KR20040099265A - 신규의 치환 벤즈이미다졸 제형 및 그 사용방법 - Google Patents

신규의 치환 벤즈이미다졸 제형 및 그 사용방법 Download PDF

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제프리 오. 필립스
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더 큐레이터스 오브 더 유니버시티 오브 미주리
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Abstract

본원에 개시한 것은 약학적 허용성 담체내에 양성자 펌프 억제제(PPI) 및 완충제를 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 위산 질환을 치료하기 위한 방법, 키트, 배합물, 및 조성물이다.

Description

신규의 치환 벤즈이미다졸 제형 및 그 사용방법{NOVEL SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DOSAGE FORMS AND METHOD OF USING SAME}
오메프라졸은 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸인, 위산 분비를 억제하는 치환 벤즈이미다졸이다. 오메프라졸은 항-콜린성 또는 H2히스타민 길항성을 나타내지 않는 양성자 펌프 억제제("PPIs")로 불리는 분비억제 화합물 부류에 속한다. 이러한 부류의 약제는 위벽 세포의 분비 표면에서 H+, K+-ATPase 효소 시스템(양성자 펌프)의 특정 억제에 의해 위산 분비를 억제한다.
전형적으로, 오메프라졸, 란소프라졸 및 기타 양성자 펌프 억제제는 장용피성 고형 제형(지연방출형 캡슐 또는 정제로서)으로 또는 정맥내 용액(재구성용 산물로서)으로서 배합되고, 활동성 십이지장궤양, 위궤양, 위식도 역류 질환(GERD), 중증 미란성 식도염, 경증 반응 증후성 위식도 역류 질환, 및 졸링거 엘리슨 증후군과 같은 병리학적 과도분비 증상의 단기 치료를 위해 처방된다. 이러한 증상은공격 인자로 불리는 산 및 펩신 생성과 방어 인자로 불리는 점액, 중탄산염, 및 프로스타글란딘 생성의 불균형에 의해 야기된다. 이들 상기한 증상은 건강한 환자 또는 중환자에게서 일반적으로 발생하며, 유의적인 상부 위장 출혈을 동반할 수도 있다.
H2-길항제, 제산제, 및 수크랄페이트가 이들 증상과 관련된 통증 및 합병증을 최소화하기 위해 일반적으로 투여된다. 이들 약제는 그 사용과 연관된 특정 단점을 가진다. 이들 약제 중 일부는 전술한 증상의 치료에 완전하게 효과적이지 않고/거나 정신 착란, 변비, 설사, 및 혈소판감소증과 같은 해로운 부작용을 일으킨다. 라니티딘 및 시메티딘과 같은 H2-길항제는 특히 NPO 환자에 사용되는 상대적으로 값비싼 치료 방식으로, 종종 약제의 연속적 정맥내 주입을 위한 자동 주입 펌프의 사용을 필요로 한다.
유의적인 생리학적 스트레스를 가진 환자는 스트레스-관련 위점막 손상 및 추후적 상부 위장 출혈의 위험이 있다(Marrone and Silen, Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of Acute Gastric Mucosa Lesions, CLIN GASTROENTEROL 13:635-650(1984)). 스트레스-관련 점막 손상의 발생과 명확하게 연관된 위험 인자는 기계적 호흡 장치, 응고병증, 광범위한 화상, 두부 손상, 및 장기 이식이다(Zinner et al., The Prevention of Gastrointestinal Tract Bleeding in Patients in an Intensive Care Unit, SURG. GYNECOL. OBSTET., 153:214-220(1981); Larson et al., Gastric Response to Severe Head Injury, AM. J. SURG. 147:97-105(1984); Czaja et al., Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History, N ENGL. J. MED, 291:925-929(1974); Skillman et al., Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated with Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration, AM. J. SURG., 117:523-530(1969); and Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients, N. ENGL. J. MED., 330:377-381(1994)). 이들 인자 중 1이상이 종종 집중 치료 대상 중환자에서 발견된다. 최근의 코호트연구(cohort study)는 산-염기 균형장애, 복합적 외상, 유의적인 고혈압, 주요 외과수술, 복합적 수술 과정, 급성 신장 이상, 패혈증, 및 혼수상태와 같이 이미 규명되어 있는 다른 위험 인자를 조사하고 있다(Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients, N. ENGL. J. MED., 330:377-381(1994)). 위험 유형에 상관없이, 스트레스-관련 점막 손상은 유의적인 유병률 및 사망률을 초래한다. 임상적으로 유의적인 출혈은 1이상의 위험 인자를 가진 미치료 환자의 적어도 20%에서 발생한다(Martin et al., Continuous Intravenous cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, CRIT. CARE MED., 21:19-39(1993)). 출혈이 있는 환자 중 대략 10%는 30% 내지 50%로 보고된 사망률을 동반하는 외과수술(일반적으로 위절제)을 필요로 한다(Czaja et al., Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History, N ENGL. J. MED, 291:925-929(1974); Peura andJohnson, Cimetidine for Prevention and Treatment of Gastroduodenal Mucosal Lesions in Patients in an Intensive Care Unit, ANN INTERN MED., 103:173-177(1985)). 외과수술을 요하지 않는 환자는 종종 수회의 수혈 및 장기 입원을 필요로 한다. 스트레스-관련 상부 위장 출혈의 예방은 중요한 임상 목적이다.
오메프라졸(Prilosec®), 란소프라졸(Prevacid®) 및 기타 양성자 펌프 억제제는 위산 분비의 최종적인 일반 경로인, 체벽 세포의 H+, K+-ATPase를 억제함으로써 위산 생성을 감소시킨다.(Fellenius et al., Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking H+, K+-ATPase, NATURE, 290:159-161(1981); Wallmark et al, The Relationship Between Gastric Acid Secretion And Gastric H+, K+-ATPase Activity, J. BIOL. CHEM., 260:13681-13684(1985); Fryklund et al., Function and Structure of Parietal Cells After H+, K+-ATPase Blockade, AM. J. PHYSIO., 254(3 PT 1); G399-407(1988)).
양성자 펌프 억제제는 아래에 도시한 바와 같이, 치환 벤즈이미다졸과 피리딘 고리 사이의 브릿지에 술피닐기를 함유한다.
중성 pH에서, 오메프라졸, 란소프라졸 및 기타 양성자 펌프 억제제는 화학적으로 안정하고, 지용성이며, 억제 활성이 결여된 약염기이다. 이들 중성 약염기는 혈액으로부터 체벽 세포에 도달하여 분비 세관 내에 확산되며, 여기서 약제는 양성자화됨으로써 포획된다. 양성자화 약제는 재배열되어 술펜산 및 술펜아미드를 형성한다. 술펜아미드는 막-스패닝 H+, K+-ATPase의 세포외(내강) 도메인 내 중요 부위의 술피드릴기와 공유적으로 상호작용한다(Hardman et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, p.907(9thed. 1996)). 그러므로, 오메프라졸 및 란소프라졸은 활성화되어야 효과가 있는 프로드럭(prodrug)이다. 양성자 펌프 억제제의 효과 특이성은 또한 하기에 의존한다: (a)H+, K+-ATPase의 선택적 분포; (b)반응성 억제제의 생성을 촉매화하기 위한 산성 조건의 요구; 및 (c)산성 세관 내 및 목적 효소 인근에서의 양성자화 약제 및 양이온성 술펜아미드의 포획(Hardman et al., 1996).
오메프라졸 및 란소프라졸은 젤라틴 캡슐 내 장용피성 과립으로서 경구 투여 가능하다. 라베프라졸 및 판토프라졸과 같은 기타 양성자 펌프 억제제는 장용피성 제형으로서 공급된다. 선행 기술의 장용 제형은 이들이 산 불안정성이기 때문에 사용되어 왔는데; 즉, 이들 약제는 흡수 전에 낮은 pH의 위산에 노출되지 않는 것이 중요하다. 이들 약제는 알칼리성 pH에서는 안정하지만, pH가 떨어질 때(예를 들면, 위산에 의해서) 급격하게 파괴된다. 그러므로, 미세-캡슐화 또는 장용피가 붕괴되면(예를 들면, 액체에서 화합물 분해, 또는 캡슐을 씹음), 선행 기술의 제형은 위 속에서 위산에 의한 분해에 노출될 것이다.
미국에서 정맥내 제형 또는 경구 액체 제형의 부재는 중환자 집단에 대한 오메프라졸, 란소프라졸 및 라베프라졸의 시험 및 사용을 제한해 왔다. Barie et al., Therapeutic Use of Omeprazole for Refractory Stress-induced Gastric Mucosal Hemorrhage, CRIT. CARE MED., 20:899-901(1992)에는 복합성 장기 손상이있는 중환자의 위장 출혈을 제어하기 위해 비위장관을 통해 투여된 오메프라졸 장용피성 펠릿의 사용이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 펠릿은 응집하여 관을 폐색시킬 수 있고, 펠릿을 삼킬 수 없는 환자에게는 적절하지 않기 때문에 이상적이지 않다(AMJ. HEALTH-SYSTPHARM 56:2327-30(1999)).
오메프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제는 스트레스-관련 점막 손상과 관련된 합병증 치료제인 H2-길항제, 제산제, 및 수크랄페이트의 사용에 대한 유리한 대안을 제시한다. 그러나, 이들의 현재 형태(장용피성 과립을 함유한 캡슐 또는 장용피성 정제)로는, 양성자 펌프 억제제를 중환자, 어린이, 노인, 및 연하곤란 환자와 같이 정제 또는 캡슐을 삼키는 것이 내키지 않거나 삼킬 수 없는 환자에게 투여하기 어렵거나 불가능할 수 있다. 그러므로, 환자에게 장내 전달됨으로써 현재의 장용피성 고형 제형의 결점 없이 양성자 펌프 억제제의 이익을 제공할 수 있는 양성자 펌프 억제제 용액 또는 현탁액으로 배합되는 것이 바람직할 것이다.
용도가 소개된 첫번째 양성자 펌프 억제제인 오메프라졸은 김(Kim)의 미국 특허 번호 5,219,870에 교시된 바와 같이, 가용성의 염기성 아미노산 내 폴리에틸렌 글리콜, 아뎁스 고상 및 나트륨 라우릴 황산염의 혼합물과 같은 다수의 상이한 양태로 배합되어 직장내 투여용으로 디자인된 포뮬레이션을 산출해왔다.
버글룬드(Berglund)의 미국 특허 번호 5,395,323('323)은 환자에게 비경구 투여하기 위한 비경구 허용성 액체형에 고형 공급물을 약학적으로 혼합하기 위한 장치를 개시한다. '323 특허는 장치에 투입되고 일반 염수에 용해되어, 환자에게 비경구적으로 주입되는 오메프라졸 정제의 용도를 교시한다. 이 장치 및 오메프라졸의 비경구 주입 방법이 장내 산물로서의 오메프라졸 용액을 제공하거나, 또는 이 오메프라졸 용액이 환부나 손상된 부위, 즉 위 및 상부 위장관에 직접 투여되거나, 또는 이 오메프라졸 포뮬레이션이 본 포뮬레이션의 제산제 즉효를 제공하지는 않는다.
로브그렌(Lovgren) 등의 미국 특허 번호 4,786,505는 알칼리성 반응 화합물을 동반하는 오메프라졸 또는 선택적으로 알칼리성 화합물을 동반하는 오메프라졸의 알칼리성 염을 정제 포뮬레이션의 코어 물질로서 함유한 약학적 제제를 개시한다. 코어 물질에는 이어서 장용피가 씌워진다. 탄산의 나트륨염과 같은 물질 중에서 선택될 수 있는 알칼리성 물질의 용도는 각 오메프라졸 입자 주위에 "미세-pH"를 형성시켜 산 pH에 고민감성인 오메프라졸을 보호하는 것이다. 분말 혼합물은 이어서 장용피성 소형 비드, 펠릿, 정제로 배합되어 통상적인 약학적 절차에 의해 캡슐 내에 로딩될 수 있다. 이러한 오메프라졸의 포뮬레이션이 캡슐, 정제 또는 펠릿을 삼킬 수 없고/거나 삼키는 것이 내키지 않는 환자에게 장내 투여할 수 있는 비-장용피성 오메프라졸 제형을 교시하거나, 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제 용액이나 현탁액을 제조하는 데 사용할 수 있는 편리한 형태를 교시하지는 않는다.
몇몇 완충 오메프라졸 경구 용액/현탁액이 개시되어 있다. 예를 들면, Pilbrant et al., Development of an Oral Formulation of Omeprazole, SCAND. J. GASTROENT. 20(Suppl. 108):113-120(1985)은 중탄산나트륨 8 mmol 또한 함유한 물 50 ml 내 미세화된 오메프라졸 60 mg의 현탁액을 교시한다. 현탁액은 하기와 같이투여된다: 적어도 10 시간 동안 단식시킨 뒤, 환자에게 8 mmol의 중탄산나트륨 수용액 50 ml을 주었다. 5분 후 환자에게 오메프라졸 현탁액을 복용시키고 또다른 중탄산나트륨 용액 50 ml로 이를 세척했다. 10, 20 및 30분 후, 추가의 중탄산나트륨 용액 50 ml을 투여했다.
Andersson et el., Pharmacokinetics of Various Single Intravenous and Oral Doses of Omeprazole, EUR J. CLIN. PHARMACOL. 39:195-197(1990)은 PEG 400, 중탄산나트륨 및 물에 용해시킨 10 mg, 40 mg, 및 90 mg의 경구용 오메프라졸을 개시한다. 오메프라졸의 농도는 희석액의 부피가 개시되어 있지 않기 때문에 측정할 수 없었다. 그렇지만, 이 참고문헌으로부터 중탄산나트륨의 수회 투여량이 오메프라졸 현탁액과 함께 및 이후에 투여됨이 명확해진다.
Andersson et al., Pharmacokinetics and Bioavailability of Omeprazole After Single and Repeated Oral Administration in Healthy Subjects, BR. J. CLIN. PHARMAC. 29:557-63(1990)은 PEG 400(비중=1.14) 20 g에 용해시키고 8mmol의 중탄산나트륨을 함유한 물 50 ml로 희석시킨 오메프라졸 20 mg의 경구 용도를 교시한다. 위산으로부터 오메프라졸을 보호하기 위해, 완충액이 48 mmol의 중탄산나트륨 수용액 300 ml로서 부여된다.
Regardh et al., The Pharmacokinetics of Omeprazole in Humans-A Study of Single Intravenous and Oral Doses, THER. DRUG MON. 12:163-72(1990)은 약제를 PEG 400, 물 및 중탄산나트륨(8 mmol)에 용해시킨 뒤의 농도가 0.4 mg/ml인 오메프라졸의 경구 투여를 개시한다. 16 mmol의 중탄산나트륨 수용액 100 ml이 오메프라졸 용액과 동시적으로 부여되었다. 이러한 투여 다음에 0.16 mol/L 중탄산나트륨 용액 50 ml을 관을 세척하는 데 사용했다. IV 및 경구 실험 둘다에서, 0.16 mol/L 중탄산나트륨 50 ml을 투여 전 5분, 및 투여 후 10, 20 및 30분에 투여했다.
Landahl et al., Pharmacokinetics Study of Omeprazole in Elderly Healthy Volunteers, CLIN. PHARMACOKINETICS 23(6):469-476(1992)은 PEG 400, 중탄산나트륨 및 물에 용해시킨 40 mg의 오메프라졸 경구 투여량 용도를 교시한다. 이 참고문헌은 이용된 최종 농도를 개시하고 있지 않다. 다시, 이 참고문헌은 오메프라졸 용액 투여 뒤 중탄산나트륨(8 mmol/L 및 16 mmol/L)의 수회 투여를 교시한다.
Andersson et al., Pharmacokinetics of [14C] Omeprazole in Patients with Liver Cirrhosis, CLIN. PHARMACOKINETICS 24(1):71-78(1993)은 PEG 400, 물 및 중탄산나트륨에 용해시킨 오메프라졸 40 mg의 경구 투여를 개시한다. 이 참고문헌은 약제의 산 분해를 방지하기 위해 총 48 mmol의 이전, 동시 및 이후 중탄산나트륨 투여의 필요성을 강조하고 있지만, 투여된 오메프라졸 용액의 최종 농도는 교시하고 있지 않다.
Nakagawa, et al., Lansoprazole: Phase I Study of lansoprazole (AG-1749) Anti-ulcer Agent, J. CLIN. THERAPEUTICS & MED.(1991)은 비위장관을 통해 환자에게 투여하는, 중탄산나트륨 100 ml에 현탁시킨 란소프라졸 30 mg의 경구 투여를 교시한다.
이들 참고문헌에 기재된 모든 완충 오메프라졸 용액은 경구 투여되었고, 경구 투여물을 섭취할 수 있는 건강한 피검자에게 부여되었다. 이들 모든 연구에서,투여 동안 산 민감성 오메프라졸을 보호하기 위해, 오메프라졸은 pH 완충액으로서 중탄산나트륨을 포함한 용액에 현탁시켰다. 이들 모든 연구에서, 오메프라졸 투여 전, 동안, 및 후의 중탄산나트륨 반복 투여는 경구 투여 경로를 통해 부여된 오메프라졸의 산 분해를 방지하기 위해 필요했다. 전술한 연구에서, 경구 투여되는 오메프라졸 단독 투여량에 대해 48 mmol의 중탄산나트륨 수용액 300 ml 정도가 섭취되어야 한다.
전술한 선행 기술의 완충 오메프라졸 용액은 반복적 투여에 의해 다량의 중탄산나트륨 및 많은 부피의 물 섭취를 필요로 한다. 이것은 오메프라졸의 산 분해를 방지하기 위해 필수적인 것으로 고려되어 왔다. 전술한 연구에서, 병자보다는 기본적으로 건강한 지원자에게, 많은 부피의 중탄산나트륨 전-투여 및 후-투여를 이용하여 희석시킨 완충 오메프라졸을 부여했다.
다량의 중탄산나트륨 투여는 환자에 대한 오메프라졸의 효과를 극적으로 감소시키고 환자의 전반적인 건강도를 감소시킬 수 있는, 적어도 6가지의 유의적인 부작용을 일으킬 수 있다. 첫째, 이들 투여 프로토콜의 유동체 부피는 수회 투여량의 오메프라졸을 수용해야 하는 병자 또는 중환자에게 적절하지 않을 것이다. 많은 부피는 위의 팽창을 초래하고 위 내용물의 흡출과 같은, 중환자에서의 합병증 가능성을 증가시킬 것이다.
둘째, 중탄산염은 일반적으로 위 속에서 중화되거나 또는 흡수되기 때문에 트림을 초래하고, 트림은 위산의 상향 이동을 야기시킬 수 있기 때문에 위식도 역류가 있는 환자는 그들의 역류 질환이 악화되거나 더욱 나빠질 수 있다(Brunton,Agents for the Control of Gastric Acidity and Treatment of Peptic Ulcers, IN, Goodman AG, et al. The Pharmacologic Basis of Therapeutics.(New York, p.907(1990))).
셋째, 고혈압 또는 심장이상과 같은 증상이 있는 환자는 그들의 고혈압 증상의 심화 또는 악화를 야기시킬 수 있기 때문에 표준적으로 과량의 나트륨 섭취를 피하도록 권고받는다(Brunton, 상기 참조). 다량의 중탄산나트륨 섭취는 이러한 권고와 상충된다.
넷째, 전형적으로 위중한 병에 동반되는 다수의 증상이 있는 환자는 환자의 증상을 심각하게 나빠지도록 할 수 있는 대사성 알칼리증을 야기시킬 수 있기 때문에 과량의 중탄산나트륨 섭취를 피해야 한다.
다섯째, 과량의 제산제(예컨대 중탄산나트륨) 섭취는 심각한 부작용을 일으키는 약제 상호작용을 초래할 수 있다. 예를 들면, 위 및 방광의 pH를 변화시킴으로써, 제산제는 약제의 용해 및 흡수율, 생체이용률, 및 신장 배출속도를 변화시킬 수 있다(Brunton, 상기 참조).
여섯째, 선행 기술의 완충 오메프라졸 용액은 중탄산나트륨의 장기 투여를 필요로 하기 때문에, 환자가 선행 기술의 투여계획을 따르기 어렵게 한다. 예를 들면, 필브란트(Pilbrant) 등은 적어도 10시간 동안 단식시킨 피검자에 대해 8 mmol의 중탄산나트륨 수용액 50 ml 투여를 필요로 하는 경구 오메프라졸 투여 프로토콜을 개시한다. 5분 후, 피검자는 중탄산나트륨 8 mmol 또한 함유한 물 50 ml 내 오메프라졸 60 mg의 현탁액을 섭취한다. 이를 또다른 8 mmol의 중탄산나트륨 용액 50ml로 세척한다. 오메프라졸 투여량 섭취 후 10분에, 피검자는 중탄산염 용액(8 mmol) 50 ml을 섭취한다. 이 단계를 오메프라졸 투여 후 20분 및 30분에 반복하여 피검자가 단일 오메프라졸 투여량에 대해 중탄산나트륨 총 48 mmol 및 물 총 300 ml을 섭취하도록 한다. 이러한 투여계획은 과량의 중탄산염 및 물의 섭취를 필요로 하여, 일부 환자에게 위험할 수 있을 뿐만 아니라, 건강한 환자조차도 이러한 투여계획을 따르기는 어려울 수 있다.
약제 투여에 대한 복잡한 계획을 따르도록 요구받는 환자는 불순응적이고, 따라서 선행 기술의 완충 오메프라졸 용액의 효능은 불순응성 때문에 감소할 것으로 예상됨이 잘 증명되어 있다. 순응성은 환자가 매일 1 또는 2회(일반적으로 아침과 저녁)의 약물 투여 계획으로부터 벗어나도록 요구받을 때 현저하게 감소하는 것으로 밝혀졌다. 효능이 있는 결과를 얻기 위해, 다수의 단계, 상이한 약제(중탄산나트륨 + 오메프라졸 + PEG 400 대 중탄산나트륨 단독), 및 총 오메프라졸 투여계획의 각 단계 간 특정 시간 분배를 포함하는 투여 프로토콜을 필요로 하는 선행 기술의 완충 오메프라졸 용액 사용은, 현재의 약제 순응성 이론 및 인간 본성 둘다에 명확하게 대치된다.
선행 기술(필브란트(Pilbrant) 등, 1985)은 완충 오메프라졸 현탁액이 1주일 동안 냉장고 온도에서 저장될 수 있고 초기 효능의 99%를 여전히 유지하면서 1년 동안 급속냉동될 수 있음을 교시한다. 실온에서 또는 냉장고에서 선행 기술의 기간을 초과하는 기간 동안 초기 효능의 99%를 여전히 유지하면서 저장될 수 있는 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제 용액이나 현탁액을 갖는 것이 바람직할 것이다. 부가적으로는, 본 발명의 오메프라졸 용액/현탁액을 즉시 제조하는 데 이용할 수 있고, 고형으로 공급되며, 실온에서의 개선된 저장수명, 보다 낮은 생산 원가, 덜 비싼 운송 비용의 이점을 부여하며, 저장하기에 덜 비싼 오메프라졸 및 중탄산염의 형태를 갖는 것이 유리할 것이다.
그러므로, H2수용체 길항제, 제산제, 및 수크랄페이트의 부작용 특징 없이 전술한 증상의 치료를 위한 비용-효과적 수단을 제공하는 양성자 펌프 억제제 포뮬레이션을 갖는 것이 바람직할 것이다. 추가적으로, 조제하기 편리하고 정제 또는 캡슐과 같은 고형 제형을 섭취할 수 없는 환자에게 투여하기 편리하며, 빠르게 흡수되고, 액체형 또는 고형으로 경구 또는 장내 전달될 수 있는 양성자 펌프 억제제 포뮬레이션을 갖는 것이 바람직할 것이다. 액체 포뮬레이션은 비위장관이나 기타 유사 관과 같은 내재형 관을 폐쇄시키지 않고, 전달 즉시 제산제로서 작용하는 것이 바람직하다.
추가적으로 양성자 펌프 억제제의 약리학적 활성의 강화제 또는 증진제를 갖는 것이 유리할 것이다. 양성자 펌프 억제제는 체벽 세포가 활성일 때만 H+, K+-ATPase 상에 그들의 효과를 발휘할 수 있는 것으로 본 출원인에 의해 이론화되어 있다. 따라서, 본 출원인은 아래에 논의된 바와 같이, 양성자 펌프 억제제의 활성을 상승작용적으로 증진시키기 위해 투여되는 체벽세포 활성화제를 규명했다.
부가적으로는, 선행 기술의 양성자 펌프 억제제 정맥내 제형은 종종 경구형보다 많은 투여량으로 투여된다. 예를 들면, 오메프라졸의 전형적인 성인 IV 투여량은 100 mg/일 이상인 반면 성인 경구 투여량은 20 내지 40 mg/일이다. 많은 IV 투여량은 목적하는 약리학적 효과를 얻기 위해서 필요한데, 이는 입(npo)으로 경구 물질을 복용하지 않는 환자에게 부여된 IV 투여 동안에는 다수의 체벽 세포가 휴식기(거의 비활성)이므로, 억제시킬 활성 H+, K+-ATPase(분비 세관막 내에 삽입된 것)가 거의 존재하지 않는 것으로 사료되기 때문이다. IV 대 경구 투여량에 필요한 약제 양의 명확한 불균형 때문에, 유의적으로 적은 약제를 필요로 하는 곳에서의 IV 투여를 위한 조성물 및 방법을 갖는 것이 매우 유리할 것이다.
발명의 개요 및 이점
전술한 이점 및 목적은 본 발명에 의해서 달성된다. 본 발명은 양성자 펌프 억제제 및 적어도 하나의 완충제를 포함하는 경구 용액/현탁액을 제공한다. 양성자 펌프 억제제는 H+, K+-ATPase 억제 활성을 가지며 산에 불안정한 임의의 치환 벤즈이미다졸 화합물일 수 있다. 본 발명의 조성물은 대안적으로 분말, 정제, 현탁정, 저작정, 캡슐, 투-파트 정제 또는 캡슐, 비등산, 비등정, 펠릿 및 과립으로서 배합될 수 있다. 이러한 제형은 유리하게는 임의의 장용피 또는 지연방출형이나 서방형 전달 기작이 결여되어 있고, 양성자 펌프 억제제 및 산 분해에 대해 양성자 펌프 억제제를 보호하기 위한 적어도 하나의 완충제를 포함한다. 액체 및 건조 제형 둘다 소포제, 체벽세포 활성화제 및 착향제를 추가로 포함할 수 있다.
또다른 구체예에서, 경구 제형은 제산제와 장용피성 또는 지연방출형 양성자 펌프 억제제의 배합물을 포함하는 것으로 개시되어 있다. 이러한 형태는 경우에 따라 비-장용피성 양성자 펌프 억제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 건조 제형을 이용하는 키트는 건조형으로부터 액체 조성물의 용이한 조제를 제공하는 것으로 또한 본원에 개시되어 있다.
본 발명에 따라, 환자에게 본원에 개시된 약학적 조성물 및/또는 제형을 경구 투여함으로써 위산 질환을 치료하는 방법이 추가로 제공된다.
부가적으로, 본 발명은 적어도 하나의 체벽세포 활성화제를 양성자 펌프 억제제의 정맥내 투여 전, 동안 및/또는 후에 환자에게 경구 투여하는, 정맥내 투여된 양성자 펌프 억제제의 약리학적 활성을 증진시키는 방법에 관한 것이다.
끝으로, 본 발명은 개별적 양성자 펌프 억제제에 바람직한 완충액의 유형 및 양을 최적화하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 이점은 하기 상세한 설명을 참조로 하여 첨부한 도면과 연계하여 고려할 때 보다 잘 이해됨으로써 바로 인지될 것인데 여기서:
도 1은 스트레스-관련 점막 손상으로 인한 상부 위장 출혈의 위험이 있는 환자의 위 pH에 대한 본 발명의 오메프라졸 용액의 효과를 나타낸 그래프이고;
도 2는 환자 기록 계획을 도시한 흐름도이며;
도 3은 본 발명에 따른 오메프라졸 용액의 투여 전 및 후 둘다의 위 pH를 도시한 막대 그래프이며;
도 4는 초코베이스를 더한 란소프라졸 및 란소프라졸 단독 둘다의 경구 투여 후 위 pH값을 도시한 그래프이며;
도 5는 위식도 역류 질환의 pH 탐침 확인을 도시한 그래프이며;
도 6은 위식도 역류 질환의 내시경 확인을 도시한 그래프이며;
도 7은 과거에 임의 유형의 역류 치료를 받은 환자의 %를 도시한 그래프이며;
도 8은 초코베이스 포뮬레이션 1의 효과를 도시한 그래프이며;
도 9는 양성자 펌프 억제제/완충액 포뮬레이션 투여 후의 주위 pH를 도시한 그래프이다.
Ⅰ.도입
본 발명은 위장 질환 또는 질병, 또는 치료가 필요한 피검자의 위장 질환 또는 질병과 관련되거나 관계가 있는 증상의 발전 위험성을 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 방법, 키트, 배합물, 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다수의 상이한 형태로 구체화될 수 있지만, 몇몇 특정 구체예가 본원에서 논의되는데, 본 개시는 단지 본 발명 원리의 예시로만 고려되는 것으로서, 본 발명을 설명된 구체예로 한정하고자 하는 것은 아님을 이해해야 한다. 예를 들어, 본원에서 본 발명을 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 파리프라졸, 또는 레미노프라졸을 특정하게 참조하여 설명하는 경우에, 필요하다면, 본원에 기재된 방법, 키트, 배합물, 및 조성물에서의 여타 양성자 펌프 억제제는 전체적으로 또는 부분적으로 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 파리프라졸, 또는 레미노프라졸로 치환될 수 있다.
본 발명은 피검자의 혈청에 대한 양성자 펌프 억제제의 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 경구 투여 및 피검자에 의한 섭취를 위한, 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 함유한 고형의 약학적 조성물을 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. 투여 즉시, 조성물은 위의 위액과 접촉함으로써 혈청에 대한 양성자 펌프 억제제의 흡수를 완충제 부재시 양성자 펌프 억제제의 흡수보다 증가시킨다. 조성물에 존재하는 완충제의 양은 위의 위액 pH를 위의 위액에서 양성자 펌프 억제제가 산 분해되는 것을 방지하거나 억제하는 pH까지 증가시키고, 피검자의 혈청에 흡수되는 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 허용하기에 충분해야 한다. 양성자 펌프 억제제의 농도는 당업자에게 공지되어 있는 약동학적 검사 절차를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 포함하는 고형의 약학적 조성물을 피검자에게 경구 투여함으로써, 치료가 필요한 피검자의 위장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 완충제는 피검자의 위 내용물 pH를 위에서 양성자 펌프 억제제가 산 분해되는 것을 방지하거나 억제하는 pH까지 증가시키고, 조성물을 피검자에게 경구 투여했을 때 양성자 펌프 억제제의 혈청내 흡수가 완충제 부재시 양성자 펌프 억제제의 혈청내 흡수보다 많도록 하기에 충분한 양이다.
본 발명은 또한 피검자의 흡수 풀(pool)에 즉시 방출하기 위한 경구 제형의 약학적 조성물을 피검자에게 경구 투여함으로써, 치료가 필요한 산 관련 위장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구체예에서, 흡수 풀은 고도의 산성 pH이다. 조성물은 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 포함한다. 완충제는 피검자의흡수 풀의 pH를 양성자 펌프 억제제가 산 분해되는 것을 방지하거나 억제하는 pH까지 증가시키고, 조성물을 피검자에게 경구 투여했을 때 양성자 펌프 억제제의 피검자 혈청내 흡수가 완충제 부재시 양성자 펌프 억제제의 흡수보다 많도록 하기에 충분한 양이다. 양성자 펌프 억제제의 양은 조성물의 경구 투여후 피검자 혈청내에 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도가 달성되기에 충분해야 한다.
본 발명은 또한 피검자에게 경구 투여하기 위한 것이며 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 피검자의 흡수 풀에 즉시 방출하기 위한 것인 약학적 조성물 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구체예에서, 흡수 풀은 고도의 산성 pH이다. 상기 방법은 양성자 펌프 억제제와 완충제를 혼합하는 것을 포함한다. 완충제는 피검자의 흡수 풀의 pH를 흡수 풀에서 양성자 펌프 억제제가 산 분해되는 것을 방지하거나 억제하는 pH까지 증가시키고, 조성물을 피검자에게 경구 투여했을 때 피검자의 흡수 풀에서 혈청으로의 양성자 펌프 억제제 흡수가 완충제 부재시 양성자 펌프 억제제의 흡수보다 많도록 하기에 충분한 양이다. 양성자 펌프 억제제의 양은 조성물의 경구 투여후 피검자 혈청내에 측정가능한 혈청내 농도가 달성되기에 충분해야 한다.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 조성물 투여후 약 15분내에 약 0.1 ㎍/ml을 넘는, 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도가 달성되는 양으로 투여한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 조성물은 조성물 투여 약 15분 내지 약 6시간 후에 약 0.1 ㎍/ml을 넘는, 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도가 달성되는 양으로 피검자에게 투여한다.
본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 조성물은 조성물 투여 약 15분 내지 약 1.5 시간 후에 약 0.15 ㎍/ml을 넘는, 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도가 달성되는 양으로 피검자에게 투여한다.
본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 조성물은 조성물 투여후 약 15분내에 약 0.2 ㎍/ml을 넘는, 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도가 달성되는 양으로 피검자에게 투여한다.
인체 치료에 유용한 것 외에도, 본 발명은 또한 포유류, 설치류 등을 포함하는 애완용 포유류, 야생 동물 및 농장 동물의 수의용 치료에도 유용하다. 일 구체예에서, 포유류는 말, 개, 또는 고양이를 포함한다.
본 출원의 목적을 위해서, "양성자 펌프 억제제", 또는 "PPI"라는 용어는 H+, K+-ATPase의 억제제로서의 약리학적 활성을 보유한 임의의 제제를 의미한다. 본 발명의 방법, 키트, 배합물, 및 조성물에 유용한 양성자 펌프 억제제의 부류는 H+, K+-ATPase의 억제제로서의 이러한 약리학적 활성을 보유한 치환 벤즈이미다졸 화합물을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 양성자 펌프 억제제는 산 민감성이다. 본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 방법, 키트, 배합물, 및 조성물에 사용되는 치환 벤즈이미다졸 화합물은 예를 들면, 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 파리프라졸, 또는 레미노프라졸을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "PPI", 또는 "양성자 펌프 억제제"의 정의는 또한 H+, K+-ATPase의 억제제로서의 약리학적 활성을 보유한 제제가, 필요하다면 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 유도체 등의 형태일 수 있는데, 제공되는 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성체, 프로드럭, 또는 유도체는 약리학적으로 적절한, 즉 본 발명의 방법, 배합물, 키트 및 조성물에 효과적인 것임을 의미할 수 있다. 치환 벤즈이미다졸 화합물과 이것의 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 이성질체, 호변이성체, 프로드럭 및 유도체는 합성 유기 화학의 당업자에게 공지되어 있는 표준 절차를 사용하여 조제될 수 있고 이는 예를 들면, J. March, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed.(New York: Wiley-Interscience, 1992)에 기재되어 있다.
본원에서 추가로 설명되는 바와 같이, 양성자 펌프 억제제는 일반적으로 동일한 방식으로 ATPase를 억제시킨다. 시작 효능 및 상대적 효능의 차이는 거의 모화합물의 산 불안정성 차이 때문이다.
일 구체예에서, 본 발명의 치료제는 단일 약학적 조성물로서 또는 독립적인 다수의 약학적 제형으로서 배합될 수 있다. 임의의 주어진 사례에 가장 적합한 경로는 치료할 증상의 성질 및 심각성과 사용되는 특정 화합물의 성질에 따라 달라질 것이지만, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 직장, 협측(예를 들면, 설하), 또는 비경구(예를 들면, 정맥내) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이러한 제형에는 정제, 분말, 현탁정, 저작정, 캡슐, 비등산, 비등정, 펠릿, 또는 과립이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 양성자 펌프 억제제의 건조 포뮬레이션, 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 본원에서 사용되는 "현탁액" 및 "용액"은 서로 교환하여 사용할 수 있으며 일반적으로는 수성 매개체내 치환 벤즈이미다졸의 용액 및/또는 현탁액을 의미한다. 이러한 건조 포뮬레이션, 용액 및/또는 현택액은 또한 예를 들면, 현탁제(예를 들면, 고무, 크산탄, 셀룰로오스계 및 설탕), 습윤제(예를 들면, 소르비톨), 용해제(예를 들면, 에탄올, 물, PEG 및 프로필렌 글리콜), 계면활성제(예를 들면, 나트륨 라우릴 황산염, 스팬스(Spans), 트윈스(Tweens), 및 세틸 피리딘), 보존제 및 산화방지제(예를 들면, 파라벤, 비타민 E 및 C), 케익형성방지제, 코팅제, 킬레이트제(예를 들면, EDTA), 안정화제, 항미생물제, 항진균제 또는 항균제(예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 소르브산), 등장제(예를 들면, 설탕, 염화나트륨), 증점제(예를 들면, 메틸 셀룰로오스), 착향제(예를 들면, pH 7 내지 9에서 안정한 초콜렛, 탈만틴(thalmantin), 아스파탐, 루트 비어(root beer)나 수박 또는 기타 향료), 소포제(예를 들면, 시메티콘 80 mg, Mylicon®), 붕해제, 흐름 보조제, 윤활제, 부형제, 착색제, 희석제, 습기제, 보존제, 약학적으로 상용성인 담체, 또는 체벽 세포 활성화제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 양성자 펌프 억제제, 완충제, 및 선택적으로는 체벽 세포 활성화제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 양성자 펌프 억제제는 양성자 펌프 억제제가 이용되는 상황에 따라 장용피성, 서방형, 또는 지연방출형일 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 양성자 펌프 억제제는 장용피성, 서방형 또는 지연방출형이 아니다. 본 발명의 또다른 구체예에서 양성자 펌프 억제제는 장용피성, 서방형 또는 지연방출형이다. 본 발명의 보다 또다른 구체예에서 조성물은 장용피성 양성자 펌프 억제제와 비장용피성 양성자 펌프 억제제 둘다를 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 흡수 풀에 대한 양성자 펌프 억제제의 즉시 방출이 필요한 곳 뿐만 아니라 양성자 펌프 억제제의 지연 방출이 필요한 곳 둘다에서 연장된 치료적 효과를 제공할 것으로 기대된다.
보다 또다른 구체예에서, 약학적 포뮬레이션은 양성자 펌프 억제제의 장용피성 과립을 하나 이상의 완충제(예를 들면, 오메프라졸 20 mg 과립과 중탄산나트륨 500 mg 및 탄산칼슘 500 mg)와 고형 제형으로 혼합함으로써 제조한다. 경구 투여 즉시 완충제는 위 pH를 상승시킴으로써, 장용피 전체 또는 일부가 위액에서(예를 들면, 십이지장의 보다 높은 pH 환경에서보다는) 용해되어, 혈류로의 흡수를 위해 위액에 즉시 방출된 오메프라졸을 이용할 수 있도록 해준다. 이러한 유형의 포뮬레이션에 대한 다수의 변형(즉, 억제제 및/또는 완충제의 양이 보다 많거나 보다 적은)을 본 발명에서 이용할 수 있다.
피검자에 대한 투여 및 양성자 펌프 억제제의 흡수후(또는 정맥내 투여), 약제는 혈청을 통해 체벽 세포를 포함하는 신체의 각종 조직 및 세포로 전달된다. 임의의 특정 이론으로 한정시키고자 하는 것은 아니지만, 연구결과는 양성자 펌프 억제제가 약염기의 형태이고 비-이온화 상태였을 때, 체벽 세포의 세포막을 포함하는 생리학적 막을 자유롭게 통과함을 제시한다. 비-이온화 양성자 펌프 억제제는 체벽 세포의 산-분비 영역인 분비 세관으로 이동하는 것으로 사료된다. 일단 분비 세관의 산성 환경에서 양성자 펌프 억제제는 명백하게 양성자화(이온화)되어 약제의 활성형으로 전환된다. 일반적으로, 이온화된 양성자 펌프 억제제는 막 불투과성이고 양성자 펌프의 알파 서브유닛의 시스테인 잔기와 이황화 공유결합을 형성한다. 이러한 활성형은 본원의 "PPI", 또는 "양성자 펌프 억제제" 정의에 포함된다.
양성자 펌프 억제제는 환자 개인의 임상적 증상, 투여 부위 및 방법, 투여 계획, 및 의학적 실시자에게 공지되어 있는 다른 인자을 고려하여, 우수한 의학적 실시에 따라 투여 및 투약된다.
본 출원의 목적을 위해서, "완충제" 또는 "완충액"은 양성자 펌프 억제제와 함께(예를 들면, 이전, 동안 및/또는 이후) 배합 또는 전달될 때, 투여된 양성자 펌프 억제제의 생체이용률을 보존하기에 충분하도록 위산에 의한 양성자 펌프 억제제의 산 분해를 실질적으로 방지하거나 억제하는 기능을 하는 임의의 약학적으로 적절한 약염기 또는 강염기(및 이들의 혼합물)를 의미해야 한다. 본 발명의 방법, 키트, 배합물, 및 조성물에 유용한 완충제에는 예를 들면, 수산화마그네슘, 젖산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 또는 규산마그네슘과 같은 IA족 금속의 중탄산염이 포함된다. 기타 다른 완충제에는 중탄산나트륨, 수산화마그네슘, 젖산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 또는 규산마그네슘기타 마그네슘염, 수산화알루미늄, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공동침전물, 아미노산과 완충액의 혼합물, 글리신산알루미늄과 완충액의 혼합물, 아미노산의 산염과 완충액의 혼합물, 및 아미노산의 알칼리염과 완충액의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법, 키트, 배합물, 및 조성물에 사용할 수 있는 가타 다른 완충제에는 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 다중인산나트륨, 다중인산칼륨, 파이로인산나트륨, 파이로인산칼륨, 수소인산이나트륨, 수소인산이칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 아세트산나트륨, 메타인산칼륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 아세트산칼슘, 글리세로인산칼슘, 염화칼슘, 수산화칼슘, 젖산칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘, 및 기타 칼슘염이 포함된다. 이들의 임의의 혼합물도 본 발명의 방법, 키트, 배합물, 및 조성물에 사용할 수 있다.
완충제는 투여된 양성자 펌프 억제제의 생체이용성을 보존시키고, 치료적 효과를 유발시키는 양성자 펌프 억제제의 능력을 보존시키기에 충분하도록, 위산에 의한 양성자 펌프 억제제의 산 분해를 실질적으로 방지하거나 억제하기에 충분한 양으로 투여된다. 그러므로, 본 발명의 완충제는 위의 생물학적 유동체 존재하에 있을 때, 치료적 작용을 초래하는 약제의 적절한 생체이용성을 달성하기에 충분하도록 이들 생물학적 유동체의 pH만을 증가시켜야 한다.
일 구체예에서, 완충제는 양성자 펌프 억제제의 mg당 약 0.05 mEq 내지 약 5.0 mEq의 양으로 본 발명의 방법, 키트, 배합물, 조성물에 존재한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 완충제는 양성자 펌프 억제제의 mg당 약 0.1 mEq 내지 약 2.5 mEq의 양으로 존재한다. 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 완충제는 적어도 10 mEq의 양으로 존재한다. 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 완충제는 약 10 mEq 내지 약 70 mEq의 양으로 존재한다. 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 완충제는 약 20 mEq 내지 약 40 mEq의 양으로 존재한다. 그리고, 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 완충제는 조성물에서의 중량 대 중량 기준으로 양성자 펌프 억제제 양의약 20배보다 많은 양으로 존재한다.
본 발명의 일 구체예에서, 완충제는 중탄산나트륨이고, 적어도 250 mg의 양으로 방법, 키트, 배합물 및 조성물에 존재한다. 또다른 구체예에서, 중탄산나트륨은 적어도 800 mg의 양으로 존재한다. 보다 또다른 구체예에서, 중탄산나트륨은 약 250 mg 내지 약 4000 mg의 양으로 존재한다. 그리고, 보다 또다른 구체예에서, 중탄산나트륨은 약 1000 mg 내지 약 1680 mg의 양으로 존재한다.
본 발명의 일 구체예에서, 완충제는 탄산칼슘이고, 적어도 250 mg의 양으로 방법, 키트, 배합물 및 조성물에 존재한다. 또다른 구체예에서, 탄산칼슘은 적어도 800 mg의 양으로 존재한다. 보다 또다른 구체예에서, 탄산칼슘은 약 250 mg 내지 약 400 mg의 양으로 존재한다. 그리고, 보다 또다른 구체예에서, 탄산칼슘은 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 존재한다.
"유효량"이란 용어는 당업계에 공지된 사항과 일치하는 것으로, 과도한 부작용 없이 약리학적 효과 또는 치료적 효과(위 pH의 상승, 위장 출혈의 감소, 수혈 필요의 감소, 향상된 생존률, 보다 빠른 회복, 체벽 세포 활성화 및 H+, K+-ATPase 억제 또는 징후의 개선이나 제거, 및 당업자에 의해 적절한 측정수단으로서 선택된 바와 같은 다른 지표를 포함하지만 이에 한정되지 않음)를 유발하기에 효과적인 양성자 펌프 억제제 또는 기타 제제의 양을 의미한다.
"측정가능한 혈청내 농도"란 용어는 투여후 혈류에 흡수된 치료제의 혈청내 농도(전형적으로는 혈청의 ml, dl, 또는 l당 치료제의 mg, ㎍, 또는 ng으로 측정)를 의미한다. 예시적으로, 성인 피검자에서 측정가능한 혈청내 농도에 해당하는 본발명의 양성자 펌프 억제제의 혈청내 농도는 약 5 ng/ml 이상이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 성인에서 측정가능한 혈청내 농도에 해당하는 양성자 펌프 억제제의 혈청내 농도는 약 10.0 ng/ml 미만이다. 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 성인에서 측정가능한 혈청내 농도에 해당하는 양성자 펌프 억제제의 혈청내 농도는 약 0.01 ng/ml 내지 약 5 ng/ml 이다. 그리고, 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 성인에서 측정가능한 혈청내 농도에 해당하는 양성자 펌프 억제제의 혈청내 농도는 약 0.25 ng/ml 내지 약 2.5 ng/ml 이다.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 치료적으로 효과적인 양으로 피검자에게 투여하는데, 즉 조성물은 목적한 치료적 효과를 유발시키기 위한 기간동안 피검자의 혈청내에 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량이 달성되는 양으로 투여한다. 예시적으로, 금식한 성인(일반적으로 적어도 10시간 동안 금식)에서 조성물은 조성물의 투여후 약 5분에 피검자의 혈청내에 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량이 달성되도록 투여한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량은 피검자에 대한 조성물의 투여 시간으로부터 약 10분에 피검자의 혈청내에서 달성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량은 피검자에 대한 조성물의 투여 시간으로부터 약 20분에 피검자의 혈청내에서 달성된다. 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량은 피검자에 대한 조성물의 투여 시간으로부터 약 30분에 피검자의 혈청내에서 달성된다. 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량은피검자에 대한 조성물의 투여 시간으로부터 약 40분에 피검자의 혈청내에서 달성된다. 본 발명의 일 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량은 피검자에 대한 조성물의 투여 시간으로부터 약 20분 내지 약 12시간에 피검자의 혈청내에서 달성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량은 피검자에 대한 조성물의 투여 시간으로부터 약 20분 내지 약 6시간에 피검자의 혈청내에서 달성된다. 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량은 피검자에 대한 조성물의 투여 시간으로부터 약 20분 내지 약 2시간에 피검자의 혈청내에서 달성된다. 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량은 피검자에 대한 조성물의 투여 시간으로부터 약 40분 내지 약 2시간에 피검자의 혈청내에서 달성된다. 그리고, 본 발명의 보다 또다른 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 치료적으로 효과적인 투여량은 피검자에 대한 조성물의 투여 시간으로부터 약 40분 내지 약 1시간에 피검자의 혈청내에서 달성된다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 투여후 약 1시간의 기간 동안 피검자에게 적어도 약 1.0 ㎍/ml인 양성자 펌프 억제제의 평균 혈청내 농도를 제공하기에 적절한 투여량으로 투여한다. 본 발명의 기대되는 조성물은 필요하다면 1일 1회 또는 1일 2회 투여함으로써, 투여후 약 5분 내지 약 24시간의 간격 동안 양성자 펌프 억제제 약물로서의 치료적 효과를 제공한다. 본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 피검자에 대한 조성물의 투여후 약 10, 20, 30, 또는 40분 동안 피검자에게 적어도 약 1.0 ㎍/ml인 양성자 펌프 억제제의 평균 혈청내 농도를 제공하기에 적절한 투여량으로 투여한다.
치료적 효과를 유발시키기 위해 필요한 치료제의 양은 예를 들면, 혈청에 대한 제제의 흡수율, 제제의 생체이용률, 및 제제의 단백질 결합량을 기초로 하여 실험적으로 측정할 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 본 발명의 치료제의 특정한 투여량 수준은 사용한 특정 화합물의 활성, 피검자의 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 및 식이(예를 들면, 피검자가 금식했는지 그렇지 않은지를 포함), 투여 시간, 배출률, 약제 배합, 및 치료할 특정 질환의 심각도와 투여의 형태를 포함하는 각종 인자에 따라 달라짐은 물론이다. 치료제 투여량은 일반적으로 안전성 및 효능을 최적화하도록 적정될 수 있다. 전형적으로는, 시험관내 및 생체내 시험으로부터의 투여량-효과 상관관계가 최초로 피검자 투여에 적절한 투여량에 대한 유용한 지침을 제공할 수 있다. 동물 모델에서의 연구는 일반적으로 본 발명에 따른 위장 질환 또는 질병의 치료를 위한 효과적인 투여량에 관한 지침을 위해 사용할 수 있다. 치료 프로토콜과 관련하여, 투여될 투여량은 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 특정 피검자의 상태 등을 포함하는 몇몇 인자에 따라 달라질 것임을 인지해야 한다. 일반적으로 말하면, 치료적 효과를 유발시키기에 효과적인 기간 동안, 시험관내에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도에 상응하는 혈청내 수준을 달성하기에 효과적인 양의 화합물을 투여하고자 할 것이다. 즉, 예를 들면 10 ng/ml에서 시험관내 활성을 증명하는 것으로 밝혀진 화합물의 경우, 예를 들면, 위 pH의 상승, 위장 출혈의 감소, 수혈 필요의 감소, 향상된 생존률, 보다 빠른 회복, 체벽 세포 활성화 및 H+, K+-ATPase 억제 또는 징후의 개선이나 제거, 및 당업자에 의해 적절한측정수단으로서 선택된 바와 같은 다른 지표인 목적한 치료적 효과를 유발시키는 시간 동안 생체내에 적어도 약 10 mg/ml 농도를 제공하기에 효과적인 양의 약제를 투여하고자 할 것이다. 이들 매개변수의 측정은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 이들 고려사항은 당업계에 익히 공지되어 있으며 표준적인 교과서에도 기재되어 있다.
피검자에게 전달되는 양성자 펌프 억제제의, 위장 질환 또는 질병에 효과적인 양을 측정하고 결정하기 위해서, 표준 검정 기술을 사용하여 혈청내 양성자 펌프 억제제 농도를 측정할 수 있다.
"치료적 범위"는 치료적 효과를 유발시킬 높은 가능성을 가진, 작용 부위에 치료적으로 활성인 물질의 혈장내 농도의 범위, 또는 수준의 범위를 의미한다.
피검자에게 투여되는 양성자 펌프 억제제 및/또는 완충제의 치료적으로 효과적인 양은 특히 피검자의 체중에 의존적임은 물론일 것이다. 예시적으로, 제제는 예를 들면 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 파리프라졸, 또는 레미노프라졸과 같은 치환 벤즈이미다졸이고, 피검자는 아동 또는 작은 동물(예를 들면, 개)일 경우, 예를 들면 약 1 mg 내지 약 20 mg의 투여량 범위인 비교적 적은 양의 제제가 치료적 효과와 일치하는 혈청내 농도를 제공할 것이다. 피검자가 성인 또는 큰 동물(예를 들면, 말)일 경우, 제제의 이러한 혈청내 농도 달성은 비교적 많은 양의 제제를 함유한 투여량 단위를 필요로 할 것이다. 예를 들면, 성인에서 본 발명의 방법, 키트, 배합물, 및 조성물은 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 7.5 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 15mg 내지 약 80 mg의 투여량으로 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 파리프라졸, 또는 레미노프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제를 포함한다.
본 발명의 고형 조성물은 일반적으로 예컨대 정제, 분말, 현탁정, 저작정, 캡슐, 비등산, 비등정, 펠릿, 또는 과립과 같은 별개 단위의 투여 품목 형태이다. 이러한 단위 투여 품목은 전형적으로 양성자 펌프 억제제 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 15 mg 내지 약 80 mg을 함유한다. 예시적으로, 이들 단위 투여 품목은 양성자 펌프 억제제의 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 또는 1000 mg 투여량을 함유할 수 있다. 일 구체예에서, 완충제는 본 발명의 조성물에 양성자 펌프 억제제의 mg당 약 0.05 mEq 내지 약 5.0 mEq, 또는 양성자 펌프 억제제의 mg당 약 0.1 mEq 내지 약 2.5 mEq, 또는 양성자 펌프 억제제의 mg당 약 0.5 mEq 내지 약 1.0 mEq의 양으로 존재한다. 이러한 투여량 단위는 1일에 적어도 1회나 2회, 또는 치료적 반응을 유발시킬 필요가 있을 때마다 부여할 수 있다. 특정한 일일 투여를 달성하기 위해 사용하는 투여의 목적한 빈도수의 편의를 도모하기 위해서, 특정한 단위 제형을 선택할 수 있다.
본 발명에 이용되는 양성자 펌프 억제제의 약학적 포뮬레이션은 환자에게 경구 또는 장내 투여될 수 있다. 이것은 예를 들면, 비위장(ng)관 또는 GI관에 위치한 다른 내재형 관을 통해 용액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 다량의 중탄산나트륨 투여와 연관된 중대한 불이익을 방지하기 위해, 본발명의 양성자 펌프 억제제 용액은 양성자 펌프 억제제 용액의 투여 뒤에 중탄산염, 또는 기타 완충액의 임의적 추가 투여나, 총량으로서 다량의 중탄산염 또는 완충액을 필요로 하지 않는 단일 투여량으로 투여된다. 즉, 앞서 개괄한 선행 기술의 양성자 펌프 억제제 용액 및 투여 프로토콜과 달리, 본 발명의 포뮬레이션은 양성자 펌프 억제제의 투여 전이나 후에 중탄산염의 투여를 필요로 하지 않는 단일 투여량으로 주어진다. 본 발명은 부가된 부피의 물 및 중탄산나트륨의 전- 또는 후-투여 필요를 배제시킨다. 본 발명의 단독 투여량 투여를 통해 투여된 중탄산염의 양은 전술한 선행 기술 참고문헌에 교시된 바와 같이 투여된 중탄산염의 양보다 적다.
"즉시 방출"이란 용어는 양성자 펌프 억제제의 방출이 즉시 일어나는 임의의 양성자 펌프 억제제 함유 포뮬레이션을 의미하는 것으로서, 즉 "즉시 방출" 포뮬레이션을 사용한 경구 투여는 흡수 풀에 대한 양성자 펌프 억제제의 즉시 방출을 초래한다. 또한, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)를 참조할 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 즉시 방출 및 비즉시 방출(또는 제어 방출)은 하기 식을 참조하여 동역학적으로 정의할 수 있다:
흡수 풀은 특정 흡수 부위에 투여된 약제의 용액을 나타내고, Kr, Ka, 및 Ke는 각각, (1)포뮬레이션으로부터의 약제 방출, (2)흡수, 및 (3)배출에 대한 1순위 속도 상수이다. 즉시 방출 제형에서, 약제 방출에 대한 속도 상수 Kr는 일반적으로 흡수 속도 상수 Ka와 동등하거나 이보다 크다. 제어 방출 포뮬레이션에서는 정반대인데, 즉 Kr<< Ka로서, 제형으로부터의 약제 방출 속도가 목표 부위로의 약제 전달에서의 속도 제한 단계이다. "제어 방출"이란 용어는 장용피성 포뮬레이션과 서방형 포뮬레이션, 지연방출형 포뮬레이션과 맥동성 방출 포뮬레이션을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 비즉시 방출 포뮬레이션을 포함한다. "서방출"이란 용어는 장기간에 걸쳐 약제의 점진적인 방출을 제공하며, 때로는, 필수적인 것은 아니지만 장기간에 걸쳐 약제의 실질적으로 일정한 혈액내 수준을 부여할 수 있는 약제 포뮬레이션을 뜻하는 통상적인 의미로 사용된다.
"혈장내 농도"는 혈장 또는 혈청내에서의 물질의 농도를 의미한다.
"약제 흡수" 또는 "흡수"는 약제 투여 부위로부터 전신 혈행으로의 이동 과정을 의미한다.
"생체이용률"은 활성 부분(약제 또는 대사산물)이 일반적인 혈행으로 흡수되어 신체내 약제 작용 부위에서 이용될 수 있는 정도를 의미한다.
"약제 배출" 또는 "배출"은 신체로부터의 약제 손실 과정의 총합을 의미한다.
"대사작용"은 신체내에서의 약제의 화학적 변화 과정을 의미한다.
"약력학"은 작용 부위에서의 약제 농도에 대해 관찰된 생물학적 반응을 측정하는 인자를 의미한다.
"약동학"은 작용 부위에서의 약물의 적절한 농도의 달성률 및 유지율을 측정하는 인자를 의미한다.
"반감기"는 체내에서의 혈장내 약제 농도 또는 양이 그 최대 농도의 50%로 감소하기까지 필요한 시간을 의미한다.
본 개시내용에서 "고도의 산성 pH"란 용어의 사용은 약 1 내지 4 범위의 pH를 의미한다. 본 개시내용에서 "약한 산성 내지 염기성 pH"란 용어의 사용은 약 4를 넘고 대략 8.0 이하인 pH를 의미한다.
본 개시내용에서 "약"이란 용어의 사용은 "대략"을 의미하는데, 예시적으로 "약"이란 용어의 사용은 언급된 범위를 약간 벗어나는 투여량도 효과적이고 안전할 수 있으며, 이러한 투여량도 본 청구의 범위에 포함됨을 지시한다.
"약학적으로 허용성인"이란 구는 변형된 명사가 약학적 산물에서 사용하기에 적절함을 의미하기 위해서 본원에서 형용사적으로 사용된다. 약학적 허용성 양이온은 금속 이온 및 유기 이온을 포함한다. 보다 바람직한 금속 이온에는 적절한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 기타 생리학적 허용성 금속 이온이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예시적 이온에는 일반적인 원자가의 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 포함된다. 바람직한 유기 이온에는 부분적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는,양자화된 3차 아민 및 4차 암모늄 양이온이 포함된다. 예시적인 약학적 허용성 산에는 제한없이, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산 등이 포함된다.
"위장 질환" 또는 "위장 질병"이란 구는 일반적으로 공격 인자로 불리는 산 및 펩신 생성과 방어 인자로 불리는 점액, 중탄산염, 및 프로스타글란딘 생성의 불균형에 의해 포유류에서 발생하는 질환 또는 질병을 의미한다. 포유류에서, 이러한 질환 또는 질병은 십이지장궤양, 위궤양, 산 소화불량, 위식도 역류 질환(GERD), 중증 미란성 식도염, 경증 반응 증후성 위식도 역류 질환, 가슴앓이, 기타 식도 질환, 및 졸링거 엘리슨 증후군과 같은 위장성 병리학적 과도분비 증상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이들 증상의 치료는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 피검자에게 투여함으로써 달성된다.
본원에 사용된 "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 위장 질환과 관련된 질환 또는 질병에 대한 임의의 치료를 의미하며, 질환 또는 질병에 대한 소질은 있지만 아직 질환 또는 질병에 걸린 것으로 진단받지 않은 포유류에서의 질환 또는 질병의 발생을 예방하는 것; 예를 들면, 질환 또는 질병의 진행을 막음으로써 질환 또는 질병을 억제하는 것; 예를 들면, 질환 또는 질병의 퇴행을 야기시킴으로써 질환 또는 질병을 경감시키는 것; 또는 예를 들면, 질환 또는 질병의 증후를 중지시킴으로써 질환 또는 질병에 의해 야기되는 증상을 경감시키는 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
위장 질환 또는 질병과 관련하여 "예방하다" 또는 "예방"이란 용어는, 아직 발병하지 않은 경우에 위장 질환 또는 질병 발전이 없도록 하는 것을 의미하거나, 이미 위장 질환 또는 질병이 발전된 경우에 더이상의 위장 질환 또는 질병 발전이 없도록 하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 용이한 혼합 및 투여를 위한 투여용 키트에 관한 것이다. 예시적으로, 예를 들어 분말 또는 정제의 1개월 공급분은 희석제 및 재사용성 플라스틱 투여용 컵의 개별적 1개월 공급분으로 포장할 수 있다. 보다 구체적으로, 패키지는 각각 20 mg의 오메프라졸을 함유한 30개의 현탁정, 중탄산나트륨 8.4 % 용액 1 L, 및 30 ml들이 투여용 컵을 포함할 수 있다. 사용자는 빈 투여용 컵에 정제를 넣고, 그 컵의 30 ml 표시까지 중탄산나트륨을 채운 뒤, 정제가 용해(부드럽게 휘젓거나 약하게 교반시킬 수 있음)될 때까지 기다린 다음, 현탁액을 섭취한다. 당업자라면 이러한 키트가 상기 성분의 각종 상이한 변형을 포함할 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 예를 들어, 정제 또는 분말이 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 함유하여 혼합된 경우, 희석제는 물, 중탄산나트륨, 또는 기타 상용성 희석제일 수 있고, 투여용 컵은 30 ml보다 크거나 작을 수 있다. 또한, 이러한 키트는 단위 제형으로 포장될 수도 있고, 주간, 월간, 또는 연간 키트 등으로서 포장될 수도 있다.
인체 치료법에서는, 약제를 생체내에 필요한 치료적 양만큼 전달하고, 약제를 빠른 방식으로 생체이용할수 있게 하는 제형을 제공하는 것이 중요하다. 본 발명의 포뮬레이션은 이들 요구를 만족시킨다.
Ⅱ.경구 액체의 조제
필립스(Phillips)의 미국 특허 번호 5,840,737에 기재된 바와 같이, 본 발명의 액체 경구성 약학적 조성물은 오메프라졸 장용피성 과립(Prilosec®AstraZeneca), 또는 오메프라졸 염기, 또는 기타 양성자 펌프 억제제나 이들의 유도체를 적어도 하나의 완충제를 포함하는 용액과 혼합함으로써(아래 논의되는 바와 같이, 체벽세포 활성화제와 함께 또는 이것 없이) 조제된다. 일 구체예에서는, 분말, 캡슐, 및 정제로부터 수득될 수 있거나, 비경구 투여용 용액으로부터 수득될 수 있는 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제를 중탄산나트륨 용액과 혼합하여 목적하는 최종 오메프라졸(또는 기타 양성자 펌프 억제제) 농도를 얻는다. 실례로서, 용액 내 오메프라졸의 농도는 대략 0.4 mg/ml 내지 대략 10.0 mg/ml 범위일 수 있다. 용액 내 오메프라졸에 대한 바람직한 농도는 표준 농도인 2.0 mg/ml과 함께, 대략 1.0 mg/ml 내지 대략 4.0 mg/ml 범위이다. 란소프라졸(Prilosec®TAP Pharmaceuticals, Inc.)에 대한 농도는 약 3 mg/ml인 바람직한 농도와 함께 약 0.3 mg/ml 내지 10 mg/ml 범위일 수 있다.
경구 액체의 약학적 허용성 담체는 완충제로 IA족 금속의 중탄산염을 포함할 수 있고, IA족 금속의 중탄산염, 바람직하게는 중탄산나트륨과 물을 혼합함으로써 조제될 수 있다. 조성물 내 IA족 금속의 중탄산염 농도는 일반적으로 대략 5.0% 내지 대략 60.0% 범위이다. 일 구체예에서, IA족 금속의 중탄산염 함량은 경구 투여량당 약 3 mEq 내지 약 45 mEq 범위이다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 용액에 사용된 8.4% 중탄산나트륨의 양은 오메프라졸 2 mg당 대략 0.2 mEq(또는 mmol) 내지 5 mEq(또는 mmol)의 범위와 함께, 오메프라졸 2 mg당 중탄산나트륨 대략 1 mEq(또는 mmol)이다.
본 발명의 구체예에서, 장용피성 오메프라졸 입자는 지연방출형 캡슐(Prilosec®AstraZeneca)로부터 수득된다. 대안적으로는, 오메프라졸 염기 분말을 사용할 수 있다. 장용피성 오메프라졸 입자는 장용피를 용해하여 오메프라졸 용액을 형성시키는 중탄산나트륨(NaHCO3) 용액(8.4%)과 혼합된다.
본 발명의 용액 및 본 발명의 기타 제형은 표준 장용피성 및 시간-방출형 양성자 펌프 억제제 제형을 능가하는, 하기를 포함하는 약동학적 이점을 가진다: (a)장용피성 펠릿 투여 후 약제 흡수 시간이 약 1 내지 3시간인 것에 비해 양성자 펌프 억제제 용액 또는 건조형 투여 후 약제 흡수 시간은 보다 빠르고(약 10 내지 60분); (b)완충액은 흡수 전의 산 분해로부터 양성자 펌프 억제제를 보호하며; (c)빠른 제산제 경감을 위해 양성자 펌프 억제제가 흡수되는 동안 완충액은 제산제로서 작용하며; (d)용액은 폐쇄없이 기존의 내재형 관, 예를 들면 비위장관 또는 소형침 도관영양공급관을 포함하는 기타 다른 영양공급관(공장 또는 십이지장용)을 통해 투여될 수 있다.
재구성가능 전달 시스템용 용액, 현택액 및 분말은 현탁제(예를 들면, 고무, 크산탄, 셀룰로오스계 및 설탕), 습윤제(예를 들면, 소르비톨), 용해제(예를 들면, 에탄올, 물, PEG 및 프로필렌 글리콜), 계면활성제(예를 들면, 나트륨 라우릴 황산염, 스팬스, 트윈스, 및 세틸 피리딘), 보존제 및 산화방지제(예를 들면, 파라벤, 비타민 E 및 C, 및 아스코르브산), 케익형성방지제, 코팅제, 및 킬레이트제(예를들면, EDTA)와 같은 운반체를 포함한다.
부가적으로, 각종 첨가제가 본 발명의 용액에 혼합되어 안정성, 살균도 및 등장성을 증진시킬 수 있다. 앰비신과 같은 항균성 보존제, 산화방지제, 킬레이트제, 및 부가의 완충액이 첨가될 수 있다. 그러나, 미생물학적 증거를 통해 본 포뮬레이션이 항균 및 항진균성 활성을 본래부터 보유하고 있음이 나타난다. 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 소르브산 등과 같은 각종 항균 및 항진균제가 미생물의 활동 방지를 증진시킬 수 있다.
다수의 경우에서, 예를 들면 설탕, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 부가적으로는, 현탁액에서 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제 또는 이들의 유도체의 침전을 감소시키기 위해 메틸 셀룰로오스와 같은 증점제를 사용하는 것이 바람직하다.
액체 경구 용액은 추가로 pH 7 내지 9에서 안정한 착향제(예를 들면, 초콜렛, 탈만틴, 아스파탐, 루트 비어 또는 수박) 또는 기타 향료, 소포제(예를 들면, 시메티콘 80 mg, Mylicon®) 및 체벽세포 활성화제(아래에서 논의됨)를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제 및 이들의 유도체 및 적어도 하나의 완충제를 저장이 편리한 형태로 포함하는 약학적 조성물을 포함함으로써, 조성물을 수용액에 장입했을 때, 조성물이 피검자에게 장내 투여하기에 적절한 현탁액을 산출하도록 용해되고/거나 분산되게 한다. 약학적 조성물은 수용액에서 용해 또는 현탁되기 전에는 고형이다. 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프억제제 및 완충제는 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해서 정제, 캡슐, 펠릿 또는 과립으로 형성될 수 있다.
결과적 오메프라졸 용액은 실온에서 수주동안 안정하고 하기 실시예 10에 제시한 바와 같이 박테리아 또는 진균류의 성장을 억제한다. 실제로, 실시예 13에서 실시한 바와 같이, 용액은 12개월 동안 효능의 90% 이상을 유지한다. 고형으로 완충액과 오메프라졸 또는 기타 양성자 펌프 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공함으로써, 추후에 수용액의 처방량에 용해시키거나 현탁시켜 목적하는 농도의 오메프라졸 및 완충액을 산출할 수 있고, 액체로 운송하지 않기 때문에 생산, 운송, 및 저장 비용이 크게 절감되며(중량 및 비용이 감소됨), 조성물 또는 용액의 고형은 냉장보관할 필요가 없다. 일단 혼합된 결과적 용액은 이어서 1 쿠르 동안의 단일 환자, 또는 다수의 환자에 대한 투여량을 공급하는 데 사용할 수 있다.
Ⅲ.정제 및 기타 고형 제형
전술한 바와 필립스(Phillips)의 미국 특허 번호 5,840,737의 일부에 기재된 바와 같이, 본 발명의 포뮬레이션은 또한 분말, 캡슐, 정제, 현탁정 및 비등정이나 비등산과 같은 농축형으로 제조될 수 있고, 이들은 그자체로 삼키거나 먼저 물, 위분비액이나 기타 희석제와 반응시켜 용해한 뒤 본 발명의 수성형을 산출시킬 수 있다.
본 발명의 약학적 정제 또는 기타 고형 제형은 수성 매개체 내에서 빠르게 붕해되어 최소한의 진탕 및 교반에 의해 양성자 펌프 억제제 및 완충제의 수용액을 형성한다. 이러한 정제는 일반적으로 시판중인 물질을 이용하여 이러한 목적 및 기타 바람직한 목적을 달성한다. 본 발명의 정제 또는 기타 고형 제형은 물에서 저 가용성일 수 있는 양성자 펌프 억제제의 정확한 투여량을 제공한다. 이들은 특히 어린이와 노인 등에게 정제를 삼키거나 씹는 것보다 훨씬 허용적인 방식으로 투약하는 데 유용할 수 있다. 산출된 정제는 낮은 파쇄성을 가져서, 용이하게 운반할 수 있다.
본원에서 사용되는 "현탁정"이란 용어는 이들이 물에 장입된 후 빠르게 붕해되고, 즉시 분산되어 정확한 투여량의 양성자 펌프 억제제를 함유하는 현탁액을 형성하는 압축 정제임을 의미한다. 본 발명의 현탁정은 치료양의 양성자 펌프 억제제, 완충제, 및 붕해제를 배합하여 포함한다. 보다 구체적으로, 현탁정은 오메프라졸 약 20 mg 및 중탄산나트륨 약 4 내지 30 mEq를 포함한다.
크로스카멜로오스 나트륨은 정제 포뮬레이션용으로 공지된 붕해제이며, FMC Corporation, Philadelphia, Pa에서 상표명 Ac-Di-Sol®으로 시판중이다. 이것은 빈번하게는 압축된 정제화 포뮬레이션에 단독으로 혼합되거나 또는 미세결정 셀룰로오스와 배합하여 혼합됨으로써 정제의 빠른 붕해를 달성시킨다.
단독의 또는 다른 성분과 공동처리된 미세결정 셀룰로오스 또한 압축 정제의 일반적인 첨가제이며 정제 재료를 압축하기에 곤란한 압축성을 개선시키는 그 능력은 잘 공지되어 있다. 이것은 상표명 Avice®로 시판중이다. 2개의 상이한 Avice®제품이 이용되는데, Avice®PH는 미세결정 셀룰로오스이고, Avice®AC-815는 미세결정 셀룰로오스 및 칼슘 대 나트륨 비율이 약 0.40:1 내지 약 2.5:1인 칼슘-나트륨 알긴화물 복합체를 공동처리 분무건조시킨 잔기이다. AC-815는 미세결정 셀룰로오스(MCC) 85% 및 칼슘-나트륨 알긴화물 복합체 15%를 포함하지만, 본 발명의 목적을 위해서 이 비율은 MCC 75%와 알긴화물 25%에서 MCC 95%와 알긴화물 5%까지 변화할 수 있다. 특정 포뮬레이션 및 활성 성분에 따라, 이들 두 성분은 대략 균등한 양이나 불균등한 양으로 존재할 수 있으며, 정제의 약 10 wt% 내지 약 50 wt%로 포함될 수 있다.
현탁정 조성물은 전술한 성분 외에, 당업자에게 명백한 것으로서의 착향제, 감미제, 흐름 보조제, 윤활제 또는 기타 일반적인 정제 보조제를 포함하는, 약학적 정제에 종종 사용되는 다른 성분을 함유할 수 있다. 크로스카멜로오스 나트륨이 바람직하지만, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리콜산염과 같은 다른 붕해제도 사용할 수 있다.
현탁정 외에, 본 발명의 고형 포뮬레이션은 분말, 정제, 캡슐, 또는 기타 적절한 고형 제형(예를 들면, 펠릿형 또는 비등정, 비등트로키나 비등산)의 형태일 수 있는데, 이들은 희석제 존재하에 또는 섭취 즉시 본 발명의 용액을 생성한다. 예를 들면, 고형 제형을 삼키는 데 사용되는 위분비액 내 물 또는 물이 적절한 희석제로서 사용될 수 있다.
압축 정제는 활성 성분 및 가공을 보조하고 산물의 성질을 개선시키기 위해 선택된 부형제를 함유하는 포뮬레이션을 압축함으로써 조제된다. "압축 정제"라는 용어는 일반적으로 경구 섭취용의 편평한 비코팅 정제로서, 단일 압축 또는 사전-압축 태핑(tapping) 뒤 최종 압축에 의해 조제된 것을 의미한다.
건조 경구 포뮬레이션은 결합제(예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 기타 셀룰로오스 물질 및 전분)와 같은 부형제, 희석제(예를 들면, 락토오스 및 기타 설탕, 전분, 인산이칼슘 및 셀룰로오스계 물질), 붕해제(예를 들면, 전분 중합체 및 셀룰로오스계 물질) 및 윤활제(예를 들면, 스테아린산염 및 활석)을 함유할 수 있다.
이러한 고형은 당업자에게 잘 공지되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 정제형은 예를 들면, 1이상의 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 교질 이산화실리콘, 크로스카멜로오스 나트륨, 활석, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 착향제, 및 약학적으로 상용성인 담체를 포함할 수 있다. 제조 방법으로는 하기 4가지 확립된 방법 중 하나, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다: (1)건조 혼합; (2)직접 압축; (3)제분; 및 (4)비-수성 과립화(Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)). 이러한 정제는 또한 바람직하게는 경구 섭취 즉시 또는 희석제와 접촉 즉시 용해되는 필름 코팅을 포함할 수 있다.
이러한 정제에 사용될 수 있는 완충제의 제한없는 예로서, 중탄산나트륨, 및 탄산칼슘, 수산화칼슘, 젖산칼슘, 글리세로인산칼슘, 아세트산칼슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 알루민산마그네슘, 수산화알루미늄 또는 알루미늄 마그네슘 수화물과 같은 알칼리 토금속이 포함된다. 특히 제산제 정제를 제조하는데 유용한 알칼리 토금속은 탄산칼슘이다.
본 발명에 따른 과립을 제조하는데 유용한 저밀도 알칼리 토금속 염의 예로서, 스페셜티 미네랄사(Specialty Minerals Inc.)로부터 구입할 수 있는 초경량(extra light) 탄산칼슘이 있다. 초경량 탄산칼슘의 밀도는 본 발명에 따라 가공되기 이전에 약 0.37g/ml이다. 다른 허용가능한 완충액은 본 출원 전반에 걸쳐 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따라 정제를 제조하는데 사용되는 과립은 원재료를 분무 건조 또는 사전-압축함(pre-compacting)으로써 제조된다. 어느 과정에 의하든 과립으로 가공하기 전에 본 발명에 유용한 알칼리 토금속 염의 밀도는 약 0.3g/ml 내지 약 0.55g/ml, 바람직하게는 약 0.35g/ml 내지 약 0.45g/ml, 보다 바람직하게는 약 0.37g/ml 내지 약 0.42g/ml이다.
또한, 본 발명은 과립이나 분말을 대신하여 미세화합물(micronized compounds)을 사용하여 제조될 수 있다. 미세화(micronization)란 고형 약제 입자의 크기를 감소시키는 과정이다. 용해도는 고체의 표면적과 직접적으로 비례하고 입자크기의 감소는 표면적을 증가시키므로, 입자크기의 감소는 용해도를 증가시킨다. 미세화가 표면적을 증가시키고 이는 입자의 응집을 야기하여 미세화의 이점을 상쇄시킬 수도 있고, 비용이 많이 드는 제조단계이기는 하지만, 오메프라졸 및 다른 양성자 펌프 억제제와 같은 상대적으로 물에 불용성인 약제의 용해도를 증가시킨다는 상당한 이점을 갖는다.
비록 본 발명의 정제가 현탁액 제형을 주로 의도하고 있기는 하나, 정제를 형성하는데 사용되는 과립은 또한 빠르게 분해될 수 있는 저작형(chewable) 정제, 라진지형 정제(lozenges), 트로키형 정제(troches), 연하형 정제(swallowabletablets)를 형성하는데 사용될 수도 있다. 그러므로, 이를 제조하는 방법뿐만 아니라 중간체 형성물도 본 발명에 추가적인 신규한 면을 제공한다.
비등정 및 비등산이 또한 본 발명에 따라 제조될 수 있다. 비등염은 구강 투여를 위해 물에 약제을 분산시키는데 사용되어 왔다. 비등염은 건조 혼합물로 약제를 함유하는 과립 또는 굵은 분말이며, 보통 중탄산나트륨, 시트르산 및 타르타르산으로 조성된다. 상기 염은 물에 첨가시, 산 및 염이 반응하여 이산화탄소 가스를 방출하고, 따라서 "비등"을 야기한다.
비등과립용 성분의 선택은 물에 쉽게 용해하는 제제에 대한 필요 및 제조공정의 요구에 달려있다. 두가지 요구되는 성분은 적어도 하나의 산 및 적어도 하나의 염기이다. 염기는 산과 반응시 이산화탄소를 방출한다. 그러한 산의 예로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타르타르산 및 시트르산이 있다. 바람직하게는, 산은 타르타르산 및 시트르산의 배합물이다. 염기의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨이 있고, 바람직하게는, 염기는 중탄산나트륨이며, 비등배합물은 약 6.0 또는 그이상의 pH를 갖는다.
비등염은 바람직하게는 하기 성분을 포함하는데, 이는 사실상 비등을 생성한다: 중탄산나트륨, 시트르산 및 타르타르산. 물에 첨가시 산 및 염기는 반응하여 이산화탄소를 방출하고, 비등을 일으킨다. 이산화탄소를 방출시키는 어떠한 산-염기의 배합물도 그 성분들이 약학적 사용에 적합하고 약 6.0 또는 그 이상의 pH를 형성하는 한, 중탄산나트륨 및 시트르산 및 타르타르산의 배합물을 대신하여 사용될 수 있음을 알아두어야 한다.
시트르산 1 분자를 중화하는데 3분자의 NaHC03가 요구되고, 타르타르산 1분자를 중화하는데 2분자의 NaHC03이 필요하다는 점을 알아두어야 한다. 이는 성분의 적합한 비율이 하기와 같을 때 바람직하다:
시트르산: 타르타르산: 중탄산나트륨 = 1: 2: 3.44 (중량에 의한다). 이러한 비율은 이산화탄소의 효과적인 생성을 위해 가변적이고 연속적일 수 있다. 예를 들어, 비율은 약 1 : 0: 3 또는 0: 1: 2 이 또한 효과적이다.
본 발명에 따라 비등과립을 제조하는 방법은 세가지 기본적인 공정을 채용한다: 습식 및 건조 과립화, 및 융합. 융합 방법은 대부분의 상업적 비등산을 제조하는데 사용된다. 이러한 방법이 과립의 제조를 위한 것이기는 하나, 본 발명의 비등염의 형성 또한 정제 제조 분야의 공지된 선행 기술에 따라서, 정제로서 제조될 수 있음을 알아두어야 한다.
습식 과립화는 과립 제조의 가장 오래된 방법이다. 정제 제조의 습식 과립화에 있어서 개별 단계는 성분들의 제분 및 여과 (milling and sieving); 건조 분말 혼합; 습식 매싱 (massing); 과립화 및 최종 분쇄를 포함한다.
건조 과립화는 분말 혼합물을 강내구성 로타리 정제 프레스(heavy-duty rotary tablet press)상에서 거친(rough) 정제 또는 "슬러그(slug)"로 압축하는 것을 수반한다. 슬러그는 분쇄작업, 통상 진동형 과립제조기를 통과함으로써 과립형 입자로 분쇄된다. 개별 단계는 분말의 혼합; 압축(슬러깅); 분쇄(슬러그 감소 또는 과립화)를 포함한다. 습식 바인더 또는 습기는 어떠한 단계에서도 관여하지 않는다.
융합방법은 본 발명의 과립을 제조하는데 가장 바람직한 방법이다. 이 방법에서는 건조 과립화 공정의 압축(슬러깅) 단계가 제거된다. 대신 분말은 오븐 또는 다른 적당한 열공급원에 의해 가열된다.
IV.체벽세포 활성화제와 함께 양성자 펌프 억제제의 투여
출원인은 예상치 못하게도 초콜렛, 칼슘 및 중탄산나트륨 및 다른 알카리성 물질과 같은 특정 화합물이 체벽세포를 자극하고, 투여된 양성자 펌프 억제제의 약물 활성을 강화한다는 것을 발견했다. 본 출원의 목적으로서, "체벽세포 활성화제" 또는 "활성화제"는, 초콜렛, 중탄산나트륨, 칼슘(예를 들어, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 수산화칼슘, 아세트산칼슘 및 글리세로인산칼슘), 페퍼민트 기름, 스피어민트 기름, 커피, 차 및 콜라(탈카페인된 것도 포함), 카페인, 테오필린(theophylline), 테오브로민(theobromine), 및 아미노산(특히 페닐알라닌 및 트립토판과 같은 방향족 아미노산) 및 이들의 배합물 및 이들의 염을 포함하여, 그러한 자극적 효과를 갖는 모든 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다.
그러한 체벽세포 활성화제는 환자에게 바람직하지 않은 부작용의 발생없이 바람직한 자극적 효과를 내기에 충분한 양으로 투여된다. 예를 들어, 초콜렛은 생 코코아로서, 20mg 용량의 오메프라졸(또는 동등한 약리학적 투여량의 다른 양성자 펌프 억제제)당 약 5mg 내지 2.5g으로 투여된다. 본 발명의 맥락에서, 포유동물, 특히 사람에게 투여되는 활성화제의 양은 합리적 시간대에 대해 치료적 반응(즉, 양성자 펌프 억제제의 강화된 영향)에 영향을 주기에 충분하여야 한다. 이 양은 적용되는 특정 조성물의 강도 및 치료되는 사람의 체중을 비롯한 사람의 상태에 의해 결정될 것이다. 그 양의 크기는 또한 특정 조성물의 투여에 동반되는 모든 해로운 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다.
20mg 용량의 오메프라졸(또는 동등한 투여량의 다른 양성자 펌프 억제제)당 다양한 체벽세포 활성화제에 적합한 효과 범위는 다음과 같다:
초콜렛 (생 코코아) - 5mg 내지 2.5g
중탄산나트륨 - 7mEq 내지 25mEq
탄산칼슘 - 1mg 내지 1.5g
글루콘산칼슘 - 1mg 내지 1.5g
젖산칼슘 - 1mg 내지 1.5g
수산화칼슘 - 1mg 내지 1.5g
아세트산칼슘 - 0.5mg 내지 1.5g
글리세로인산칼슘 - 0. 5mg 내지 1.5g
페퍼민트 오일 - (분말형) 1mg 내지 1g
스피어민트 오일 - (분말형) 1mg 내지 1g
커피 - 20ml 내지 240ml
차 - 20ml 내지 240ml
콜라 - 20ml 내지 240ml
카페인 - 0.5mg 내지 1.5g
테오필린 - 0.5mg 내지 1.5g
테오브로민 - 0.5mg 내지 1.5g
페닐알라닌 - 0.5mg 내지 1.5g
트립토판 - 0.5mg 내지 1.5g
약학적으로 허용가능한 담체는 당업자에게 공지되어 있다. 담체의 선택은 부분적으로는 특정 조성물 및 조성물이 투여되는 특정 방법에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 적절한 포뮬레이션에는 다양한 변형이 가능하다.
Ⅴ.실시예
본 발명은 하기 포뮬레이션에 의해 보다 상세히 설명되는데, 이에 의해 제한되는 것으로 추정되어서는 안 된다. 본 발명의 실시는 다른 지시가 없다면 본원 분야의 기술에 속하는 약리학 및 약학의 통상적 기술이 적용된다.
실시예 1
A. 오메프라졸의 급속 붕해 현탁정
급속 붕해 정제는 하기와 같이 조성된다: 크로스카멜로오스 나트륨 300g을 3.0kg의 탈이온수를 함유하는, 볼텍스로 빠르게 교반하는 비이커에 첨가한다. 이 슬러리를 10분간 혼합한다. 오메프라졸 90g(분말성)을 호바르트 믹서(Habart mixer)의 사발에 둔다. 혼합 후, 크로스카멜로오스 나트륨의 슬러리를 믹서기 사발 내의 오메프라졸에 서서히 첨가하여 과립을 형성하고, 이것을 트레이에 두고 약 3시간 동안 70℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 블렌더(blender)에 두고, 1,500g의 Avicel®AC-815 (15%의 칼슘, 나트륨 알긴화물 복합체로 함께 가공된 85% 미세결정셀룰로오스) 및 1,500g의 Avicel®PH-302 (미세결정 셀룰로오스)를 첨가한다. 혼합물을 완전히 혼합한 후, 35g의 스테아린산마그네슘을 첨가하고 5분간 혼합한다. 생성 혼합물을 표준 정제 프레스(Hata HS)상에서 정제로 압축한다. 이러한 정제는 평균 약 0.75g의 무게를 가지며, 약 20mg 의오메프라졸을 함유한다. 이러한 정제는 낮은 파쇄성 및 빠른 붕해시간을 갖는다. 이러한 정제는 즉각적인 경구 투여를 위해 완충제를 함유하는 수용액으로 용해될 수 있다.
선택적으로, 현탁정은 완충제 용액으로 완전히 삼킬 수 있다. 두 가지 경우에 있어서, 바람직한 용액은 중탄산나트륨 8.4%이다. 다른 선택으로서, 20mg 투여량의 오메프라졸(또는 동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제)당 중탄산나트륨 분말 약 975mg가 정제로 직접 조성될 수 있다. 이러한 정제는 물 또는 중탄산나트륨 8.4%에 용해되거나, 수성 희석제와 함께 전부 삼켜진다.
B1. 10mg 정제 포뮬러.
오메프라졸 10mg(또는 동등효능량의 란소프라졸 또는 판토프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제)
젖산칼슘 175mg
글리세로인산칼슘 175mg
중탄산나트륨 250mg
아스파르탐 칼슘(페닐알라닌) 0.5mg
교질 이산화실리콘 12mg
옥수수 전분 15mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
덱스트로스 1Omg
페퍼민트 3mg
말토덱스트린 3mg
만니톨 3mg
예비젤라틴화된 전분 3mg
B2. 10mg 정제 포뮬러.
양성자 펌프 억제제 : 하기 중 하나 :
오메프라졸 10mg
란소프라졸 15mg
판토프라졸 나트륨 20mg
라베프라졸 나트륨 10mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
젖산칼슘 375mg
글리세로인산칼슘 375mg
아스파르탐 칼슘(페닐알라닌) 0.5mg
교질 이산화실리콘 12mg
옥수수 전분 15mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
덱스트로스 10mg
페퍼민트 3mg
말토덱스트린 20mg
만니톨 30mg
예비젤라틴화된 전분 30mg
B3. 10mg 정제 포뮬러.
양성자 펌프 억제제: 하기 중 하나:
오메프라졸 10mg
란소프라졸 15mg
판토프라졸 나트륨 20mg
라베프라졸 나트륨 10mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
중탄산나트륨 750mg
아스파르탐 나트륨(페닐알라닌) 0.5mg
교질 이산화실리콘 12mg
옥수수 전분 15mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
덱스트로스 10mg
페퍼민트 3mg
말토덱스트린 20mg
만니톨 30mg
예비젤라틴화된 전분 30mg
C1. 20mg 정제 포뮬러.
오메프라졸 20mg (또는 동등효능량의 란소프라졸 또는 판토프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제)
젖산칼슘 175mg
글리세로인산칼슘 175mg
중탄산나트륨 250mg
아스파르탐 칼슘(페닐알라닌) 0.5mg
교질 이산화실리콘 12mg
옥수수 전분 15 mg
크로스카멜로오스 나트륨 12 mg
덱스트로스 1Omg
수산화칼슘 10mg
페퍼민트 3mg
말토덱스트린 3mg
만니톨 3mg
예비젤라틴화된 전분 3mg
C2. 20mg 정제 포뮬러.
양성자 펌프 억제제: 하기중 하나:
오메프라졸 20mg
란소프라졸 30mg
판토프라졸 40mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
젖산칼슘 375mg
글리세로인산칼슘 375mg
아스파르탐 칼슘(페닐알라닌) 0.5mg
교질 이산화실리콘 12mg
옥수수 전분 15mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
덱스트로스 10mg
페퍼민트 3mg
말토덱스트린 20mg
만니톨 30mg
예비젤라틴화된 전분 30mg
C3. 20mg 정제 포뮬러.
양성자 펌프 억제제: 하기 중 하나:
오메프라졸 20mg
란소프라졸 30mg
판토프라졸 40mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
중탄산나트륨 750mg
아스파르탐 나트륨(페닐알라닌) 0.5mg
교질 이산화실리콘 12mg
옥수수 전분 15mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
덱스트로스 10mg
페퍼민트 3mg
말토덱스트린 20mg
만니톨 30mg
예비젤라틴화된 전분 30mg
D1. 빠른 용해용 정제.
오메프라졸 20mg(또는 동등효능량의 란소프라졸 또는 판토프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제)
젖산칼슘 175mg
글리세로인산칼슘 175mg
중탄산나트륨 500mg
수산화칼슘 50mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
D2. 빠른 용해용 정제
양성자 펌프 억제제: 하기 중 하나:
오메프라졸 20mg
란소프라졸 30mg
판토프라졸 40mg
라베프라졸 나트륨 20mg
에소메프라졸 마그네슘 20mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
젖산칼슘 300mg
글리세로인산칼슘 300mg
수산화칼슘 50mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
D3. 빠른 용해용 정제.
양성자 펌프 억제제: 하기 중 하나:
오메프라졸 20mg
란소프라졸 30mg
판토프라졸 40mg
라베프라졸 나트륨 20mg
에소메프라졸 마그네슘 20mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
중탄산나트륨 700mg
인산삼나트륨 도데카하이드레이트 100mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
E1. 경구용(또는 ng 관을 통한) 재구성용 분말 .
오메프라졸 20mg (또는 동등효능량의 란소프라졸 또는 판토프라졸 또는 양성자 펌프 억제제)
젖산칼슘 175mg
글리세로인산칼슘 175mg
중탄산나트륨 500mg
수산화칼슘 50mg
글리세린 200mg
E2. 경구용(또는 ng 관을 통한) 재구성용 분말 .
양성자 펌프 억제제: 하기중 하나:
오메프라졸 20mg
란소프라졸 30 mg
판토프라졸 40 mg
라베프라졸 나트륨 20mg
에소메프라졸 마그네슘 20mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
젖산칼슘 300mg
글리세로인산칼슘 300mg
수산화칼슘 50mg
글리세린 200mg
E3. 경구용(또는 ng 관을 통한) 재구성용 분말.
양성자 펌프 억제제: 하기 중 하나 :
오메프라졸 20mg
란소프라졸 30mg
판토프라졸 40mg
라베프라졸 나트륨 20mg
에소메프라졸 마그네슘 20mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
중탄산나트륨 850mg
인산삼나트륨 50mg
Fl. 10mg 정제 포뮬러.
오메프라졸 10mg (또는 동등효능량의 란소프라졸 또는 판토프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제)
젖산칼슘 175mg
글리세로인산칼슘 175mg
중탄산나트륨 250mg
폴리에틸렌 글리콜 20mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
페퍼민트 3mg
규산마그네슘 1mg
스테아린산마그네슘 1mg
F2. 10mg 정제 포뮬러.
양성자 펌프 억제제: 하기 중 하나:
오메프라졸 10mg
란소프라졸 15mg
판토프라졸 나트륨 20mg
라베프라졸 나트륨 10mg
에소메프라졸 마그네슘 10mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
젖산칼슘 475mg
글리세로인산칼슘 250mg
폴리에틸렌 글리콜 20mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
페퍼민트 3mg
규산마그네슘 10mg
스테아린산마그네슘 10mg
F3. 10mg 정제 포뮬러.
양성자 펌프 억제제: 하기 중 하나 :
오메프라졸 l0mg
란소프라졸 15mg
판토프라졸 나트륨 20mg
라베프라졸 나트륨 10mg
에소메프라졸 마그네슘 10mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
중탄산나트륨 700mg
폴리에틸렌 글리콜 20mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
페퍼민트 3mg
규산마그네슘 10mg
스테아린산마그네슘 10mg
Gl. 10mg 정제 포뮬러.
오메프라졸 10mg (또는 동등효능량의 란소프라졸 또는 판토프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제)
젖산칼슘 200mg
글리세로인산칼슘 200mg
중탄산나트륨 400mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
예비젤라틴화된 전분 3mg
G2. 10mg의 정제 포뮬러.
양성자 펌프 억제제: 하기 중 하나:
오메프라졸 1Omg
란소프라졸 15mg
판토프라졸 나트륨 20mg
라베프라졸 나트륨 lOmg
에소메프라졸 마그네슘 10mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
젖산칼슘 400mg
글리세로인산칼슘 400mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
예비젤라틴화된 전분 3mg
G3. 10mg 정제 포뮬러.
양성자 펌프 억제제: 하기중 하나:
오메프라졸 10mg
란소프라졸 15mg
판토프라졸 나트륨 20mg
라베프라졸 나트륨 10mg
에소메프라졸 마그네슘 l0mg
동등효능량의 다른 양성자 펌프 억제제
중탄산나트륨 750mg
크로스카멜로오스 나트륨 12mg
예비젤라틴화된 전분 3mg
본 실시예의 모든 정제 및 분말은 자체로 삼키거나, 씹거나 또는 투여전에수성 매질로 혼합될 수 있다.
실시예 2
양성자 펌프 억제제 및 완충제의 표준 정제.
10개의 정제를 표준 정제 프레스를 사용하여 제조하였는데, 각 정제는 정제내에 균일하게 분산된 약 20mg 오메프라졸 및 975mg 중탄산나트륨를 포함한다. 정제의 붕해율을 테스트하기 위하여, 각각의 정제를 60ml의 물에 첨가하였다. 시각적 비교제로서 미리 준비된 액체 오메프라졸/중탄산나트륨 용액을 사용하여, 각 정제가 3분이내에 완전히 분산됨을 관찰하였다.
본 예에 따라 조성된 정제를 사용한 다른 연구를 통해 5명의 성인 중환자에게 정제의 생활성을 평가하였다. 각 환자에게 소량의 물로 ng을 통해 하나의 정제를 투여하였고, ng 흡인물의 pH는 페이퍼 측정을 사용하여 모니터하였다. 각 환자의 pH를 6시간 동안 측정하였고, 4이상으로 유지되었다. 따라서, 이들 환자로부터 정제의 치료적 이점이 증명되었다.
정제를 또한 중탄산나트륨 USP 975mg정제의 중심을 칼로 뚫어 제조하였다. 대부분의 제거된 중탄산나트륨 분말을 20mg Prilosec® 캡슐의 내용물과 함께 분말화하여(triturate), 생성된 혼합물을 정제의 구멍내로 투여하고, 글리세린으로 봉하였다.
실시예 3
양성자 펌프 억제제 중심 코어 정제.
정제를 두 단계의 공정으로 제조하였다. 먼저 당업계에 공지된 바와 같이 중심 코어로 사용될 약 20mg의 오메프라졸을 정제내에 형성한다. 두 번째로 약 975mg 중탄산나트륨 USP를 중심 코어를 균일하게 감싸도록 사용하여 중탄산나트륨의 외보호 덮개를 형성한다. 중심코어 및 외부 덮개 모두는 표준 바인더 및 다른 첨가물을 사용하여 제조되어, 완성된 약학적으로 허용가능한 정제가 되었다. 정제는 한잔의 물로 모두 삼킬 수 있다.
실시예 4
비등정 및 과립.
20mg Prilosec® 캡슐의 과립을 막자사발에 비우고, 미세분말이 되도록 공이로 갈았다. 오메프라졸 분말을 기하학적으로 약 958mg의 중탄산나트륨 USP, 약 832mg의 시트르산 USP 및 약 312mg 탄산칼륨 USP으로 희석하여 비등 오메프라졸 분말의 균질 혼합물을 형성하였다. 다음으로, 이 분말에 약 60ml의 물을 첨가하고 그 상에서 분말이 물과 반응하여 비등을 생성하였다. 기포 용액은 오메프라졸 및 주로 제산제 시트르산나트륨 및 시트르산칼륨으로 생성된 것이다. 이 용액을 한명의 성인 남자 환자에게 경구 투여하였고, 위의 pH를 pHydrion 페이페를 사용하여 측정하였다. 결과는 다음과 같다.
시간 간격 측정된 pH
투여전 즉시 2
투여후 1 시간 7
투여후 2 시간 6
투여후 4 시간 6
투여후 6 시간 5
투여후 8 시간 4
약제 조성 분야의 당업자라면 다량의 분말이 상기 성분의 비율을 사용하여 제조될 수 있고, 그 분말이 표준 바인더 및 첨가제를 사용하여 정제로 압축될 수 있음을 예상할 것이다. 다음으로, 그러한 정제는 물과 혼합되어 비등제를 활성화하고 원하는 용액을 생성한다. 또한, 란소프라졸 30mg(또는 다른 동등효능 투여량의 양성자 펌프 억제제)이 오메프라졸을 대체할 수 있다.
비등산 및 비등정 선택적으로 상기 혼합을 적용함으로써 형성될 수 있고, 추가적으로 200mg의 중탄산나트륨 USP를 첨가하여 보다 높은 pH를 갖는 용액으로 생성될 수 있다. 더욱이, 과량의 200mg의 중탄산나트륨을 대신하여, 100mg의 글리세로인산칼슘 또는 100mg의 젖산칼슘이 사용될 수 있다. 동일한 것의 배합물이 또한 첨가될 수 있다.
실시예 5
체벽세포 활성화제 "초코 베이스(Choco-Base)TM" 포뮬레이션 및 효능.
어린이는 비전형적 징후를 갖는 위식도 역류 질환(GERD)에 의해 영향을 받는다. 이들 비전형적 징후중 많은 부분은 H2-길항제, 시사프리드(cisapride) 또는 수크랄페이트와 같은 전형적인 약으로 조절하기 어렵다. 양성자 펌프 억제제는 위장의 pH 및 위식도 역류 질환의 증상을 조절하는데 다른 제제보다 더 효과적이다. 그러나 양성자 펌프 억제제는 어린 아이들에게 투여하기 쉬운 제형으로 유용하지가않다. 이러한 문제를 제기하고자, 출원인은 완충된 초콜렛 현탁액(초코-베이스)으로 오메프라졸 또는 란소프라졸을 위식도 역류 질환의 징후를 갖는 아이들에 적용하였다.
출원인은 하기에 언급된 포뮬레이션 1에 따라 배합된 실험성 오메프라졸 또는 란소프라졸 초코-베이스 현탁액으로 치료를 받은, 1995년부터 1998년까지의 미주리-콜롬비아 대학에 위탁된 위식도 역류 질환을 앓는 어린이에 대한 회고적 평가를 수행하였다. 사전/사후 치료(보통 6개월이상)에 관해 결론을 도출하기에 충분한 정보를 추적하여 모든 환자에 대하여 데이타를 포함하였다. 본 평가의 기준에 부합하는 환자는 25명이었다. 연령 범위는 수주부터 5세이상까지였다. 대부분의 환자들이 위식도 역류 질환의 효과를 개선함에 있어서 상당히 실패한 시도의 경력을 가지고 있었다. 치료 경력은 다양한 약에 대한 많은 시도가 있었음을 나타내 주었다.
조사장이 수집된 데이터의 균일성을 위하여 모든 차트를 검토하였다. 불충분한 데이터가 대학 차트에 이용되었을시, 데이타를 추적하기 위하여 지방 주치 의사들의 사무실에 있는 차트를 검토 하였다. 정도가 여전히 검토에 이용불가능할 경우, 추적을 위해 가족들과 접촉하였다. 데이타가 여전히 이용불가할 경우, 그 환자는 평가불가로 간주하였다.
환자 차트를 상세히 검토하였다. 기록된 데이터는 치료 개시일, 치료 종료일 및 치료에 대한 반응 이외의 다른 종료 사유이었다. 다른 의과 질환에서처럼, 환자 통계가 또한 기록되었다. 의과 질환을 위식도 역류 질환과 관련되거나 위식도 역류 질환을 악화시키는 부류와 그렇지 않은 부류로 전체적으로 분리하였다.
환자 차트를 치료 반응을 증명하고자 검토하였다. 이는 대부분 위탁집단(referral population) 및 회고적 검토이었기 때문에, 수치, 사무소의 방문 및 ED 방문에 기초한 증상학적 정량이 힘들었다. 따라서, 출원인은 환자 증상의 전체적 변화를 증명하기 위해 차트를 검토하였다. 개선, 변화의 감소나 부족을 나타내는 모든 데이터를 검토하여 기록하였다.
결과.
기산될 총 33명의 소아 환자를 미주리-콜롬비아 대학에서 상기 기술한 현탁액으로 처리하였다. 33명의 환자 중에, 9명은 연구에서 제외되었는데, 모두 양성자 펌프 억제제 치료에 대한 개시, 기간 및 결과에 대한 데이터가 불충분하였기 때문이다. 결론을 내기에 충분한 데이터를 가진 24명의 환자만이 남았다.
24명의 남은 환자중에, 18명은 남성이고 6명은 여성이었다. 양성자 펌프 억제제 치료 수행시 연령은 2주 내지 9세 범위였다. 치료 시작시 중간 연령은 26.5개월(평균 37 mo.)이었다. 초기에는, 역류가 일반적으로 내시경에 의해 증명되었고, pH 탐침에 의해 확인되었다. 나중에는, pH 탐침을 중지하고, 통상의 다른 외과적 처치(대부분 종종 T-관 또는 아데노이드 절제술)시에 내시경만을 역류 증명을 위한 방법으로 사용하였다. 7명의 환자는 위식도 역류 질환을 pH 탐침으로 확인하였고, 반면 18명은 pH 탐침을 시행한 8명을 포함하여, 내시경으로 역류를 확인하였다(도 5 및 6 참조). 역류는, 몇몇 환자에서 발견되는 바와 같이, 대부분 일반적으로 후두부 및 식도부를 코블스토닝(cobblestoning)함으로써 기벽의 코블스토닝에 의해 내시경에서 진단된다. 6명의 환자는 pH 및 위식도 역류 질환에 대한 내시경 증명중 어느 것에도 해당되지 않았지만, 단지 증상에 기초하여 양성자 펌프 억제제 치료를 시도하였다.
지난 병력이 각 차트에서 규명되었다. 10명의 환자는 역류-관련 진단을 받은 적이 있었다. 이들은 대부분 일반적으로 대뇌 마비(cerebral palsy), 조숙(prematurity) 및 피에르 로빈(Pierrre Robin sequence) 서열이었다. 다른 진단은 샤르코-매치-치아(Charcot-Marie_Tooth), 벨로카르디오페이셜 증후군(Velocardiofacial Syndrome), 다운 증후군 및 데 조지 증후군(De George's syndrome)이었다. 비 역류 병력 또한 규명되었고, 별로도 기록되었다(하기의 표2 참조).
환자는 일반적으로 지방 가정 실습 클리닉, 소아과, 또는 다른 소아 건강 보호 전문의로부터 온 위탁환자였다. 대부분의 환자는 주치 의사들에게 보고된 바와 같이, 의학적 치료에 만성이었던 상기도 질환, 부비강염, 또는 재발성/만성 중이염치료를 위해 ENT에 위탁되었다. 이러한 환자들에서 대부분 일반적으로 발견되어지는 증상 및 신호를 기록 및 표시하였다. 모든 신호 및 증상은 6개의 주요 분류로 나누었는데, (1) 코; (2) 귀; (3) 호흡기; (4) 위장; (5) 수면 관련; 및 (6) 기타이다. 대부분의 일반적인 문제는 처음 3개의 분류중 하나 또는 모두에 해당된다(하기의 표 1 참조).
대부분의 환자들은 과거에 항생제, 스테로이드, 천식 치료 및 다른 진단-적합성 치료의 형태로 의과치료를 받았었다. 또한, 환자중 9명은 대부분 일반적으로 머리를 침대에서 30˚ 상승시키거나, 저녁 간식의 금지, 시사프리드 및 라니티딘뿐만 아니라 카페인 음료의 금지와 같은 전통적인 치료형태로 과거에 역류 치료를 받았었다.
본 그룹의 환자에서 사용된 양성자 펌프 억제제 현탁액은 란소프라졸 또는 오메프라졸의 초코-베이스 현탁액이었다. 환자들은 10 또는 20mg의 오메프라졸 및 23mg의 란소프라졸을 투여받아 투여량은 매우 일정하였다. 초기에는, 치료가 처음으로 시도된 1996년 4월, 10mg의 오메프라졸이 사용되었다. 이러한 초기 상태의 3명의 환자는 초기에 10mg po qd의 오메프라졸로 처방되었다. 환자들에게 하루에 한번씩, 바람직하게는 대부분의 경우에 밤에 그들의 투여량을 섭취하도록 지시하였다. 현탁액은 모두 그린 메도우(Green Meadows)에 있는 미주 약대를 통해 공급되었다. 데이터 보충을 통한 용법 추적을 고려하였다.
대부분의 환자들은 초코-베이스 양성자 펌프 억제제 현택액을 매일 투여하는 것에 대해 호의적으로 반응하였고, 잘 견디었다. 두 명의 환자는 양성자 펌프 억제제 현탁액의 사용과 관련하여 역효과를 보였다. 한 환자의 어머니는 환자의 잦은 트림과 소화불량을 보고하였는데, 이는 치료의 실패와 관련된 것으로 생각되었다. 다른 환자는 작은 양의 혈변이 있었음을 어머니를 통해 알수 있었다. 이 환자는 그의 변을 테스트한 적이 없었고, 치료를 중단함으로써 혈변을 해결하여, 더 이상의 시쿠엘리(sequellae)는 없었다. 다른 23명의 환자는 역효과를 나타내지 않았다.
환자를 치료 기록의 검토 및 차트 검토에 기초하여 일반적인 분류로 분류하였다: (1) 개선됨; (2) 변화없음; (3) 실패; 및 (4) 결론미정. 추적된 충분한 데이터가 있는 24명의 환자 중, 18명이 양성자 펌프 억제제 치료의 개시에 증상이 개선되었다(72%). 반응하지 않은 7명을 분석하였고, 분류하였다. 3명은 증상 및 치료시 임상적 발견에 변화가 없었는데, 한 명은 치료 중에 증상의 악화를 호소하였고, 한 명의 환자는 외과적 처치에 대한 프로필락시스(prophylaxis)로서 치료를 받았으며, 두 명은 시작후 바로 치료를 중단하였다(도 8 참조).
결론을 내기 전에 치료를 중단한 경우 및 양성자 펌프 억제제 치료가 순수히 프로필락시스적 이유인 경우를 제쳐둔다면, 환자의 81%(17/21)가 초코-베이스 현탁액에 반응하였다. 이는 19%(4/21)의 환자가 양성자 펌프 억제제 치료에 명백히 효과가 없음을 의미한다. 이들 모든 환자 중에 4%만이 증상의 악화를 호소하였고, 4%(1/21)는 부작용이 있었고, 이는 치료 중단에 의해 완전히 해결가능한 경미한 혈변이었다.
토론.
소아 집단에서 위식도 역류 질환은 비교적 보편적이고, 신생아의 거의 50%에 영향을 준다. 대부분의 유아는 생리학적 역류로부터 벗어난다 하더라도, 병리학적 역류는 여전히 아동기를 통틀어 약 5%의 어린이들에 영향을 미친다. 최근 상당량의 데이터에 의하면 외-식도 영역에서 병인학적 요소로서 역류가 지적되었다. 위식도 역류 질환은 부비강염, 치아충치, 중이염, 천식, 무호흡, 각성, 폐렴, 기관지염 및 기침에 기여한다. 역류의 일반적 성질에도 불구하고, 역류에 대한 치료, 특히 비 외과적 치료 부분에 있어서는 개선이 거의 없었다.
소아 집단에 있어서, 위식도 역류 질환 처치에 대한 표준적 치료는 통상적 치료로부터 전 동역학적(pro-kinetic) 제제 및 H-2 차단제 치료의 조합에까지 진보하였다. 그럼에도 불구하고, 많은 환자들이 이러한 치료 프로토콜에 실패하고 외과적 치료를 지원하고 있다. 성인의 경우, 90%가 양성자 펌프 억제제 치료가 위식도 역류 질환에 대해 효과적이다. H-2 차단제에 대한 의학적 대안으로서 양성자 펌프 억제제가 소아 집단에 대해서는 광범위하게 연구되지 않았다. 이러한 데이터의 부족이라는 이유는, 부분적으로, 캡슐이나 정제를 삼키지 못하는, 매우 어린 집단, 주로 2세 미만에 대한 적절한 투여 포뮬레이션의 부재와 관련되어 있다. 경구용 항생제, 소염제, 항히스타민제, H-2 차단제, 시사프리드, 메토크로파라미드 등에서 사용되는 것과 같이, 양호한 기호를 갖는 진액체성(true liquid) 포뮬레이션(용액이나 현탁액)이 바람직할 것이다. 란소프라졸 과립(젤라틴 캡슐로부터 제거된)의 사용이나 사과소스에 뿌리는 것이 아동을 제외한 성인의 대안적 투약 방법으로서 식약청에 의해 승인되었다. 발표된 데이터는 란소프라졸 스프링클 방법의 효능이 아동에 대해서는 부족하다는 것이었다. 오메프라졸이 성인에 있어 스프링클로서 생등가(bioequivalence)에 대해 연구되었고, 표준 캡슐과 비교시 유사한 혈청 농도를 생성하는 것으로 보였다. 게다가, 아동에 있어 오프라메졸 스프링클에 대한 이용가능한 자료도 없었다. 오프라메졸의 추가적인 단점은 그 맛이 키니네제같다는(quinine-like) 것이다. 쥬스, 사과소스 등에 현탁시에도 약의 쓴 성질은 하나의 과립만 씹힌다면 쉽게 느껴진다. 이러한 이유로 출원인은 결국 란프라메졸을 초코-베이스에 의해 사용하기로 하고 진행하였다. 판토프라졸 및 라베프라졸은 장용피성 정제로서만 유용하다. 현재는, 미국에서 입수가능한 양성자 펌프 억제제 중 어느 것도 소아용으로 사용되도록 승인되지 않았다. 이러한 환자 집단에서 적절한 용량이 얼마이어야 하는지에 대한 다소의 논쟁이 있다. 이스라엘 디.(Israel D.)등에 의한 최근의 검토에 따르면, 효과적인 양성자 펌프 억제제의 투여량은 초기에 보고된 것, 즉 0.7mg/kg 내지 2 또는 3mg/kg의 오메프라졸보다 높아야 한다는 것이다. 양성자 펌프 억제제가 가지는 독성이 > 50mg/kg에서도 발견되지 않기 때문에, 높은 투여량과 관련한 위험은 거의 없는 것으로 보인다. 본 검토의 발견과 함께 미주리 대학에서의 관찰에 기초하여, 출원인은 매일 10ml의 초코 베이스 현탁액의 단순 고정된 투여량 처방계를 설정하였다. 본 10ml용량은 20mg 오메프라졸 또는 23mg 란소프라졸을 제공한다.
ICU설정에 있어서, 미주리-콜롬비아 대학은 스트레스 궤양 예방을 위해 다양한 관들(비위장관, g-관, 저영양 공급관, 듀오(duo)관 등)을 통해 매일 1회 주어지는 무향의 양성자 펌프 억제제 현탁액을 사용하여 왔다. 만약 이러한 치료가 호기적(palatbale) 형태로 제조될 수 있다면, 소아 집단에 대해서도 많은 이상적 약제 특성을 가질 것이라는 점은 단지 논리적으로 보였다. 우선, 이는 액체이어야 할 것이고, 따라서, 소아 연령에 투여될 수 있을 것이다. 둘째, 호기적으로 제조된다면, 이는 투약 거부를 감소시키는데 도움이 될 것이다. 셋째, 매일 1회 투약이 가능할 것이고, 또한 투약 거부를 감소시키는데 도움이 될 것이다. 공정에 있어서, 출원인은 투약이 표준화 될 수 있음을 발견하였는데, 이는 거의 투약의 복잡성을 제거하였다.
초코-베이스는 양성자 펌프 억제제와 같이 산에 불안정한 약제을 산 붕괴로부터 보호하는 생성물이다. 첫 몇몇의 초코-베이스로 처방된 역류를 앓는 소아 환자는 안전화 환자들이었다. 그들은 이전 치료 중에 있었고, pH 탐침 및 내시경 모두에 의해 진단받았었다. 처음 몇 달안에, 출원인은 환자들을 10mg의 오메프라졸 qd(1mg/kg)로 치료하였는데, 이는 다소 비효율적임을 발견하였고, 빨리 그 양을 20mg(2mg/kg)의 오메프라졸로 증가시켰다. 본 연구를 통하여, 약 중간시점 정도에서, 출원인은 란소프라졸 23mg po qd를 사용하기 시작하였다. 다음으로, 출원인의 표준 치료는 매일 1회의 20mg의 오메프라졸 또는 23mg의 란소프라졸이었다. 여분의 3mg의 란소프라졸은 최종 농도가 2.25mg/ml이라는 사실에만 관련이 있고, 출원인은 투여량을 단순히 유지하고자 하여, 10ml의 현탁액을 사용하였다.
치료받은 환자들은 삼급 보호 센터 집단을 대표하고, 그들은 본래 과거의 의학 치료에 안전하고 내성적이었다. 전체 72%의 성공률은 성인 집단에서 양성자 펌프 억제제의 90% 성공률 보다 다소 낮으나, 이는 그들의 병의 내성적 성질에 기인하는 것이며, 대부분은 이전 비-양성자 펌프 억제제 치료에 실패하였었다. 본 연구에서의 집단은 일반적 실행 집단의 지표가 아니다.
결론.
양성자 펌프 억제제 치료는 소아 집단에서 역류와 관련된 증상의 치료에 이로운 치료적 선택이다. 이의 매일 1회 투여 및 호기적 포뮬레이션과 결부된 표준 투여안은 이상적인 약리학적 제제가 될 것이다.
표 1
증상 환자 수
코: 35
부비강염 7
기타 4
귀(otologic): 26
중이염 17
이루 9
위즈(Wheeze) 11
호흡기 통증: 5
폐렴 2
기타 6
역류/구토 4
기타 4
수면 장애: 11
기타 2
표 2
환류 연관성: 12
조산 5
피어르-로빈(Pierre-Robin) 2
대뇌 마비 2
벨로카르디오페이셜(Velocardiofacial) 증후군 1
기타 의료 경력 12
갈라진 구개(Cleft Palate) 3
천식 3
당뇨 1
서브글로틱(Subglottic) 협착증 1
기관 개구 의존성 1
초코-베이스 생성물은 하기와 같이 배합된다:
포뮬레이션 1
파트 A 성분 양 (mg)
오메프라졸 200
수크로오스 26000
중탄산나트륨 9400
코코아 1800
옥수수 시럽 고형물 6000
카제인산나트륨 1000
콩 레시틴 150
염화나트륨 35
인산삼칼슘 20
인산이칼륨 12
이산화실리콘 5
스테아로일 락틸레이트 나트륨 5
파트 B 성분 양 (ml)
증류수 100
화합 지시
파트 B를 파트 A에 첨가하여 약 1.5mg/ml 농도의 오프라메졸에 총 부피는 약 130ml가 되도록 한다
포뮬레이션 2
파트 A 성분(mg) 양 (mg)
수크로오스 26000
코코아 1800
옥수수 시럽 고형물 6000
카제인산나트륨 1000
콩 레시틴 150
염화나트륨 35
인산삼칼슘 20
인산이칼륨 12
이산화실리콘 5
스테아로일 락틸레이트 나트륨 5
파트 B 성분 양
증류수 100ml
중탄산나트륨 8400mg
오프라메졸 200mg
화합 지시
파트 B를 완전히 혼합한 다음 파트 A에 첨가한다. 생성물은 약 1.5mg/ml 농도의 오프라메졸을 함유하고 총 부피는 약 130ml가 된다.
포뮬레이션 3
파트 A 성분(mg) 양 (mg)
수크로오스 26000
중탄산나트륨 9400
코코아 1800
옥수수 시럽 고형물 6000
카제인산나트륨 1000
콩 레시틴 150
염화나트륨 35
인산삼칼슘 20
인산이칼륨 12
이산화실리콘 5
스테아로일 락틸레이트 나트륨 5
파트 B 성분 양
증류수 100ml
오메프라졸 200mg
화합 지시
본 포뮬레이션은 약사에 의해 사용시에 재구성된다. 파트 B를 먼저 혼합한 후 파트 A의 구성요소들과 균일하게 혼합한다. 최종 부피는 약 30 ml로 만들어지는데 이는 약 1.5 mg/ml의 오메프라졸 농도를 갖는다.
포뮬레이션 4
파트 A 성분(mg) 양(mg)
수크로오스 26000
코코아 1800
콘 시럽 고형물 6000
카제인산나트륨 1000
콩 레시틴 150
염화나트륨 35
인산삼칼슘 20
인산이칼륨 12
이산화실리콘 5
스테아로일 락틸레이트 나트륨 5
파트 B 성분 양
증류수 100 ml
중탄산나트륨 8400 mg
오메프라졸 200 mg
화합 지시
본 포뮬레이션은 약사에 의해 사용시에 재구성된다. 파트 B를 먼저 혼합한 후 파트 A의 구성요소들과 균일하게 혼합한다. 최종 부피는 약 30 ml로 만들어지는데 이는 약 1.5 mg/ml의 오메프라졸 농도를 갖는다.
상기 4가지 포뮬레이션 모두에서, 오메프라졸 대신에 란소프라졸 또는 기타의 양성자 펌프 억제제를 동일량으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 200 mg의 오메프라졸 대신에 300 mg의 란소프라졸을 사용할 수 있다. 또한, 수크로오스 대신에 아스파탐을 사용할 수 있으며, 하기의 기타의 성분을 담체, 보조제 및 부형제로서 사용할 수 있다: 말토덱스트린, 바닐라, 가라기난, 모노 및 디글리세리드, 및 젖산염화된 모노글리세리드. 당업자는 성분 모두가 안전하고 유효한 초코-베이스 포뮬레이션을 생산하는 데에 필수적이지는 않다는 것을 인식할 것이다.
각 포뮬레이션에서 오메프라졸 분말 또는 장용피성 과립을 사용할 수 있다. 장용피성 과립을 사용하는 경우, 코팅은 화합 (compounding) 과정에서 분쇄에 의해 불활성화되거나 또는 수성 희석액으로 용해된다.
또한, 본 출원인은 1명의 성인 환자에게서 pH 미터 (피셔 사이언티픽)를 사용하여 란소프라졸 단독 투여 대 란소프라졸 초코-베이스 포뮬레이션의 위의 pH에 대한 효과를 분석했다. 먼저 환자에게 30mg 란소프라졸 함유 경구 캡슐 (Prevacid®)을 투여하고, 투여한 후 0, 4, 8, 12 및 16 시간에서 환자의 위 pH를 특정했다. 결과는 도4에 도시한다.
오메프라졸 대신에 300mg의 란소프라졸을 사용한다는 것을 제외하고는, 상술한 포뮬레이션 1에 따라 초코베이스 산물을 화합한다. 란소프라졸을 단독 투여한 후 18시간에서 30 mg 용량의 란소프라졸 초코-베이스를 경구투여한다. pH 미터 (피셔 사이언티픽)를 사용하여 란소프라졸 단독 투여 후 18, 19, 24, 28, 32, 36, 40, 48, 52 및 56 시간에서 위 pH를 측정했다.
도4는 란소프라졸/코코아 배합물이 4-18 시간에서 란소프라졸 단독 투여에 비해 19-56시간에서 pH를 더 높게 함을 예시한다. 따라서, 초코렛과의 란소프라졸 조합물은 란소프라졸의 약리학적 활성을 증가시킨다. 중탄산나트륨 및 초코렛 향미 및 칼슘 모두는 아마도 가스트린의 방출때문에 양성자 펌프 활성화를 촉진시킬 수 있었던 것으로 결과가 확립된다. 양성자 펌프는 양성자 펌프를 기능적으로 억제함으로써 작동을 억제하거나 또는 활성화된 양성자 펌프 (주로 세관분비막으로 삽입된 것들)를 효과적으로 차단한다. 이들 활성화제 또는 증진제를 양성자 펌프에 추가로 투여함으로써, 흡수가 있는 양성자 펌프 및 후속 양성자 펌프 억제제의 체벽 세포 농도의 활성화의 동기화가 있게 된다. 도4에 예시된 바와같이, 이러한 배합은 양성자 억제제를 단독으로 투여했을때 보다 더 긴 약리학적 효과를 생산한다.
실시예 6
양성자 펌프 억제제의 시간-방출 투여량 및 정제 전달 거환약의 배합.
750mg의 중탄산나트륨과 혼합시킨 10mg의 오메프라졸 분말로 된 내부 코어 및 공지된 결합제 및 부형제와 혼합시킨 10mg의 오메프라졸 장용피성 과립으로 된 외부 코어를 형성하여 공지된 방법으로 정제를 화합시킨다. 완전한 정제를 섭취할 시에 정제는 용해되고 내부 코어는 위에서 분산되어 조속한 치료 효과를 위해 흡수된다. 그후 투여 사이클에서 증상을 완화시키기 위해 장용피성 과립은 십이지장에서 흡수된다. 이 정제는 수면 중에 또는 새벽 시간에서와 같이, 통상 투여간에 위염 분비가 증진됨을 경험하는 환자에게 특히 유용하다.
실시예 7
치료에의 적용.
환자가 하기의 기준을 충족하는 지를 검사한다: SRMD에 대한 두가지 이상의 위험 인자(기계적 호흡 장치, 두부 손상, 심한 화상, 패혈증, 복합적 외상, 성인성 호흡기 질환 증후군, 주요 외과수술, 급성 신부전증, 복합적 수술 과정, 응고병증, 산-염기 균형장애, 및 간기능 장애)의 존재 여부, 연구에 돌입하기 전에 위 pH가 4이상 인지의 여부, 그리고 SRMD에 대한 부수적인 프로필락시스가 부재하는 지의 여부를 검사한다.
10ml의 8.4% 중탄산나트륨을 20 mg 함량의 캡슐의 오메프라졸 (팬실바니아, 웨스트 포인트에 소재하는 Merck & Co. Inc.)과 혼합하여 최종 오메프라졸 농도가 2mg/ml인 오메프라졸 용액을 제조한다.
비위장(ng)관을 환자에게 장입하여 완충시킨 40mg의 오메프라졸 용액 (2mg 오메프라졸/1ml NaHCO3 - 8.4%)으로 오메프라졸 투여 프로토콜을 수행한 후, 동일한 40 mg완충시킨 오메프라졸 용액을 8시간내에 투여하고, 이어서 5시간 동안 1일당 동일한 20 mg의 완충시킨 오메프라졸 용액을 투여한다. 각각의 완충시킨 오메프라졸 용액을 투여한 후, 30분 동안 비위장 흡입을 끝낸다.
11명의 환자를 검사할 수 있었다. 모든 환자는 기계 호흡시켰다. 먼저 40mg의 완충시킨 오메프라졸 용액을 투여한 2시간에서, 모든 환자는 도1에 도시된 바대로 위 pH가 8 이상으로 증가하였다. 11명의 환자중 10명은 20mg의 오메프라졸 용액을 투여했을때 위 pH를 4이상으로 유지했다. 1명의 환자는 1일당 40mg의 오메프라졸 용액을 필요로했다 (폐쇄된 두부 손상, SRMD에 대해 총 5가지의 위험 인자). 2명의 환자에게는 통상의 정맥내 H2-길항제를 수용하는 중에 임상적으로 유의한 상부 위장 출혈이 있은 후에 오메프라졸 용액으로 대체했다. 출혈은 24시간 후에도 2가지 사례에서 지속되었다. 임상적으로 유의한 상부 위장 출혈이 다른 9명의 환자에게서는 발견되지 않았다. 전체 사망율은 27%이며, 상부 위장 출혈로 인한 사망율은 0%였다. 오메프라졸 치료를 시작한 후 1명의 환자가 폐렴에 걸렸고, 오메프라졸 치료를 시작했을때 다른 환자가 폐렴에 걸렸다. 평균 프로필락시스 시간은 5일 이었다.
약리경제학적 분석 결과 SRMD의 프로필락시스에 대해 총 치료비가 상이함을 알 수 있다.
래니티딘 (Zantac®) 정맥내 연속성 주입 (150 mg/24시간) X 5일 $125.50;
시메티딘 (Tagamet®) 정맥내 연속성 주입 (900 mg/24시간) X 5일 $109.61;
(ng) 관당 1일당 4회 수크랄페이트 1g 슬러리 X 5일 $73.00; 및
(ng) 관당 완충시킨 오메프라졸 용액 요법 X 5일 $65.70.
본 실시예는 위 pH의 증가에 기초한 본 발명의 완충시킨 오메프라졸 용액의 효능, 안전성 및 SRMD 프로필락시스법으로서 완충시킨 오메프라졸 용액의 비용을 예시한다.
실시예 8
pH 대한 효능.
비위장관을 통한 후속 pH의 정확도에 대한 오메프라졸 용액 (2mg 오메프라졸/1ml NaHCO3-8.4%) 투여의 효과를 측정하기 위하여 실험을 수행하였다.
총 40mg의 완충시킨 오메프라졸 용액을 제조한 후에, 실시예 7의 방법에 따라 통상적으로 비위장관을 통해 위장내로 여러번 투여하였다. 실험을 위해 9개의 다른 기관으로부터 비위장관을 수집했다. 인공 위액(gf)을 USP에 따라 제조했다. Microcomputer Portable pH 미터 모델 6007 (자유중국 타이페이에 소재하는 젠코 일렉트릭스 엘티디.)를 사용하여 pH를 3번 기록했다.
첫째로, 위액을 함유하는 유리 비이커내로 비위장관의 말단부(tp)를 장입했다. 위액 5ml 분취량을 각 튜브를 통해 흡입하고 pH를 기록하며, 이를 "예비-오메프라졸 용액/현탁액 측정"이라 칭했다. 둘째로, 비위장관 각각의 말단부(tp)를 위액 비이커로부터 취출해내어 빈 비이커내에 다시 장입했다. 각각의 비위장관을 통해 20 mg의 오메프라졸 용액을 주입하고 10 ml의 수돗물로 세척했다. 각각의 비위장관의 말단부(tp)를 다시 위액내로 장입했다. 1시간 배양한 후에, 위액 5ml 분취량을 각 비위장관을 통해 흡입해내고 pH를 기록한다. 이를 "첫번째 투여후 SOS [단순화시킨 오메프라졸 용액] 치료"라고 칭한다. 셋째로, 추가의 1시간이 경과한 후에, 두번째 단계를 반복하고, 이를 "두번째 단계후 SOS [단순화시킨 오메프라졸 용액] 투여 치료"라고 칭했다. 예비-오메프라졸 측정에 더하여, 위액 pH를 제 2 및 제 3 단계에서 3번 측정했다. +/- 0.3 유닛의 pH 측정치의 변화는 유의한 것으로 여겨졌다. 프리드맨 시험은 결과를 비교하기 위해 사용했다. 프리드맨 시험은 반복된 측정에서와 마찬가지로, 관련된 두개이상의 샘플이 해당되는 것일때에 사용하는 두가지 방법의 변수 분석법이다.
이들 실험 결과는 표3에 예시한다.
표 3
ng1 ng2 ng3 ng4 ng5 ng6 ng7 ng8 ng9
[1]gf 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
Pre
SOS
[2]gfp 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
첫번째투여량
1.3↑gf pH의 체크
[3]gfp 1.3 1.3 1.4 1.4 1.4 1.3 1.4 1.3 1.3
두번째투여량
1.3↑gf pH의 체크
표 3은 실험 진행 중에 취한 pH 측정치의 결과를 예시한다. 이들 결과는 동일한 비위장관을 통해 수득한 후속 pH 측정치의 정확도에 대한 오메프라졸 용액 투여 (비위장관 당)의 실질적으로 유의한 잠재적인 효능이 없었음을 예시한다.
실시예 9
기계적 호흡시킨 환자에 대한 완충시킨 오메프라졸 용액의 효능.
기계적 호흡시킨 스트레스-관련 점막 손상에 대한 적어도 하나의 추가의 위험 인자를 갖는 중환자에 대한 완충시킨 오메프라졸 용액의 효능, 안정성 및 비용을 측정하기 위하여 실험을 수행한다.
환자:75세의 성인, 스트레스-관련 점막 손상에 대한 적어도 하나의 추가적인 위험 인자를 갖는 기계적 호흡시킨 환자.
치료: 먼저 환자에게 20ml의 오메프라졸 용액 (실시예 7에 따라 제조하였으며 40mg의 오메프라졸을 함유)을 투여한 후, 투여후 6-8시간 에서 20ml의 오메프라졸 용액을 두번째로 투여하고, 이어서 10ml (20ml)의 오메프라졸 용액을 매일 투여했다. 본 발명에 따른 오메프라졸 용액을 비위장관 내로 투여한 후, 5-10ml의 수돗물을 투여한다. 각각의 투여후 비위장관을 1 내지 2시간동안 단속한다.
측정 및 주요 결과:주요한 결과로는, 내시경 검사, 비위장관 흡입 시험, 또는 헴-포지티브 커피 글라운드 물질로 측정하였을때 임상학적으로 유의한 위장 출혈이었으며, 이는 세척과는 연관성이 명확하지 않으며 헤모크리트의 5% 감소와 연관성이 있다. 두번째 효능 측정은 먼저 오메프라졸을 투여한 후 4시간 에서 측정한 위 pH, 오메프라졸 치료를 시작한 후의 평균 위 pH, 및 오메프라졸 치료중의 최저 위 pH이었다. 안정성과 관련된 결과로는 부작용의 발생 및 폐렴의 발병이었다. 오메프라졸을 투여한 후 어떠한 환자에게서도 임상학적으로 유의한 상부 위장 출혈은 발견되지 않았다. 4시간 후 오메프라졸 위 pH는 7.1 (평균)이었고, 오메프라졸 치료 시작후 평균 위 pH는 6.8 (평균)이었으며, 오메프라졸 치료 시작후 최저 pH는 5.6 (평균)이었다. 폐렴 발병율은 12%이었다. 이러한 고도의 위험 집단에 있는 어떠한 환자도 오메프라졸에 기인한 부작용 및 약물간의 상호작용은 발견되지 않았다.
결론: 오메프라졸 용액으로 인해, 기계적 호흡시킨 중환자는 임상학적으로 유의한 상부 위장 출혈을 예방하고 독성을 생산함이 없이 위 pH를 5.5 이상으로 유지했다.
재료 및 방법:
연구 프로토콜은 콜롬비아주에 소재하는 미주리 대학의 Institutional Review Board에 의해 승인된 것이다.
연구 집단: 미주리 대학 병원에서, 온전한 위장을 가지고, 비위장관이 적당한 위치에 있으며, 적어도 48 시간의 집중적 케어유닛 스테이를 갖는 것으로 예상되는 집중적 외과적 케어 및 화상(burn) 유닛으로서 허가된 모든 (18세를 넘는) 성인 환자들이 본 연구에 포함되는 것으로 고려되었다. 본연구에 포함되기 위해서, 환자들은 또한 위의 pH<4이어야 하고, 기계적으로 호흡되어져야만 하고, 오메프라졸 현탁액의 개시후 최소한 24시간동안 하기하는 추가적 위험요인들 중 한가지를 가지고 있어야 했다: 경계수준의 의식을 나타내는 두부 손상, 광범위한 화상(체표면적의 20% 초과), 급성신부전증, 산-염기 균형 장애, 복합적 외상, 응고병증, 복합적 수술 과정, 혼수상태, 1시간 이상 동안의 저혈압증, 또는 패혈증 (표 4 참고). 패혈증은 하기의 것들 중 둘 이상을 포함하는 시스템 반응을 일으키는 침투적 병원균성 유기체 또는 이의 독소가 혈관 또는 조직내에 존재하는 것으로서 정의되었다: 38℃를 넘거나 36℃에 미치지 않는 온도, 90 비트/분을 넘는 심장박동속도, 20 호흡/분을 넘는 호흡속도 (또는 75 mmHg 미만의pO2), 및 12,000 세포/mm3을 넘거나 4,000 세포/mm3미만 또는 10 퍼센트 밴드보다 많은 백혈구 세포수(Bone, Let's Agree on Terminology: Definitions of Septis, CRIT. CARE MED., 19:27 (1991)). H2-길항제 치료요법이 실패된 환자 또는 상기 H2-길항제 치료요법을 받는 동안 부작용 현상을 경험한 환자들이 또한 포함되었다.
아졸 항진균제를 비위장관을 통해 받고 있는 환자들; 피를 삼킬 것으로 보이는 환자들(예를 들어, 안면 및/또는 시누스 골절, 구강열상); 심한 혈소판감소증을가진 환자들(30,000 세포/mm3미만의 혈소판수); 비위장관을 통해 장관영양공급받고 있는 환자들; 또는 미주(迷走) 신경 섬유 절제술(vagotomy), 유문성형술(pyloroplasty) 또는 위성형술(gastroplasty)의 경력을 가진 환자들은 본 연구에서 제외되었다. 또한, (프로필락시스 없이) ICU 허가후 위장 pH가 48시간 동안 4를 넘은 환자들이 참여되기에 부적격했다. 스트레스-관련 점막 손상 (예를들어, 내시경 확인된 정맥류 출혈 또는 Mallory-Weiss 열상, 구강 손상, 비위장관의 배치에 기인한 비강 열상)이 아닌 소화관내 출혈이 진행되었던 환자들이 자격평가에서 제외되었고, 스트레스-비관련성 점막 출혈을 가진 것으로 분류되었다. 이와같이 제외시키는 이유는 스트레스-비관련성 점막 출혈이, 임상적으로 현저하게 높은 위장성 출혈을 정의하기 위해 비위장성 흡인 검사를 사용하는 등의 효과-관련 결과에 혼동적 영향을 주기 때문이다.
연구 약제 투여: 오메프라졸 용액은 투여 직전에 각 환자의 간호사에 의해 하기 지시에 따라 제조되었다: 하나 또는 두개의 20 mg 오메프라졸 캡슐의 내용물을 플런저가 제거된 비어있는 10 ml 시린지(20 가우지의 바늘이 적당위치에 존재하는)로 모두 장입하고(오메프라졸 지연-방출형 캡슐, Merck & Co., Inc., West Point, PA); 상기 플런저를 제위치시키고 상기 바늘의 캡을 벗긴 다음; 8.4% 중탄산나트륨 용액 10 ml 또는, 40 mg이 주어진다면, 20 ml를 빼내어(Abbott Laboratories, North Chicago, IL), 8.4% 중탄산나트륨의 ml 당 2 mg의 오메프라졸의 농도를 만든후; 오메프라졸의 장용피성 과립 펠릿이 완전히 분해되도록 하는데 이는 30분이다(교반해줌이 바람직함). 상기 결과 포뮬레이션내 오메프라졸은 부분적으로 분해되고 부분적으로는 현탁되어 있다. 상기 포뮬레이션은 미세한 침전물을 갖는 우유빛 흰색의 외관을 가져야하며, 투여에 앞서 흔들어 섞어져야 한다. 상기 용액은 산성 물질과 함께 투여되지 않았다. 고압의 액체 크로마토그래피 연구를 수행하여 이러한 단순화된 오메프라졸 현탁액의 제제가 실온에서 7일동안 90%을 넘는 효능을 보지함을 입증하였다. 상기 제제는 실온에서 저장되는 경우 30일동안 박테리아 및 진균류에 의한 오염이 없이 유지되었다(표 7 참조).
오메프라졸 용액의 초기 투여량은 40 mg이었으며, 이후 두번째로 6 내지 8시간 후에 40 mg 투여를 하였고, 이후 20mg을 일일 투여량으로 하여 오전 8시에 투여했다. 각 투여량은 비위장관을 통해 투여되었다. 비위장관은 그후 수돗물 5 내지 10 ml을 부어 씻어내고, 적어도 한시간 동안 클램프로 고정시켰다. 오메프라졸 요법은 더이상 스트레스 궤양 프로필락시스가 제거될 필요가 없을때까지(통상적으로 비위장관이 제거되고 환자가 입으로 물/음식을 섭취하는 때이후, 또는 환자로부터 기계적 호흡장치를 제거하는 이후임) 계속하였다.
일차결과의 측정: 본연구에서 일차적 결과의 측정은 스트레스-관련 점막 출혈 또는 밝은 적혈구에 대한 내시경적 징후로서 정의되는 임상적으로 현저한 스트레스-관련 점막 출혈의 5-분의 세척후 제거되지 아니한 비위장관 당 비율, 또는 (적어도 100 ml의) 세척으로 제거되지 아니한 연속 4시간 동안의 지속적인 가스트로컬트(Gastroccult, SmithKline Diagnostics, Sunnyville, CA) 양성 커피 그라운드 물질의 비율이며, 헤마토크릿(hematocrit)에서 5%가 감소되었다.
이차결과의 측정: 이차적 효능의 측정은 오메프라졸 투여 4시간후 위 pH을측정하는 것인데, 오메프라졸의 투여 개시후 위 pH와 오메프라졸 투여 동안의 가장 낮은 위 pH를 평균한다. 위 pH를 비위장관을 통해 위 내용물을 흡인한 직후 측정했다. pH 페이퍼(pHydrion improved pH papers, Microessential Laboratory, Brooklyn, NY)을 사용하여 위 흡인물 pH를 측정했다. 테스트 스트립의 pH 범위는 1 내지 11이었으며, 1 pH 단위씩 증가하는 것이다. 위 pH는 오메프라졸 용액 요법의 개시에 앞서 측정되었고, 각 투여직후, 그리고 투여간 매 4시간마다 측정되었다.
그외 이차적 결과 측정은 부작용의 발생(약물 상호작용을 포함하여) 및 폐렴이었다. 본 연구 중 발생한 어떠한 부작용이든 기록되었다. 폐렴은 질병 예방 및 조절을 위한 센터의 병원내 폐렴감염의 정의(Garner et al., 1988)로부터 채택된 지침을 사용하여 정의되었다. 본 기준에 따르면, 폐렴을 가진 환자는 흉부의 신체 검사에 있어 타진(percussion)에 대해 수포음(rale) 또는 둔함을 나타내거나, 흉부 방사선사진에서 새로운 또는 진행된 침윤물(infiltrate), 집합체(consolidation), 진공현상 (cavitation), 또는 늑막삼출(pleural effusion)이 보여지고, 하기 현상 중 적어도 둘을 나타낸다: 새로운 화농성의 객담 또는 객담의 특성에서의 변화, 혈액 배양액으로부터 분리된 유기체, 열병 또는 백혈구증가증, 또는 보호 표본 브러쉬 또는 폐포세척으로부터의 감염의 징후. 폐렴에 대한 판단기준에 합치하고 폐렴의 치료를 위한 항미생물제를 받고 있는 환자들은 폐렴발병 수치로 포함되었다. 이러한 기준은 또한 폐렴이 오메프라졸 현탁액의 개시에 앞서 존재하는지를 결정하기 위해 연구 약제의 최초 투여분을 투여하기에 앞서 초기 스크린으로 사용되어졌다.
케어 분석의 비용: 오메프라졸 용액을 이용하여 스트레스성 궤양 프로필락시스의 약리경제학적 평가를 수행했다. 평가에는 총 약제 비용(수득 및 투여), 부작용에 관련한 실제 비용(예를들어, 정신 착란에 대한 심리학적 상담), 임상적으로 현저한 상부 위장 출혈과 관련한 비용이 포함되었다. 총 약제 비용은 오메프라졸 20 mg 캡슐, 50 ml의 중탄산나트륨 비알, 및 바늘을 갖춘 10 ml 시린지에 대한 평균적인 규격 비용; 간호 시간(약제 투여, pH 모니터링); 조제 시간(약제 제조); 및 폐기 비용을 합하여 계산되었다. 임상적으로 현저한 상부 위장 출혈에 관련한 비용에는 내시경 비용과 수반된 상담 비용, 출혈을 멈추게 하는데 필요로된 절차(예를들어, 수술, 지혈제, 내시경 절차), 증가된 병원 체제 기간(주치의에 의해 결정된 대로), 및 상기 위장 출혈을 치료하는데 사용된 약제의 비용이 포함되었다.
통계적 분석: 쌍을 이룬 t-test(two-tailed)를 사용하여 오메프라졸 용액의 투여 전후의 위 pH를 비교하였고, 오메프라졸 용액 투여전 위 pH를 오메프라졸을 개시한 후 측정된 평균 및 최저의 위 pH 값과 비교하였다.
결과:
77명의 환자가 상기한 포함 및 제외 기준을 충족했고 오메프라졸 용액을 받았다(도 2). 두명의 환자가 오메프라졸 투여 프로토콜에 따르지 않았으므로 효능평가로부터 제외되었다. 하나의 사례에 있어, 오메프라졸 장용피성 펠릿이 처음 두번의 투여분의 투여에 앞서서 완전히 분해되지 않았는데, 이는 위 pH에 미주성 효과를 나타내었다. 상기 환자에게 오메프라졸 용액의 하나의 투여분이 주어지자마자위 pH는 6 보다 높게 증가했다(여기에서 오메프라졸의 장용피성 펠릿은 완전히 분해되도록 되었다).
두번째 제외의 이유는 오메프라졸 투여분의 투여후 비위장의 흡인이 멈춰지지 않았기 때문이었다. 이는 위 pH에 일시적인 영향을 나타냈다. 이어진 오메프라졸의 투여 결과 상기 흡인이 멈추어졌고 위 pH의 조절이 이루어졌다. 두명의 환자들에서는 오메프라졸이 적당한 위 pH의 조절을 표준 오메프라졸 20 mg/일 유지 투여량으로서 유지하는데 실패하였으므로 이들에 대해서는 효능실패로 간주되었다. 상기 오메프라졸 투여량이 40 mg/일로 증가되자(40 mg 1회/일 또는 20 mg 2회/일), 위 pH가 두 환자 모두에서 4보다 높게 유지되었다. 이들 두 환자는 상기한 위 pH 분석을 비롯한 안전성 및 효능 평가에 포함되었다. 상기 두 환자가 실패인 것으로 선언된 후, 그들의 pH 수치는 더이상 궤적되지 아니하였다.
나머지 75명의 환자의 연령은 18세에서 87세까지의 범위였으며; 52명의 환자는 남자였고 33명은 여자였다. 모든 환자는 연구 중 기계적인 호흡장치를 하였다. 표 4는 본 연구에서 상기 환자들에 의해 보여졌던 스트레스-관련 출혈에 대한 위험인자의 빈도를 보여준다. 본 집단에서 가장 공통된 위험인자는 기계적 호흡과 주요 외과수술이었다. 위험인자는 어떤 환자에게든 2 내지 10의 범위로 주어졌으며, 이는 평균 3(±1)(표준편차)이었다. 본 연구에 가담된 다섯명의 환자에게서 라니티딘(150 mg/24 hr) 또는 시메티딘(900 mg/24 hr)의 연속적 주입을 받는 동안 임상적으로 현저한 출혈이 발생되었다. 상기 다섯 사례 모두에서, 오메프라졸 요법의 개시후 36 시간내에 상기 출혈은 가라앉았고 위 pH가 5 보다 높게 상승했다. 세명의환자가 H2-길항제(상기에서 개괄한 바와 같은 투여량으로)를 투여받는 동안 연속 2번의 3 보다 낮은 위 pH를 보인후 기록되었다. 세 사례 모두에서, 오메프라졸 요법의 개시후 4시간 내에 위 pH가 5보다 높게 상승했다. 4명의 다른 환자들이 H2-항원 요법 동안 의식장애(n=2) 또는 혈소판감소증(n=2)를 경험한 후 본 연구에 기록되었다. 스위칭 요법 36시간 이내에, 이러한 부작용들은 해소되었다.
스트레스-관련 점막 출혈 및 사망: 스트레스-관련 점막 출혈에 대한 초기 프로필락시스로서 완충된 오메프라졸 용액을 받은 상기 65명의 환자중 어느 누구에게도 명백한 또는 임상적으로 현저한 상부 위장 출혈이 발생하지 않았다. 연구의 개시 전에 상부 위장 출혈이 발생했던 상기 다섯명의 환자 중 네명에서, 출혈이 오메프라졸 용액의 개시 18시간 내에 보이지 않는 혈액만의 존재(가스트로컬트-양성)로 감소되었고; 36시간 이내에 모든 환자에서 출혈이 정지되었다. 본 그룹의 중환자들의 전체적인 사망율은 17 퍼센트이었다. 사망의 어느것도 상부 위장 출혈 또는 오메프라졸 용액의 사용에 기인한 것이 아니었다.
위 pH: 평균 (±표준편차) 오메프라졸 투여전 위 pH는 3.5±1.9이었다. 오메프라졸 투여 4시간 이내에, 상기 위 pH는 7.1±1.1로 높아졌다(도 3); 이러한 차이는 현저한 것이었다(p<0.001). 오메프라졸 투여전 위 pH와 오메프라졸 투여 동안의 평균 및 최저의 위 pH 측정치(각각 6.8±0.6 및 5.6±1.3) 사이의 차이가 또한 통계적으로 현저했다(p<0.001).
안전성: 오메프라졸 용액에 대해 본 그룹의 중환자들은 양호한 항독성이 있었다. 패혈증을 가진 단지 한명의 환자가 약제-관련 혈소판감소증이었을 것으로보이는 부작용을 경험했다. 그러나, 오메프라졸이 중지된 후 혈소판 수는 계속적으로 떨어졌다. 그 후 오메프라졸 요법의 복귀에도 불구하고 혈소판 수는 정상으로 돌아갔다. 제트 호흡 장치상의 한명의 환자가 계속적으로 위에 들여보내진 모든 액체를 입을 통해 배출해냈으므로, 오메프라졸을 지속할 수 없었다. 상기 연구기간 동안 오메프라졸에 대한 어떠한 임상적으로 현저한 약제 상호작용도 확인되지 아니하였다. 상기한 바와 같이, 대사성 알칼리 혈증이 중탄산나트륨을 받는 환자들에서 잠재된 우려증상이다. 그러나, 오메프라졸 용액 내의 중탄산나트륨의 양이 적었고(12 mEq/10 ml) 어떠한 전해질 이상증은 발견되지 않았다.
폐렴: 폐렴이 오메프라졸 용액을 받는 9명의 환자(12%)에게서 발생했다. 폐렴은 오메프라졸 요법의 개시에 앞서 추가적인 다섯명의 환자에게 존재하였었다.
약리경제적 평가: 처리의 평균 기간은 9일이었다. 케어 데이터의 비용이 표 5 및 표 6에 기재되어 있다. 스트레스-관련 상부 위장 출혈의 프로필락시스에 사용된 전통적 제제들 중 몇몇에 대한 약제 입수, 조제, 및 전달의 비용은 표 5에 보여진다. 오메프라졸 용액에 관련한 독성으로부터 추가되어진 비용은 전혀 없었다. 75명의 환자 중 2명이 적당하게 위 pH를 조절하는데 일일 40 mg의 오메프라졸 용액을 필요로 하였으므로, 입수/조제 비용이 이를 반영할 것이다. 운반체를 갖는 추가적인 20 mg의 오메프라졸이 케어 비용에 하루당 7센트를 추가시킨다. 그러므로, 스트레스-관련 점막 출혈의 프로필락시스에서의 오메프라졸 용액에 대한 일일 케어 비용은 $12.60이었다(표 6).
오메프라졸 용액은 중환자에서의 임상적으로 현저한 스트레스-관련 점막 출혈을 방지하는데 있어서 안전하고 효과적인 요법이다. 많은 위험인자의 스트레스-관련 점막 손상에 대한 기여도는 최근 연구되어지고 있다. 본 연구의 환자들 모두는 명백하게 스트레스-관련 점막 손상-기계적 호흡에 연관된 적어도 하나의 위험인자를 가졌다. 최근 발표된 연구에 보여진 앞선 시도와 데이터들에서 스트레스성 궤양 프로필락시스는 위험에 처한 환자에게 입증된 유리함을 보여주었으므로, 본 연구에서 위약 그룹을 포함하는 것이 비윤리적인 것으로 생각되었다. 임상적으로 현저한 상부 위장 출혈이 오메프라졸 용액 요법 동안 전혀 발생하지 않았다. 75명의 환자 중 73명에서 오메프라졸 20 mg/일의 수준에서 위 pH가 4보다 높게 유지되었다. 오메프라졸과 연관된 부작용이나 약제 상호작용이 전혀 발생하지 않았다.
표 4
기계적호흡기 주요수술 복합적외상 두부손상 저혈압증 신부전증 패혈증 복합적수술 산/염기 혼수상태 간부전증 화상
75 61 35 16 14 14 14 12 10 4 2 2
본연구 환자들에 존재하는 위험인자들(n=75)
표 5
일 당
라니티딘(1-9일)
란티딘 150 mg/24 ht 6.15
부속 산물(1) 피기백(60%) 0.75
부속 산물(2) 마이크로 튜빙(etc.) 2.00
부속 산물(3) 필터 0.40
살균 조제 필요성 있음
R.N. 시간($24/hr) 20 분/일(pH 모니터링 포함) 8.00
R.Ph.시간, 후드 유지 3 분($40/hr) 2.00
폄프 비용 $29/24 hrs×50%) 14.50
9일 총 비용 304.20
일당 라니티딘 비용 33.80
시메티딘(1-9일)
시메티딘 900 mg/24 ht 3.96
부속 산물(1) 피기백 1.25
부속 산물(2) 마이크로 튜빙(etc.) 2.00
부속 산물(3) 필터 0.40
살균 조제 필요성 있음 8.00
R.N. 시간($24/hr) 20 분/일(pH 모니터링 포함)
R.Ph.시간, 후드 유지 3 분($40/hr) 2.00
폄프 비용 $29/24 hrs×50%) 14.50
9일 총 비용 288.99
일당 시메티딘 비용 32.11
수크랄페이트(1-9일)
수크랄페이트 2.40
부속산물(1) 0.20
살균 조제 필요성 없음
R.N. 시간($24/hr) 30 분/일(pH 모니터링 포함) 12.00
9일 총 비용 131.40
일당 수크랄페이트 비용 14.60
주의:
실패 및/또는 부작용의 비용은 포함하지 않음.
전통 약제의 수득, 조제 및 전달비용임.
표 6
평균 처리 기간은 9일임. 케어비용은 이러한 날짜로부터 계산됨.일 당 총
오메프라졸(1일)
산물 입수 비용 40 mg 로드×2(5.66/투여량) 11.32 11.32
부속 산물 용액제조를 위한 물질 0.41 0.41
부속 산물 시린지 w/바늘 0.20 0.40
살균 조제 필요성 없음
SOS 조제 시간(R.N.) 6 분 2.40 4.80
R.N. 시간($24/hr) 21 분/일(pH 모니터링 포함) 8.40 8.40
오메프라졸(2-9일)
산물 입수 비용 20 mg/일 2.80 22.65
부속 산물 용액제조를 위한 물질 0.41 0.82
부속 산물 시린지 w/바늘 0.20 1.60
살균 조제 필요성 없음
SOS 조제 시간(R.N.) 6 분 2.40 4.80
R.N. 시간($24/hr) 18 분/일(pH 모니터링 포함) 8.40 57.60
2/75 환자가 일당 40 mg 단순화된 오메프라졸 용액 필요로함(2-9일).부작용 또는 실패에 대한 추가 비용 없음.총일당 단순화된 오메프라졸 용액 비용임.
오메프라졸 케어비용의 약리경제학적 평가.
표 7
시간 대조구 1 시간 24 시간 2 일 7 일 14 일
농도(mg/ml) 2.01 2.07 1.94 1.96 1.97 1.98
실온(25℃)에서의 단순화된 오메프라졸 용액의 안정성.
수치는 샘플 세개의 평균값임.
실시예 10
오메프라졸 용액의 제균제성 및 제진균제성 효과.
오메프라졸 용액의 항미생물 또는 제균제성 효과가 분석되었다. 본 발명에 따라 만들어진 오메프라졸 용액(8.4% 중탄산나트륨의 2 mg/ml)을 실온에서 4주 동안 보관한 후 진균 및 박테리아 성장에 대해 분석했다. 실온에서의 4주 저장 후,박테리아 또는 진균의 성장이 전혀 감지되지 않았다.
본 발명에 따라 만들어진 오메프라졸 용액(8.4%의 중탄산나트륨 2 mg/ml)을 실온에서 12주 동안 저장한 후 진균 및 박테리아의 성장을 분석했다. 실온에서의 12주동안의 인큐베이션 후에, 진균이나 박테리아의 성장이 전혀 감지되지 않았다.
이러한 실험의 결과는 본 발명의 오메프라졸 용액의 제균제성 및 제진균제성을 보여주는 것이다.
실시예 11
A. 생물등가성 연구
18세를 넘는 건강한 남자 및 여자 연구 참여자들에게 랜덤하게 다음의 형태로 오메프라졸을 받도록 한다:
(A) 물과 함께 적당량 내지 10 ml의 4.8 mEq의 중탄산나트륨 적당량 내지 10 ml 내 약 20 mg의 오메프라졸의 액상 포뮬레이션 20 mg;
(B) 8.4% 중탄산나트륨 1 ml 당 약 2 mg의 오메프라졸의 액상 포뮬레이션 20 mg;
(C) Prilosec®(오메프라졸) 20 mg 캡슐;
(D) 비-장용피성 오메프라졸 20 mg을 내부 캡슐을 형성하도록 중탄산나트륨 분말 USP 240 mg내에 균일하게 분산된 #4 젤라틴 캡슐(Lilly)에 삽입하여 제조된 캡슐. 상기 내부 캡슐은 그 후 600 mg의 중탄산나트륨 USP와 110 mg의 예비젤라틴화된 전분 NF의 균일 혼합물과 함께 #00 젤라틴 캡슐(Lilly)에 삽입된다.
적합한 스크리닝 및 허가 후, 건강한 지원자에게 랜덤하게 다음의 네개의 요법들 중 하나를 Latin Square에 의해 랜덤하게 지정된대로 받게 한다. 모든 피검자가 네개의 모든 요법을 받을 때까지(각 요법 사이 일주간격을 두고), 각 피검자는 랜덤화 시퀀스에 따라 각 요법에 대해 교차될 것이다.
요법 A(10 ml 부피내 4.8 mEq 중탄산나트륨내의 20 mg 오메프라졸); 요법 B(10 ml 부피내 10 ml의 8.4% 중탄산나트륨내 20 mg 오메프라졸); 요법 C(온전한 20 mg 오메프라졸 캡슐); 요법 D(캡슐 포뮬레이션내 캡슐(상기 참고). 각 투여량/주에 있어서, 피검자들은 혈액 샘플링을 위해 배치된 정맥주사(i.v.) 식염수 잠금장치(saline lock)를 가질 것이다. 각 요법에 있어서, 혈액 샘플은 24시간 이상동안 총 16회 취해질 것이다(최종 두개의 표본은 약제투여 12시간과 24시간후에 얻어질 것임).
B. 환자 적격성
네명의 건강한 여자와 네명의 건강한 남자가 본 연구를 위해 허가될 것이다.
C. 포함 기준
사인된 정보제공된 동의서.
D, 제외 기준
1. 최근 H2-수용체 길항제, 항산제, 또는 수크랄페이트를 처치받은 경우.
2. 최근(7일 이내) 란소프라졸, 오메프라졸, 또는 기타 다른 양성자 펌프 억제제 요법을 받은 경우.
3. 최근(7일 이내) 와파린 요법을 받은 경우.
4. 정맥류 병력을 가진 경우.
5. 소화성궤양질환의 병력 또는 현재 활성의 G.I. 출혈이 있는 경우.
6. 미주신경 섬유 절제술 또는 유문성형술의 병력을 가진 경우.
7. 30일 이내에 임상시험약제를 받은 환자의 경우.
8. 케토코나졸 또는 이트라코나졸 처리를 받은 경우.
9. 오메프라졸에 대한 알러지를 가진 경우.
E. 약동학적 평가 및 통계적 분석
혈액 샘플을 수집 2시간 이내에 원심분리하고 혈장을 분리하여 분석시까지 -10℃에서 동결해둘 것이다. 약동학적 변수에는 다음이 포함될 것이다: 피크 농도까지의 시간, 평균 피크 농도, AUC(0-t) 및 (0-무한대). 분산분석법을 이용하여 통계적 차이가 검사될 것이다. AUC의 자연대수에 대한 2회의 단측검정의 90% 신뢰구간에 의해 생체이용률이 평가될 것이다.
F. HPLC 분석
오메프라졸 및 내부표준(H168/24)이 사용될 것이다. 아만태(Amantea) 및 나랑(Narang)에 의해 기술된 방법을 수정하여 오메프라졸 및 내부표준이 측정될 것이다(Amantea MA, Narang PK. Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography. J. CHROMATOGRAPHY 426; 216-222(1988)). 요컨대, 오메프라졸 2mg/ml NaHCO3또는 초코-베이스 오메프라졸 현탁액 20 ul과 내부표준 100 ul을 150 ul의 탄산염 완충액 (pH=9.8), 5 ml의 디클로로에탄, 5 ml의 헥산 및 980 ul의 살균수와 함께 와류시킨다. 상기 샘플을 원심분리한 후, 유기상은 추출해내고 질소 스트림을 통해 건조시킨다. 150 ul의 이동상(40% 메탄올, 52% 0.025 인산완충액, 8% 아세토니트릴, pH=7.4)으로 각 펠릿을 재구성시킨다. 상기 재구성된 샘플 중 75 ul을 1.1 ml/min의 속도로 동일한 이동상으로 평형이 되어 있는 C185U 칼럼상에 주입한다. 이러한 조건하에서, 오메프라졸을 약 5분에 용출시키고, 내부표준은 약 7.5분에 용출시킨다. 표준곡선은 농도범위 0-3 mg/ml인 부분을 넘어서서 그리고 일일간 분산계수가 모든 농도에서 8%미만인 부분을 넘어서서 선형이다. 표준곡선에 있어 대표 평균 R2은 앞선 SOS 작업(오메프라졸 2 mg/ml NaHCO38.4%)에서 0.98이었다.
본 출원인은 포뮬레이션 (c)의 장용피성 캡슐에 비교할 때 포뮬레이션 (a), (b) 및 (d)의 흡수가 보다 빠름이 상기 실험으로 증명될 것이라 예상한다. 또한, 본 출원인은 비록 제형 (a) 내지 (d) 사이에 흡수율에서의 차이가 존재한다고 할지라도, 흡수의 정도(상기 곡선(AUC) 아래 면적으로 측정됨)는 포뮬레이션 (a) 내지 (d)간에 유사할 것이라 예상한다.
실시예 12
경구 체벽 세포 활성화제와 배합된 정맥내 양성자 펌프 억제제.
18세를 넘는 16명의 정상의 건강한 남자 및 여자로 된 연구 피검자들을 랜덤하게 하기의 판토프라졸을 받게 한다:
(a) 중탄산나트륨 8.4%의 20 ml 경구 투여량과 배합하여 15 내지 30분 동안에 걸쳐 40 mg 정맥주사(IV); 및
(b) 물의 20 ml 경구 투여량과 배합하여 15 내지 30 분 동안에 걸쳐 40 mgIV.
상기 피검자들은 상기 (a) 또는 (b)의 단일 투여분을 받을 것이고 랜덤한 방법으로 (a) 및 (b)로 교차될 것이다. 내재하는 pH 탐침으로 측정된 위 pH 조절 뿐만 아니라 판토프라졸의 투여후 경과시간에 대한 혈청농도 데이터가 수집될 것이다.
덧붙여, 초콜렛 또는 기타 다른 체벽세포 활성화제가 체벽세포 활성화제인 중탄산나트륨을 대신하고 기타 양성자 펌프 억제제들이 판토프라졸을 대신한 유사한 연구가 계획된다. 체벽세포 활성화제는 양성자 펌프 억제제의 정맥 투여 전 또는 투여동안 또는 투여후 약 5분 이내에 투여될 수 있다.
출원인은 이러한 연구로써 경구 체벽 세포 활성화제와 배합되어 주어질 때 치료적 효과를 달성하는데 현저하게 적은 IV 양성자 펌프 억제제만이 필요함이 입증될 것으로 예상한다.
또한, 투여의 용이성을 위해 그리고 상기 산물을 포장하고 운송하는데 있어 최적화를 위해 IV 양성자 펌프 억제제 및 경구 체벽세포 활성화제의 투여용 키트가 많은 다양한 형태로 패키지화될 수 있다. 상기와 같은 키트는 단위 투여 또는 다수 투여의 형태일 수 있다.
실시예 13
오메프라졸 현탁액의 6개월 안정성.
오메프라졸 용액의 6개월 후의 안정성을 결정하기 위해 8.4%의 중탄산나트륨을 오메프라졸과 혼합하여 최종농도가 2 mg/ml이 되도록 현탁액을 제조한다. 결과조제물은 실온, 냉장, 및 동결상태로 투명 유리안에 저장하였다. 정해진 시간에 상기 저장된 조제물로부터 완전한 교반을 한 후 샘플을 취하였다. 샘플들은 70℃에 저장하였다. 동결 샘플은 분석시까지 동결상태로 유지하였다. 수집과정이 완료되자, 분석을 위해 샘플들은 실험소에서 드라이아이스상에 밤새두도록 보내어졌다. 샘플들을 30 초 동안 교반한 후 샘플 분취물을 통상 알려진 방법에 따라 3회 HPLC로 분석하였다. 오메프라졸과 내부표준을 아만태 및 나랑에 의해 기술된 방법을 수정한 방법으로 측정했다(Amantea MA, Narang PK, Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography. J. CHROMATOGRAPHY 426; 216-222(1988)). 20 ul의 오메프라졸 2 mg/ml NaHCO3용액과 100 ul의 내부표준 용액을 150 ul의 탄산염 완충액(pH=9.8), 5 ml의 디클로로에탄, 5 ml의 헥산, 및 980 ul의 살균수와 와류교반하였다. 상기 샘플을 원심분리한 다음 유기층은 추출하여 질소 스트림를 통해 건조시킨다. 150 ul의 이동상(40% 메탄올, 52% 0.025 인산완충액, 8% 아세토니트릴, pH=7.4)으로 각 펠릿을 재구성시킨다. 상기 재구성된 샘플 중 75 ul을 1.1 ml/min의 속도로 동일한 이동상으로 평형이 되어 있는 C185U 칼럼상에 주입한다. 오메프라졸을 약 5분에 용출시키고, 내부표준은 약 7.5분에 용출시킨다. 표준곡선은 농도범위 0-3 mg/ml인 부분을 넘어서서 그리고 일일간 분산계수가 모든 농도에서 8%미만인 부분을 넘어서서 선형이다. 표준곡선에 있어 평균 R2은 0.980이었다.
상기 6 개월 샘플은 원시 농도 2 mg/ml의 90%보다 높은 안정성을 보였다(즉,1.88 mg/ml, 1.94 mg/ml, 1.92 mg/ml).
실시예 14
스트레스성 궤양의 위험이 있는 피검자에 대한 오메프라졸 현탁액의 비위장 투여와 비교한 십이지장 또는 공장 투여의 약동학 및 약력학 연구.
공장 또는 십이지장 경로로 투여한 오메프라졸 현탁액을 스트레스 관련 GI 출혈의 위험이 있는 피검자에 대하여 비위장 투여와 무작위적 교차 방식으로 비교하였다. 본 연구에 참여할 수 있는 바람직한 피검자는 최근 대수술을 받은 적이 있거나 외상후 급성 생리적 만성 건강 평가(APACHE II)시 스코어가 >18인, 중환자실에 수용된 모든 성인 피검자(>18세)이다. 본 연구에 참여하기 위해, 피검자들은 기계적 호흡을 해야 할 뿐만 아니라 다음과 같은 위험 요인 중 적어도 하나를 갖추어야 한다: 경계수준의 의식을 나타내는 두부 손상; 광범위한 화상(체표면적의 >20%); 급성 신부전증; 산-염기 균형장애; 복합적 외상; 응고병증; 복합적 수술 과정; 혼수상태; 1시간 이상의 저혈압증; 또는 패혈증. 다음과 같은 임의의 특징이 있는 피검자는 본 연구에서 제외시켰다: 저염산증; "소생불능(Do Not Resuscitate)" 상태; 미주신경절단, 유문성형술 또는 위성형술의 병력; 양성자 펌프 억제제에 대한 알러지; 능동적 GI 출혈(정맥류 출혈 포함); 저혈소판증(<30,000/㎣ 혈소판); 과거 치료 병력이 있는 활동적 소화성 궤양 질환; 혈액을 삼킬 위험이 있는 경우(즉, 심각한 안면 외상, 구강 열상, 객혈); 현재 또는 본 연구 중에 케토코나졸 또는 이트라코나졸 또는 장 튜브 영양을 받고 있는 경우; 또는 과거 30일 이내에 조사 약제를 투여받거나, 5일 이내에 오메프라졸이나 다른 양성자펌프 억제제를 투여받거나 또는 24시간 이내에 아스피린을 비롯한 비스테로이드성 항염증 약제(NSAIDs) 또는 와파린을 투여받은 경우. 본 연구 약제의 투여는 피검자의 위 pH가 <4.0로 기록될 때까지는 시작하지 않았다. 48시간이 지나도 위의 pH가 <4.0이 안되는 피검자는 본 연구에서 제외시켰다. 24시간 이내에 앞서 산 경감 치료를 받은 피검자는 치료를 중단하고 위 산도가 본 연구에 강제적인 pH 범위(위 pH <4.0)에 도달한 후 연구에 참여시켰다. 본 연구 동안 분비억제제(예, H2RA)는 피검자에게 투여하지 않았다. 본 프로토콜은 콜롬비아에 있는 미주리 대학의 기관 검열국의 승인을 받고 모든 피검자들에게 등록에 앞서 동의서를 받았다.
오메프라졸 현탁액을 배합하여 4℃의 광구병에 보관하였다. 오메프라졸은 20mg 캡슐(Prilosec®, Astra-Zeneca, Wayne, PA) 2개의 내용물을 8.4% 중탄산나트륨(Abbott Laboratories, North Chicago, IL) 20ml에 용해시키고 적당한 혼합을 위해 부드럽게 진탕시켜 제조하였다. 중탄산나트륨은 장용피성 비드를 용해하여 현탁액에 "유리 오메프라졸"을 남긴다.
연구를 시작하기에 앞서 비위장 튜브와 침형 카테터 공장연결술 또는 십이지장 튜브를 시술하였다. 비위장 튜브의 시술은 x선 촬영과 pH 확인을 위한 위 함유물의 흡출을 통해 확인하였다. 공장연결술 튜브와 십이지장 튜브는 기본적인 외과적 기술로 배치하고 x선으로 위치를 확인하였다. 연구 1일째, 위의 pH가 <4로 감소하면, 피검자를 무작위로 선택하여 비위장 튜브 또는 공장/십이지장 투여를 통해 오메프라졸 현탁액 40mg 1회 용량을 투여하였다. 위의 pH가 이어서 다시 <4(모든 피검자들에 대해 >24 시간 동안)으로 떨어지면, 각 피검자들에 대해 오메프라졸 현탁액 40mg 1회 용량을 다른 투여 경로로 교차실험하였다. 모든 피검자들에게는 시험 개시 72시간 후 pH가 <4로 떨어지면 교차실험 용량을 투여하였다. 오메프라졸 투여 후, 비위장 또는 십이지장/공장 튜브는 물 10ml로 세척하고 1 내지 2시간 동안 고정시켜 두었다. 라틴 방진 교차 시험을 사용하였다.
여러 장 경로를 통해 투여했을 때 오메프라졸의 흡수와 약동학 변수를 조사하기 위하여 24시간동안 2.5ml씩 총 60ml의 혈액을 수집하였다. 혈액 샘플을 각 약제의 투여량을 투여하기 직전과 약제 투여 후 3분, 5분, 10분, 20분, 30분, 60분, 120분, 240분, 480분, 720분, 960분 및 1440분 후에 수집하였다. 모든 샘플은 레드 탑 튜브(Vacutainer®, Becton-Dickinson, Fanklin Lakes, NJ)에 수집하여, 실온에서 30분 동안 응고시킨 후, 1000g에서 10분 동안 원심분리하였다. 그 결과 얻어지는 혈청을 분리한 뒤, 분석에 사용할 때까지 즉시 -70℃에 동결시켰다. 본 연구는 피검자마다 약 4일 동안 실시하였다.
오메프라졸 현탁액을 투여한 모든 피검자들에 대하여 연구 기간 동안 발생한 위 산도(pH)의 변화를 지속적으로 조사하였다. 지속적인 위 pH 판독은 지네틱스 탐침(Zinetics Medical, Salt Lake City, UT)으로 측정하였다.
오메프라졸 혈장 농도는 이미 공개된 고성능 액체 크로마토그래피 분석법을 변형시켜 측정하였다. 이 분석의 직선성 범위는 혈청 ml 당 25 내지 1000ng 이고, 검출 하한치는 10ng/ml였다. 표준 곡선 농도에 대한 오메프라졸 분석의 변동 계수(R2)는 모든 연구에서 >0.99였다. 분석내 및 분석간 변동계수도 직선성 범위에 포함된 농도에서 모두 8.5% 미만으로 지속되었다.
혈청의 오메프라졸 농도-시간 데이터는 윈논린 소프트웨어(WinNonlin Software, Standard Edition, Version 1.5(Scientific Consulting, Cary, NC)로 분석하였다. 1차 용량의 약동학 변수, 예컨대 반감기(T1/2), 최대 혈청 농도(Cmax), 최대 혈청 농도 도달 시간(Tmax), 약제 제거율(Clss/F)은 비구획성 혈관외 용량 모델을 사용하여 평가하였다. 혈청-농도 시간 곡선 하의 면적(AUC)은 사다리꼴 법칙으로 측정하고, 최종 혈장 농도 시간 곡선의 최적값을 사용하여 24시간(AUC0-24)과 무한값(AUC0-∞)에 외삽시켜 추정하였다.
인구통계학, pH 및 약동학 데이터는 평균값±SD 및 적당한 경우에는 각 측정값의 범위로 기록하였다. 제거율(Cl)과 AUC를 비롯한 각종 약동학 변수들 간의 약력학 관계는 각 투여 경로 마다 수득한 평균 pH 값과 비교하고 선형 회귀법으로 분석하였다. 오메프라졸 농도-시간 데이터, 그래프 및 통계 분석은 프리즘 소프트웨어(Prism software; GraphPad, Chicago, IL)를 사용하여 수행하였다. <0.05의 p 값은 모든 통계 분석에서 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
오메프라졸 흡수 및 약동학 분석은 9명의 중환자(5명은 남자, 4명은 여자)에 대하여 실시하였다. 투여는 어떤 부작용을 나타냄이 없이 잘 진행되었다. 이 피검자들의 평균(±SD) 연령, 체중 및 크레아티닌 제거율은 각각 33±11yr(범위, 23 내지 56세), 78±19kg(범위, 59-124kg) 및 95±24.0ml/min(범위, 35 내지 120ml/min)였다. 임상적 또는 실험적 간 이상의 증거를 통해 간 질환이 확인된 피검자는 없었다. 9명 피검자 모두에게 비위장 투여로 오메프라졸을 투여하고, 무작위로 선발한 피검자 7명과 2명에게는 각각 공장 또는 십이지장 경로를 통해 약제를 투여하여 비교하였다. 두 그룹의 약동학 변수는 표 8에 제시하였다. 비위장 경로 및 공장/십이지장 경로를 통해 오메프라졸 현탁액 40mg을 투여한 후 측정한 평균 혈장 농도-시간 곡선은 2상의 곡선을 나타냈는데, 비위장 투여 그룹 보다 공장/십이지장 그룹에서 얻어진 최고 혈청 농도가 더 높게 나타났다(1.833±0.416 ㎍/ml 대 0.970±0.436㎍/ml, p=0.006). 오메프라졸 흡수 역시 비위장 튜브 대 공장/십이지장 투여로 투여했을 때 최대 농도 도달 시간(Tmax)을 비교한 결과 훨씬 낮았다(108.3±42.0 대 12.1±7.9min, p<0.0001). 다른 평균 약동학 변수(t1/2, Clss, AUC0-24, AUC0- ∞)는 두 그룹 간에 큰 차이가 없었고, 단 공장/십이지장 경로를 통해 약제를 투여받은 피검자들의 반감기가 더 짧은 경향이 있었다.
평균 기준 pH는 공장/십이지장 그룹의 경우 1.63±0.89이고, 비위장 그룹의 경우 2.12±0.67이었다(p=0.26). 평균 위내 pH 값은 오메프라졸 투여 후 1시간 후에 >4으로 상승하였고, 두 그룹 모두 총 24시간의 조사 기간 동안 >4을 유지하였다. 평균 pH 데이터(비위장 (6.32±1.04) 대 공장/십이지장(5.57±1.15), p=0.015)를 비교했을 때 비위장 투여는 본 연구 동안 위 pH값을 보다 높게 유지하였고, pH 값이 <4.0 인 총 빈도가 더 적었다.
표 8. 오메프라졸 현탁액의 약동학 변수
데이터는 평균값±SD로 나타내었고, p<0.05는 통계적으로 유의적인 값으로 간주하였다.
AUC0-24는 0 내지 24시간 동안의 곡선 아래의 면적이고, AUC0- ∞는 0시간 내지 무한대까지의 곡선 아래의 면적이다; Tmax는 최대 혈청 농도 도달 시간이고; T1/2은 반감기이며; Cl/F는 약제 제거율이고; Cmax는 최대 혈청 농도이다.
이를 요약해보면, SOS의 비위장 투여는 공장/십이지장 투여에 비해 혈청 농도의 최대 평균값±SD이 낮았다(0.970±0.436 대 1.833±0.416 ㎍/ml, p=0.006). SOS 흡수 역시 비위장 튜브를 통해 투여했을 때 훨씬 느렸다(108.3±42.0 대 12.1±7.9min, p<0.001). 하지만, 모든 투여 경로는 혈청 농도-시간 곡선 아래의 SOS 면적값(AUC0-∞)은 유사한 값을 나타냈다(415.1±291.8 대 396.7±388.1 ㎍h/ml, p=0.91). SOS 투여 후 1시간째 위내 평균 pH 값은 >4으로 유지되었고 투여 경로에관계없이 24시간의 전체 연구 기간 동안 >4을 유지하였다(비위장(6.32±1.04) 대 공장/십이지장(5.57±1.15), p=0.015).
실시예 15
스트레스와 관련한 점막 손상(SRMD)의 위험이 있는 피검자에 대한 간편화된 오메프라졸 현탁액(SOS)의 약동학/약력학 연구.
A. 프로토콜
스트레스 관련 점막 손상(SRMD)의 위험이 있는 입원 피검자를 본 연구에 참여시켜, 20mEq의 중탄산나트륨 현탁액에 용해시킨 40mg의 오메프라졸 1회 용량에 따른 혈청 농도 대 시간 프로필과 위내 pH 변화를 조사하였다. SRMD의 위험이 있는 피검자는 유자격자로 간주하고 오메프라졸 치료를 실시하지 않았다(5일 이내). 공개 동의서도 받았다. 비위장 튜브(pH 탐침을 말단에 구비한 것, GraphProbe ZineticsMedical)를 표준 방법으로 위에 장착하였다. SOS 1회 용량(8.4% 중탄산나트륨 20ml 중의 40mg 오메프라졸)의 투여는 피검자의 위의 pH가 4 이하로 떨어진 후 실시하였다. 오메프라졸의 혈청 농도는 다음과 같은 시간에 기록하였다.
0분, 3분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간
위의 pH 추적은 제네틱스 메티컬의 그래프프로브 및 샌드힐 사이언티픽(Sandhill scientific)의 데이터로저(DataLogger)를 사용하여 실시하였다.
혈청은 초원심분리하고 -70℃에 보관한 뒤, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 측정을 위해 조지타운 대학의 의학 센터에 근무하는 데이비드 프록카르트 박사에게 단일 분획씩 제공했다.
B. 결과
피검자 17명의 오메프라졸 혈장 농도는 하기 표 12 내지 15에 제공하였다. 다음은 약동학 및 약력학 결과를 요약한 것이다.
1. 약동학
흡수: 흡수는 대부분의 피검자들에게서 10분이내에 오메프라졸을 혈청에서 확인할 수 있는 바와 같이 빨랐다.
Tmax: Cmax(최대 혈청 농도)도 역시 장용피성 과립에 비해 빠르게 달성되었다. 대부분의 피검자에게서 1시간(Tmax) 이내에 Cmax를 관찰할 수 있었다.
AUC: 오메프라졸의 흡수는 곡선 아래의 면적(AUC)을 통해 측정되는 바와 같이 장용성 코팅 제형의 오메프라졸에 비해 크게 감소되지 않았다.
2. 약력학
위의 pH 조절은 매우 빠르게 이루어졌고 오메프라졸의 1차 용량 동안에도 이상할정도로 높은 pH로 유지되었다.
표 9. 피검자 1 내지 5에 대한 시간 경과에 따른 오메프라졸 농도(㎍/ml)
표 10. 피검자 6 내지 10에 대한 시간 경과에 따른 오메프라졸 농도(㎍/ml)
표 11. 피검자 11 내지 15에 대한 시간 경과에 따른 오메프라졸 농도(㎍/ml)
표 12. 피검자 16 및 17에 대한 시간 경과에 따른 오메프라졸 농도(㎍/ml)
실시예 16
금식시킨 피검자에 대한 다양한 용량의 제산제와 함께 경구 투여되는 오메프라졸의 약동학 및 약력학의 비교.
A. 시험 제형의 투여
시험 제형은 다음과 같은 스케줄에 따라 각 피검자에 투여하였다:
기간 1: 제산제 1정(중탄산나트륨 1부 : 탄산칼슘 3부 30 mEq) + 오메프라졸 분말 40 mg을 물 60 ml(2 oz.)과 함께 금식상태에서 투여했다.
기간 2: 오메프라졸 40 mg과 중탄산나트륨 20 mEq의 용액/현탁액(광구병에총 부피 20 ml)을 피검자에게 투여했다. 투여후 즉시(30초 내에), 병을 소량의 물로 세척하고, 이것 또한 피검자에게 투여했다. 세척 단계를 반복하여, 피검자에게 오메프라졸/중탄산나트륨 용액/현탁액 20 ml 투여후 총 100 ml의 물을 부여했다.
기간 3: Prilosec 캡슐 1개(장용피성 오메프라졸 단독 40 mg)를 물 120 ml과 함께 금식상태에서 투여했다.
기간 4: 제산제 1정(중탄산나트륨 1부 : 탄산칼슘 1부 30 mEq) + 오메프라졸 분말 40 mg을 물 120 ml과 함께 금식상태에서 투여했다.
B. 치료 기간
임상실험에는 단지 1일이 요구되었다. pH 모니터링을 시작하기 전에 피검자를 임상실험실에서 적어도 10시간 동안 밤새 금식시켰다. 이들은 투여량을 투여하기 전 1시간까지는 임의로 물을 마실 수 있게 했다.
오메프라졸 분말 40 mg을 받을 각 피검자에 대해, 부위 소식자를 사용하여 배측 중설 상에 직접적으로 약제 산물을 투여했다. 그 다음 즉시, 피검자에게 1개 또는 2정의 저작성 제산제를 투여하여 저작하도록 했다. 각 피검자는 분말을 즉시 삼키지 않도록 주의하면서, 정제를 오메프라졸 분말과 혼합하는 동안, 계속 정제를 저작했다. 저작을 시작한 후(및 검사 품목을 완전히 삼킨 후) 1분에, 각 피검자는 물 60 내지 120 ml를 삼키기 전 구강을 세척하면서 마셨다. 투여후 6시간의 pH 및 혈액 샘플을 채취할 때까지 추가의 물은 허용되지 않았다. 물을 임의로 마실 수 있게 했다. 약동학/약력학 샘플링에서, 0시간은 저작을 시작한 시간이었다.
C. 포함 기준
피검자는 하기 사항을 모두 만족한 경우 실험에 포함시켰다.
1. 18세에서 45세의 비-아시아계 남성.
2. 이상적인 체중의 약 20% 범위내.
3. 병력, 신체 검사, 및 실험실 값을 기준으로 양호한 건강상태.
4. 지난해 동안 어떤 형태의 담배(예를 들면, 태우는 담배, 씹는 담배)도 사용하지 않음.
5. 적어도 5분 동안의 비위장내 pH 탐침 설치를 견딜 수 있어야 함.
6. 각 실험 체류에서 2.5 미만의 기본 위 pH를 가질 것.
D, 제외 기준
피검자는 하기 사항 중 임의의 것을 만족하지 못하면 실험에서 제외시켰다.
1. GERD, 가슴앓이, 역류성 식도염, 소화성 궤양 질환(위 또는 십이지장)과 같은 위장 질환 또는 증상의 유의적인 병력을 가졌거나 동반하고 있는 경우, 또는 소화성 궤양 질환, 위 수술(예를 들면, 미주신경 섬유 절제술 또는 유문성형술)의 가족력을 가진 경우.
2. 호흡기성, 알러지성, 정신질환성, 신경병성, 신장성, 간질환성, 심혈관성, 대사성, 또는 내분비성 증상, 또는 연구자나 의학용 모니터에 의해 실험의 수행, 완성, 또는 결과를 유의적으로 심각하게 방해하는 것으로 간주되거나, 피검자에게 허용적이지 않은 위험을 성립시키는 여타 증상의 유의적인 의학적 병력을 가졌거나 동반하고 있는 경우.
3. 유의적인 약제 알러지 병력을 가진 경우.
4. 시험 제형내 임의 성분에 대한 과감작성이 알려진 경우.
5. 임의의 실험 체류에서 알콜 또는 다른 약제의 양성 소변 검사 결과를 나타낸 경우.
6. 기간 1 전 14일내 또는 실험 동안에 H2-길항제 또는 PPI와 같은 임의의 위 분비억제제, 또는 제산제를 섭취한 경우.
7. 각 실험 기간 동안 임상 진입 48시간 내에 크산틴 함유 음식물 또는 음료(예를 들면, 커피, 차, 초콜렛)를 섭취한 경우.
8. 임의의 실험 기간 중 투여 7일 내에 포도쥬스를 섭취한 경우.
9. 실험 진입 90일 내에 수혈한 경우.
10. 실험 진입 전 90일 내에 임의의 연구용 약제 또는 치료법의 처치를 받거나 임상실험에 참가한 경우.
11. 비순종성, 알콜중독, 또는 약물 남용의 병력을 포함하는, 평가를 방해할 수 있거나, 피검자에게 실험 약제 투여시 부가적인 위험을 일으키거나, 실험의 완성을 방해하는 임의의 증상을 가진 경우.
12. 연구자가 가능한 임상적 유의성인 것으로 판단한, 지역 실험실에 의해 확립된 정상의 참조 범위를 20% 이상 벗어난 임의의 실험실 시험 결과를 가진 경우.
13. HIV 감염의 증거가 있는 경우.
14. B형 간염 표면 항원의 담체가 알려진 경우.
15. C형 간염 항체의 담체가 알려진 경우.
E. 오메프라졸 약동학
혈장내 오메프라졸의 측정을 위해 혈액 샘플(10 ml)을 각 투여전 30분내, 및 투여후 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360분(6시간)에 채취했다. 이들 샘플은 위 pH를 기록할 때 동시에 채취했다. 앞서 인증된 LC-MSMS 분석법을 사용하여 혈장내 오메프라졸을 측정했다. 0시간은 피검자가 최초로 정제 포뮬레이션을 저작하거나, 캡슐을 삼키거나, 최초로 시험 제형의 액체 포뮬레이션을 삼킨 시간이었다.
F. 시험 제형 평가(1일)
1일에, 10시간 내외 금식후, 투여전 1시간 동안 아침에 위액의 pH 기록을 시작했다. pH 모니터링은 투여후 6시간 동안 계속했다.
G. 오메프라졸의 약동학적 분석
하기 약동학적 매개변수를 평가했다:
각 샘플링 시간의 혈장내 오메프라졸 농도.
데이터로부터 보간없이 직접 수득된 혈장내 오메프라졸 피크 농도(Cmax) 및 혈장내 피크 농도에서의 시간(Tmax).
혈장내 최종 오메프라졸 농도의 로그-선형 회귀법 분석으로부터 측정된 최종 배출 속도 상수(kel).
0.693/kel로서 계산된 최종 배출 반감기(t1/2).
최종 측정가능 농도인 "t"시간에서의 혈장내 농도와 사다리꼴 법칙을 사용하여 계산된, 0시간에서 "t"시간까지의 혈장내 오메프라졸 농도-시간 곡선하의 면적(AUC0-t).
AUC0-1+ Ct/kel로서 계산된 것으로서 Ct은 최종적으로 측정가능한 혈장내 농도이고 kel은 앞서 정의된 최종 배출 속도 상수인, 0시간에서 무한대 시간까지의 혈장내 오메프라졸 농도-시간 곡선하의 면적(AUC0- inf).
H. 효과의 시작, 지속기간, 및 크기
작용의 시작은 효력있는 치료의 값이 해당 기준 값과 유의적으로 차이가 나기 시작하는 시간으로서 정의했다. 각 피검자에 대한 기준 값은 12개의 5분 기준 기간의 평균값이었다.
작용의 지속기간은 효력있는 치료의 값이 해당 기준 값과 유의적으로 차이가 나는 최종 시간이었다.
효과의 크기는 투여후 0 내지 360분 간격 뿐만 아니라 투여후 각 5분 간격에 대해서 측정했다.
I. 설명
저작형 제산제 정제는 Murty Pharmaceuticals, Inc.(518 Codell Drive, Lexington, KY 40509-1016)에서 제조했고, 중탄산나트륨 및 탄산칼슘 뿐만 아니라 일반적인 부형제도 함유했다. 부가적인 경구 투여용 포뮬레이션은 오메프라졸 외에 정제 또는 액체로서 중탄산나트륨 및/또는 탄산칼슘을 함유할 수 있다. USP급 벌크오메프라졸은 Esteve Quimica, S.A.(Barcelona, Spain)에서 구입했다.
실험 부위에서, 약학용 소식자로 분말형 페퍼민트 착향제 및 Equal®감미료(아스파탐 함유)와 오메프라졸 분말을 혼합했다[오메프라졸 1부 : 페퍼민트 착향제 2부 : Equal®감미료 1.8부]. 각 단위 투여량에 대해서, 각 기간에서 투여량의 투여 1 내지 2 시간내에 120 mg(오메프라졸 분말 40 mg 함유)을 분석용 저울에 달았다. 이 혼합물을 조절된 습도 및 온도 조건하에 보관했다.
J. 결과
연구 피검자 10인에 대한 혈장내 오메프라졸 농도를 하기 표 13에 제시했다.
표 13. 오메프라졸 농도(ng/ml)
NS = 샘플 없음
LOQ = 양적 제한: 1.00 ng/ml
BQL = 양적 제한 이하
VI.양성자 펌프 억제제 조성물 및 양성자 펌프 억제제와 배합하여 투여될 완충액을 최적화하는 방법
A. 도입
본 발명의 조성물은 약제의 산에 의한 분해를 방지하면서, 장용피성 또는 서방형 제형의 필요없이, 활성화 약제의 전달 부위(주로 위(stomach))로의 빠른 방출을 위해 고안되었다. 예를 들어, 산 불안정성 양성자 펌프 억제제들은 양성자 펌프 억제제를 어떤 환경에서도 보호하기에 충분한 하나 이상의 완충액과 함께 제형화되거나 동시투여될 수 있으며, 이의 궁극적 목표는 전달부위로 활성화 약제가 즉각적으로 방출되어 양성자 펌프 억제제가 조속히 흡수 가능해지도록 액상, 분말 또는 고형 제형 어느 것 하나를 통해 양성자 펌프 억제제를 위(또는 기타 환경)으로 전달하는 것이다. 따라서, 본 출원인은 특정 양성자 펌프 억제제와 동시투여 또는 혼합된 특정양의 완충액이 양성자 펌프 억제제의 산 분해를 방지한다는 것을 발견하였는데, 이는 상기 완충액이 위 또는 기타 다른 환경의 pH를 형성하는 때이며 이는 양성자 펌프 억제제의 pKa와 산으로부터 양성자 펌프 억제제를 보호하고 투여시 혈액에 분해되지 않고 생체활성을 가진 양성자 펌프 억제제를 제공하기에 충분한 양의 합과 같다(즉, 양성자 펌프 억제제의 pKa + 0.7 log값인 최종 pH가 약 10%로 분해율을 감소시킬 것이다). 상기와 같은 완충액은 양성자 펌프 억제제와 수소이온의 상호작용을 능가하는 속도로 수소이온과 상호작용한다. 그러므로, 용해도는 다른 화합물과 H+ 이온 간의 상호작용의 속도에 대한 중요한 결정자이므로 완충액과 양성자 펌프 억제제의 용해도는 중요한 고려사안이다.
전형적으로, 본 발명의 양성자 펌프 억제제 포뮬레이션은 양성자 펌프 억제제 및 필수 완충액(Essential Buffer)라는 두가지 주요 성분을 포함한다. 필수 완충액은 HCl(또는 대상환경내의 기타 다른 산)과 양성자 펌프 억제제가 상기 산과 상호작용하는 것보다 더 빠르게 상호작용하는 단일 완충액 또는 여러 완충액들의조합이다. 액체 상태에 놓여질때(통상 수중), 필수 완충액은 적어도 양성자 펌프 억제제의 pKa의 pH를 형성 및 유지한다. 하나의 구체예에서, 환경의 pH를 양성자 펌프 억제제의 pKa + 약 0.7 log값(또는 그 이상)의 pH까지 올림으로써, 예상되는 분해(이온화)가 약 50% 내지 약 10% 감소될 수 있다. 여기에 사용되는, "필수 pH(Essential pH)"는 양성자 펌프 억제제의 산-유발성 분해를 최소화하거나 배제하는데 필요로되는 대상환경의 가장 낮은 pH이다. 이용되는 완충제는 환경의 pH를 필수 pH까지 높여 양성자 펌프 억제제의 30%, 40% 또는 50%를 분해되지 않게 하도록 하거나, 실질적으로 양성자 펌프 억제제를 보호하기에(즉, 50% 이상의 안정성) 충분한 양으로 존재할 수 있다.
다른 구체예에서, 필수 pH는 양성자 펌프 억제제의 pKa이다. 또 다른 구체예에서, 상기 필수 pH는 양성자 펌프 억제제의 pKa + log0.7의 합이다. 약 0.7의 log값이 pKa에 더해지는데, 이는 약 90%의 안정성을 초래하며 제약 생산품에서 바람직하게 널리 받아들여지는 값인 pKa + 1 log값으로부터 양성자 펌프 억제제의 안정도에 있어 약 5.01187%의 감소를 나타내는 것이다. 몇몇 사례에서, 이는 log0.7보다 낮은 값이 허용될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 측면은 환경(주로 위)의 높아진 pH를 양성자 펌프 억제제가 환경을 거쳐 혈액으로 통과하는 지속시간 내내 유지할 수 있는 중화능(필수 완충능("EBC"))을 제공하기에 충분한 완충액이 또한 이용가능함에 대한 것이다.
B. 필수 완충액(Essential Buffers)
필수 완충액은 두개의 그룹으로 나뉘어질 수 있다: 일차 필수 완충액 및 이차 필수 완충액. 모든 포뮬레이션은 직접 또는 간접적으로 적어도 하나의 일차 필수 완충액과 배합되어진다. 일차 필수 완충액은, 단독으로 또는 배합하여 사용되는때, 조직의 자극 또는 손상을 유발하는 값보다는 낮고 양성자 펌프 억제제의 필수 pH에 대한 하한보다 높은 완충 활성을 제공한다. 이차 필수 완충액은 모든 포뮬레이션에 필요로 되지는 않으나 포뮬레이션에 보다 높은 pH와 증가된 중화능을 제공하도록 일차 필수 완충액과 배합될 수 있다.
산 불안정성의 치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제(및 기타 약제들)를 보호하는 완충액의 유형과 투여량을 결정하는 것은, 체벽세포 양성자 펌프에의 효율적인 양성자 펌프 억제제 전달과 작용에 있어, 특히 양성자 펌프 억제제가 위를 지나 십이지장과 같은 보다 높은 pH 환경에서 분해되도록 고안된 전통적인 서방형 제품이 아니라 위에서 분해되도록 고안된 즉각적 방출 제품으로서 투여되는 때 유용하다. 본 발명의 조성물과 방법은 각각의 용해도 및 pKa에 기초하여 필수 pH, 완충능, 및 개개 양성자 펌프 억제제 투여량의 부피량을 결정하는 계산 뿐만아니라 사용될 완충액의 성질의 결정을 이용한다. 이와 같은 본 발명의 방법은 일련의 환경에서 (즉, 입, 식도, 위, 십이지장, 공장, 직장, 비장관, 또는 투여전 분말, 정제, 캡슐, 액상, 등의 저장 형태) 양성자 펌프 억제제를 보호하는데 필요한 완충액의 유형과 양을 결정하는데 사용될 수 있다. 저장 중의 투여형태는 다양한 환경에 노출될 수 있으나 당업계에 알려진대로 전형적인 저장 조건 세트에는 실온(65-80℉)에서의 저장과, 열, 냉, 빛 또는 습기에 노출되지 않거나 최저이도록 하는것이 포함된다.
본 발명의 방법은 치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제, 그의 염, 에스테르, 아미드, 거울상이성질체, 라세미체, 프로드럭, 유도체 등 모두가 포함되며 하기의 계산에 예시적으로 사용된 양성자 펌프 억제제에 한정되지 아니한다.
필수 완충능("EBC")은 환경에 대해 분해되지 않도록 저항하는 양성자 펌프 억제제/완충액 포뮬레이션의 능력을 의미한다. 양성자 펌프 억제제/완충액 포뮬레이션의 완충능은 주로, 환경에 존재하는 산(H+ 이온)과 결합하는 능력을 갖는 포뮬레이션 성분으로부터 유발된다. EBC는 산 중화(제산 효과)와 지속시간 내내 산 분해로부터 양성자 펌프 억제제를 보호하도록 환경 pH>pKa+0.7로 유지하는데 기여한다. 일차 필수 완충액은 위 내용물(또는 기타 환경)의 pH를 양성자 펌프 억제제가 위 또는 기타 환경으로부터 흡수될 수 있도록 하는 시간의 기간동안 바람직한 범위 내에서 다소 일정한 수준으로 유지하도록 고안된다. 따라서, 필수 완충액은 일반적으로 투여된 양성자 펌프 억제제보다 빠르게 HCl(또는 기타의 산)과 착물을 이루므로 상기 필수 완충액은 양성자 펌프 억제제를 보호할 수 있게 된다.
임의의 약염기, 강염기, 또는 이들의 배합물은 적합한 필수 완충액이 될 수 있다. 필수 완충액은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 비스무트 양이온을 함유하는 전해질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 뿐만 아니라, 아미노산, 단백질 또는 단백질 가수분해산물도 신속하게 산을 중화시키는 이들의 능력 때문에 필수 완충액으로서 작용할 수 있다. 양성자 펌프 억제제가 필수 완충액과 혼합되었을 때, 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸 또는 란소프라졸과 같은 자유 염기 형태; 에소메프라졸 나트륨, 오메프라졸 나트륨, 라베프라졸 나트륨, 판토프라졸 나트륨 등과같은 나트륨 염 형태; 또는 에소메프라졸 마그네슘 또는 오메프라졸 마그네슘과 같은 마그네슘 염 형태이거나 칼슘 염 형태; 또는 기타 염 형태일 수 있다. 필수 완충액은 단독으로, 또는 이차 필수 완충액과 배합되어 필수 완충능을 제공한다.
삼염기성 인산나트륨 및 탄산나트륨은 임의의 일차 필수 완충액의 pH를 조정하기 위한 이차 필수 완충액의 예이다. 이차 필수 완충액은 체류 시간 동안 바람직한 pHE를 생성시키는데 있어 일차 필수 완충액을 보조할 수 있다. 이차 필수 완충액은 일차 필수 완충액과 유사하게 HCl(또는 해당 환경내의 다른 산)을 중화하지만, 단독으로 사용하기에는 지나치게 높은 pH값을 생성시켜서 위장내 점막 자극을 유발할 수 있다. 이들은 pH를 증가시키는 데 사용되며 일차 필수 완충액과 배합되어 부가적인 완충능을 제공한다.
이차 필수 완충액은 초기 산유도성 분해에서 양성자 펌프 억제제를 보호하는 데 있어 중요한 역할을 하지 않는다. 이들은 신속하게 작용하지 않기 때문에, 체류 시간 동안 양성자 펌프 억제제 보호에 있어 주된 역할을 하지 못하는 것이다. 필수 완충액의 제산 효과 이상의 정도까지 확장된 잠재적인 제산 효과를 제공하기 위하여 기타 완충액("비필수 완충액")가 일차 및/또는 이차 필수 완충액에 첨가될 수 있다.
양성자 펌프 억제제 또는 산 불안정성 약제에 대한 효과적인 완충능을 달성하기 위하여 다수의 다른 완충액이 단독으로, 또는 배합되어 사용될 수 있다. 완충액의 바람직한 특징은 해당 약제에 대해 pKa + 0.7 이상까지 산 환경을 신속하게 중화하는 것을 포함한다.
일차 및 이차 필수 완충액의 비제한적 예를 하기 표 8 및 표 9에 제시하였다.
표 8
일차 필수 완충액의 예
필수 완충액 용해도* pH** MW
중탄산나트륨 9.96 g/100 ml 8-8.4 84
세스퀴탄산나트륨 6.3 g/100 ml 9.9-10 174
이염기성 인산나트륨 10 g/100 ml 8.6-9.3 142
삼다중인산나트륨 6 gm/100 ml 9.7-10 368
이인산사나트륨 5 g/100 ml 9.8-10.3 266
시트르산나트륨 72 g/100 ml 5 294
시트르산칼슘 10 mg/100 ml 6.8 498
탄산칼슘 1.5 mg/100 ml 6.1-7.1 100
산화마그네슘 0.62 mg/100 ml 9.5-10.5 40
글루콘산나트륨 60 g/100 ml 6-8 218
젖산나트륨 40 g/100 ml 7 112
아세트산나트륨 119 g/100 ml 8.9 82
인산이칼륨 150 g/100 ml 9.3 174
이인산사칼륨 185 g/100 ml 10.4 330
중탄산칼륨 36 g/100 ml 8.2 100
젖산칼슘 6 g/100 ml 7 218
글리세로인산칼슘 6 g/100 ml 7 210
글루콘산칼슘 3 g/100 ml 7.4 430
젖산마그네슘 10 g/100 ml 5.5-7.5 269
글루콘산마그네슘 16 g/100 ml 7.3 414
* 용해도는 온도에 따라 변화한다.** pH는 농도 및 온도에 따라 변화한다.주: 일차 필수 완충액의 기준을 만족시키는 한 함수 및 무수 형태가 수용가능하다.
표 9
이차 필수 완충액의 예이들 완충액은 단독으로 사용하기에는 지나치게 부식성이지만, 표 8의 일차 필수 완충액에 소량으로 첨가하기에는 적합하다.
필수 완충액 용해도* pH** MW
탄산나트륨 45.5 g/100 ml 10.6-11.4 106
탄산칼륨 11.5 138
인산나트륨(삼염기성) 8 g/100 ml 10.7-12.1 163
수산화칼슘 185 mg/100 ml 12 74
수산화나트륨 11.4-13.2 40
* 용해도는 온도에 따라 변화한다.** pH는 농도 및 온도에 따라 변화한다.주: 이차 필수 완충액의 기준을 만족시키는 한 함수 및 무수 형태가 수용가능하다.
아미노산 또한 일차 또는 이차 필수 완충액으로서 사용될 수 있으며, 그 투여량은 하기 정보에 따라 계산할 수 있다.
표 10
1자 약어 3자 약어 아미노산 MW pH 용해도25℃에서 H2O 100 g당 g
A Ala 알라닌 89 6 16.65
C Cys 시스테인 121 5.02 Very
D Asp 아스파르트산 133 2.77 0.778
E Glu 글루타민산 147 3.22 0.864
F Phe 페닐알라닌 165 5.48 2.965
G Gly 글리신 75 5.97 24.99
H His 히스티딘 155 7.47 4.19
I Ile 이소루신 133 5.94 4.117
K Lys 리신 146 9.59 Very
L Leu 루신 131 5.98 2.426
M Met 메티오닌 149 5.74 3.381
N Asn 아스파라긴 132 5.41 3.53
P Pro 프롤린 115 6.30 162.3
Q Gln 글루타민 146 5.65 2.5
R Arg 아르기닌 174 11.15 15
S Ser 세린 105 5.68 5.023
T Thr 트레오닌 119 5.64 Very
V Val 발린 117 5.96 8.85
W Trp 트립토판 204 5.89 1.136
Y Tyr 티로신 181 5.66 0.0453
참고문헌:
C. 필수 pH(pHE)
치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제는 산성 조건에서 불안정성이다. 경구 투여된 양성자 펌프 억제제는 위산 또는 영양공급관이나 다른 곳에서 유입되는 산으로 인한 위의 강한 산성 조건에서 보호되어야만 한다. 일반적으로, 위속 환경의 pH가 높으면 높을 수록 양성자 펌프 억제제의 안정성은 커지고, 이에 따라 혈액으로 흡수되거나 위속 체벽 세포의 양성자 펌프에 도달하여 이를 작동시키기 까지는 더욱 많은 시간이 걸린다.
언급한 바와 같이, "필수 pH"는 해당 환경에서 체류하는 시간 동안 양성자 펌프 억제제의 산유도성 분해를 최소화하거나 배제하기 위하여 요구되는 해당 환경의 가장 낮은 pH이다. 일반적으로는 본원에서 pH 범위로서 표현된다. 이러한 pH는 양성자 펌프 억제제/완충액 포뮬레이션이 존재하는 환경의 pH이다. 예를 들면, 상기 환경은 보관 용기나 위(胃)일 수 있다. 환경에는 양성자 펌프 억제제/완충액에 대한 각종 조건, 예컨대 온도, pH, 및 물의 유무 여부가 존재한다. 체류 시간은 양성자 펌프 억제제가 특정 환경에 체류하는 시간, 즉, 상이한 환경으로 통과하기 직전의 GI관, 즉, 혈청에 체류하는 시간이다. 저장수명은 체류 시간의 또다른 예로서, 이 경우 특정 환경은 건조 분말 형태의 포뮬레이션이 있는 용기일 수 있다. 본원에 사용된 "결과적 pH"는 해당 환경에 양성자 펌프 억제제/완충액 포뮬레이션을 첨가한 결과 나타난 pH이다. "포뮬레이션 pH"는 액체 형태인 경우에 양성자 펌프 억제제/완충액 포뮬레이션의 pH이다.
계산된 pHE범위내의 양성자 펌프 억제제 투여량은, 양성자 펌프에 전달되고, 양성자 펌프를 작동시킬 수 있도록, 산 분해에서 충분히 양성자 펌프 억제제를 보호하도록 고안된다. 일 바람직한 양태에서, pHE는 주어진 양성자 펌프 억제제의 pKa와 약 0.7의 합이다. pKa는 화학물질의 50%가 이온화된 형태일 때의 pH로서 정의된다. 소정의 환경의 pH가 양성자 펌프 억제제의 pKa와 동일한 경우라면, 양성자 펌프 억제제의 50% 이온화(분해)가 발생한 것이다. 그러나, 0.7의 인자를 더해줌으로써, 이 이온화는 90%까지 감소되었다.
안정성 범위 인자("SRF")는, 하한이 주어진 양성자 펌프 억제제의 pKa와 0.7 log의 합이고, 상한이 극한 염기성에서 조직 자극을 일으키지 않고 산 분해의 배제가 발생한 지점의 pH인, pH 상승 범위이다. SRF는 바람직한 저장수명(또는 체류 시간), 해당 환경 pH 및 만나게 될 것으로 예상되는 산의 양과 함께, 약제가 투여된후 약제가 혈관에 도달하기 전까지 예상되는 노출 시간(즉, 체류 시간)의 정보를 근거로 하여 계산된다.
SRF의 상한은 염기성 물질에 대한 위장 점막의 내성의 함수로서, 포뮬레이션 pH와 존재하는 염기성 물질의 농도에 의해 결정된다. 실제로는, pH=10.9가 SRF의 상한의 윤곽이 된다. 완충액의 양은 염기성 물질이 지니는 조직 파괴적 잠재성의 중요한 측면인 것으로 알려져 있다. 따라서, 임의의 주어진 양성자 펌프 억제제에 대한 SRF는 양성자 펌프 억제제의 pKa + 0.7에서 시작하여, 약 10.9의 pH까지 확장된다.
SRF를 사용한 필수 pH는 양성자 펌프 억제제/완충액 포뮬레이션에 관해서 H+ 이온(또는 다른 산성 성분)의 작용에 대한 안정성의 바람직한 범위를 확립한다. 충분한 완충능은 "필수 완충능"으로서 하기에 기술된 바와 같이 필수 pH를 유지한다.
특정 양성자 펌프 억제제에 대해, SRF를 사용하여 pHE를 계산한 예는 하기와 같다:
양성자 펌프 억제제의 pHE= 양성자 펌프 억제제의 pKa + 0.7
SRF = 범위: pHE내지 10.9
오메프라졸에 대한 SRF = (pKa 오메프라졸 + 0.7) 내지 10.9 = (3.9 + 0.7) = 4.6 내지 10.9
란소프라졸에 대한 SRF = (pKa 란소프라졸 + 0.7) 내지 10.9 = (4.1 + 0.7) = 4.8 내지 10.9
라베프라졸에 대한 SRF = (pKa 라베프라졸 + 0.7) 내지 10.9 = (4.9 + 0.7) = 5.6 내지 10.9
판토프라졸에 대한 SRF = (pKa 판토프라졸 + 0.7) 내지 10.9 = (3 + 0.7) = 3.7 내지 10.9
대부분의 경우 상기 각 범위의 하한은 양성자 펌프 억제제 분해를 유발할 수 있는 낮은 pH의 영역을 발생시킬 수 있는 위장 내의 임의의 국부적 효과를 최소화하기 위해 이 효과가 10배 증가될 때마다 pH 1씩 증가된다. 1 log 값을 더한 값은 상기 pKa에 1 log를 더한 값에서 시작하여 산을 중화시킬 때 약염기가 가장 효과적으로 작동한다는 관찰에 의해 또한 지지된다.
예를 들면, 성인의 공복상태 위장에서는 0.11 내지 0.16N HCl 약 100 내지 150 ml와 만나게 될 것이라고 예상되는데, 이는 약 12 내지 24 mEq의 HCl에 상당하는 양이다. 따라서, 염기의 당량이 이 산을 중화시킬 것이다. 중탄산나트륨 약 12 내지 24 mEq를 완충액으로서 사용하면, 결과적 pH는 중탄산나트륨의 공액산(탄산)의 pKa가 될 것이며, 이는 약 6.14 이상이다. 이것은 오메프라졸에서는 4.6이라는 pHE의 하한보다 큰 것이다. 따라서, 중탄산나트륨 12 내지 24 mEq를 오메프라졸과 함께 투여하면 12 내지 24 mEq의 HCl과 만났을 때 약제의 95% 이상을 보호한다. 중탄산나트륨은 오메프라졸의 상호작용 속도를 능가하는 속도로 HCl과 복합체를 형성하기 때문에, 적합한 완충액으로 생각된다.
연령 및 질환에 따라, 만나게 될 산의 양은 유의적으로는 12 내지 24 mEq 범위 전후일 수 있지만, 일반적으로는 약 4 내지 약 30 mEq이다.
12 내지 24 mEq의 양으로 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 사용하는 것 또한 pH를 대략 7로 만드는 충분한 중화능을 제공한다(마그네슘의 최소 가수분해에 의해 단지 약간만 낮아진 것). 그러나, 수산화마그네슘은 시작(onset)시에 신속하게 작용하지 않기 때문에, 양성자 펌프 억제제의 초기 분해가 발생하지 않도록 관리해 주어야 한다. 2개의 층, 즉 내부층은 양성자 펌프 억제제와 중탄산나트륨이고, 외부층은 수산화마그네슘 건조 겔 또는 산화마그네슘이 위에서 신속히 분해되도록 하는 적절한 붕해제를 갖는 산화마그네슘인, 2개의 층을 포함하는 정제를 만들어 초기 분해를 방지할 수 있다. 대안적으로는, 내부층이 마그네슘 완충액을 함유하고 외부층이 양성자 펌프 억제제와 중탄산나트륨을 함유할 수도 있다.
또한, 산과의 결합능을 향상시키기 위해 지연 작용성 완충액을 미세화하는 것을 사용할 수 있다. 탄산칼슘(및 다수의 기타 칼슘 완충액)은 유사 지연 작용성(중탄산나트륨에 비해) 완충액이지만, 잠재적인 완충액이다. 따라서, 사용할 경우에는, 양성자 펌프 억제제와 급속 작용성 완충액을 포함하는 내부층을 갖는 정제 포뮬레이션의 외부층에 매우 적합하다(또는 그 반대). 대안적으로는, 완충액의 혼합물을 외부층으로 사용할 수도 있다. 액체 포뮬레이션 또는 재구성용 분말을 개발하고자 하는 경우, 급속 작용성 완충액과 지연 작용성 완충액(예를 들면, 각각 중탄산나트륨 및 산화마그네슘)의 혼합물을 사용할 수 있다.
포뮬레이션을 변형시키면, 본 명세서에 기재된 화학물질을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 염기성 또는 산성 화학물질로 산물의 pH를 조정하는 것을 수반할 수 있다. pHE를 기초로 한 완충액 pH의 변형은 종, 연령, 질환 및 환자간의 다른 차이점에 따라 특정 예에서 수행될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
D. pKa 및 양성자 펌프 억제제의 용해도
상기 언급한 바와 같이, 주어진 양성자 펌프 억제제의 pKa는 산 분해에 대한 고유의 안정성을 나타내는 것으로서, pKa가 낮을 수록 양성자 펌프 억제제는 더욱 안정해진다. 양성자 펌프 억제제의 용해도는 양성자 펌프 억제제가 산과 복합체를 이루고, 산에 의해 분해되는 속도를 가리키는 것이다. 양성자 펌프 억제제의 이들 두 물리화학적 특징(pKa 및 용해도)은 해당 환경에 있는 산의 존재하에 완충액의 물리화학적 특징(pH, 완충능 및 완충 작용의 속도)과 상호작용하여, 시간에 따른 양성자 펌프 억제제의 분해정도를 결정한다. 양성자 펌프 억제제가 물에 덜 가용성일수록, 산성 환경에 배치되었을 때 초기 분해율이 더 낮다. 하기 표 11은 각종 양성자 펌프 억제제의, 약제의 50%가 분해되는 시간(t 1/2), pKa 및 물에서의 용해도에 대해 실은 것이다.
표 11
pH 판토프라졸 나트륨 오메프라졸 란소프라졸 라베프라졸 나트륨
1.2 4.6분 2.8분 2.0분 1.3분
5 2.8시간 1.0시간 1.1시간
5.1 4.7시간 1.4시간 1.5시간 7.2분
6 21시간 7.3시간 6.4시간
7 73시간 39시간 35시간
pKa 3 3.9 4.1 4.9
용해도 매우 가용성 약간 가용성 매우 약간 가용성 매우 가용성
Kromer W, et al. Differences in pH-Dependent Activation Rates of Substituted Benzimidazoles and Biological in vitro Correlates, PHARMACOLOGY 1998; 56:57-70.
pKa가 3인 판토프라졸 나트륨이 다른 양성자 펌프 억제제에 비해 산성 환경에 고유적으로 더욱 안정적이긴 하지만, 물에 매우 가용성이어서 pH가 1.2인 산성위장에서는 5분이 채 지나지 않아 50%가 분해될 수 있다. 따라서, 판토프라졸 나트륨과 함께 사용한 완충액은 판토프라졸 나트륨이 이러한 산과 상호작용하는 것보다 더 신속하게 H+ 이온(또는 다른 산성 물질)과 상호작용하고, 체류 시간 동안 신속한 복합체 형성능을 유지하는 것이 중요한데, 그렇지 않으면 여분의 완충액이 필요할 수도 있다. 위장 내용물의 전체 pH는 체류 시간 동안 지속되는 용액 중의 양성자 펌프 억제제가 위산과 접촉하는 시간 동안 적어도 pKa + 0.7(즉, 3.7)으로 유지되어야 한다. 판토프라졸 나트륨의 액체 포뮬레이션에 대한 필수 완충액은 이의 공액산이 pKa > 3.7를 갖고, 매우 가용성인(예를 들면, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨) 완충액들을 포함한다. 경구용 고체 포뮬레이션도 마찬가지로 이의 공액산이 pKa > 3.7를 갖고, 신속한 복합체 형성 잠재력을 지닌 완충액을 요한다. 대부분의 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄 염은, 판토프라졸 나트륨이 이러한 제산제와 함께 정제가 캡슐의 내부 부분에 배치되지 않고(여분의 완충액 유무하에), 신속한 붕해제와 함께 급속 작용성 완충액으로 둘러싸이지 않는 한, 적합하지 않다. 덜 가용성인 염 형태 또는 염이 아닌 형태의 판토프라졸을 선택하는 것과 같은 판토프라졸에 대한 또다른 배합 방법은 이의 용해도를 감소시키기 위한 것이다.
라베프라졸 나트륨 또한 물에 매우 가용성이어서 pH가 1.2인 산성 위장내에서 1.5분도 채 지나지 않아 50%가 분해될 수 있다. 이는 4.9라는 높은 pKa 때문에 산 분해에 매우 불안정하다. 라베프라졸 나트륨에 적합한 완충액은 초기 분해를 방지하기 위하여 라베프라졸 나트륨이 이러한 산과 상호작용하는 것보다 더욱 신속하게 H+ 이온(또는 다른 산성 물질)과 상호작용하고, 또한 체류 시간 동안 라베프라졸이 생존하도록 높은 중화능을 가져야 한다. 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨이 이 경우에 양호한 선택이 될 것이다.
덜 가용성인 염 형태나 염이 아닌 형태를 사용하는 것과 같은 라베프라졸 나트륨(및 염기 형태보다 더욱 가용성 경향이 있는 양성자 펌프 억제제의 임의의 나트륨 염)에 대한 또다른 선택사항은 수성 형태일 때 라베프라졸 나트륨의 용해도를 감소시키기 위한 것이다. 이는 라베프라졸이 산에 의해 분해되기 전에 물에 먼저 용해되어야 하기 때문에 초기 분해를 감소시킨다. 이 양태에서, 라베프라졸 나트륨에 대한 적합한 완충액은 체류 시간 동안 라베프라졸을 생존시키기 위한 높은 중화능을 가져야 한다.
라베프라졸 나트륨과 같은 높은 pKa를 갖는 양성자 펌프 억제제에 대해, 투파트 액체 포뮬레이션이 사용될 수 있다. 액체 부분은 양성자 펌프 억제제 및 높은 pH를 가지지만, 낮은 mEq 완충능을 가진다. 액체 부분은 낮은 pH를 가지지만 높은 mEq 완충능을 갖는 다른 부분에 첨가된다. 이들 두 부분을 투여 직전에 합하면, 낮은 pH 및 높은 완충능을 갖는 포뮬레이션이 생성되고, 이것은 위산을 중화시킬 것이지만, 조직에 대해 심하게 부식성이지는 않다. 이러한 포뮬레이션의 예를 하기에 기술하겠다.
매우 가용성인 양성자 펌프 억제제에 대해서는, 포뮬레이션은 완충액을 갖는 정제, 캡슐 또는 분말과 같은 고형 제형으로 제조될 수 있는데, 이 완충액은 양성자 펌프 억제제를 능가하는 속도로 붕해되어 용액에 이르러, 해당 환경에서 용해되어 그 안의 산과 상호작용하기 전의 양성자 펌프 억제제를 보호하기 위한 필수 pH를 제공하게 된다. 또한, 정제 또는 캡슐은 완충액이 있는 외부 영역과, 양성자 펌프 억제제, 또는 양성자 펌프 억제제 및 완충액의 혼합물을 포함하는 내부 영역을 가지도록 배합될 수 있다. 다른 방법은 작은 입자 크기(예를 들면, 미세화된 것)의 완충액과, 큰 입자 크기의 양성자 펌프 억제제를 배합하는 것을 포함한다. 이렇게 하면 양성자 펌프 억제제 성분이 붕해되기 전에 완충액 성분이 붕해된다. 이들 배합 방법 모두 체류 시간 동안 양성자 펌프 억제제에 대해 안정성인 환경을 만들어내고자 하는 목적이 있다.
제형 포뮬레이션에 사용하기 위한 완충액의 적합성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 산화마그네슘은 높은 완충능을 갖는 완충액이지만 정제로 배합된 경우에 느리게 작용하기 시작한다. 그러나, 분말로 배합한 경우, 또는 덜 압착시킨 정제로 배합한 경우, 또는 예비젤라틴화된 전분과 같은 정제 붕해제와 함께 배합한 경우에는 더욱 신속하게 붕해된다.
오메프라졸 염기는 물에 약간만 용해될 뿐이지만, 이처럼 약제의 일부가 초기 및 지속적인 분해에 들어간다. 오메프라졸의 가용성 부분은 위속 환경에서 초기 분해에 취약하다. 남아있는 불용성 부분의 용해는 위산 분비액 중의 물을 만나게 되는 수 분 안에 일어날 것으로 기대된다. 이 용해 시간은 전달되는 동안이나 제품 배합 동안에 비교적 적은 용적의 물이 사용되는 한 초기 분해에 대한 일부 보호를 제공한다. 위속 환경에서 수분 후, 용해가 완전히 일어나면 오메프라졸은 3분도 채 지나지 않아 50%가 분해될 수 있다. 오메프라졸은 pKa가 3.9이기 때문에 적당하게 안정하다. 오메프라졸에 적합한 완충액은 신속 작용성이고, 체류 시간 동안 오메프라졸을 생존시키기 위해서 최소한 보통의 중화능을 가진다.
완충액을 언급하는 데 있어 본원에 사용된 "신속 작용성"은 양성자 펌프 억제제의 상당한 분해를 예방하기 위한 충분한 시간 안에, 특정 양성자 펌프 억제제의 pHE와 동등하거나 이보다 크게 해당 환경의 pH를 증가시키는 완충액을 뜻한다. 일 양태에서, 신속 작용성 완충액은 10분 이내에 pH를 적어도 양성자 펌프 억제제의 pKa + 0.7 log값까지 증가시킨다.
바람직한 완충액은 (1) 양성자 펌프 억제제의 산 유도성 분해가 발생하기 전에 pHE+ 0.7과 동등하거나 이보다 커질 때까지의 pH 변화가 시작되고, (2) 성인의 공복 상태 위장의 경우 전형적으로는 최소한 30분인 체류 시간 동안 pHE+ 0.7이거나 이보다 큰 결과적 pH가 유지되도록, 해당 환경의 결과적 pH가 필수 pH와 동등하거나 이보다 큰 환경을 생성시킨다. 완충액은 초기 산 유도성 분해를 최소화하기 위하여 신속 작용성인 것이 바람직하다. 가장 신속하게 작용하는 완충액은 수용성이다(또는 해당 환경에 가용성이다). 그러나 높은 용해도가 산화마그네슘 및 탄산칼슘에서처럼 반드시 필요한 것은 아니고, 약간만 가용성인 것도 느린 속도이긴 하지만 위산과 상당히 복합체를 형성할 수 있다. 정제와 같은 건조 포뮬레이션이 사용된 경우, 용해 속도를 향상시키기 위해 완충액의 입자 크기를 줄일 수 있는 반면, 양성자 펌프 억제제의 입자 크기는 증가시킬 수 있다. 가용성이 낮은 완충액의 사용가능성을 향상시키기 위해 붕해제를 첨가할 수도 있다.
란소프라졸 염기는 물에 매우 약간만 가용성이고, 이처럼 약제의 일부가 초기 분해에 들어간다. 가용성 부분은 초기 분해에 취약하다. 남아있는 불용성 부분의 용해는 위산 분비물 중의 물과 만나게 되는 수 분 안에 발생할 것으로 예상된다. 이 용해 시간은 전달되는 동안이나 제품 배합 동안에 비교적 적은 부피의 물이 사용되는 한 초기 분해에 대해 일부 보호를 제공한다. 수 분 후에, 용해가 완전히 일어나면 2분도 채 지나지 않아 란소프라졸의 50%가 분해될 수 있다. 란소프라졸은 pKa가 4.1이기 때문에 적당히 안정하다. 란소프라졸에 적합한 완충액은 신속 작용성이어야 하고, 체류 시간 동안 란소프라졸을 생존시키기 위한 보통 내지 높은 중화능을 가져야 한다. 위장내 내용물(또는 다른 환경)의 pH는 체류 시간 동안 지속되는 용액 중의 양성자 펌프 억제제가 위산과 접촉하는 시간 동안 약 4.8 이상으로 유지되어야 한다.
E. 완충액의 산중화능 계산
가용성 완충액의 산중화능("ANC")은 EBC를 제공하기 위해 필요한 완충액의 바람직한 양을 선택하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. ANC는 완충능을 결정하기 위해 화학식량(FWt.) 및 원자가 모두를 사용한다.
중탄산나트륨에 대한 ANC 계산의 일례는 다음과 같다:
중탄산나트륨, Na+HCO3 -, FWt.=84, 원자가=1. 당량을 g 으로 바꾸는 식은
(당량("EW"))(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)= NaCHO3의 g
EW=(FWt.)/(원자가)=84/1=84 g/mol.
(84 g/mol)(1mol/100mmol)(1mmol/1mEq)(4mEq)=0.34 g
NaHCO3는 완충능 4 mEq를 필요로 한다.
따라서, 10 mEq에 대해서는 0.840 g NaHCO3가 필요하고, 30 mEq에 대해서는 2.52 gm이 요구된다. 대부분의 환자에서의 산의 mEq 범위는 4 내지 30 mEq 범위이므로, 상기 범위가 사용된다.
다른 완충액에 대한 ANC도 상기와 유사하게 계산된다. ANC 결정의 출처는 Drake and Hollander, Neutralizing Capacity And Cost Effectiveness Of Antacids, ANN INTERN. MED. 109:215-17(1981)이다. 일반적으로, 본 발명의 포뮬레이션은 약 4 내지 약 30 mEq의 완충능을 필요로 하지만, 일부 환자에게는 더욱 많은 양을 사용할 수도 있다.
중탄산나트륨 용액은 오메프라졸의 pHE보다 큰 pH를 가지고 신속히 산성 환경을 중화한다. 상기에 언급하였듯이, HCl과 신속히 복합체를 형성하는 것은 필수 완충액의 바람직한 특징이다. 이상적으로는, 정제를 함유하는 포뮬레이션에서 나타낸 바와 같이 반드시 필요한 것은 아니지만, 정제에서의 필수 완충액은 보호하고자 하는 양성자 펌프 억제제보다 더 빠른 속도로 산과 복합체를 형성한다.
필수 완충액을 선택할 때에는, 다양한 농도에서의 달라지는 pH를 가지기 때문에 완충능에 대한 정보가 또한 유용하다. pH 변화에 대한 완충액의 저항 정도는 완충능(베타)으로서 언급된다. 이는 Koppel, Spiro 및 Van Slyke에 의해서, 산을 첨가함에 따라 야기되는 pH 변화에 대한 강산(또는 강염기)의 증가분의 비로서 정의되었다. 하기 식이 완충능을 측정하는 데 사용된다: 완충능=pH 변화(절대 기간동안 측정된 것으로서의 변화)를 발생시키는 데 든 완충액에 첨가된 강산의 증가분(리터당 그람당량), 또는 완충능=산의 변화량/pH 변화량. 정밀도를 향상시키기 위해서 식은 개선되어 왔고, 이들은 해당 완충액의 수학적 비교에 대한 근거가 된다. 참고: Koppel, BioChem, Z.(65) 409-439 (1914), Van Slyke, J. BIOL. CHEM. 52:525(1922).
양성자 펌프 억제제/완충액 포뮬레이션이 해당 환경에 배치되었을 때, 양성자 펌프 억제제는 해당 환경에 있는 산에 의해 분해된다. 도 9에서 묘사한 바와 같이, 양성자 펌프 억제제 용해도, 양성자 펌프 억제제의 pKa, 및 해당 환경에서 만나게 되는 산(H+ 이온)의 양 및 농도는 필수 완충액으로서 적합한 후보를 결정하는 데 사용될 수 있는 변수이다. 양성자 펌프 억제제의 가용성 영역(H+ 이온과 즉시 상호작용 가능한 부분)이 H+ 이온에 의해 가수분해되면 초기 분해가 발생한다. 양성자 펌프 억제제는 제각각 용해도가 다르고, 이에 따라서 보다 가용성인 영역은 H+ 이온과 초기에 상호작용함으로써 더 많은 양의 양성자 펌프 억제제를 분해할 잠재성이 있다. 양성자 펌프 억제제의 pKa 및 양성자 펌프 억제제/완충액 포뮬레이션의 첨가 후 위장(또는 기타 해당 부위) 환경의 pH(결과적 pH)는 바람직한 필수 완충액을 결정하는 데 사용될 수 있다. 시간에 따른 결과적 pH를 측정함으로써, 도 9에 나타낸 바와 같이 pH 데이터 대 시간으로서 그래프를 그릴 수 있다. 시간에 따른 pH의 그래프는 이후에 각종 완충액을 평가하는 데 사용될 수 있다.
이러한 그래프는 모조 위액을 지속적으로 첨가함으로써 변형시킨, Rossett-Rice 시험(Rosset NE, Marion L: An In Vitro Evaluation Of The Efficacy Of TheMore Frequently Used Antacids With Particular Attention To Tablets. ANTACIDS 26:490-95(1954))을 사용하여 잠재적인 완충액 또는 완충액 배합물에 대해 전개할 수 있다. 참조: USP XXIII, THe United States Pharmacopeia, 23rdRevision, United States Pharmacopeia Convention, Inc. 간단히 말하자면, 시험에서는 증류수 적당량 내지 1000 ml 중 1N HCl 7 ml에 용해시킨, 2 Gm의 염화 나트륨과 3.2 Gm의 펩신으로 구성된 모조 위액 150 ml를 사용하였다. 모조 위액의 pH는 1.2이다. 이 위액이 150 ml 든 용기를 자기식 교반기를 사용하여 300 rpm ±30 rpm으로 교반한 뒤 37.1℃에서 보관한다. pH 전극을 용액 윗부분에 둔다. 시험 완충액 또는 대상 포뮬레이션을 용기에 넣고 평가를 시작한다. 10분 후, 위 분비를 시뮬레이팅하기 위해서 1.6 ml/분의 속도로 모조 위액의 지속적인 소적을 시험 용기에 가한다. 시험 용기내 용적을 일정하게 유지하기 위하여 시험 용기에서 대략 분당 1.6 ml를 제거한다. 최소한 90분간은 평가를 지속한다.
이 방법은 공복상태의 인간 위장을 모방하도록 고안된 모델에서 완충능을 역동적으로 평가할 수 있게 한다. 이는 제산제를 평가하기 위한 용도로 부분적으로 하기에 기술된 바 있다: Beneyto JE, et al., Evaluation of a New Antacid, Almagate, ARZEIM-FORSCH/DRUG RES 1984; 34(10A):1350-4; Kerkhof NJ, et al., pH-Stat Titration of Aluminum Hydroxide Gel, J. PHARM. SCI. 1977;66:1528-32.
이 방법을 사용하여, 완충액 뿐 아니라, 완성된 제품을 평가하기 위하여 pH 추적을 전개시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 양성자 펌프 억제제 분해의 정도를 평가하기 위하여 실험 동안에 시험 용액 샘플을 다양한 시간대에서 취할 수도 있다. 도 9에 예시된 바와 같은 이러한 적합한 특징들을 갖는 완충액들은 30분 이상 동안 pHE와 동등하거나 이보다 더 높게 pH를 유지할 수 있어서, 적합한 필수 완충액으로서 고려될 수 있다. 일 양태에서는, 도 9에서 묘사된 바와 같이 10초 간격으로 pH가 회복된다.
다수의 완충액이 필수 완충액으로서의 용도로 적용될 수 있다. 따라서, 일단 필수 완충액을 선택한 경우에는, EBC를 제공하기 위해 필요한 양을 계산하면 된다. 본원에 사용된 EBC는 투여량에 포함되어 있는, 필수 pH 범위를 유지함으로써 위속(또는 기타) 환경에서 임의의 치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제를 보호하기 위하여 계산된 알칼리성 완충액의 완충능, 또는 양이다. 지속적인 양성자 펌프 억제제 투여(예를 들면, 매일)를 요하는 환자에서는 초기 투여량에서 양성자 펌프 억제제가 더욱 많은 산과 만나게 될 수 있으므로, 최초 투여량 또는 최초의 몇 회의 투여량에서, 추후의 투여량보다는 더 높은 완충능이 필요할 수 있다. 추후의 투여량은, 초기 양성자 펌프 억제제 투여량이 위산 산물을 감소시킬 것이므로 좀 더 낮은 완충능을 요할 것이다. 따라서 EBC는 추후의 투여량에서 감소된다. 산물의 완충능은 예를 들면 환자의 연령, 성별 또는 종에 따라 원하는 대로 배합될 수 있다.
인간 성인 피검자에게서 획득한 실험 데이터는 오메프라졸의 최초 투여량의 효과적인 EBC 범위("EBC-O 범위")가 중탄산나트륨 약 4 내지 약 20 mEq이고, 대부분의 경우 약 12 내지 약 25 mEq 범위가 적합함을 보여주었다. 오메프라졸의 추후 투여량은 중탄산나트륨 약 4 내지 15 mEq 범위의 더욱 낮은 EBC를 요한다. 일 양태에서는 각각 2 및 25 mEq/시간의 기본 및 최대 산 유출 정보에 근거하여, 다양한정도의 위장내 산의 이동 및 유출을 갖는 환자에게 오메프라졸 현탁액을 투여하는 것에 대해 이 후자의 EBC 범위가 최적임이 증명되었다. 이들 연구는 Phillips J.O. et al., CRIT. CARE MED. 1996; Lasky et al., J. TRAUMA 1998에 보고된 바 있다.
EBC-O 범위를 토대로 하여, 상기 ANC 계산을 할 수 있다. 또한, 공복 상태의 위에서는 약 100 내지 150 ml의 0.1 N HCl(약 12 내지 24 mEq의 산에 상당함)을 만날 것으로 예상된다. 해당 환경에서 만나게 되는 산의 다양함은 요구되는 필수 완충능에 영향을 줄 것이다. 상기 EBC 범위는 성인 환자에 관한 것이다. 그러나, 어린이는 성인에 비해 시간당 더 적은 양의 산을 만들어낸다. 따라서, 환자 집단에 따라 요구되는 필수 완충능의 양은 변경될 수 있다.
본원에 기재된 바람직한 특징을 결정하기 위하여 양성자 펌프 억제제와 함께쓰는 적당한 완충액을 확인하는 데 있어서 당업자에게 도움을 주기 위해서는 각종 참조문헌이 사용가능하다. 참조: 예를 들면, Holbert, et al., A Study of Antacid Buffers: I. The Time Factor in Neutralization of Gastric Acidity, J. AMER. PHARM. ASSN. 36: 149-51(1947); Lin, et al., Evaluation of Buffering Capacity and Acid Neutralizing pH Time Profile of Antacids, J. FORMOSA MED. ASSN. 97(10) 704-710(1998); Physical Pharmacy, pp 169-189; Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2000).
F. 바람직한 부피
양성자 펌프 억제제 투여량의 바람직한 부피("DV")는 양성자 펌프 억제제가 체벽 세포 양성자 펌프에 전달되게 하고 이를 작동시키는 데 영향을 준다. 투여량의 DV는 EBC에 부분적으로 기초한다. 액체 포뮬레이션에 대해서는, 위산 또는 다른 산의 실질적인 양을 중화하기 위한 제산제로서 작용하기 위해 충분한 완충액을 전달하여야 한다. 정제와 같은 고형 포뮬레이션에 대해서는, 정제를 삼킬 때 도움을 주기 위해 물 또는 다른 유체 소량이 사용될 것이다. 본 발명의 액체 제제는 약 2 ml 정도로 적은 부피 또는 약 60 ml 과량의 부피를 사용한다. 2 ml보다 적은 부피나, 60 ml보다 많은 부피가 계획될 수 있고, 매우 고령이거나 매우 어린 나이, 또는 상이한 종과 같은 환자 개개인에 적합하게 의도한 대로 사용할 수도 있다. 매우 많은 부피는 용액으로 만들려면 보다 많은 양의 덜 가용성인 양성자 펌프 억제제(예를 들면, 오메프라졸, 란소프라졸 염기 형태)를 유도할 수 있고, 이는 초기 분해에 대한 취약성을 초래할 수 있다.
예를 들면, 약 2 ml 미만의 부피는 위 크기가 작은 신생아 또는 미숙아, 또는 작은 동물에 사용할 수 있다. 또한, 큰 DV는 EBC를 달성하기 위하여 완충액 농도를 희석하여 제형된 투여량에 요구될 수 있다. EBC와 DV간의 관계는 하기와 같이 일부 나타난다:
만일 EBC(mg 완충액)=완충액 농도(mg/ml) x DV(ml)라면,
DV(ml)=EBC(mg)/완충액 농도(mg/ml).
또는, mEq는 이 식에서 mg 단위로 치환될 수 있다.
G. 포뮬레이션의 이차 성분
이차 성분은 필수 성분은 아니지만 약리학적 작용을 향상시키기 위하여 사용될 수 있거나 약학적 보조제로서 사용될 수 있다. 이차 성분은 체벽 세포 활성화제및 다른 성분을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 논의된 체벽 세포 활성화제는 양성자 펌프가 체벽 세포의 저장 부위, 즉, 관상여포에서 분비소관에 있는 H+, K+ 교환 부위로 재배치되도록 양성자 펌프 활성의 증가를 발생시키는 화합물이다. 체벽 세포 활성화제는 다른 작용을 할 수도 있다. 예를 들면, 중탄산나트륨은 필수 완충액이자 체벽 세포 활성화제이고, 초콜렛은 체벽 세포 활성화제이자 착향제이며, 페닐알라닌을 함유한 아스파르탐은 감미제이자 체벽 세포 활성화제이다.
체벽 세포 활성화제는 4 그룹으로 세분될 수 있다. 1) 효과의 빠른 시작(완충액이 고갈된 후 보다 갑작스럽게 pH가 떨어지고, 이들 완충액은 전형적으로는 5 이상으로 위의 pH를 올리는 것을 유발한다)을 발생시키는 약산, 강산 또는 이들의 배합물인 급속 작용성 완충액; 2) 아미노산, 단백질 가수분해산물 및 단백질; 3) 칼슘 함유 화합물, 예컨대 염화칼슘 또는 탄산칼슘; 및 4) 커피, 코코아, 카페인 및 페퍼민트와 같은 조성물.
기타 성분은 일차 성분에 대해 이차인 포뮬레이션의 성분을 포함한다. 기타 성분에는 증점제, 착향제, 감미제, 소포제(예컨대 시메티콘), 보존제, 항균제 또는 항생제(예컨대 세파졸린, 아목시실린, 설파메톡사졸, 설피속사졸, 에리트로마이신 및 클래리트로마이신 또는 아지트로마이신과 같은 기타 마크로리드), 및 이차 필수 완충액이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 착향제는 제형에 첨가될 수 있거나, pHE까지 완충되는 것이 필요할수도 있고 필요하지 않을 수도 있다. 양성자 펌프 억제제의 pHE값의 범위에 고유적으로 적합한 pH 값을 보유한 착향제에는 단독으로, 또는 배합되어 사용되는 사과향, 카라멜향, 미트향, 초콜렛향, 루트 비어향, 메이플향, 체리향, 커피향, 민트향, 감초향, 넛트향, 버터향, 버터스카치향, 및 땅콩버터향이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 임의의 양성자 펌프 억제제 제품의 포뮬레이션에 포함되는 모든 성분에는 활성화제, 소포제, 상승제, 산화방지제, 항생제, 킬레이트제, 감미제, 증점제, 보존제가 포함되나, 이에 제한되지는 않으며, 기타 첨가제 또는 재료는 pHE까지 완충될 수 있다.
H. 계산을 활용한 예
양성자 펌프 억제제 투여량의 pHE, EBC, 및 DV는 양성자 펌프 억제제가 체벽 세포 양성자 펌프에 전달되는 것과 이를 작동시키는 데 영향을 미칠 수 있다. 하기 계산식은 경구 투여시 양성자 펌프 억제제 효율을 증강시키기 위하여 임의의 치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제에 대한 필수 완충액 투여량을 만든다.
실시예 1: 중탄산나트륨 중에 오메프라졸(pKa=3.9)의 20 mg 투여량을 전달하고자 함.
1단계: 오메프라졸의 pHE= 오메프라졸의 pKa + 0.7 = 4.6. 오메프라졸의 SRF = pHE내지 10.9 = 4.6 내지 10.9. 4.6 내지 10.9의 포뮬레이션 pH에서, 중탄산나트륨의 공액염기(탄산)의 pKa는 6.14이다. 따라서, 만나게 될 산의 양과 동등한 중탄산나트륨의 당량은 6.14의 pH를 생성할 것이고, 이는 4.6 내지 10.9의 SRF 내에 존재한다. 중탄산나트륨은 완충액으로서 적합한 선택이 될 것이다.
2단계: EBC = 4 내지 30 mEq 완충능 당량.
3단계: 오메프라졸과 투여하기 위한 중탄산나트륨의 양을 결정하기 위하여 중탄산나트륨에 대한 ANC를 계산한다. 중탄산나트륨(MW=4 내지 30 mEq에 대해 84)에 대한 ANC=(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC)
EW = MW/(원자가) = 84/1 = 84 g/mol
(84 g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4 내지 30 mEq)=0.34 g 내지 2.52 g
4단계: 액체 포뮬레이션에 대해, DV=20 ml이면, DV=필수 완충액(EB)(mg)/완충액 농도(mg/ml)
완충액 농도 = EB/DV = 340 mg 내지 2520 mg/20 ml = 17 mg/ml 내지 126 mg/ml.
그러므로, 20 ml의 용액에 적절히 완충될 20 mg의 오메프라졸에 대해, 중탄산나트륨의 농도는 17 내지 126 mg/ml여야 한다.
실시예 2: 이염기성 인산나트륨 중에 오메프라졸(pKa=3.9)의 20 mg 투여량을 전달하고자 함.
1단계: 오메프라졸의 pHE= 오메프라졸의 pKa + 0.7. 오메프라졸의 SRF = (3.9 + 0.7) 내지 10.9 = 4.6 내지 10.9.
2단계: EBC = 4 내지 30 mEq 완충능 당량.
3단계: 오메프라졸과 투여하기 위한 이염기성 인산나트륨의 양을 결정하기 위하여 이염기성 인산나트륨에 대한 ANC를 계산한다. 이염기성 인산나트륨(MW=142)에 대한 ANC=(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC).
EW = MW/(원자가) = 142/2 = 71 g/mol.
(71 g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4 내지 30 mEq)=0.28 g 내지 2.13 g
4단계: 액체 포뮬레이션에 대해, DV=20 ml이면, DV=EB(mg)/완충액 농도(mg/ml)
완충액 농도 = EB/DV = 280 mg 내지 2130 mg/20 ml = 14 mg/ml 내지 107 mg/ml.
그러므로, 20 ml의 용액에 적절히 완충될 20 mg의 오메프라졸에 대해, 이염기성 인산나트륨의 농도는 14 내지 107 mg/ml여야 한다. 인산이나트륨의 pKa는 7.21이다. 따라서, 만나게 될 산의 양과 동등한 인산이나트륨 당량은 대략 7.2의 pH를 산출할 것이다. 따라서, 인산이나트륨은 완충액으로서 적합한 선택이 될 것이다.
실시예 3: 중탄산나트륨 중에 란소프라졸(pKa=4.1)의 30 mg 투여량을 전달하고자 함.
1단계: 란소프라졸의 pHE= 란소프라졸의 pKa + 0.7. 란소프라졸의 SRF = (4.1 + 0.7) 내지 10.9 = 4.8 내지 10.9.
2단계: EBC = 4 내지 30 mEq 완충능 당량.
3단계: 란소프라졸과 투여하기 위한 중탄산나트륨의 양을 결정하기 위하여 중탄산나트륨에 대한 ANC를 계산한다. 중탄산나트륨(MW=84)에 대한 ANC=(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC)
EW = MW/(원자가) = 84/1 g/mol
(84 g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4 내지 30 mEq)=0.34 g 내지 2.52 g
4단계: 액체 포뮬레이션에 대해, DV=20 ml이면, DV=EB(mg)/완충액 농도(mg/ml)
완충액 농도 = EB/DV = 340 mg 내지 2520 mg/20 ml = 17 mg/ml 내지 126 mg/ml.
그러므로, 20 ml의 용액에 적절히 완충될 30 mg의 란소프라졸에 대해, 중탄산나트륨의 농도는 약 17 내지 약 126 mg/ml여야 한다.
실시예 4: 중탄산나트륨 중에 판토프라졸(pKa=3)의 40 mg 투여량을 전달하고자 함.
1단계: 판토프라졸의 pHE= 판토프라졸의 pKa + 0.7. 판토프라졸의 SRF = (3 + 0.7) 내지 10.9 = 3.7 내지 10.9.
2단계: EBC = 4 내지 30 mEq 완충능 당량.
3단계: 판토프라졸과 투여하기 위한 중탄산나트륨의 양을 결정하기 위하여 중탄산나트륨에 대한 ANC를 계산한다. 중탄산나트륨(MW=84)에 대한 ANC=(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC)
EW = MW/(원자가) = 84/1 g/mol
(84 g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4 내지 30 mEq)=0.34 g 내지 2.52 g
4단계: 액체 포뮬레이션에 대해, DV=20 ml이면, DV=EB(mg)/완충액 농도(mg/ml)
완충액 농도 = EB/DV = 340 mg 내지 2520 mg/20 ml = 17 mg/ml 내지 126 mg/ml.
그러므로, 20 ml에 적절히 완충될 40 mg의 판토프라졸에 대해, 중탄산나트륨의 농도는 약 17 내지 126 mg/ml여야 한다.
실시예 5: 이염기성 인산나트륨 중에 라베프라졸(pKa=5)의 20 mg 투여량을 전달하고자 함.
1단계: 라베프라졸의 pHE= 라베프라졸의 pKa + 0.7. 라베프라졸의 SRF = (4.9 + 0.7) 내지 10.9 = 5.6 내지 10.9.
2단계: EBC = 4 내지 30 mEq 완충능 당량.
3단계: 이에 따라, 라베프라졸과 투여하기 위한 이염기성 인산나트륨의 양을 결정하기 위하여 칼륨 나트륨 이염기에 대한 ANC를 계산한다. 이염기성 인산나트륨(이수화물)(MW=174)에 대한 ANC=(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC)
EW = MW/(원자가) = 178/1 g/mol
(178 g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4 내지 20 mEq)=0.712 g 내지 5.34 g 이염기성 인산나트륨.
4단계: 액체 포뮬레이션에 대해, DV=20 ml이면, DV=EB(mg)/완충액 농도(mg/ml).
완충액 농도 = EB/DV = 0.712 g 내지 2 g/20 ml = 35.6 mg/ml 내지 100 mg/ml. 이 경우에, 인산이나트륨의 용해도는 20 ml에 용해될 수 있는 양으로 제한된다. 명백히 이것은 인산이나트륨(이염기성 인산나트륨)의 용해도를 초과하는 것이다. 따라서, 20 ml의 용액에 적절히 완충될 20 mg의 라베프라졸에 대해, 이염기성 인산나트륨의 농도는 pH 범위가 약 6.9 내지 10.9일 때 약 35.6 내지 100 mg/ml여야 한다. 인산이나트륨의 pKa는 7.21이다. 따라서, 만나게 될 산의 양과 동등한 인산이나트륨 당량은 대략 7.2의 pH를 생성시킬 것이다. 따라서, 인산이나트륨은 완충액으로서 적합한 선택이 될 것이다.
완충액의 적합성은 혼합 직후의 이들의 용도와 관련이 있음을 주목해야 한다. 저장수명을 향상시키기 위해서는, 주어진 양성자 펌프 억제제에 대한 수용가능한 pHE범위내에 있는 높은 pH값이 기대된다. 일례로서, 각종 완충액을 함유하는 라베프라졸 현탁액을 색상 변화에 대해 평가하였는데, 이는 양성자 펌프 억제제가 분해되면 갈색에서 검은색으로 색상 변화를 초래하기 때문이다. 모든 완충 현탁액은 처음에 흰색이었다. 2주 후에, 다음과 같이 관찰되었다:
냉장보관 조건하에 저장한 현탁액으로서의 각종 완충액 중의 20 mg 라베프라졸
완충액 본래 색상 14일째의 색상 14일째의 pH
중탄산나트륨800 mg/10 ml 흰색 갈색 8.3
인산이나트륨800 mg/10 ml 흰색 흰색 10.3
인산이나트륨 700 mg과인산삼나트륨 100 mg/10 ml 흰색 흰색 10.5
임의의 치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제 및 상기 예시된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적당한 완충액에 대해 유사한 계산을 수행할 수 있다. 당업자는 상기 단계들의 순서가 본 발명에 중요하지 않음을 알 것이다. 상기 계산은 1 이상의 양성자 펌프 억제제와 1 이상의 완충액을 포함하는 포뮬레이션에 사용할 수 있다.
I. 수의용 포뮬레이션
말은 하루 종일 지속적으로 위산을 만들어낸다. 먹이공급없이도 위에서 기본적인 산 분비가 일어나서 위의 편평상피성 점막을 분해하고 궤양을 초래한다. 방목되는 말은 위산을 완충시키는 지속적으로 공급되는 타액을 보통 분비한다. 말을 타거나, 쇼를 위해 훈련하거나, 판매용으로 준비중일 때 말은, 하루의 대부분을 마구간에서 갇혀 지낸다. 이러한 조건하에서는 천연적인 타액 완충 메커니즘이 방해받고 종종 산 소화불량이 초래된다.
말에 대해서는 약 40 내지 약 100 mEq의 완충능이 대략 2.5시간 중화를 제공한다. 오메프라졸의 통상적인 투여량은 0.7 내지 1.5 mg/kg/일(4 mg/kg/일까지의 투여량이 필요할 수도 있다) 범위이고, 말의 전형적인 체중은 500 kg이다. 라베프라졸 및 란소프라졸에 대해서도 유사한 투여량이 예상된다.
개 또한 위궤양을 앓을 수 있고 이들의 투여량은 대략 1 mg/kg/일이다. 하기 식은 말에 사용하기 위해 고안된 것이지만, 개에서는 10 내지 20 mEq의 EBC인 더욱 적은 양을 사용할 수도 있다.
포뮬레이션 5: 오메프라졸의 수의용 포뮬레이션이 포뮬레이션은 양성자 펌프 억제제의 투여량이 많기 때문에 인간보다는 동물에 특히 적합하다. EBC=75 mEq
필수 pH(오메프라졸 pKa=3.9+0.7≥4.6)
양성자 펌프 억제제:오메프라졸 분말 500 mg(350 내지 700 mg 범위)
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 5 g(59.5 mEq)
이염기성 인산나트륨(무수형) 2 g(14 mEq)
선택적 이차 필수 완충액:
삼염기성 인산나트륨 200 mg(1.2 mEq)
(* 바람직한 안정성 및 추가적인 제산적 또는 완충적 능력을 위해 pH를 조절하도록 이차 필수 완충액을 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
상기 화합물의 분말을 당업자에게 알려진대로 배합하여 사탕고무 350 mg, 인공 메이플향 분말 100 mg, 소마틴 분말 10 mg(오메프라졸의 쓴맛을 차단하기 위해), 및 수크로오스 25 Gm과 같은 증점제를 첨가된 균질 혼합물을 형성한다. 적당량 내지 100 ml의 증류수를 최종 오메프라졸 농도가 5 mg/ml가 될 때까지 첨가한다. 약 0.8 내지 약 20 mg/ml 범위의 오메프라졸 농도를 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
대안적으로는, 이 포뮬레이션은 투 파트로 나누어질 수 있다. 건조상 파트는 사용시에 액상 파트로 재구성될 수 있다.
포뮬레이션 6: 란소프라졸의 수의용 포뮬레이션
필수 pH(란소프라졸 pKa=4.1 + 0.7≥4.8)EBC=71.4 mEq
양성자 펌프 억제제:란소프라졸 분말 750 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 6 g(71.4 mEq)
(* 바람직한 안정성 및 추가적인 제산적 또는 완충적 능력을 위해 pH를 조절하도록 이차 필수 완충액을 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
상기 화합물의 분말을 당업자에게 알려진대로 배합하여 크산탄 고무 300 mg, 인공 땅콩버터향 분말 100 mg, 및 수크로오스 35 Gm과 같은 증점제가 첨가된 균질 혼합물을 형성한다. 적당량 내지 100 ml의 증류수를 최종 란소프라졸 농도가 7.5 mg/ml가 될 때까지 첨가한다. 합한 뒤에 이 현탁액은 냉장보관하여야 한다. 0.8 내지 20 mg/ml 범위의 란소프라졸 농도를 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
대안적으로는, 이 포뮬레이션은 투 파트로 나누어질 수 있다. 건조상 파트는 사용시에 액체상 파트로 재구성될 수 있다.
포뮬레이션 7: 란소프라졸의 수의용 포뮬레이션
필수 pH(란소프라졸 pKa=4.1 + 0.7≥4.8)EBC=63.3 mEq
양성자 펌프 억제제:
란소프라졸 분말 750 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 5 g(59.5 mEq)
이차 필수 완충액:
탄산나트륨 400 mg*(3.8 mEq)
(* 바람직한 안정성 및 추가적인 제산적 또는 완충적 능력을 위해 pH를 조절하도록 이차 필수 완충액을 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
상기 화합물의 분말을 당업계에 알려진대로 배합하여 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 300 mg, 인공 메이플향 100 mg, 및 수크로오스 35 Gm과 같은 증점제가 첨가된 균질 혼합물을 형성한다. 충분량 내지 100 ml의 증류수를 최종 란소프라졸 농도 7.5 mg/ml가 될 때까지 첨가한다. 0.3 내지 20 mg/ml 범위의 란소프라졸 농도를 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
대안적으로는, 이 포뮬레이션은 투 파트로 나누어질 수 있다. 건조상 파트는 사용시에 액체상 파트로 재구성될 수 있다.
포뮬레이션 8: 에소메프라졸 마그네슘의 수의용 포뮬레이션
필수 pH (에소메프라졸 pKa=3.9+0.7≥4.6)EBC=53.2 mEq
양성자 펌프 억제제:
에소메프라졸 마그네슘 분말 500 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 5 g (47.6 mEq)
이염기성 인산나트륨 800 mg (5.6 mEq)
(* 바람직한 안정성 및 추가적인 제산적 또는 완충적 능력을 위해 pH를 조절하도록 이차 필수 완충액을 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
상기 화합물의 분말을 당업계에 알려진대로 배합하여 하이드록시프로필 셀룰로오스 300 mg, 인공 버터스카치향 100 mg, 소마틴 분말 5 mg, 및 수크로오스 30 Gm과 같은 증점제가 첨가된 균일한 혼합물을 형성한다. 증류수로 적당량 내지 100 mL를 만들어 에소메프라졸의 최종농도를 7.5 mg/mL가 되도록 한다. 0.8 내지 20 mg/mL 범위의 에소메프라졸 농도를 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 9: 판토프라졸 나트륨 또는 판토프라졸 염기 분말의 수의용 포뮬레이션
필수 pH (판토프라졸 나트륨 pKa=3+0.7≥3.7)EBC=53.8 mEq
판토프라졸 나트륨 또는 판토프라졸 분말 1000 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 4 g (47.6 mEq)
이차 필수 완충액:
인산삼나트륨 1000 mg*(6.2 mEq)
(* 바람직한 안정성 및 추가적인 제산적 또는 완충적 능력을 위해 pH를 조절하도록 이차 필수 완충액을 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
상기 화합물의 분말을 당업계에 알려진대로 배합하여 하이드록시프로필 셀룰로오스 300 mg, 인공 버터스카치향 100 mg, 소마틴 분말 5 mg, 및 수크로오스 30 Gm와 같은 증점제가 첨가된 균일한 혼합물을 형성한다. 증류수로 적당량 내지 100 mL를 만들어 판토프라졸의 최종농도를 10 mg/mL가 되도록 한다. 0.2 내지 20 mg/mL 범위의 에소메프라졸 농도를 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 10: 수의용 포뮬레이션: 양성자 펌프 억제제가 없는 완충 염기EBC=71.4 mEq
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 6 g (71.4 mEq)
선택적 이차 필수 완충액:
삼염기성 인산 나트륨 1000 mg*
(* 바람직한 안정성 및 추가적인 제산적 또는 완충적 능력을 위해 pH를 조절하도록 이차 필수 완충액을 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
상기 화합물의 분말을 당업계에 알려진대로 배합하여 하이드록시프로필 셀룰로오스 300 mg, 인공 버터스카치향 100 mg, 소마틴 분말 5 mg, 및 수크로오스 30 Gm와 같은 증점제가 첨가된 균일한 혼합물을 형성한다. 증류수로 적당량 내지 100 mL를 만든다. 양성자 펌프 억제제 또는 기타 산-불안정성 약제가, 분말 또는 장용피성 경구 고형 제형으로부터의 산-불안정성 약제들 또는 상용 양성자 펌프 억제제들로부터 선택되어 조제 약사에 의해 첨가될 수 있다. 0.8 내지 20 mg/mL 범위의 양성자 펌프 억제제 농도를 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다. 만일 기타 산 불안정성 약제가 이용된다면, 농도의 범위는 1 mL 내지 30 mL의 허용 부피의 표준 투여량을 전달할 수 있는 범위일 것이 요청될 것이다. 해당 약제를 보호하기 위해 필요로되는 완충액의 양이 또한 상기의 최소의 적정 부피를 결정할 것이다. 이러한 포뮬레이션은, 예를들어, 일-파트 산물의 형태(액상 또는 건조상) 또는 투-파트 산물의 형태(액상 및 건조상)일 수 있다. 투-파트 예에서, 포뮬레이션에 첨가될 약제는 건조상 포뮬레이션에 첨가되고 액상 파트는 사용시에 첨가될 수 있고, 또는, 상기 약제는, (전형적으로 pH가 6.8 또는 그 이상인) 장용피성 약제 포뮬레이션의 분해에 요구되는 pH 이상으로 완충되어질 액상 부분에 첨가될 수도 있다.
본원에 개시된 모든 수의용 및 인간용 경구 제형에 있어, 감미제, 체벽세포 활성화제, 증점제,된망망 및 착향제가 또한 첨가될 수 있다. 감미제에는 옥수수 시럽, 단미 시럽, 설탕, 소마틴 및 아스파탐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.증점제에는 메틸셀룰로오스, 크산탄 고무, 가라기난(carrageenan), 및 사탕고무가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 보존제는 부패(spoilage)를 지연시키기 위해 첨가될 수 있으며, 이에는 벤조산나트륨, 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 포뮬레이션내 착향제에는 사과, 카라멜, 메이플, 피넛버터, 미트 등이 포함되나 이에 한하지 아니한다.
J. 기타 포뮬레이션
본원에 기재된 모든 포뮬레이션에서, 필수 완충액의 총량은 투여당 약 4 mEq 내지 약 30 mEq의 범위일 수 있다.
포뮬레이션 11: 양성자 펌프 억제제 없는 경구 완충 복합체(산 불안정성 약제의 보호를 위한 일반적 용도) 복합투여 조성물(multidose composition)
일차 필수 완충액:
이염기성 인산나트륨 또는 중탄산나트륨 10 g (2 g 내지 10 g)
선택적 이차 필수 완충액:
삼염기성 인산나트륨 또는 탄산나트륨 200 mg
기타 성분:
수크로오스 26 g
말토덱스트린 2 g
알칼리로 가공된 코코아 1800 mg
옥수수 시럽 고형물 6000 mg
카제인산 나트륨 100 mg
콩 레시틴 80 mg
(* 바람직한 안정성 및 추가적인 제산적 또는 완충적 능력을 위해 pH를 조절하도록 이차 필수 완충액을 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
상기 분말을 완전히 혼합하고, 호일 패킷(foil packet)과 같이 빛과 습기가 차단된 용기내에 저장한다. 부패를 지연하기 위해 보존제를 첨가할 수 있고, 보존제에는 벤조산나트륨, 메틸파라벤, 및 프로필파라벤이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 크산탄 고무, 사탕고무, 또는 하이드록시메틸 프로필 셀룰로오스와 같은 증점제가 초콜렛, 카라멜, 메이플, 버터피칸 및 앞서 개괄한바와 같은 기타 착향성분을 포함하는 포뮬레이션내의 착향제일 수 있다. 양성자 펌프 억제제 농도를 0.8 내지 20 mg/mL의 범위로 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
상기 포뮬레이션 대략 60 g을 정량 분리해낸다. 양성자 펌프 억제제 (또는 기타 산-불안정성 약제)는 통상적으로 10회 투여량에 상당하는 양으로 첨가한다 (1회 투여량 내지 30회 투여량의 범위이다).
증류수로 적당량 내지 100 mL을 만든다.
포뮬레이션 12: 일반적인 용도가 산 불안정성 약제의 보호인 양성자 펌프 억제제 없는 경구 완충 복합체; 단백질 없는 복합투여 실시예
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 5 g (2 g 내지 10 g) (59.5 mEq)
선택적 이차 필수 완충액:
없음 200 mg
(* 바람직한 안정성 및 추가적인 제산적 또는 완충적 능력을 위해 pH를 조절하도록 이차 필수 완충액을 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
기타 성분:
수크로오스 26 g
말토덱스트린 2 g
알칼리로 가공된 코코아 1800 mg
옥수수 시럽 고형물 6000 mg
콩 레시틴 80 mg
코코아는 체벽 세포 활성화제임에 주의하라.
상기 분말을 완전히 혼합하고, 호일 패킷(foil packet)과 같이 빛과 습기가 차단된 용기내에 저장한다. 상기 포뮬레이션 대략 60 g을 정량 분리해낸다. 양성자 펌프 억제제 (또는 기타 산-불안정성 약제)는 통상적으로 10회 투여량에 상당하는 양으로 첨가한다(1회 투여량 내지 30회 투여량의 범위이다).
증류수로 적당량 내지 100 mL을 만든다. 양성자 펌프 억제제 농도를 0.8 내지 20 mg/mL의 범위로 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 13: 일반적인 용도가 산 불안정성 약제의 보호인 양성자 펌프 억제제 없는 완충 복합체; 단백질 및 락토오스 없는 복합투여 실시예
양성자 펌프 억제제:
없음 (나중에 첨가되어질, 예를들어, 조제 약사에 의해)
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 8 g (2 g 내지 10 g)
기타 성분:
수크로오스 26 g
말토덱스트린 2 g
옥수수 시럽 고형물 6000 mg
부분적으로 수소화된 콩 오일 400 mg
인산 이칼륨 300 mg
카라멜 향 270 mg
콩 레시틴 80 mg
실리코 알루민산 나트륨 20 mg
이산화 티타늄 10 mg
상기 분말을 완전히 혼합하고, 호일 패킷(foil packet)과 같이 빛과 습기가 차단된 용기내에 저장한다.
선택적 이차 필수 완충액 :
삼염기성 인산 나트륨 1000 mg
상기 포뮬레이션 대략 60 g을 정량 분리해낸다. 양성자 펌프 억제제 (또는 기타 산-불안정성 약제)는 통상적으로 10회 투여량에 상당하는 양으로 첨가한다(1회 투여량 내지 30회 투여량의 범위이다). 증류수로 적당량 내지 100 mL을 만든다. 양성자 펌프 억제제 농도를 0.3 내지 20 mg/mL의 범위로 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 14: 일반적인 용도가 산 불안정성 약제의 보호인 양성자 펌프 억제제 없는 완충 복합체; 단백질 없는 복합투여 실시예
양성자 펌프 억제제:
없음 (나중에 첨가되어질, 예를들어, 조제 약사에 의해)
일차 필수 완충액:
이염기성 인산나트륨 8 g (2 g 내지 10 g)
기타 성분:
수크로오스 26 g
말토덱스트린 2 g
버터스카치 향 270 mg
옥수수 시럽 고형물 6000 mg
상기 분말을 완전히 혼합하고, 호일 패킷(foil packet)과 같이 빛과 습기가 차단된 용기내에 저장한다.
상기 포뮬레이션 대략 60 g을 정량 분리해낸다. 양성자 펌프 억제제 (또는 기타 산-불안정성 약제)는 통상적으로 10회 투여량에 상당하는 양으로 첨가한다(1회 투여량 내지 30회 투여량의 범위이다). 증류수로 적당량 내지 100 mL을 만든다. 양성자 펌프 억제제 농도를 0.8 내지 20 mg/mL의 범위로 만들기 위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 15: 일반적인 용도가 산 불안정성 약제의 보호인 양성자 펌프 억제제 없는 완충 복합체; 단백질 없는 복합투여 실시예
양성자 펌프 억제제:
없음 (나중에 첨가되어질, 예를들어, 조제 약사에 의해)
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 8 g (1 g 내지 10 g)
이차 필수 완충액:
인산삼나트륨 1.5 g (0 g 내지 5 g)
기타 성분:
수크로오스 26 g
말토덱스트린 2 g
버터스카치 향 270 mg
옥수수 시럽 고형물 6000 mg
상기 분말을 완전히 혼합하고, 호일 패킷(foil packet)과 같이 빛과 습기가 차단된 용기내에 저장한다. 상기 포뮬레이션 대략 60 g을 정량 분리해낸다. 양성자 펌프 억제제 (또는 기타 산-불안정성 약제)는 통상적으로 10회 투여량에 상당하는 양으로 첨가한다(1회 투여량 내지 30회 투여량의 범위이다). 증류수로 적당량 내지 100 mL을 만든다. 양성자 펌프 억제제 농도를 0.8 내지 20 mg/mL의 범위로 만들기위해 다양한 부피의 물을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 16: 단일상 란소프라졸 30 mg 정제
란소프라졸은 4.1의 pKa를 갖는다; 따라서, 필수 pH=4.1+0.7≥4.8
pH 4.8 이상의 용액을 형성하고 필수 완충능을 형성하는 완충액의 예에는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 및 인산이칼륨이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
11개 정제를 위해 충분한 분말을 정량 분리한다:
양성자 펌프 억제제:
란소프라졸 분말 330 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 USP 5500 mg
이염기성 인산나트륨 2200 mg
결과적 분말을 완전히 혼합한다. 상기 균일 혼합물의 720 mg을 정제 저장용기(1/2 인치의 직경)에 부어넣고, 당업계에 알려진대로 프레스의 완전한 동작을 통해 압착한다. 결과적 정제는 하기를 포함한다:
란소프라졸 30 mg
중탄산나트륨 USP 500 mg
인산수소이나트륨 200 mg
상기 정제는 6 mEq의 중탄산나트륨 및 1.4 mEq의 이염기성 인산나트륨을 함유한다. 이러한 정제내 변수에는 모든 이염기성 인산나트륨 또는 모든 중탄산나트륨을 함유하는 정제 또는 상기 필수 완충액 리스트로부터 선택된 기타 완충액들이 포함될 수 있다. 정제당 효과적인 완충능력의 양은 약 4 mEq 정도의 소량에서 약 30 mEq 정도의 다량의 범위일 수 있다.
크로스카멜로오스 나트륨, 예비젤라틴화된 전분, 또는 프로비돈과 같은 추가적인 정제 붕해제, 그리고 타피오카, 젤라틴, 또는 PVP와 같은 정제 결합제가 첨가될 수 있다. 부가하여, 빛의 투과를 감소시키고 삼킴을 더 용이하게 하기 위해 상기 정제상에 필름 코팅이 입혀질 수 있다.
포뮬레이션 17: 단일상 오메프라졸 20 mg 정제
오메프라졸은 3.9의 pKa를 갖는다; 따라서, 필수 pH=3.9+0.7≥4.6
pH 4.6 이상에서 용해되는 완충액의 예에는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산수소이나트륨, 및 인산이칼륨이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
11개 정제를 위해 충분한 분말을 정량 분리한다:
양성자 펌프 억제제:
오메프라졸 분말 USP 220 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 USP 6500 mg
산화마그네슘 분말 1650 mg
크로스카멜로오스 나트륨 300 mg
결과적 분말을 완전히 혼합한다. 상기 균일 혼합물의 788 mg을 정제 저장용기(1/2 인치의 직경)에 부어넣고, 당업계에 알려진대로 프레스의 완전한 동작을 통해 압착한다. 결과적 정제는 하기를 포함한다:
오메프라졸 20 mg
중탄산나트륨 USP 590 mg
산화마그네슘 150 mg
크로스카멜로오스 나트륨 27.27 mg
상기 정제는 7 mEq의 중탄산나트륨 및 3.75 mEq의 산화마그네슘을 함유한다. 효과적인 완충능력의 양은 약 4 mEq 정도의 소량에서 약 30 mEq 정도의 다량의 범위일 수 있다. 또한, 정제 부형제, 정제 결합제 및 포뮬레이션 16의 필름 코팅을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 18: 단일상 오메프라졸 40 mg 정제
11개 정제를 위해 충분한 분말을 정량 분리한다:
양성자 펌프 억제제:
오메프라졸 분말 USP 440 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 USP 6500 mg
산화마그네슘 1650 mg
예비젤라틴화된 전분 500 mg
결과적 분말을 완전히 혼합한다. 상기 균일 혼합물의 826 mg을 정제 저장용기(1/2 인치의 직경)에 부어넣고, 당업계에 알려진대로 프레스의 완전한 동작을 통해 압착한다. 결과적 정제는 하기를 포함한다:
오메프라졸 USP 40 mg
중탄산나트륨 USP 590 mg
산화마그네슘 150 mg
예비젤라틴화된 전분 45.45 mg
상기 정제는 7 mEq의 중탄산나트륨 및 3.75 mEq의 산화마그네슘을 함유한다. 효과적인 완충능력의 양은 약 4 mEq 정도의 소량에서 약 30 mEq 정도의 다량의 범위일 수 있다. 또한, 정제 부형제, 정제 결합제 및 포뮬레이션 16의 필름 코팅을 첨가할 수 있다.
상기 포뮬레이션내 오메프라졸 또는 란소프라졸 대신에 에소메프라졸 마그네슘 또는 용해도가 낮은(염기형과 같이) 기타의 양성자 펌프 억제제를 사용할 수 있다. 또한, 정제 부형제, 정제 결합제 및 포뮬레이션 16의 필름 코팅을 첨가할 수 있다. 또한, 정제를 만들때와 같이 분말을 완전히 혼합하고 정제를 압착하는 것을 제외시켜 본원에 개시된 포뮬레이션중 임의의 분말을 제조할 수 있다. 분말을 호일 팩과 같이 포뮬레이션을 공기중의 수분 및 빛으로부터 보호하는 적당한 용기내에 또는 향낭내에 포장한다. 일정량의 물(즉, 3 내지 20 mL)에 첨가할 때, 포뮬레이션을 경구로 복용하거나 섭식 또는 NG 관등에 의해 아래로 투여할 수 있다. 상술한 포뮬레이션에 명기된 착향제는 예를 들면 캬라멜 향 0.1 w/w%를 함유할 수 있다. 판토프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸 및 라베프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제의 쓴맛을 시험하는 경우에, 소마틴을 5 내지 10 ppm의 양으로 사용하여 쓴맛을 차단하는 것이 유용할 수 있다. 또한, 수크로오스 또는 아스파탐과같은 감미제를 사용할 수 있다. 크로스카멜로오스 나트륨과 같은 정제 붕해제 및 스테아린산마그네슘과 같은 활택제를 추가로 사용할 수 있다.
포뮬레이션 19: 오메프라졸 분말 포뮬레이션 (단일 투여량)
양성자 펌프 억제제:
오메프라졸 분말 USP(또는 에소메프라졸 마그네슘) 20 mg 또는 40 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 USP 분말 (60 마이크론)산화마그네슘 USP 분말 1000 mg500 mg
임의의 이차 필수 완충액:
삼염기성 인산나트륨 200 mg*
기타 성분:
덱스트로오스 60 mg
크산탄 고무(로디겔 울트라 화인) 15 mg
소마틴 5 내지 10 ppm
*체벽 세포 활성화제
분말을 완전히 혼합하고, 5ml 내지 20ml의 증류수로 분말을 모두 재구성하고, 현탁액을 환자에게 장내 투여한다.
포뮬레이션 20: 착향시키지 않은 오메프라졸 분말 (단일 투여량)
양성자 펌프 억제제:
오메프라졸 분말 USP 20 mg 또는 40 mg
중탄산 나트륨 USP 1500 mg
체벽 세포 활성화제
염화 칼슘 200 mg
기타 성분:
덱스트로오스 60 mg
크산탄 고무 (로디겔 울트라 화인) 15 mg
소마틴 (착향 증진제) 5 내지 10 mg
분말을 완전히 혼합하고, 5ml 내지 20ml의 증류수로 분말을 모두 재구성하고, 현탁액을 환자에게 장내 투여한다.
포뮬레이션 21: 착향시킨 오메프라졸 분말 (단일 투여량)
오메프라졸 분말 USP 20 mg
이염기성 인산나트륨 이수화물중탄산나트륨 USP 2000 mg840 mg 내지 1680 mg
수크로오스 2.6 g
말토덱스트린 200 mg
알칼리*로 가공된 코코아 180 mg
옥수수 시럽 고형물 600 mg
크산탄 고무 (로디겔 울트라 화인) 15 mg
아스파탐 15 mg
소마틴 2 mg
콩 레시틴 10 mg
*체벽 세포 활성화제
분말을 완전히 혼합한다. 사용시에 10ml 내지 20ml의 증류수로 분말을 모두 재구성한다.
포뮬레이션 22: 착향시키지 않은 란소프라졸 분말 (단일 투여량)
란소프라졸 분말 USP 15 mg 또는 30 mg
중탄산나트륨 USP 400 mg 내지 1500 mg
(선택적으로는 안정성을 연장시키고 완충능을 증진시키기 위해 pH를 조절하도록 삼염기성 인산 나트륨 (또는 기타의 필수 완충액을 사용할 수 있다))
분말을 완전히 혼합한다. 사용시에 5ml 내지 20ml의 증류수로 분말을 모두 재구성한다.
포뮬레이션 23: 착향시킨 란소프라졸 분말 (단일 투여량)
양성자 펌프 억제제:
란소프라졸 분말 USP 30 mg
일차 필수 완충액:
이염기성 인산나트륨 USP 또는중탄산나트륨 USP 1500 mg
수크로오스 26 g
말토덱스트린 2g
알칼리*로 가공된 코코아 18 mg
옥수수 시럽 고형물 600 mg
콩 레시틴 80 mg
*체벽 세포 활성화제
분말을 완전히 혼합한다. 사용시에 5ml 내지 20ml의 증류수로 분말을 모두 재구성한다.
포뮬레이션 24: 착향시키지 않은 라베프라졸 분말 (단일 투여량)
양성자 펌프 억제제:
라베프라졸 분말 USP 20 mg
일차 필수 완충액:
인산 이나트륨 이수화물 USP 2000 mg
선택적 이차 필수 완충액:
삼염기성 인산나트륨 100 g
분말을 완전히 혼합하고 투여에 앞서 증류수로 재구성한다. 선택적으로는, 본원 전반에서 명시된 바와 같이 증점제 및 착향제를 첨가할 수 있다. 이러한 분말의 예상된 부피는 투여당 20mL일 것이다. 이러한 포뮬레이션은 공통의 이온 효과를 사용하여 라베프라졸의 안정성을 증진시켜 나트륨이 라베프라졸 나트륨을 "염석"시키도록 디자인된다. 이로써 라베프라졸 나트륨이 불용성으로 유지되어 안정성이 증가되는 것이다.
포뮬레이션 25: 착향시키지 않은 라베프라졸 분말 포뮬레이션 (단일 투여량)
양성자 펌프 억제제:
라베프라졸 나트륨 분말 USP 20 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 USP 1200 mg
이차 필수 완충액:
인산 삼나트륨 USP 300 g
선택적 이차 필수 완충액
수산화 나트륨 또는 삼염기성 칼륨은 목적하는 안정성 및 추가적인 제산적 또는 완충적 능력을 조절하도록 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.
분말을 완전히 혼합하고 사용시 15mL 증류수로 재구성한다.
대안적으로는, 라베프라졸 장용피성 정제를 용해시켜 안정한 용액/현탁액을 생산하도록 사용된 저농도의 이차 필수 완충액 (즉, 인산삼나트륨 (100 mg) 또는 수산화 나트륨 (50 mg))과 함께 약 5 내지 약 15 mL 증류수 일 파트를 포함하는 투 파트 산물을 생성할 수 있다. 이어서 레베프라졸 나트륨 및 중화 능력이 낮은 이러한 고 알칼리성 현탁액은 중화 능력이 유의한 일차 필수 완충액을 함유하는 제2 파트와 함께 첨가할 수 있다. 필요한 경우에는, 기타의 이차 필수 완충액을 일차 필수 완충액과 함께 포함시킬 수 있다. 이러한 포뮬레이션은 라베프라졸의 시판용 장용피성 정제를 양성자 펌프 억제제의 소스로서 사용할 수 있도록 디자인된다. 이러한 정제는 액체 포뮬레이션로서 사용하기에 앞서 붕해를 필요로할 수 있다. 1 파트 (저농도 이차 필수 완충액)은 지연방출형 정제의 용해를 빠르게 할 뿐만아니라 액체 형태로의 라베프라졸의 안정성을 연장시킨다. 이로써 투여에 앞서 제제를 조제하고 사용에 앞서 일차 필수 완충액(2 파트)에 첨가하기만 하면 된다.
포뮬레이션 26: 착향시키지 않은 라베프라졸 분말 (단일 투여량)
양성자 펌프 억제제:
라베프라졸 나트륨 분말 USP 20 mg
일차 필수 완충액:
젖산칼슘 USP 700 mg
글리세로인산칼슘 700 mg
이차 필수 완충액:
수산화칼슘 USP 15 mg
(나트륨 또는 칼륨의 양이온과 함께 기타의 이차 필수 완충액을 바람직한 안정성을 위해 pH를 조절하도록 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
분말을 완전히 혼합한다. 분말을 사용시 10 mL 글리세롤 및 10 mL 증류수를 함유하는 액체 파트로 재구성한다. 대안적으로는, 재구성용 액체는 단지 물(즉, 증류수)일 수 있으며 완충액의 일부를 함유한다. 재구성용 액체는 (만일 라베프라졸 나트륨의 소스로서 사용된다면) 라베프라졸 나트륨 지연방출형 정제를 용해시키기 위해 완충 산물 (pH 9-11로)로서 공급될 수 있다.
포뮬레이션 27: 착향시키지 않은 에소메프라졸 분말 (단일 투여량)
양성자 펌프 억제제:
에소메프라졸 마그네슘 분말 USP 20 mg
일차 필수 완충액:
젖산칼슘 USP 800 mg
글리세로인산칼슘 800 mg
이차 필수 완충액:
수산화칼슘 USP 15 mg
(칼슘 또는 마그네슘의 양이온과 함께 기타의 이차 필수 완충액을 바람직한 안정성을 위해 pH를 조절하도록 다소간의 양으로 첨가할 수 있다.)
분말을 완전히 혼합한다. 분말을 사용시 10 mL 증류수를 함유하는 액체 파트로 재구성한다. 재성용 액체는 (만일 에소메프라졸 마그네슘의 소스로서 사용된다면) 에소메프라졸 마그네슘 지연방출형 과립을 용해시키기 위해 완충 산물 (pH 8-11로)로서 공급될 수 있다.
포뮬레이션 28: 오메프라졸 투파트 정제투파트 정제는 외부 완충액 상 및 내부 완충액/양성자 펌프 억제제 코어를 함유한다. 6개의 정제를 위해 충분한 만큼이 정량 분리된다.
내부 코어
양성자 펌프 억제제:
오메프라졸 분말 USP(또는 에소메프라졸 마그네슘 또는 오메프라졸 나트륨) 120 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 1200 mg
외부 상:
중탄산나트륨 USP 3960 mg
(인산삼나트륨, 인산삼칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 이차 필수 완충액 또는 기타의 것을 중화 능력을 증진시키기 위해 첨가할 수 있다.)
분말을 완전히 혼합하고, 결과적 혼합물 약 220 mg을 정량 분리해내어, 3/8"직경의 다이에 첨가한다. 분말 혼합물을 통상의 약리학적 절차에 따라 소정제로 배합한다. 추가의 5개의 정제에 대해 반복하여, 이러한 내부 소정제를 확보해둔다.
양성자 펌프 억제제 정제를 에워싸는 외부 층은 pH-완충 지대로서 작용한다. 총 1680 mg 중탄산나트륨 USP를 얻기 위해 정제당 약 280 mg으로 6개의 정제를 위해 충분한 중탄산나트륨을 정량 분리해낸다. 결과적 혼합물 약 280 mg을 정량 분리해내고 1/2" 직경의 다이내로 첨가한다. 완전한 동작을 통해 프레스하여 분말을 정제로 압착한다. 정제 1/2 인치 다이내로 다시 장입하여 1/2" 정제의 상부에 3/8" 소정제 (내부 정제)를 위치시키고 그를 중앙에 맞춘다. 약 380 mg의 중탄산나트륨을 1/2" 정제 및 3/8" 정제 상부의 다이에 첨가한다. 완전한 동작을 통하여 프레스하여 물질을 일 정제로 압착한다. 각 정제의 대략적인 중량은 20mg의 오메프라졸을 함유하여 815 mg 내지 890 mg이다. 타피오카 또는 PVP와 같은 결합제 및 예비젤라틴화된 전분과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다. 또한 외부층은 약리학적으로 허용가능한 정제 부형제를 포함할 수 있다. 또한 선택적인 코팅이 사용될 수 있으며, 예를 들면 당업계에 공지된 자외선 차단 코팅 또는 광 필름 코팅을 사용할 수 있다.
중탄산나트륨 외부상 대신에 산화마그네슘 또는 수산화마그네슘을 사용할 수 있다. 총 1680 mg 산화마그네슘 USP를 얻기 위해 정제당 약 280 mg으로 6개의 정제를 위해 충분한 산화마그네슘을 정량 분리해낸다. 결과적 혼합물 약 280 mg을 정량 분리해내고 1/2" 직경의 다이내로 첨가한다. 완전한 동작을 통해 프레스하여 분말을 정제로 압착한다. 정제를 1/2 인치 다이내로 다시 장입하여 1/2" 정제의 상부에 3/8" 소정제 (내부 정제)를 위치시키고 그를 중앙에 맞춘다. 약 308 mg의 산화마그네슘을 1/2" 정제 및 3/8" 정제 상부의 다이에 첨가한다. 완전한 동작을 통하여 프레스하여 물질을 일 정제로 압착한다. 각 정제의 대략적인 중량은 20mg의 오메프라졸을 함유하여 815 mg 내지 890 mg이다. 타피오카 또는 PVP와 같은 결합제 및 예비젤라틴화된 전분과 같은 붕해제, 크로스카멜로오스 나트륨 또는 미세결정 셀룰로오스 (MCC) 및 교질 이산화실리콘(CSD)을 첨가할 수 있다. 또한 외부층은 약리학적으로 허용가능한 정제 부형제를 포함할 수 있다. 또한 선택적 코팅이 사용될 수 있으며, 예를 들면 당업계에 공지된 자외선 차단 코팅 또는 광 필름 코팅을 사용할 수 있다.
대안적으로, 외부상은 중탄산나트륨 및 산화마그네슘의 배합물을 함유할 수 있다.
포뮬레이션 29: 란소프라졸 투파트 정제6개의 정제를 위해 충분한 만큼을 정량 분리한다.
내부 코어:
양성자 펌프 억제제:
란소프라졸 분말 USP 180 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 USP 1200 mg
외부 상:
중탄산나트륨 USP 3960 mg
내부 코어의 분말을 완전히 혼합하고, 결과적 혼합물 약 230 mg을 정량 분리해내어, 3/8"직경의 다이에 첨가한다. 내부 및 외부 정제는 포뮬레이션 28에 기재된 바와 같이 형성한다. 각 정제의 대략적인 중량은 825 mg 내지 900 mg이다. 타피오카 또는 PVP와 같은 결합제 및 예비젤라틴화된 전분과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 30: 판토프라졸 투파트 정제6개의 정제를 위해 충분한 만큼을 정량 분리한다.
내부 코어:
양성자 펌프 억제제:
판토프라졸 분말 USP(또는 판토프라졸 나트륨) 240 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 USP 1200 mg
외부 상:
중탄산나트륨 USP 3960 mg
내부 코어의 분말을 완전히 혼합하고, 결과적 혼합물 약 220 mg을 정량 분리해내어, 3/8"직경의 다이에 첨가한다. 내부 및 외부 정제는 포뮬레이션 28에 기재된 바와 같이 형성한다. 각 정제의 대략적인 중량은 835 mg 내지 910 mg이다. 타피오카 또는 PVP와 같은 결합제 및 예비젤라틴화된 전분과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 31: 오메프라졸 또는 에소메프라졸 투파트 정제6개의 정제를 위해 충분한 만큼을 정량 분리한다.
내부 코어:
양성자 펌프 억제제:
오메프라졸 분말 USP (또는 에소메프라졸 또는 오메프라졸 나트륨) 120 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 1200 mg
외부 상:
중탄산나트륨 3960 mg
내부 코어의 분말을 완전히 혼합하고, 결과적 혼합물 약 220 mg을 정량 분리해내어, 3/8"직경의 다이에 첨가한다. 내부 및 외부 정제는 포뮬레이션 28에 기재된 바와 같이 형성한다. 각 정제의 대략적인 중량은 815 mg 내지 890 mg이다. 타피오카 또는 PVP와 같은 결합제 및 붕해제를 첨가할 수 있다. 중화 능력을 증진시키기 위해 인산삼나트륨, 인산삼칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 이차 필수 완충액 또는 기타의 것을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 32: 란소프라졸 투파트 정제6개의 정제를 위해 충분한 만큼을 정량 분리한다.
내부 코어:
양성자 펌프 억제제:
란소프라졸 분말 USP 180 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 1200 mg
외부 상:
중탄산나트륨 3960 mg
내부 코어의 분말을 완전히 혼합하고, 결과적 혼합물 약 230 mg을 정량 분리해내어, 3/8"직경의 다이에 첨가한다. 내부 및 외부 정제는 포뮬레이션 28에 기재된 바와 같이 형성한다. 각 정제의 대략적인 중량은 825 mg 내지 900 mg이다. 타피오카 또는 PVP와 같은 결합제 및 붕해제를 첨가할 수 있다. 중화 능력을 증진시키기 위해 인산삼나트륨, 인산삼칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 이차 필수 완충액 또는 기타의 것을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 33: 판토프라졸 투파트 정제6개의 정제를 위해 충분한 만큼을 정량 분리한다.
내부 코어:
양성자 펌프 억제제:
판토프라졸 분말 USP 240 mg
일차 필수 완충액:
중탄산나트륨 1200 mg
외부 상:
중탄산나트륨 3960 mg
내부 코어의 분말을 완전히 혼합하고, 결과적 혼합물 약 220 mg을 정량 분리해내어, 3/8"직경의 다이에 첨가한다. 내부 및 외부 정제는 포뮬레이션 28에 기재된 바와 같이 형성한다. 각 정제의 대략적인 중량은 835 mg 내지 910 mg이다. 타피오카 또는 PVP와 같은 결합제 및 붕해제를 첨가할 수 있다. 중화 능력을 증진시키기 위해 인산삼나트륨, 인산삼칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 이차 필수 완충액 또는 기타의 것을 첨가할 수 있다.
포뮬레이션 34: 오메프라졸 20mg 투파트 정제
내부 코어:
양성자 펌프 억제제:
오메프라졸 장용피성 과립 (염기, 또는 나트륨 염 또는 에소메프라졸 나트륨 또는 마그네슘) 20 mg
외부 상:
중탄산나트륨 분말 USP 1000 mg
내부 코어는 과립에 대한 장용피성 코팅이 실질적으로 완전한 상태로 유지되도록 당업계에 공지된 바와 같이 생산한다. 외부 상을 포뮬레이션 28에 기재된 바대로 내부 코어에 결합한다. 상기 정제의 기타의 변형물은 별도의 장용피성 과립 대신에 내부 코어의 양성자 펌프 억제제를 에워싸는 균일한 장용피성 코팅을 포함한다.
포뮬레이션 35: 란소프라졸 30mg 투파트 정제
내부 코어:
양성자 펌프 억제제:
란소프라졸 장용피성 과립 30 mg
외부 상:
중탄산나트륨 분말 USP 1000 mg
상기 투파트 정제를 포뮬레이션 34에 따라 배합한다.
포뮬레이션 36: 라베프라졸 20mg 투파트 정제
내부 코어:
양성자 펌프 억제제:
라베프라졸 장용피성 과립 20 mg
외부 상:
중탄산나트륨 분말 USP 1000 mg
상기 투파트 정제를 포뮬레이션 34에 따라 배합한다.
포뮬레이션 37: 오메프라졸 투파트 정제6개의 정제를 위해 충분한 만큼을 정량 분리한다
내부 코어:
양성자 펌프 억제제:
오메프라졸 120 mg
중탄산나트륨 분말 USP 1200 mg
외부 상:
산화마그네슘 1500 mg
선택적- 탄산칼슘 3000 mg
내부코어인 오메프라졸과 중탄산나트륨을 균일하게 혼합하고 포뮬레이션 28에 따라 형성한다. 외부상은 포뮬레이션 28에서와 같이 내부 코어와 함께 배합한다.
포뮬레이션 38: 제산제와 장용피성 제형의 배합
오메프라졸 장용피성 과립 또는 장용피성 정제 20 mg (또는 동일한 투여양의 다른 양성자 펌프 억제제)
탄산칼슘 1000 mg
장용피가 분쇄되거나 또는 달리 변형되지 않는다는 것을 보장하도록 치료가 행해지는 상기 성분들을 배합한다. 결과적 배합물을 약제학적 기술에서 공지된 바와 같이 정제로 압착 형성하거나 또는 캡슐내에 장입한다. 장용피성 과립이 사용된다면, 이들 과립이 정제 또는 캡슐을 통해 분산되는 것이 일반적이긴 하나, 필수적인 것은 아니다. 장용피성 정제가 대안으로 사용된다면, 이 정제는 압착된 정제 또는 큰 캡슐내에 탄산칼슘에 의해 균일하게 에워싸이는 중앙 코어를 형성한다. 다른 구체예에서, 양성자 펌프 억제제의 장용피성 과립을 함유하는 캡슐은 탄산칼슘을 함유하는 큰 캡슐내에 놓일 수 있다.
탄산칼슘을 대신하여 또는 그와 병용하여 완충제가 사용될 수 있음을 숙지해야만 한다. 사용된 완충액은 조성물의 투여당 적어도 약 5 mEq의 양으로 존재하며, 바람직한 범위는 7.5 내지 15 mEq이다. 예를 들면, 중탄산나트륨은 탄산칼슘 및 기타의 제산제 (예컨대, 마그네슘 또는 알루미늄 염)보다 바람직할 수 있는데, 그 이유는 다수의 경우에서 중탄산나트륨이 위 pH를 보다 신속하게 낮추기 때문이다.
포뮬레이션 39: 급속방출형 및 지연방출형 양성자 펌프 억제제와 제산제의 배합
내부 코어:오메프라졸 장용피성 과립 또는 장용피성 정제 10 또는 20mg (또는 동일한 투여량의다른 양성자 펌프 억제제)
외부 상:
오메프라졸 분말 10 또는 20mg (또는 동일한 투여량의다른 양성자 펌프 억제제)
탄산칼슘 분말 1000 mg
외부상의 성분을 균일하게 혼합한다. 과립 또는 정제에 대한 장용피가 실질적으로 완전한 상태로 유지되도록 당업계에 공지된 바와 같이 내부 코어를 생산한다. 본원에 기재된 바와 같이 그리고 당업계에 공지된 바와 같이 외부 상을 내부 코어에 결합한다.
포뮬레이션 40: 씹을 수 있는 연질의 양성자 펌프 억제제-완충액 제형
탄산칼슘 500 내지 1000 mg, 옥수수 시럽, 설탕, 초콜렛, 탈지유, 코코아 버터, 염, 콩 레시틴, 글리세릴 모노스테아린산염, 착향제 (즉, 카라멜), 가나기난, 및 인산나트륨을 포함하는, 오메프라졸 10 또는 20 mg (또는 동일한 투여량의 다른 양성자 펌프 억제제)를 씹을 수 있는 연질의 제산제 정제 (즉, Viactiv®)의 성분들과 배합한다. 비타민 D3 및/또는 K1역시 첨가할 수 있다. 최종의 씹을 수 있는 정제를 위산 관련 질환을 위해 매일 1회 내지 3회 환자에게 투여한다.
본원의 모든 포뮬레이션의 경우에, 당업계에 공지된 바와 같이 복합 투여를 비례적으로 조제할 수 있다. 본 발명은 예시적인 방식으로 기재되었으며, 사용된 용어는 제한을 가하기 보다는 기술의 특성상 적시한 것으로 이해할 것이다. 본원에 언급된 모든 환자 및 기타의 참고문헌은 그의 전체가 본원에서 참조로 인용된다. 상기 교시에 비추어 볼때, 본원 발명의 다양한 변형, 동등물, 및 변경이 가해질 수 있다는 것은 자명하다. 따라서, 본원 발명은 구체적으로 기재된 바의 것 이외에 첨부된 청구범위내에서 실행될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (80)

  1. 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 함유하는, 피검자에게 투여하기 위한 고형의 약학적 조성물을 제공하는 단계; 및
    약학적 조성물을 피검자에게 투여함으로써, 조성물이 위의 위액과 접촉하여 혈청에 대한 양성자 펌프 억제제의 흡수를 완충제 부재시 양성자 펌프 억제제의 흡수보다 많은 양으로 증가시키는 단계를 포함하는, 피검자의 혈청에 대한 양성자 펌프 억제제의 흡수를 증가시키는 방법으로서,
    여기서 완충제는 위의 위액 pH를 위액내 양성자 펌프 억제제의 산 분해를 억제하는 pH까지 증가시킴으로써, 약동학적 검사 상 측정가능한 혈청내 농도를 제공하기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는, 피검자의 혈청에 대한 양성자 펌프 억제제의 흡수를 증가시키는 방법.
  2. 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 함유하는 고형의 약학적 조성물을 피검자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 피검자에서의 산 관련 위장 질환을 치료하는 방법으로서,
    여기서 완충제는 위 내용물 pH를 위내 양성자 펌프 억제제의 산 분해를 억제하는 pH까지 증가시키고, 완충제 부재시 양성자 펌프 억제제의 흡수보다 많은 양의 양성자 펌프 억제제가 피검자의 혈청에 흡수되도록 하기에 충분한 양이고; 혈청에 흡수되는 양성자 펌프 억제제의 양은 질환을 치료하기에 치료요법적으로 효과적인것을 특징으로 하는, 치료가 필요한 피검자에서의 산 관련 위장 질환을 치료하는 방법.
  3. 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 함유하는, 고도의 산성 pH를 갖는 흡수 풀에 즉시 방출하기 위한 경구 제형의 약학적 조성물을 피검자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 피검자에서의 산 관련 위장 질환을 치료하는 방법으로서,
    여기서 완충제는 피검자의 흡수 풀 pH를 위내 양성자 펌프 억제제의 산 분해를 억제하는 pH까지 증가시키고, 완충제 부재시 양성자 펌프 억제제의 흡수보다 많은 양의 양성자 펌프 억제제가 흡수 풀에서 피검자의 혈청으로 흡수되도록 하기에 충분한 양이고;
    양성자 펌프 억제제는 피검자에 대한 경구 투여후의 혈청내에 측정가능한 혈청내 농도가 달성되기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는, 치료가 필요한 피검자에서의 산 관련 위장 질환을 치료하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 섭취후 약 15분내에 약 0.15 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 양으로 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 섭취후 약 15분 내지 약1시간에 약 0.15 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 양으로 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 섭취후 약 15분 내지 약 1.5 시간에 약 0.15 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 양으로 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 섭취후 약 15분내에 약 0.1 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 양으로 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 섭취후 약 15분 내지 약 1.5 시간에 약 0.1 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 양으로 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 경구, 비위장, 및 위 튜브로 구성된 그룹에서 선택된 경로를 통해 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 정제, 캡슐, 분말, 현탁정, 비등정 또는 비등캡슐, 과립, 및 수성 매개체와 상기 물질을 임의로혼합함으로써 제조한 액체로 구성된 그룹에서 선택된 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 장용피성 양성자 펌프 억제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청에 흡수되는 양성자 펌프 억제제의 양이 십이지장궤양 질환, 위궤양 질환, 위식도 역류 질환, 미란성 식도염, 경증 반응 증후성 위식도 역류 질환, 병리학적 위장성 과도분비 질환, 졸링거 엘리슨 증후군, 및 산 소화불량으로 구성된 그룹에서 선택된 산 관련 위장성 증상을 치료하기에 치료요법적으로 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 및 레미노프라졸, 또는 이들의 거울상이성질체, 이성질체, 유도체, 자유 염기, 또는 이들의 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 5 mg 내지 약 300 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 10 mg 내지 약 100 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 15 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 20 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 30 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 40 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 80 mg 내지 약 120 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제의 양이 양성자 펌프 억제제의 mg당 약 0.1 mEq 내지 약 2.5 mEq인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제의 양이 약 10 mEq 내지 약 70 mEq인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제의 양이 적어도 10 mEq인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제의 양이 약 20 mEq 내지 약 40 mEq인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제가 탄산칼슘과 중탄산나트륨의 배합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제가 IA족 금속의 중탄산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제가 수산화마그네슘, 젖산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 또는 규산마그네슘 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제가 아세트산칼슘, 글리세로인산칼슘, 염화칼슘, 수산화칼슘, 젖산칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 또는 기타 칼슘염 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제가 중탄산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 중탄산나트륨의 양이 약 250 mg 내지 약 4000 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 중탄산나트륨의 양이 약 1000 mg 내지 약 1680 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 중탄산나트륨의 양이 적어도 약 700 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제1항 내지 제3항, 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제가 탄산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 탄산칼슘의 양이 약 250 mg 내지 약 4000 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 탄산칼슘의 양이 약 500 mg 내지 약 1000 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제33항에 있어서, 탄산칼슘의 양이 적어도 약 700 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정제, 분말, 현탁정, 저작정, 캡슐, 비등산, 비등정, 펠릿, 및 과립으로 구성된 그룹에서 선택된 제형인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 붕해제, 흐름 보조제, 윤활제, 보조제, 부형제, 착색제, 희석제, 습기제, 보존제, 또는 약학적으로 상용성인 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 아스파탐, 초콜렛, 루트 비어(root beer), 페퍼민트, 스피어민트, 또는 수박, 및 이들의 임의의 배합물을 포함하는 착향제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 양성자 펌프 억제제와 완충제를 혼합하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법으로서,
    여기서 피검자에게 경구 투여시에, 완충제는 피검자의 흡수 풀 pH를 양성자 펌프 억제제의 산 분해를 억제하는 pH까지 증가시키고, 완충제 부재시 양성자 펌프 억제제의 흡수보다 많은 양의 양성자 펌프 억제제가 흡수 풀에서 피검자의 혈청으로 흡수되도록 하기에 충분한 양이고;
    양성자 펌프 억제제는 피검자에 대한 경구 투여후의 피검자의 혈청내에 측정가능한 혈청내 농도가 달성되기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  42. 제41항에 있어서, 완충제의 양이 조성물 투여후 약 15분내에 약 0.15 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  43. 제41항에 있어서, 완충제의 양이 조성물 투여후 약 15분 내지 약 1시간에 약0.15 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  44. 제41항에 있어서, 완충제의 양이 조성물 투여후 약 15분 내지 약 1.5시간에 약 0.15 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  45. 제41항에 있어서, 완충제의 양이 조성물 투여후 약 15분내에 약 0.1 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  46. 제41항에 있어서, 완충제의 양이 조성물 투여후 약 15분 내지 약 1.5시간에 약 0.1 ㎍/ml 이상인 양성자 펌프 억제제의 측정가능한 혈청내 농도를 달성하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  47. 제41항에 있어서, 조성물을 경구, 비위장, 및 위 튜브로 구성된 그룹에서 선택된 경로를 통해 투여하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  48. 제41항에 있어서, 약학적 조성물이 정제, 캡슐, 분말, 현탁정, 비등정 또는비등캡슐, 과립, 및 수성 매개체와 상기 물질을 임의로 혼합함으로써 제조한 액체로 구성된 그룹에서 선택된 형태인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  49. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 장용피성인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  50. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 산 민감성인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  51. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 파리프라졸, 및 레미노프라졸, 또는 이들의 거울상이성질체, 이성질체, 유도체, 자유 염기, 또는 이들의 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  52. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 5 mg 내지 약 300 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  53. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 10 mg 내지 약 100 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  54. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 15 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  55. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 20 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  56. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 30 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  57. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 40 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  58. 제41항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 약 80 mg 내지 약 120 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  59. 제41항에 있어서, 완충제의 양이 양성자 펌프 억제제의 mg당 약 0.1 mEq 내지 약 2.5 mEq인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  60. 제41항에 있어서, 완충제의 양이 약 10 mEq 내지 약 70 mEq인 것을 특징으로하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  61. 제41항에 있어서, 완충제의 양이 적어도 10 mEq인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  62. 제41항에 있어서, 완충제의 양이 약 20 mEq 내지 약 40 mEq인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  63. 제41항에 있어서, 완충제가 탄산칼슘과 중탄산나트륨의 배합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  64. 제41항에 있어서, 완충제가 IA족 금속의 중탄산염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  65. 제41항에 있어서, 완충제가 수산화마그네슘, 젖산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 또는 규산마그네슘 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  66. 제41항에 있어서, 완충제가 아세트산칼슘, 글리세로인산칼슘, 염화칼슘, 수산화칼슘, 젖산칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 또는 기타 칼슘염 중적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  67. 제41항에 있어서, 완충제가 중탄산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  68. 제67항에 있어서, 중탄산나트륨의 양이 약 250 mg 내지 약 4000 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  69. 제67항에 있어서, 중탄산나트륨의 양이 약 1000 mg 내지 약 1680 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  70. 제67항에 있어서, 중탄산나트륨의 양이 적어도 약 800 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  71. 제41항에 있어서, 완충제가 탄산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  72. 제71항에 있어서, 탄산칼슘의 양이 약 250 mg 내지 약 4000 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  73. 제71항에 있어서, 탄산칼슘의 양이 약 500 mg 내지 약 1000 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  74. 제71항에 있어서, 탄산칼슘의 양이 적어도 약 800 mg인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  75. 제41항에 있어서, 조성물이 정제, 분말, 현탁정, 저작정, 캡슐, 비등산, 비등정, 펠릿, 및 과립으로 구성된 그룹에서 선택된 제형인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  76. 제41항에 있어서, 조성물이 붕해제, 흐름 보조제, 윤활제, 보조제, 부형제, 착색제, 희석제, 습기제, 보존제, 또는 약학적으로 상용성인 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  77. 제41항에 있어서, 피검자가 산 관련 위장 질환을 가진 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  78. 제77항에 있어서, 질환이 십이지장궤양 질환, 위궤양 질환, 위식도 역류 질환, 미란성 식도염, 경증 반응 증후성 위식도 역류 질환, 병리학적 위장성 과도분비 질환, 졸링거 엘리슨 증후군, 및 산 소화불량으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  79. 제41항에 있어서, 조성물이 아스파탐, 초콜렛, 루트 비어, 페퍼민트, 스피어민트, 또는 수박, 및 이들의 임의의 배합물을 포함하는 착향제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
  80. 제41항에 있어서, 조성물을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 조성물 제조 방법.
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