサルタンを含有する造粒物として存在してもよいが、造粒物として存在するのが好ましく、造粒物の添加剤としては、上記の添加剤を使用することができる。また、造粒物中のイルベサルタンの含量は、１〜９９重量％、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは３０〜６０重量％である。製剤中のイルベサルタンを含有する造粒物の含量は、通常、トリクロルメチアジドの類縁体量が低減できる量であればよいが、好ましくは１回服用するにあたり、イルベサルタンの量が１００〜２００ｍｇとなるように、造粒物を配合すればよい。好ましい薬物および添加剤の組合せは、１）イルベサルタンを含有する造粒物／トリクロルメチアジド／結晶セルロース、２）イルベサルタンを含有する造粒物／トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン、３）イルベサルタンを含有する造粒物／トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン／クロスカルメロースナトリウム、４）イルベサルタンを含有する造粒物／トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン／クロスカルメロースナトリウム／ステアリン酸マグネシウムである。イルベサルタンを含有する造粒物以外のトリクロルメチアジド、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムは、当該造粒物の内部に存在してもよいし、内部および外部に存在してもよいし、外部にのみ存在してもよい。

イルベサルタンを含有する造粒物／トリクロルメチアジド／結晶セルロースの組み合わせにおいて、結晶セルロースの含有量は、通常、トリクロルメチアジド１重量部に対し、１．５〜１００重量部、好ましくは１．７５〜２５重量部、より好ましくは２〜１２．５重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部、特に好ましくは５〜１０重量部である。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、イルベサルタンを含有する造粒物が６０〜９９重量％、トリクロルメチアジドが０．０２５〜１０重量％、結晶セルロースが０．７〜３５重量％、好ましくはイルベサルタンを含有する造粒物が６５〜９７．５重量％、トリクロルメチアジドが０．０５〜５重量％、結晶セルロースが１〜６重量％、より好ましくはイルベサルタンを含有する造粒物が７０〜９５重量％、トリクロルメチアジドが０．１〜２．５重量％、結晶セルロースが２〜５重量％である。

イルベサルタンを含有する造粒物／トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプンの組み合わせにおいて、トリクロルメチアジド１重量部に対する結晶セルロースの含有量は、前述の通りであり、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、イルベサルタンを含有する造粒物が６０〜９９重量％、トリクロルメチアジドが０．０２５〜１０重量％、結晶セルロースが０．７〜３５重量％、トウモロコシデンプンが０．５〜５重量％、好ましくはイルベサルタンを含有する造粒物が６５〜９７．５重量％、トリクロルメチアジドが０．０５〜５重量％、結晶セルロースが１〜６重量％、トウモロコシデンプンが１〜４．５重量％、より好ましくはイルベサルタンを含有する造粒物が７０〜９５重量％、トリクロルメチアジドが０．１〜２．５重量％、結晶セルロースが２〜５重量％、トウモロコシデンプンが１．５〜４重量％である。

イルベサルタンを含有する造粒物／トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン／クロスカルメロースナトリウムの組み合わせにおいて、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、イルベサルタンを含有する造粒物が６０〜９９重量％、トリクロルメチアジドが０．０２５〜１０重量％、結晶セルロースが０．７〜３５重量％、トウモロコシデンプンが０．５〜５重量％、クロスカルメロースナトリウムが１〜１０重量％、好ましくはイルベサルタンを含有する造粒物が６５〜９７．５重量％、トリクロルメチアジドが０．０５〜５重量％、結晶セルロースが１〜６重量％、トウモロコシデンプンが１〜４．５重量％、クロスカルメロースナトリウムが１．５〜９重量％、より好ましくはイルベサルタンを含有する造粒物が７０〜９５重量％、トリクロルメチアジドが０．１〜２．５重量％、結晶セルロースが２〜５重量％、トウモロコシデンプンが１．５〜４重量％、クロスカルメロースナトリウムが２〜８重量％である。

イルベサルタンを含有する造粒物／トリクロルメチアジド／結晶セルロース／トウモロコシデンプン／クロスカルメロースナトリウム／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、トリクロルメチアジド１重量部に対する結晶セルロースの含有量は、前述の通りであり、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、イルベサルタンを含有する造粒物が６０〜９９重量％、トリクロルメチアジドが０．０２５〜１０重量％、結晶セルロースが０．７〜３５重量％、トウモロコシデンプンが０．５〜５重量％、クロスカルメロースナトリウムが１〜１０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５〜１０重量％、好ましくはイルベサルタンを含有する造粒物が６５〜９７．５重量％、トリクロルメチアジドが０．０５〜５重量％、結晶セルロースが１〜６重量％、トウモロコシデンプンが１〜４．５重量％、クロスカルメロースナトリウムが１．５〜９重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７〜５重量％、より好ましくはイルベサルタンを含有する造粒物が７０〜９５重量％、トリクロルメチアジドが０．１〜２．５重量％、結晶セルロースが２〜５重量％、トウモロコシデンプンが１．５〜４重量％、クロスカルメロースナトリウムが２〜８重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜２．５重量％である。

本製剤を４０℃、７５％相対湿度下２週間放置した場合、トリクロルメチアジドの類縁体の増加比は、通常、イニシャルに対し、３．０未満、好ましくは２．５未満、より好ましくは２．０未満である。類縁体量がこれらよりも多ければ、毒性を生じる恐れがある。

本製剤の剤形は、通常、日本薬局方の製剤通則に規定されている固形製剤であればよいが、好ましくは錠剤、顆粒剤、カプセル剤、より好ましくは錠剤である。

本製剤が錠剤である場合、錠剤の硬度は、硬度計で測定した場合、通常１０〜４００Ｎ、好ましくは２０〜３５０Ｎ、より好ましくは４０〜３００Ｎ程度である。この硬度より低ければ、保存中やＰＴＰ包装から錠剤を取り出す際に錠剤が破損する恐れがあり、高ければ錠剤の崩壊時間が遅延する可能性がある。

本製剤が錠剤である場合、その崩壊時間は、日本薬局方による崩壊試験法において、通常１〜１０分、好ましくは２〜９分、より好ましくは６分以下である。

本製剤がトリクロルメチアジドおよびイルベサルタンを含有する場合、それらの投与量は、患者の重篤度、年令にもよるが、通常、成人１日当り、トリクロルメチアジドとして約０．５〜８ｍｇであり、イルベサルタンとして約５０〜２００ｍｇである。

本製剤は、従来行われている錠剤の製造方法により、製造することができる。すなわち、本製剤は、トリクロルメチアジド、場合によりその他の高血圧治療剤（例：イルベサルタン）と上述のような添加剤をＶ型混合機などの適当な混合機で混合して錠剤用混合末を製造した後、当該混合末を１）直接圧縮打錠する方法、または、２）顆粒とし、その顆粒を圧縮打錠する方法等により製造することができる。

錠剤用混合末を顆粒にする方法としては、従来行われている顆粒剤の製造方法を使用することができる。すなわち、錠剤用混合末を１）撹拌造粒機により攪拌造粒する方法、２）乾式造粒機により圧縮造粒する方法、３）必要により結合剤を分散または溶解させた水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール又はこれらの混合液等を用いて湿式造粒する方法等により製造することができる。

錠剤用混合末または当該混合末の顆粒を圧縮打錠する機械としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を用いることができる。

本製剤の成形に関しては、どのような形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティング剤をコーティングすることによって、本製剤を被覆することもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けてもよい。

以下、実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。製造した錠剤は、下記試験法によって、トリクロルメチアジドの類縁体量、錠剤の硬度及び崩壊時間を測定した。
（１）錠剤の製造方法
イルベサルタン含有造粒物、トリクロルメチアジド（岩城製薬社製、以下「ＴＣＭ」と略することがある）、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製）、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社製）およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を表１記載の所定量を計量、混合し、錠剤用混合末を得た。なお、イルベサルタン含有造粒物は、１錠あたりのイルベサルタンが１００ｍｇとなるように配合した。これらの錠剤用混合末を１錠あたり約２０８〜２５８ｍｇとなるよう秤取して臼に充填し、圧縮打錠機で打錠した。この錠剤の直径は１１×５．７ｍｍであった。なお、打錠圧は、２ｋＮとした。
（２）ＴＣＭの類縁体量の測定法
本品１錠中のＴＣＭの類縁体量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量を求めるとき、トリクロルメチアジドに対する相対保持時間が約０．３の４-アミノ-６-クロロベンゼン-１,３−ジスルホンアミド（以下、「ＡＣＤ」と略することがある)の量を求めた。
類縁体（ＡＣＤ）増加比＝４０℃、７５%相対湿度下２週間後でのＡＣＤ値／イニシャル品（試験開始０時間）のＡＣＤ値
（３）硬度試験法
錠剤硬度計（ＥＲＷＥＫＡＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡＧ製）を用いて錠剤の硬度を測定した。試験は６〜１０錠で行い、その平均値を示す。
（４）崩壊試験法
第十五改正日本薬局方崩壊試験法を準用し、試験液は日本薬局方規定の精製水を用い、補助盤なしにおける崩壊時間を測定した。試験は３〜６錠で行い、その平均値を示す。

（結晶セルロースの最適量の検討）
（実施例１〜３、比較例１、参考例１、２）
結晶セルロースの最適量を検討するために、表１に示す処方錠剤のＴＣＭ類縁体の増加比、錠剤の硬度および崩壊時間を測定した。
（実験結果）
類縁体の増加比を図１、錠剤の硬度および崩壊時間を表２に示す。いずれの錠剤においても、錠剤の硬度は４０Ｎ以上、崩壊時間は６分以内と実用レベルであった。しかし、類縁体増加比は、ＴＣＭが１ｍｇに対し、結晶セルロースが２〜１０ｍｇ（実施例１〜３）、特に結晶セルロースが５〜１０ｍｇの場合（実施例２、３）、２未満であり、安定性が高くなることが明らかとなった。

（薬物の含有量の検討）
（実施例４）
薬物の含有量を検討するために、１錠あたりのイルベサルタン量が２００ｍｇとなるように、表３に示す処方の錠剤を上述の方法により製造し、当該錠剤の類縁体の増加比を測定した。なお、結晶セルロースの量は、ＴＣＭが１ｍｇに対し、１０ｍｇであった。
（実験結果）
実施例４の類縁体の増加比は、２未満であり、安定性が高くなることが明らかとなった。

本発明により、トリクロルメチアジド類縁体の経時保存後の増加を抑制することができ、かつ錠剤の硬度や崩壊性がいずれも実用的なレベルな製剤を供することが可能となる。

Claims

トリクロルメチアジドおよび結晶セルロースを含有する固形製剤であって、トリクロルメチアジド１重量部に対し、５〜１０重量部の結晶セルロースを含有し、かつ製剤全量に対する結晶セルロースの含量が１〜６重量％であることを特徴とする固形製剤。
さらに、トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤を含有する、請求項１記載の固形製剤。
１）トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤を含有する造粒物、ならびに２）前記造粒物の外部に存在するトリクロルメチアジドおよび結晶セルロース、を含有する請求項２記載の固形製剤。
トリクロルメチアジド以外の高血圧治療剤がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である請求項２または３記載の固形製剤。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンである請求項４記載の固形製剤。
１）イルベサルタンを含有する造粒物、ならびに２）前記造粒物の外部に存在するトリクロルメチアジド、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含有し、トリクロルメチアジド１重量部に対し、５〜１０重量部の結晶セルロースを含有し、かつ製剤全量に対する結晶セルロースの含量が１〜６重量％である、請求項５記載の固形製剤。
４０℃、７５％相対湿度下で保存２週間後におけるトリクロルメチアジドの類縁体の増加比が２．０未満である請求項１〜６のいずれかに記載の固形製剤。
錠剤である請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤。
錠剤の硬度が４０Ｎ以上である請求項８記載の錠剤。
錠剤の崩壊時間が６分以下である請求項８記載の錠剤。