JP4974255B2 - アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の配合剤 - Google Patents
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Description
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとの組合せからなることを特徴とする医薬に関する。
高血圧治療は薬物治療が主体であり、日本においてはカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（以下、ＡＲＢとも記載する）などレニン・アンジオテンシン（ＲＡ）系阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬など各種降圧薬が治療に用いられている。高血圧治療ガイドライン２００９（ＪＳＨ２００９）では、降圧目標を若年・中年者では１３０／８５ｍｍＨｇ未満、糖尿病や腎障害患者では１３０／８０ｍｍＨｇ未満、高齢者では１４０／９０ｍｍＨｇ未満としている。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、高血圧治療薬として知られている薬剤であり、その有効成分であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、カンデサルタン シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン メドキソミル、ロサルタン カリウム、イルベサルタン、アジルサルタン メドキソミル、エプロサルタン メシル酸塩、プラトサルタン、ａｌｌｉｓａｒｔａｎなどが知られている。イルベサルタンは非ペプチド性のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であり、日本では２００８年４月に「高血圧症」を適応症として承認されている。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬については、同じく高血圧治療薬として知られているアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬等との配合剤が各種開発され、一部は販売されるに至っている。なお、利尿薬には尿酸値が上昇するという懸念がある。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と利尿剤の配合剤に関しては、カンデサルタン シレキセチル／ヒドロクロロチアジド配合剤、バルサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤、テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤、ロサルタン カリウム／ヒドロクロロチアジド配合剤、イルベサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤が知られている。
カンデサルタン シレキセチル／ヒドロクロロチアジド配合剤は、カンデサルタン シレキセチル４ｍｇ及びヒドロクロロチアジド６．２５ｍｇを含有する錠剤、カンデサルタン シレキセチル８ｍｇ及びヒドロクロロチアジド６．２５ｍｇを含有する錠剤が販売されている。
バルサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤は、バルサルタン８０ｍｇとヒドロクロロチアジド６．２５ｍｇあるいは１２．５ｍｇとの配合剤が承認されている。
テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤は、テルミサルタン８０ｍｇあるいは４０ｍｇとヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇとの配合剤が承認されている。
ロサルタン カリウム／ヒドロクロロチアジド配合剤は、ロサルタン カリウム５０ｍｇ及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇを配合する。
イルベサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤は、イルベサルタン３００ｍｇ及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇあるいは２５ｍｇを配合するものと、イルベサルタン１５０ｍｇ及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇを配合するものが米国で販売されている。
利尿剤としては、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キシパミド、シクロペンチアジド、Ｅｐｏｘｙｐｒｏｒｅｎｏｎｅ、シクロチアジドなど、多数が知られているが、上記配合剤中、利尿剤としてはヒドロクロロチアジドを用いたものばかりで、トリクロルメチアジドを配合した配合剤は知られていない。
なお、トリクロルメチアジドはチアジド系降圧利尿剤であり、日本では１９６０年８月に承認されている。
カンデサルタン シレキセチル／ヒドロクロロチアジド配合剤は、カンデサルタン シレキセチル４ｍｇ及びヒドロクロロチアジド６．２５ｍｇを含有する錠剤、カンデサルタン シレキセチル８ｍｇ及びヒドロクロロチアジド６．２５ｍｇを含有する錠剤が販売されている。
バルサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤は、バルサルタン８０ｍｇとヒドロクロロチアジド６．２５ｍｇあるいは１２．５ｍｇとの配合剤が承認されている。
テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤は、テルミサルタン８０ｍｇあるいは４０ｍｇとヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇとの配合剤が承認されている。
ロサルタン カリウム／ヒドロクロロチアジド配合剤は、ロサルタン カリウム５０ｍｇ及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇを配合する。
イルベサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤は、イルベサルタン３００ｍｇ及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇあるいは２５ｍｇを配合するものと、イルベサルタン１５０ｍｇ及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇを配合するものが米国で販売されている。
利尿剤としては、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キシパミド、シクロペンチアジド、Ｅｐｏｘｙｐｒｏｒｅｎｏｎｅ、シクロチアジドなど、多数が知られているが、上記配合剤中、利尿剤としてはヒドロクロロチアジドを用いたものばかりで、トリクロルメチアジドを配合した配合剤は知られていない。
なお、トリクロルメチアジドはチアジド系降圧利尿剤であり、日本では１９６０年８月に承認されている。
特許文献１には、イルベサルタンとヒドロクロロチアジドとの配合剤が記載されている。しかし、トリクロルメチアジドとの配合剤については、実施例や具体的データが記載されておらず、実際の効果については開示も示唆もされていない。また、イルベサルタンと利尿剤の量の比は、５０．００：４．１７〜８．３３である。
非特許文献１には、カンデサルタン シレキセチルとヒドロクロロチアジドとの併用による降圧効果について記載されているが、トリクロルメチアジドとの組合せについては記載されていない。
非特許文献１には、カンデサルタン シレキセチルとヒドロクロロチアジドとの併用による降圧効果について記載されているが、トリクロルメチアジドとの組合せについては記載されていない。
非特許文献２には、ロサルタンとヒドロクロロチアジドを組合せた際のヒドロクロロチアジドの用量依存的な降圧効果について記載されている。また、利尿薬によって上昇が懸念される尿酸値はＡＲＢの中でも唯一ロサルタンのみが軽減できる記載されている。
非特許文献３には、ロサルタンなどのＡＲＢとヒドロクロロチアジドとの合剤について記載されている。
非特許文献４および５には、イルベサルタンが腎保護作用を有することが記載されている。
イルベサルタンとトリクロルメチアジドの配合剤については、本願優先日後に公開された非特許文献６や、本願優先時後に行われた塩野義製薬株式会社の第３次中期経営計画説明会（非特許文献７）において、公表されている。
非特許文献３には、ロサルタンなどのＡＲＢとヒドロクロロチアジドとの合剤について記載されている。
非特許文献４および５には、イルベサルタンが腎保護作用を有することが記載されている。
イルベサルタンとトリクロルメチアジドの配合剤については、本願優先日後に公開された非特許文献６や、本願優先時後に行われた塩野義製薬株式会社の第３次中期経営計画説明会（非特許文献７）において、公表されている。
Hypertens Res Vol.19, No.4(1996)
Therapeutic Research Vol.31, No.1 2010
齋藤郁夫著 「新しい診断と治療のＡＢＣ 高血圧（改訂第2版）」 最新医学社出版 ｐ．140-147
The New England Journal of Medicine (2001) 345, 870-878
The New England Journal of Medicine (2001) 345, 851-860
血圧 vol.18 no.1 2011 p75-p79
塩野義製薬株式会社、"Third Medium-Term Business Plan"、［online］、平成２２年３月1６日、塩野義製薬、インターネット<URL: http://www.shionogi.co.jp/ir/explanatory/pdf/p100316.pdf>
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の配合剤を見出す。
本発明者は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の配合剤において、利尿剤との配合剤が好ましいことを見出し、また、利尿剤としてトリクロルメチアジドを用いることができることを見出し、また、トリクロルメチアジドを用いることにより、使用する利尿剤の量を減らすことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の配合剤において、利尿剤としてトリクロルメチアジドを用いることにより、使用する利尿剤の量を減らすことができる。特に、イルベサルタンとトリクロルメチアジドの配合剤は、強い降圧効果と高い安全性を有する配合剤である。
本発明者は、研究の結果、以下に記載の発明を完成した。
（１）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとの組合せからなることを特徴とする医薬、
（２）
高血圧治療用である、前記（１）記載の医薬、
（３）
配合剤である、前記（１）または（２）記載の医薬、
（４）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比１００：１〜４００：１の割合で含有するものである、前記（３）記載の医薬、
（５）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する、前記（４）記載の医薬、
（６）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する、前記（４）記載の医薬、
（７）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンであり、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する、前記（５）記載の医薬、
（８）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンであり、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する、前記（６）記載の医薬、
（９）
１回あたり１００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられることを特徴とする、前記（１）または（２）記載の医薬、
（１０）
１回あたり２００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられることを特徴とする、前記（１）または（２）記載の医薬、
（１１）
重症高血圧患者に用いるものである、前記（１）または（２）記載の医薬、
（１２）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンである、前記（１）〜（６）または（９）〜（１１）のいずれかに記載の医薬、
（１３）
イルベサルタン１００ｍｇで効果不十分な場合に用いるものである、前記（１２）記載の医薬、
（１４）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンであり、イルベサルタン２００ｍｇで効果不十分な場合に用いるものである、前記（６）、（８）または（１０）記載の医薬、
（１５）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンであり、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇで効果不十分な場合に用いるものである、前記（６）、（８）または（１０）記載の医薬。
（１）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとの組合せからなることを特徴とする医薬、
（２）
高血圧治療用である、前記（１）記載の医薬、
（３）
配合剤である、前記（１）または（２）記載の医薬、
（４）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比１００：１〜４００：１の割合で含有するものである、前記（３）記載の医薬、
（５）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する、前記（４）記載の医薬、
（６）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する、前記（４）記載の医薬、
（７）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンであり、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する、前記（５）記載の医薬、
（８）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンであり、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する、前記（６）記載の医薬、
（９）
１回あたり１００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられることを特徴とする、前記（１）または（２）記載の医薬、
（１０）
１回あたり２００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられることを特徴とする、前記（１）または（２）記載の医薬、
（１１）
重症高血圧患者に用いるものである、前記（１）または（２）記載の医薬、
（１２）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンである、前記（１）〜（６）または（９）〜（１１）のいずれかに記載の医薬、
（１３）
イルベサルタン１００ｍｇで効果不十分な場合に用いるものである、前記（１２）記載の医薬、
（１４）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンであり、イルベサルタン２００ｍｇで効果不十分な場合に用いるものである、前記（６）、（８）または（１０）記載の医薬、
（１５）
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンであり、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇで効果不十分な場合に用いるものである、前記（６）、（８）または（１０）記載の医薬。
本明細書において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。さらに詳しくは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤はＡＴ１受容体にアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により作られたアンジオテンシンＩＩが結合するのを妨げ、血管収縮作用、血管壁肥厚作用、動脈硬化作用、心筋には心筋収縮力増強作用、心筋肥大作用などの作用を発揮できないようにするアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
従って、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含有する薬剤は、降圧薬としてのみならず、抗動脈硬化薬としても注目されている。たとえば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、カンデサルタン シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン メドキソミル、ロサルタン カリウム、イルベサルタン、アジルサルタン メドキソミルなどが知られている。本発明において使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、これらに限定されるものではなく、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であれば、広く使用することができる。特に好ましくは、イルベサルタン、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、さらに好ましくは、イルベサルタンである。
イルベサルタンを含有する薬剤としては、現在、日本において、１００ｍｇ錠、５０ｍｇ錠が販売されており、適応症は「高血圧症」であり、用法・用量としては、「通常、成人にはイルベサルタンとして５０〜１００ｍｇを１日１回経口投与する。」と添付文書に記載されている。
以下に、イルベタンの化学構造式を示す。
従って、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を含有する薬剤は、降圧薬としてのみならず、抗動脈硬化薬としても注目されている。たとえば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、カンデサルタン シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン メドキソミル、ロサルタン カリウム、イルベサルタン、アジルサルタン メドキソミルなどが知られている。本発明において使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、これらに限定されるものではなく、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であれば、広く使用することができる。特に好ましくは、イルベサルタン、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、さらに好ましくは、イルベサルタンである。
イルベサルタンを含有する薬剤としては、現在、日本において、１００ｍｇ錠、５０ｍｇ錠が販売されており、適応症は「高血圧症」であり、用法・用量としては、「通常、成人にはイルベサルタンとして５０〜１００ｍｇを１日１回経口投与する。」と添付文書に記載されている。
以下に、イルベタンの化学構造式を示す。
本明細書中、トリクロルメチアジドは、トリクロルメチアジド、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。トリクロルメチアジドは、チアジド系降圧利尿剤であり、遠位尿細管において、Ｎａ、Ｃｌの再吸収を抑制して利尿効果を示す薬剤である。現在、日本において、トリクロルメチアジドを含有する薬剤としては、２ｍｇ錠、１ｍｇ錠が販売されており、適応症は、「高血圧症（本態性，腎性等）、悪性高血圧、心性浮腫（うっ血性心不全）、腎性浮腫、肝性浮腫、月経前緊張症」であり、用法・用量としては、「通常、成人にはトリクロルメチアジドとして１日２〜８ｍｇを１〜２回に分割経口投与する。」と添付文書に記載されている。
以下に、トリクロルメチアジドの化学構造式を示す。
以下に、トリクロルメチアジドの化学構造式を示す。
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとの組合せからなることを特徴とする医薬である。組合せからなる医薬とは、併用する場合、共投与する場合、キットとして使用される場合、配合剤として製剤されている場合のいずれの形態も含む。服薬の単純化によるアドヒアランスの向上の観点からは、配合剤として製剤した医薬が好ましい。
本発明の配合剤においては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比１００：１〜４００：１の割合で含有するものが好ましい。たとえば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを０．２５ｍｇ〜１ｍｇ含有する配合剤や、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜２ｍｇ含有する配合剤が好ましい。
特に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比１００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤や、
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比２００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを０．５ｍｇ含有する配合剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤や、
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比４００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを０．５ｍｇ含有する配合剤が好ましい。
さらには、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比１００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤、
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比２００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤が好ましい。
特に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンである配合剤が好ましい。さらには、イルベサルタンを１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤、イルベサルタンを２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤が好ましい。
特に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比１００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤や、
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比２００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを０．５ｍｇ含有する配合剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤や、
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比４００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを０．５ｍｇ含有する配合剤が好ましい。
さらには、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比１００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤、
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとを重量比２００：１の割合で含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有しトリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤が好ましい。
特に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がイルベサルタンである配合剤が好ましい。さらには、イルベサルタンを１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤、イルベサルタンを２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する配合剤が好ましい。
本発明の医薬の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい。成人に経口投与する場合、本発明の医薬に用いられる有効成分が、通常０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、本発明の医薬に用いられる有効成分が、通常０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
特に、１回あたり１００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．２５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるもの、１回あたり２００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜２ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるものが好ましい。
特に好ましくは、１回あたり１００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるもの、１回あたり２００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるものが好ましい。
特に、１回あたり１００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるもの、１回あたり２００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるものが好ましい。この場合、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、特にイルベサルタンが好ましい。
特に、１回あたり１００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．２５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるもの、１回あたり２００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜２ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるものが好ましい。
特に好ましくは、１回あたり１００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるもの、１回あたり２００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるものが好ましい。
特に、１回あたり１００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるもの、１回あたり２００ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられるものが好ましい。この場合、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、特にイルベサルタンが好ましい。
本発明の医薬は、高血圧治療剤として使用される。
また、重症高血圧患者（血圧値が収縮期で１８０ｍｍHg以上かつ拡張期で１１０ｍｍHg以上）に用いることもできる。
重症高血圧患者以外では、たとえば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する配合剤は、イルベサルタン１００ｍｇで効果不十分な場合に用いることができる。また、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する配合剤は、イルベサルタン２００ｍｇで効果不十分な場合や、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇで効果不十分な場合に用いることができる。
また、重症高血圧患者（血圧値が収縮期で１８０ｍｍHg以上かつ拡張期で１１０ｍｍHg以上）に用いることもできる。
重症高血圧患者以外では、たとえば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する配合剤は、イルベサルタン１００ｍｇで効果不十分な場合に用いることができる。また、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する配合剤は、イルベサルタン２００ｍｇで効果不十分な場合や、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇで効果不十分な場合に用いることができる。
イルベサルタン１００ｍｇで効果不十分な場合とは、イルベサルタン１００ｍｇを投与したが、血圧が正常化しないもしくは目標値まで達成させることができない場合を意味する。たとえば、イルベサルタン１００ｍｇを6週間投与し，血圧値が収縮期で１４０ｍｍHg以上かつ拡張期で９０ｍｍHg以上の場合などを意味する。この条件はそれぞれの患者の状態によって担当医師が決定する。
イルベサルタン２００ｍｇで効果不十分な場合とは、イルベサルタン２００ｍｇを投与したが、血圧が正常化しないもしくは目標値まで達成させることができない場合を意味する。たとえば、イルベサルタン２００ｍｇを6週間投与し，血圧値が収縮期で１４０ｍｍHg以上かつ拡張期で９０ｍｍHg以上の場合などを意味する。この条件はそれぞれの患者の状態によって担当医師が決定する。
イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇで効果不十分な場合とは、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇを投与したが、血圧が正常化しないもしくは目標値まで達成させることができない場合を意味する。たとえば、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇを6週間投与し，血圧値が収縮期で１４０ｍｍHg以上かつ拡張期で９０ｍｍHg以上の場合などを意味する。この条件はそれぞれの患者の状態によって担当医師が決定する。
イルベサルタン２００ｍｇで効果不十分な場合とは、イルベサルタン２００ｍｇを投与したが、血圧が正常化しないもしくは目標値まで達成させることができない場合を意味する。たとえば、イルベサルタン２００ｍｇを6週間投与し，血圧値が収縮期で１４０ｍｍHg以上かつ拡張期で９０ｍｍHg以上の場合などを意味する。この条件はそれぞれの患者の状態によって担当医師が決定する。
イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇで効果不十分な場合とは、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇを投与したが、血圧が正常化しないもしくは目標値まで達成させることができない場合を意味する。たとえば、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇを6週間投与し，血圧値が収縮期で１４０ｍｍHg以上かつ拡張期で９０ｍｍHg以上の場合などを意味する。この条件はそれぞれの患者の状態によって担当医師が決定する。
本発明の医薬は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。好ましくは経口投与であり、好ましい剤型は錠剤である。
本発明の医薬に用いられるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドの有効量に、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には有効成分を適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム又は結晶セルロ−ス等が挙げられる。
結合剤としては、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末又はラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はマクロゴ−ル等が挙げられる。
坐剤の基剤としては、カカオ脂、マクロゴ−ル又はメチルセルロ−ス等を用いることができる。
液剤又は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明の医薬がキットである場合、例えば、同一パッケージ内にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第１経口投与薬剤、並びに、トリクロルメチアジドを製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第２経口投与薬剤を含むキットなどが挙げられる。
本発明の医薬は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとの組合せからなることを特徴とする医薬であり、さらにアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、別のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、トリクロルメチアジド以外の利尿薬などの有効成分を含んでいても良い。
本発明の医薬に用いられるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドの有効量に、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には有効成分を適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム又は結晶セルロ−ス等が挙げられる。
結合剤としては、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末又はラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はマクロゴ−ル等が挙げられる。
坐剤の基剤としては、カカオ脂、マクロゴ−ル又はメチルセルロ−ス等を用いることができる。
液剤又は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明の医薬がキットである場合、例えば、同一パッケージ内にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第１経口投与薬剤、並びに、トリクロルメチアジドを製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第２経口投与薬剤を含むキットなどが挙げられる。
本発明の医薬は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドとの組合せからなることを特徴とする医薬であり、さらにアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、別のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、トリクロルメチアジド以外の利尿薬などの有効成分を含んでいても良い。
以下に実施例を記載し本発明を説明するが、実施例の記載は本発明を限定するものではない。
イルベサルタンとトリクロルメチアジドの併用による降圧効果
（試験例）
雄性高血圧自然発症ラット (SHR/NCrlCrlj, 13〜16週齢, 日本チャールス・リバー) を使用した。血圧は、非観血式血圧測定装置 (BP-2000, Visitech Systems 社)を用い、テイルカフをラットの尾に取り付けて、尾の血流から非侵襲的に測定した。ラットを36℃ の恒温保温箱に一定時間（約10-20分）入れ、環境に馴化させた後に血圧を測定した。Vehicle、イルベサルタン単独、トリクロルメチアジド単独および両薬物の併用投与群は1日1回（AM8:30-9:30）、2日間連続経口投与し、血圧測定は各投与前、 投与2、4、6、8及び24時間後に無麻酔下で測定した。
各薬物は0.5%メチルセルロース (MC) を媒体として調製し2mL/kg (体重)の容量で投与した。Vehicle群は0.5% MCとした。統計解析は、投与前、 投与2、4、6、8及び24時間後に測定した値を用いて各処置群間での差異を二元配置分散分析法により行い、p<0.05を有意水準とした。
（結果）
イルベサルタンとトリクロルメチアジドを併用した場合、イルベサルタン（単剤）、トリクロルメチアジド（単剤）に比べて、相乗的な効果を示した。一日目の結果を図１及び二日目の結果を図２に示した。図は各薬剤投与後の収縮期血圧の変化を示し、Ｆはトリクロルメチアジド、Ｉはイルベサルタンを意味する。また、各記号の横の数字は投与量を表し、単位はｍｇ／ｋｇである。
（試験例）
雄性高血圧自然発症ラット (SHR/NCrlCrlj, 13〜16週齢, 日本チャールス・リバー) を使用した。血圧は、非観血式血圧測定装置 (BP-2000, Visitech Systems 社)を用い、テイルカフをラットの尾に取り付けて、尾の血流から非侵襲的に測定した。ラットを36℃ の恒温保温箱に一定時間（約10-20分）入れ、環境に馴化させた後に血圧を測定した。Vehicle、イルベサルタン単独、トリクロルメチアジド単独および両薬物の併用投与群は1日1回（AM8:30-9:30）、2日間連続経口投与し、血圧測定は各投与前、 投与2、4、6、8及び24時間後に無麻酔下で測定した。
各薬物は0.5%メチルセルロース (MC) を媒体として調製し2mL/kg (体重)の容量で投与した。Vehicle群は0.5% MCとした。統計解析は、投与前、 投与2、4、6、8及び24時間後に測定した値を用いて各処置群間での差異を二元配置分散分析法により行い、p<0.05を有意水準とした。
（結果）
イルベサルタンとトリクロルメチアジドを併用した場合、イルベサルタン（単剤）、トリクロルメチアジド（単剤）に比べて、相乗的な効果を示した。一日目の結果を図１及び二日目の結果を図２に示した。図は各薬剤投与後の収縮期血圧の変化を示し、Ｆはトリクロルメチアジド、Ｉはイルベサルタンを意味する。また、各記号の横の数字は投与量を表し、単位はｍｇ／ｋｇである。
イルベサルタンのヒトインビトロ酵素阻害
ヒト肝ミクロソームを用いて、イルベサルタンのヒト主要ＣＹＰ酵素に対するインビトロ阻害作用を検討した結果、イルベサルタンはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１に対して阻害を示さなかったが、ＣＹＰ２Ａ６に対しては５２０．７μｍｏｌ／ＬのＫｉ値を、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４に対してはそれぞれ２２．５μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ及び１５０μｍｏｌ／ＬのＩＣ５０値を示し、これら４分子種に対しては弱いながらもイルベサルタンの阻害活性が認められた。
イルベサルタンの２００ｍｇを、イルベサルタン単剤としてヒトに経口投与した時の血漿中濃度の平均Ｃｍａｘは２．１μｇ／ｍＬ（４．９μｍｏｌ／Ｌ）であり、ＣＹＰ酵素に対するＩＣ５０（又はＫｉ）値と比べて十分な乖離が認められている。
また、ヒト肝細胞を用いたインビトロ試験において、トリクロルメチアジドを２μｍｏｌ／Ｌの濃度で２時間インキュベートした後にも９８％が未変化体として残存しており、トリクロルメチアジドは代謝的に非常に安定であることが確認された。したがって、配合剤中のイルベサルタンがＣＹＰ酵素を阻害する懸念は小さく、トリクロルメチアジドの代謝プロファイルが影響を受ける可能性は極めて低い。
ヒト肝ミクロソームを用いて、イルベサルタンのヒト主要ＣＹＰ酵素に対するインビトロ阻害作用を検討した結果、イルベサルタンはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１に対して阻害を示さなかったが、ＣＹＰ２Ａ６に対しては５２０．７μｍｏｌ／ＬのＫｉ値を、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４に対してはそれぞれ２２．５μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ及び１５０μｍｏｌ／ＬのＩＣ５０値を示し、これら４分子種に対しては弱いながらもイルベサルタンの阻害活性が認められた。
イルベサルタンの２００ｍｇを、イルベサルタン単剤としてヒトに経口投与した時の血漿中濃度の平均Ｃｍａｘは２．１μｇ／ｍＬ（４．９μｍｏｌ／Ｌ）であり、ＣＹＰ酵素に対するＩＣ５０（又はＫｉ）値と比べて十分な乖離が認められている。
また、ヒト肝細胞を用いたインビトロ試験において、トリクロルメチアジドを２μｍｏｌ／Ｌの濃度で２時間インキュベートした後にも９８％が未変化体として残存しており、トリクロルメチアジドは代謝的に非常に安定であることが確認された。したがって、配合剤中のイルベサルタンがＣＹＰ酵素を阻害する懸念は小さく、トリクロルメチアジドの代謝プロファイルが影響を受ける可能性は極めて低い。
トリクロルメチアジドのヒトインビトロ酵素阻害
ヒト肝ミクロソーム及びＣＹＰ発現酵素を用いたイルベサルタンのインビトロ代謝評価の結果、イルベサルタンは主に４種類のモノヒドロキシ体へ酸化的に代謝されることが確認されており、これら代謝物の主要代謝酵素はＣＹＰ２Ｃ９であることが明らかにされている。
一方、トリクロルメチアジドのヒト主要ＣＹＰ酵素 （１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４）に対するインビトロ阻害作用についてヒト肝ミクロソームを用いて検討した結果、トリクロルメチアジドは０〜３μｍｏｌ／Ｌの濃度範囲において、いずれのＣＹＰ酵素に対しても阻害を示さなかった。
また、トリクロルメチアジド４ｍｇを高血圧患者に投与した際のＣｍａｘは０．０８８±０．０１μｇ／ｍＬ（０．２３±０．０３μｍｏｌ／Ｌ）であり、配合剤中のトリクロルメチアジド含有量を考えると、配合剤中のトリクロルメチアジドがイルベサルタンの代謝に関与するＣＹＰ２Ｃ９を阻害し、イルベサルタンの代謝が阻害される懸念は小さい。
ヒト肝ミクロソーム及びＣＹＰ発現酵素を用いたイルベサルタンのインビトロ代謝評価の結果、イルベサルタンは主に４種類のモノヒドロキシ体へ酸化的に代謝されることが確認されており、これら代謝物の主要代謝酵素はＣＹＰ２Ｃ９であることが明らかにされている。
一方、トリクロルメチアジドのヒト主要ＣＹＰ酵素 （１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４）に対するインビトロ阻害作用についてヒト肝ミクロソームを用いて検討した結果、トリクロルメチアジドは０〜３μｍｏｌ／Ｌの濃度範囲において、いずれのＣＹＰ酵素に対しても阻害を示さなかった。
また、トリクロルメチアジド４ｍｇを高血圧患者に投与した際のＣｍａｘは０．０８８±０．０１μｇ／ｍＬ（０．２３±０．０３μｍｏｌ／Ｌ）であり、配合剤中のトリクロルメチアジド含有量を考えると、配合剤中のトリクロルメチアジドがイルベサルタンの代謝に関与するＣＹＰ２Ｃ９を阻害し、イルベサルタンの代謝が阻害される懸念は小さい。
ラット単回併用毒性試験
（試験例）
イルベサルタン及びトリクロルメチアジドをラット（Crl:CD(SD)、６週齢、雄雌，日本チャールス・リバー）に単回併用経口投与し、一般状態を観察するとともに血漿中薬物濃度測定を行った。イルベサルタンは０、３０、３００ ｍｇ／ｋｇ、トリクロルメチアジドは０、１、１０、１００ ｍｇ／ｋｇの投与量を用いた。
以下の表１に本試験の投与量を示す。
その結果、イルベサルタン及びトリクロルメチアジドの単剤もしくは併用投与した際に、いずれの投与量においても死亡例はなく、全例において一般症状には変化は認められなかった。イルベサルタンの血漿中濃度はトリクロルメチアジドを併用投与した際に、いずれの投与量おいても単剤を投与した際の曝露と比べ変化は認められず、併用投与による影響は認められなかった。結果を表２に示す。
一方、トリクロルメチアジドの血漿中濃度はイルベサルタン ３０ ｍｇ／ｋｇとの併用投与では単剤を投与した際の曝露に対して変化は認められなかったが、イルベサルタン ３００ ｍｇ／ｋｇを併用投与した際にはＣｍａｘ、ＡＵＣ０−２４ｈｒが約２−３倍上昇した。また、両剤の曝露に性差は認められなかった。結果を表３に示す。
表中、Ｉｒｂｅはイルベサルタンを意味し、Ｔｒｉはトリクロルメチアジドを意味する。
（試験例）
イルベサルタン及びトリクロルメチアジドをラット（Crl:CD(SD)、６週齢、雄雌，日本チャールス・リバー）に単回併用経口投与し、一般状態を観察するとともに血漿中薬物濃度測定を行った。イルベサルタンは０、３０、３００ ｍｇ／ｋｇ、トリクロルメチアジドは０、１、１０、１００ ｍｇ／ｋｇの投与量を用いた。
以下の表１に本試験の投与量を示す。
その結果、イルベサルタン及びトリクロルメチアジドの単剤もしくは併用投与した際に、いずれの投与量においても死亡例はなく、全例において一般症状には変化は認められなかった。イルベサルタンの血漿中濃度はトリクロルメチアジドを併用投与した際に、いずれの投与量おいても単剤を投与した際の曝露と比べ変化は認められず、併用投与による影響は認められなかった。結果を表２に示す。
一方、トリクロルメチアジドの血漿中濃度はイルベサルタン ３０ ｍｇ／ｋｇとの併用投与では単剤を投与した際の曝露に対して変化は認められなかったが、イルベサルタン ３００ ｍｇ／ｋｇを併用投与した際にはＣｍａｘ、ＡＵＣ０−２４ｈｒが約２−３倍上昇した。また、両剤の曝露に性差は認められなかった。結果を表３に示す。
表中、Ｉｒｂｅはイルベサルタンを意味し、Ｔｒｉはトリクロルメチアジドを意味する。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドの併用投与試験
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドの併用投与時の有効性及び安全性を検討した。本態性高血圧症患者（選択基準：１５０／９５ｍｍＨｇ以上）を対象とし、未治療患者に対して、８週間、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジド１ｍｇを１日１回併用投与した。症例数は３０例。観察期（投薬開始前）と治療期（投薬開始後）のデータを取り、有効性と安全性を調べた。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は全てイルベサルタン１００ｍｇであった。結果を以下に示す。
（結果）
有効性について
イルベサルタン／トリクロルメチアジドの８週間の併用投与により、収縮期血圧が平均で２４ｍｍＨｇ、拡張期血圧が平均１３．１ｍｍＨｇの降圧効果が確認された。結果を図３と表４に示す。図及び表中、ＳＢＰは収縮期血圧を意味し、ＤＢＰは拡張期血圧を意味する。
単位はｍｍＨｇ。
安全性について
尿酸値、Ｋ値（カリウム値）、血糖について、観察期と治療期の比較を行った。その結果、安全性において問題となるものはなかった。特に、イルベサルタン／トリクロルメチアジドの尿酸値の変化量は、他配合剤に比べて小さいと推定される。治療期においても上昇することがなく、他のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と利尿剤の配合剤に比べても、イルベサルタン／トリクロルメチアジドの配合剤が優れていることがわかった。結果を図４、比較を表５に示す。
各配合剤の申請資料概要より引用。データはいずれも8週間投与のもの。単位：mg/dl
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジドの併用投与時の有効性及び安全性を検討した。本態性高血圧症患者（選択基準：１５０／９５ｍｍＨｇ以上）を対象とし、未治療患者に対して、８週間、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とトリクロルメチアジド１ｍｇを１日１回併用投与した。症例数は３０例。観察期（投薬開始前）と治療期（投薬開始後）のデータを取り、有効性と安全性を調べた。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は全てイルベサルタン１００ｍｇであった。結果を以下に示す。
（結果）
有効性について
イルベサルタン／トリクロルメチアジドの８週間の併用投与により、収縮期血圧が平均で２４ｍｍＨｇ、拡張期血圧が平均１３．１ｍｍＨｇの降圧効果が確認された。結果を図３と表４に示す。図及び表中、ＳＢＰは収縮期血圧を意味し、ＤＢＰは拡張期血圧を意味する。
安全性について
尿酸値、Ｋ値（カリウム値）、血糖について、観察期と治療期の比較を行った。その結果、安全性において問題となるものはなかった。特に、イルベサルタン／トリクロルメチアジドの尿酸値の変化量は、他配合剤に比べて小さいと推定される。治療期においても上昇することがなく、他のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と利尿剤の配合剤に比べても、イルベサルタン／トリクロルメチアジドの配合剤が優れていることがわかった。結果を図４、比較を表５に示す。
臨床試験
（試験例）
イルベサルタン１００ｍｇ単独投与で降圧効果が不十分な本態性高血圧症患者を対象として、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ配合剤又はイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤の有効性及び安全性を、イルベサルタン単独投与群を対照として検討した。
まずイルベサルタン１００ｍｇ単独投与を６週間（以下、適格性判定期とする）行い、ついで、イルベサルタン１００ｍｇ、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ配合剤又はイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤を８週間（以下、二重盲検期とする）投与した。
対象患者は、同意取得時に２０歳以上８０歳未満の本態性高血圧症患者で、適格性判定期開始時に以下の１）または２）のいずれかの基準を満たし、適格性判定期終了時に以下の３）の基準を満たす患者を選択した。
１）同意取得前４週間以上降圧薬による高血圧治療を受けている患者
２）降圧薬による高血圧治療を受けていない患者で，坐位の収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧が１００ｍｍＨｇ以上の患者 （ＩＩ度高血圧以上）
３）トラフ時坐位の収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上１８０ｍｍＨｇ未満でかつ，拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上１１０ｍｍＨｇ未満 （Ｉ度高血圧−ＩＩ度高血圧）
用法・用量は、以下の通りであった。
１．適格性判定期 （単盲検，６週間）：
１日１回朝食後の午前８時頃 （６時〜１０時）のほぼ一定の時刻に適格性判定期用薬剤 １錠（イルベサルタン錠 １００ｍｇ）を６週間服薬した。
２．二重盲検期（８週間）：
１日１回朝食後の午前８時頃 （６時〜１０時）のほぼ一定の時刻に二重盲検期用薬剤１錠を８週間服薬した。
主要評価項目としては、二重盲検期判定血圧−適格性判定期基準血圧により算出されるトラフ時坐位拡張期血圧変化量（トラフ時坐位拡張期血圧下降度ともいう）を使用し、イルベサルタン単独投与群に対する配合剤の優越性・有効性を検証した。検定での有意水準は両側０．０５とし、閉検定手順の原理に基づいて逐次的に２群比較を行うことで、検定の繰り返しによる多重性を調整した。
解析方法としては、Ｍｉｘｅｄ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ａｐｐｒｏａｃｈ （ＭＭＲＭ法）を用いた。具体的には、二重盲検期の治験薬投与後の規定観測時点で得られた利用可能なすべてのデータを用い、トラフ時坐位拡張期血圧下降度を応答変数とし、群、観測時点、群と観測時点の交互作用を固定効果、割付け因子を共変量として、誤差分散に特定の共分散構造を仮定しないモデルをあてはめた。このモデルのもとで、二重盲検期８週時の血圧下降度について、配合剤の各群とイルベサルタン単独投与群との間で比較を行った。
（結果）
有効性について
イルベサルタン１００ｍｇ単独投与で降圧効果が不十分な患者を対象に、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤は、８週間時のトラフ時坐位拡張期血圧変化量においてイルベサルタン単独投与群の効果に加えさらに３．９０ｍｍＨｇ低下させる優れた効果を示した。イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ配合剤は、イルベサルタン単独投与群の効果に加えてさらに１．２８ｍｍＨｇ低下させる効果を示した。結果を表６に示す。
単位はｍｍＨｇ。
配合錠-A群：イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ配合剤。
配合錠-B群：イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤。
安全性について
配合剤において新たな安全性懸念は認められなかった。尿酸値へ悪影響を及ぼす可能性は低いと推定される。投与終了後の尿酸値が７．０ｍｇ／ｄｌを超え、かつ投与前からの変化率が２０％以上と悪化した患者の割合は、本試験と類似した試験を実施したミコンビ（登録商標、テルミサルタン/HCTZ）に対して低く、本配合剤が高い安全性を持つことが確認された。結果を表７に示す。なお、HCTZはヒドロクロロチアジドを意味する。
割合＊：尿酸値が７．０ｍｇ／ｄｌを超え、かつ投与前からの変化率が２０％以上の割合
申請資料概要より引用。データは8週間投与のもの。
（試験例）
イルベサルタン１００ｍｇ単独投与で降圧効果が不十分な本態性高血圧症患者を対象として、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ配合剤又はイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤の有効性及び安全性を、イルベサルタン単独投与群を対照として検討した。
まずイルベサルタン１００ｍｇ単独投与を６週間（以下、適格性判定期とする）行い、ついで、イルベサルタン１００ｍｇ、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ配合剤又はイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤を８週間（以下、二重盲検期とする）投与した。
対象患者は、同意取得時に２０歳以上８０歳未満の本態性高血圧症患者で、適格性判定期開始時に以下の１）または２）のいずれかの基準を満たし、適格性判定期終了時に以下の３）の基準を満たす患者を選択した。
１）同意取得前４週間以上降圧薬による高血圧治療を受けている患者
２）降圧薬による高血圧治療を受けていない患者で，坐位の収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧が１００ｍｍＨｇ以上の患者 （ＩＩ度高血圧以上）
３）トラフ時坐位の収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上１８０ｍｍＨｇ未満でかつ，拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上１１０ｍｍＨｇ未満 （Ｉ度高血圧−ＩＩ度高血圧）
用法・用量は、以下の通りであった。
１．適格性判定期 （単盲検，６週間）：
１日１回朝食後の午前８時頃 （６時〜１０時）のほぼ一定の時刻に適格性判定期用薬剤 １錠（イルベサルタン錠 １００ｍｇ）を６週間服薬した。
２．二重盲検期（８週間）：
１日１回朝食後の午前８時頃 （６時〜１０時）のほぼ一定の時刻に二重盲検期用薬剤１錠を８週間服薬した。
主要評価項目としては、二重盲検期判定血圧−適格性判定期基準血圧により算出されるトラフ時坐位拡張期血圧変化量（トラフ時坐位拡張期血圧下降度ともいう）を使用し、イルベサルタン単独投与群に対する配合剤の優越性・有効性を検証した。検定での有意水準は両側０．０５とし、閉検定手順の原理に基づいて逐次的に２群比較を行うことで、検定の繰り返しによる多重性を調整した。
解析方法としては、Ｍｉｘｅｄ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ａｐｐｒｏａｃｈ （ＭＭＲＭ法）を用いた。具体的には、二重盲検期の治験薬投与後の規定観測時点で得られた利用可能なすべてのデータを用い、トラフ時坐位拡張期血圧下降度を応答変数とし、群、観測時点、群と観測時点の交互作用を固定効果、割付け因子を共変量として、誤差分散に特定の共分散構造を仮定しないモデルをあてはめた。このモデルのもとで、二重盲検期８週時の血圧下降度について、配合剤の各群とイルベサルタン単独投与群との間で比較を行った。
（結果）
有効性について
イルベサルタン１００ｍｇ単独投与で降圧効果が不十分な患者を対象に、イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤は、８週間時のトラフ時坐位拡張期血圧変化量においてイルベサルタン単独投与群の効果に加えさらに３．９０ｍｍＨｇ低下させる優れた効果を示した。イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ配合剤は、イルベサルタン単独投与群の効果に加えてさらに１．２８ｍｍＨｇ低下させる効果を示した。結果を表６に示す。
配合錠-A群：イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ配合剤。
配合錠-B群：イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤。
安全性について
配合剤において新たな安全性懸念は認められなかった。尿酸値へ悪影響を及ぼす可能性は低いと推定される。投与終了後の尿酸値が７．０ｍｇ／ｄｌを超え、かつ投与前からの変化率が２０％以上と悪化した患者の割合は、本試験と類似した試験を実施したミコンビ（登録商標、テルミサルタン/HCTZ）に対して低く、本配合剤が高い安全性を持つことが確認された。結果を表７に示す。なお、HCTZはヒドロクロロチアジドを意味する。
申請資料概要より引用。データは8週間投与のもの。
イルベサルタン２００mg／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤の優越性試験
イルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤の優越性試験ではイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤のイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤に対する優越性を検証する。あわせてイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤がイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤に対し降圧効果で上回ることを推定するデータを取得する。安全性に問題がないことを確認する。
イルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤の優越性試験ではイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤のイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤に対する優越性を検証する。あわせてイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤がイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤に対し降圧効果で上回ることを推定するデータを取得する。安全性に問題がないことを確認する。
長期投与試験
長期投与試験ではイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤およびイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤の長期投与における有効性及び安全性を検討する。イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ効果不十分例に対するイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤の上乗せ効果があることも併せて検討する。
長期投与試験ではイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤およびイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤の長期投与における有効性及び安全性を検討する。イルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ効果不十分例に対するイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５〜１ｍｇ配合剤の上乗せ効果があることも併せて検討する。
健康成人におけるイルベサルタンおよびトリクロルメチアジドの薬物相互作用試験
健康成人におけるイルベサルタン及びトリクロルメチアジドの各単剤単独投与時と各単剤併用投与時との間で薬物動態の比較を行った。イルベサルタンは２００ｍｇ、トリクロルメチアジドは１ｍｇを用いて行った。
（結果）
イルベサルタン２００ｍｇとトリクロルメチアジド１ｍｇを併用投与しても両薬剤間に重要な薬物相互作用はなく、安全性にも問題はないことが推察された。
健康成人におけるイルベサルタン及びトリクロルメチアジドの各単剤単独投与時と各単剤併用投与時との間で薬物動態の比較を行った。イルベサルタンは２００ｍｇ、トリクロルメチアジドは１ｍｇを用いて行った。
（結果）
イルベサルタン２００ｍｇとトリクロルメチアジド１ｍｇを併用投与しても両薬剤間に重要な薬物相互作用はなく、安全性にも問題はないことが推察された。
健康成人における配合剤製剤とイルベサルタンおよびトリクロルメチアジド併用時の生物学的同等性試験
生物学的同等性試験を実施する。健康成人においてイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤の薬物動態プロファイルとイルベサルタン１００ｍｇとトリクロルメチアジド１ｍｇ併用時の同等性を検討する。あわせてイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤の薬物動態プロファイルとイルベサルタン２００ｍｇとトリクロルメチアジド１ｍｇ併用時の同等性を検討する。
生物学的同等性試験を実施する。健康成人においてイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤の薬物動態プロファイルとイルベサルタン１００ｍｇとトリクロルメチアジド１ｍｇ併用時の同等性を検討する。あわせてイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤の薬物動態プロファイルとイルベサルタン２００ｍｇとトリクロルメチアジド１ｍｇ併用時の同等性を検討する。
本態性高血圧症患者における配合剤製剤反復投与時の薬物動態の検討
本態性高血圧症患者を対象に、配合剤を反復投与した時のイルベサルタン及びトリクロルメチアジドの各薬物動態プロファイルの確認を目的に実施する。
投与１期目としてイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ製剤 （又はイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ製剤）の１日１回１週間程度の反復投与を行う。休薬期間後に同一の高血圧症患者に投与２期目としてイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ製剤（又はイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ製剤）で同様の反復投与を行い、イルベサルタン及びトリクロルメチアジドの各薬物動態プロファイルを評価（初回と最終回投与との間及び２製剤間での比較）する。併せて安全性を評価する。
本態性高血圧症患者を対象に、配合剤を反復投与した時のイルベサルタン及びトリクロルメチアジドの各薬物動態プロファイルの確認を目的に実施する。
投与１期目としてイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ製剤 （又はイルベサルタン１００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ製剤）の１日１回１週間程度の反復投与を行う。休薬期間後に同一の高血圧症患者に投与２期目としてイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ製剤（又はイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド０．５ｍｇ製剤）で同様の反復投与を行い、イルベサルタン及びトリクロルメチアジドの各薬物動態プロファイルを評価（初回と最終回投与との間及び２製剤間での比較）する。併せて安全性を評価する。
健康成人における配合剤製剤の食事の影響の検討
健康成人を対象に、食事がイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤製剤投与時のイルベサルタンおよびトリクロルメチアジドの薬物動態プロファイルに及ぼす影響を検討する。
健康成人を対象に、食事がイルベサルタン２００ｍｇ／トリクロルメチアジド１ｍｇ配合剤製剤投与時のイルベサルタンおよびトリクロルメチアジドの薬物動態プロファイルに及ぼす影響を検討する。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の配合剤において、利尿剤としてトリクロルメチアジドを用いることにより、使用する利尿剤の量を減らすことができる。特に、イルベサルタンとトリクロルメチアジドの配合剤は、強い降圧効果と高い安全性を有する配合剤である。
Claims (10)
- イルベサルタンとトリクロルメチアジドとの組合せからなることを特徴とする高血圧症治療用医薬。
- 配合剤である、請求項１記載の医薬。
- イルベサルタンとトリクロルメチアジドとを重量比１００：１〜４００：１の割合で含有するものである、請求項２記載の医薬。
- イルベサルタンを１００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する、請求項３記載の医薬。
- イルベサルタンを２００ｍｇ含有し、トリクロルメチアジドを０．５ｍｇ〜１ｍｇ含有する、請求項３記載の医薬。
- トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する、請求項４記載の医薬。
- トリクロルメチアジドを１ｍｇ含有する、請求項５記載の医薬。
- １回あたり１００ｍｇのイルベサルタンと０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１記載の医薬。
- １回あたり２００ｍｇのイルベサルタンと０．５ｍｇ〜１ｍｇのトリクロルメチアジドが、ヒトに対して１日１回経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１記載の医薬。
- 重症高血圧症患者に用いるものである、請求項１記載の医薬。
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