JP2005519901A - 新規の置換ベンゾイミダゾール剤形とそれを使用する方法 - Google Patents

新規の置換ベンゾイミダゾール剤形とそれを使用する方法 Download PDF

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Abstract

本明細書に開示するのは、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）及び緩衝剤を製剤的に許容される担体に含んでなる医薬組成物を利用して胃酸障害を治療するための方法、キット、組合せ、及び組成物である。

Description

本発明は、置換ベンゾイミダゾールのプロトンポンプ阻害剤を含んでなる医薬調製物に関する。
発明の背景
オメプラゾールは、置換ベンゾイミダゾールの５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールであり、胃酸分泌を阻害する。オメプラゾールは、抗コリン作用もＨ２ヒスタミンアンタゴニスト作用も示さない、プロトンポンプ阻害薬、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）と呼ばれる抗分泌性化合物の群に属する。この群の薬物は、胃の胃壁細胞の分泌表面でのＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ酵素系（プロトンポンプ）の特異的な阻害により胃酸分泌を抑制する。
典型的には、オメプラゾール、ランソプラゾール、及び他のプロトンポンプ阻害薬は、腸溶外皮の固形剤形（遅延放出性のカプセル剤又は錠剤のいずれかとして）においてか又は静脈内溶液剤として（復元用の製品として）製剤化され、活動性の十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、重症びらん性食道炎、不良応答症候性の胃食道逆流症、及びゾリンジャー・エリソン症候群のような病理学的な過分泌状態の短期治療に処方される。これらの状態は、酸及びペプシン（攻撃因子と呼ばれる）の産生と粘液、重炭酸塩、及びプロスタグランジン（防御因子と呼ばれる）の産生間の不均衡により引き起こされる。これらの上記状態は、健常者でも重篤な疾患の患者でも共通して起こり、重大な上部胃腸管の出血を伴う場合がある。
Ｈ２アンタゴニスト、制酸薬、及びスクラルファートは、一般に、上記の状態に関連した疼痛及び合併症を最小化するために投与される。これらの薬物には、その使用に関連した特定の欠点がある。これらの薬物の中には、上記の状態の治療に完全には有効でない、及び／又は、精神錯乱、便秘、下痢、及び血小板減少症のような副作用を生じるものがある。ラニチジン及びシメチジンのようなＨ２アンタゴニストは、特にＮＰＯ患者において、相対的に高額な治療の様式であり、薬物の連続した静脈内注入のために自動注入ポンプの使用をしばしば必要とする。
重大な生理学的ストレスのある患者は、ストレス関連性胃粘膜損傷と後続の上部胃腸管出血のリスクがある（Marrone and Silen,「急性胃粘膜病変の病理形成、診断及び治療（Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of Acute Gastric Mucosa Lesions）」Clin Gastroenterol 13: 635-650 (1984)）。ストレス関連性粘膜損傷の発症に明らかに関連があるとされてきた危険因子は、機械的換気、凝固障害、広範囲の熱傷、頭部損傷、及び臓器移植である（Zinner et al.,「集中治療ユニットの患者における胃腸管出血の予防（The Prevention of Gastrointestinal Tract Bleeding in Patients in an Intensive Care Unit）」, Surg. Gynecol. Obstet., 153: 214-220 (1981); Larson et al.,「重篤な頭部損傷に対する胃の応答（Gastric Response to Severe Head Injury）」, Am. J. Surg. 147: 97-105 (1984); Czaja et al.,「熱傷後の急性胃十二指腸疾患：発症及び自然経過の内視鏡による評価（Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History）」, N Engl. J. Med, 291: 925-929 (1974); Skillman et al.,「呼吸不全、低血圧症、敗血症、及び黄疸：急性ストレス潰瘍形成からの致死性出血に関連した臨床症候群（Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated with Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration）」, Am. J. Surg., 117: 523-530 (1969); 及び Cook et al.,「重症患者における胃腸出血の危険因子（Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients）」, N. Engl. J. Med., 330: 377-381 (1994)）。集中治療ユニットの重症患者にはこれらの因子の１以上がしばしば見出される。最近のコホート研究では、酸−塩基傷害、多発性外傷、重度の高血圧症、大手術、多数の手術処置、急性腎不全、敗血症、及び昏睡のようなこれまでに同定された他の危険因子が検討されている（Cook et al.,「重症患者における胃腸出血の危険因子（Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients）」, N. Engl. J. Med., 330: 377-381 (1994)）。リスクのタイプに関わらず、ストレス関連性粘膜傷害は、重大な疾患と死をもたらす。１以上の危険因子があって未処置のままである患者の少なくとも２０％で臨床的に重大な出血が起こる（Martin et al.,「連続した静脈内シメチジン注入は、肺炎を促進することなくストレス関連性の上部胃腸出血を減少させる（Continuous Intravenous Cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia）」, Crit. Care Med., 21: 19-39 (1993)）。出血するヒトのうち、ほぼ１０％が手術（通常、胃切除術）を必要とし、死亡率は３０％〜５０％と報告されている（Czaja et al.,「熱傷後の急性胃十二指腸疾患：発症及び自然経過の内視鏡による評価（Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History）」, N Engl. J. Med, 291: 925-929 (1974); Peura and Johnson,「集中治療ユニットの患者における胃十二指腸粘膜病変の予防及び治療のためのシメチジン（Cimetidine for Prevention and Treatment of Gastroduodenal Mucosal Lesions in Patients in an Intensive Care Unit）」, Ann Intern Med., 103: 173-177 (1985)）。手術を必要としないヒトは、多量の輸血と長期の入院をしばしば必要とする。ストレス関連性の上部胃腸出血の予防は、重要な臨床目標である。
オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））及び他のプロトンポンプ阻害剤は、胃酸分泌の最終の共通経路である、胃壁細胞のＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを阻害することによって胃酸産生を低下させる（Fellenius et al.,「置換ベンゾイミダゾールは、Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを遮断することによって胃酸分泌を阻害する（Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking H+, K+-ATPase）」, Nature, 290: 159-161 (1981); Wallmark et al.,「胃酸分泌と胃のＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ活性の間の相関性（The Relationship Between Gastric Acid Secretion and Gastric H+, K+-ATPase Activity）」, J. Biol. Chem., 260: 13681-13684 (1985); Fryklund et al.,「Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ遮断後の胃壁細胞の機能及び構造（Function and Structure of Parietal Cells After H+, K+-ATPase Blockade）」, Am. J. Physiol., 254 (3 PT 1); G399-407 (1988)）。
プロトンポンプ阻害薬は、以下に例示するように、置換ベンゾイミダゾールとピリジン管の間の架橋中にスルフィニル基を含有する。
Figure 2005519901
中性のｐＨで、オメプラゾール、ランソプラゾール、及び他のプロトンポンプ阻害薬は、化学的に安定で、脂溶性で、阻害活性のない弱塩基である。これらの中性の弱塩基が血液から胃壁細胞に達し、分泌毛細管中へ拡散すると、そこで薬物はプロトン化され、それにより捕捉される。プロトン化した薬剤は転位してスルフェン酸とスルフェンアミドを生じる。スルフェンアミドは、膜貫通Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの細胞外（管腔）ドメイン中の必須部位でスルフヒドリル基と共有的に相互作用する（Hardman et al.,「グッドマン・ギルマンの治療薬の薬理学的基礎（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」907頁（第９版、1996年））。故に、オメプラゾールとランソプラゾールはプロドラッグであり、有効になるには活性化されなければならない。プロトンポンプ阻害薬の効果の特異性はまた、（ａ）Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの選択分布；（ｂ）反応性阻害薬の産生を触媒するための酸性条件の必要性；及び（ｃ）プロトン化薬物及びカチオン性スルフェンアミドが酸性毛細管の内部と標的酵素の近傍に捕捉されることに依存する（Hardman et al., 1996）。
オメプラゾールとランソプラゾールは、ゼラチンカプセル中の腸溶外皮の顆粒剤として経口投与に利用可能である。ラベプラゾールやパントプラゾールのような他のプロトンポンプ阻害薬は、腸溶外皮の剤形として供給される。先行技術の腸溶剤形が利用されてきたのは、それらが酸に不安定であるためであり、従って、これらの薬物は吸収に先立って低ｐＨの胃酸へ曝露されないことが重要である。これらの薬物はアルカリ性のｐＨで安定であるが、それらは、ｐＨが低下すると（例えば、胃酸により）速やかに分解される。故に、マイクロ被包化や腸溶コーティングが分解されると（例えば、液体を調合する摩砕、又はカプセル剤を噛むこと）、先行技術の剤形は胃内の胃酸による分解に曝露されることになる。
静脈内の剤形や経口液体の剤形が米国にないため、救急の患者集団におけるオメプラゾール、ランソプラゾール及びラベプラゾールの試験及び使用は制限されてきた。Barie et al.,「難治性のストレス起因性胃粘膜出血へのオメプラゾールの療法的使用（Therapeutic Use of Omeprazole for Refractory Stress-induced Gastric Mucosal Hemorrhage）」, Crit. Care Med., 20: 899-901 (1992) は、多臓器不全の救急患者において胃腸出血を制御するために経鼻胃管を通して投与したオメプラゾール腸溶外皮ペレット剤の使用について記載した。しかしながら、こうしたペレット剤は、凝集してそうした管を詰まらせる場合があるので理想的ではなく、それらは、ペレット剤を嚥下し得ない患者には適さない（Am. J. Health-Syst Pharm 56: 2327-30 (1990)）。
オメプラゾールのようなプロトンポンプ阻害薬は、ストレス関連性粘膜損傷に関連した合併症への治療薬として、Ｈ２−アンタゴニスト、制酸薬、及びスクラルファートの使用に対して有利な代替物となる。しかしながら、その現行の形態（腸溶外皮顆粒剤又は腸溶外皮錠剤を含有するカプセル剤）では、重症患者、小児、高齢者、及び嚥下困難障害に罹患している患者のような、錠剤又はカプセル剤を嚥下することが不本意であるか又はできない患者へプロトンポンプ阻害薬を投与することは、困難であるか又は不可能な場合がある。故に、患者へ経腸的に搬送することができて、それにより現行の腸溶外皮固形剤形の欠点を伴わずにプロトンポンプ阻害薬の利益を提供する、プロトンポンプ阻害薬の溶液剤又は懸濁液剤を製剤化することは望ましいであろう。
オメプラゾールは、はじめて使用へ導入されたプロトンポンプ阻害薬であり、Ｋｉｍへの米国特許第５，２１９，８７０号により教示されるような直腸投与用に設計された製剤を生じる可溶性の塩基性アミノ酸中のポリエチレングリコール、ａｄｅｐｓ ｓｏｌｉｄｕｓ及びラウリル硫酸ナトリウムの混合物におけるような、多くの異なる態様において製剤化されている。
Ｂｅｒｇｌｕｎｄへの米国特許第５，３９５，３２３号（’３２３号）は、固形供給物由来の医薬品を患者への非経口投与用の製剤的に許容される液体型へ混合するためのデバイスを開示する。’３２３特許は、このデバイスに入れて通常の生理食塩水に溶かし、患者へ非経口的に注射するオメプラゾール錠剤の使用を開示する。このオメプラゾールの非経口注射のデバイス及び方法は、オメプラゾール溶液剤を腸溶生成物として提供するのではなく、このオメプラゾール溶液剤は疾患部位や罹患部位、つまり胃や上部胃腸管へ直接投与されるものでもなく、このオメプラゾール製剤では、本製剤の即時制酸効果が提供されない。
Ｌｏｖｇｒｅｎへの米国特許第４，７８６，５０５号は、オメプラゾールをアルカリ反応化合物とともに含有するか、又は錠剤製剤中のコア材料としてのアルカリ性化合物と場合により一緒にオメプラゾールのアルカリ塩を含有する医薬調製物を開示する。次いで、このコアは、腸溶外皮化される。炭酸のナトリウム塩のような物質から選択することができる、アルカリ性材料の使用は、各オメプラゾール粒子の周りに「ミクロｐＨ」を形成し、酸性ｐＨに対して高感受性であるオメプラゾールを保護するために使用される。次いで、この粉末混合物を腸溶外皮の小ビーズ、ペレット剤、錠剤へ製剤化し、慣用の製剤法によりカプセル中へロードすることができる。このオメプラゾールの製剤は、カプセル剤、錠剤又はペレット剤を嚥下することができない、及び／又は不本意であり得る患者へ経腸的に投与することができる非腸溶外皮オメプラゾール剤形を教示するものでも、オメプラゾールや他のプロトンポンプ阻害薬の溶液剤又は懸濁液剤を作製するために使用することができる慣用の形態を教示するものでもない。
いくつかの緩衝化オメプラゾールの経口溶液剤／懸濁液剤が開示されている。例えば、Pilbrant et al.,「オメプラゾールの経口製剤の開発（Development of an Oral Formulation of Omeprazole）」, Scand. J. Gastroent. 20 (Suppl. 108): 113-120 (1985) は、８ミリモルの重炭酸ナトリウムも含有する５０ｍｌの水中の微粉化オメプラゾール（６０ｍｇ）の懸濁液剤を教示する。この懸濁液剤は、以下のように投与された：少なくとも１０時間絶食した後で、５０ｍｌの水中の８ミリモルの重炭酸ナトリウムの溶液剤を患者に与えた。５分後、患者はこのオメプラゾール懸濁液剤を服用し、さらに５０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液でそれを胃へ流し込んだ。１０、２０及び３０分後に、さらに５０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液を投与した。
Anderson et al.,「オメプラゾールの様々な単回静脈内及び経口用量の薬物動態（Pharmacokinetics of Various Single Intravenous and Oral Doses of Omeprazole）」, Eur J. Clin. Pharmacol. 39: 195-197 (1990) は、ＰＥＧ４００、重炭酸ナトリウム及び水に溶かした１０ｍｇ、４０ｍｇ、及び９０ｍｇの経口オメプラゾールを開示する。希釈剤の容量が開示されていないので、オメプラゾールの濃度を決定することはできない。それでも、この参考文献から、オメプラゾール懸濁液剤と一緒に、及びその後で頻回用量の重炭酸ナトリウムが投与されたことは明らかである。
Anderson et al.,「健常被検者への単回及び反復経口投与後のオメプラゾールの薬物動態及びバイオアベイラビリティ（Pharmacokinetics and Bioavailability of Omeprazole After Single and Repeated Oral Administration in Healthy Subjects）」, Br. J. Clin. Pharmac. 29: 557-63 (1990) は、２０ｇのＰＥＧ ４００（比重＝１．１４）に溶かして、８ミリモルの重炭酸ナトリウムを含有する５０ｍｌの水で希釈した、２０ｍｇのオメプラゾールの経口使用を教示する。オメプラゾールを胃酸から保護するために、緩衝化溶液には、３００ｍｌの水中４８ミリモルの重炭酸ナトリウムを加えた。
Regardh et al.,「オメプラゾールのヒトにおける薬物動態：単回静脈内及び経口投薬の試験（The Pharmacokinetics of Omeprazole in Humans - A Study of Single Intravenous and Oral Doses）」, Ther. Drug Mon. 12: 163-72 (1990) は、この薬物をＰＥＧ ４００、水及び重炭酸ナトリウム（８ミリモル）に溶かした後で０．４ｍｇ／ｍｌの濃度にあるオメプラゾールの経口用量を開示する。このオメプラゾール溶液剤と同時に１００ｍｌの水中に１６ミリモルの重炭酸ナトリウムを含有する溶液を与えた。その投薬に続いて５０ｍｌの０．１６モル／Ｌ 重炭酸ナトリウム溶液を使用して胃腸管に流し込んだ。ＩＶ及び経口の両方の試験において、５０ｍｌの０．１６モル／Ｌ 重炭酸ナトリウムを投与５分前、投薬後１０、２０及び３０分に投与した。
Landahl et al.,「高齢の健常ボランティアにおけるオメプラゾールの薬物動態試験（Pharmacokinetics Study of Omeprazole in Elderly Healthy Volunteers）」, Clin. Pharmacokinetics 23 (6): 469-476 (1992) は、ＰＥＧ ４００、重炭酸ナトリウム及び水に溶かした４０ｍｇのオメプラゾールの経口用量の使用を教示する。この参考文献は、利用した最終濃度を開示していない。また、この参考文献は、オメプラゾール溶液剤の後で重炭酸ナトリウム（８ミリモル／Ｌと１６ミリモル／Ｌ）を頻回投与することを教示する。
Anderson et al.,「肝硬変患者における［１４Ｃ］オメプラゾールの薬物動態（Pharmacokinetics of [14C] Omeprazole in Patients with Liver Cirrhosis）」, Clin. Pharmacokinetics 24(1): 71-78 (1993) は、ＰＥＧ ４００、水及び重炭酸ナトリウムに溶かした４０ｍｇのオメプラゾールの経口投与を開示する。本参考文献は、この薬物の酸分解を防ぐために全部で４８ミリモルの重炭酸ナトリウムの前投薬、同時投薬及び後投薬の必要性を強調するが、投与したオメプラゾール溶液剤の最終濃度を教示していない。
Nakagawa, et al.,「ランソプラゾール：抗潰瘍剤、ランソプラゾール（ＡＧ−１７４９）の第Ｉ相試験（Lansoprazole: Phase I Study of Lansoprazole (AG-1749) Anti-ulcer Agent）」, J. Clin. Therapeutics & Med. (1991) は、１００ｍｌの重炭酸ナトリウムに懸濁した３０ｍｇのランソプラゾールの経口投与を教示するが、これは経鼻胃管を通して患者へ投与された。
上記の参考文献に記載の緩衝化オメプラゾール溶液剤は、いずれも経口投与され、この経口用量を摂取することができる健常被検者へ投与された。これらの試験のいずれにおいても、ｐＨ緩衝剤としての重炭酸ナトリウムを含む溶液にオメプラゾールを懸濁し、酸感受性のオメプラゾールを投与の間に保護した。これらの試験のいずれでも、経口の投与経路により与えられるオメプラゾールの酸分解を防ぐには、オメプラゾール投与に先立つ、その間、そしてその後の重炭酸ナトリウムの反復投与が必要とされた。上記に引用した試験では、単回用量のオメプラゾールを経口投与するのに、３００ｍｌの水中の４８ミリモルもの重炭酸ナトリウムが摂取されねばならない。
上記に引用した先行技術の緩衝化オメプラゾール溶液剤は、反復投与による多量の重炭酸ナトリウムと多量の水の摂取を必要とする。このことは、オメプラゾールの酸分解を防ぐために必要とみなされてきた。上記の試験では、多量の重炭酸ナトリウムを伴う事前投薬及び事後投薬を利用して、病気の患者ではなくて基本的には健常なボランティアへ希釈緩衝化オメプラゾールが与えられた。
多量の重炭酸ナトリウムの投与は、少なくとも６つの重大な副作用をもたらす場合があり、それはオメプラゾールの患者における効力を劇的に低下させ、患者の健康全般を低下させる場合がある。第一に、上記の投薬プロトコールの流量は、オメプラゾールの頻回用量を受けねばならない病気又は重症の患者に決して適していない。多量（の重炭酸ナトリウム）は、胃の膨張をもたらし、重症患者においては胃内容物の吸引のような合併症の可能性を高めることになる。
第二に、重炭酸塩が通常胃で中和されるか又は吸収されてげっぷを生じるので、胃食道逆流のある患者は、げっぷにより胃酸の上方運動が引き起こされる場合があるので、その逆流症を増悪又は悪化させる場合がある（Goodman AG. et al.「治療薬の薬理学的基礎（The Pharmacologic Basis ob Therapeutics）」（ニューヨーク、９０７頁（１９９０年）中、Brunton, 「胃の酸度の制御と消化性潰瘍の治療用の薬剤（Agents for the Control of Gastric Acidity and Treatment of Peptic Ulcers）」）。
第三に、高血圧や心不全のような状態の患者は、標準的には、過剰のナトリウムの取込みを避けるように忠告される。その高血圧状態の悪化又は増悪を引き起こす場合があるからである（Brunton, 同上）。多量の重炭酸ナトリウムの摂取は、この忠告に反している。
第四に、救急疾患に典型的に随伴する数多くの状態がある患者は、過剰な重炭酸ナトリウムの摂取を避けるべきである。なぜなら、それにより代謝アルカローシスが引き起こされ、患者の状態の重篤な悪化をもたらす場合があるからである。
第五に、過剰な制酸薬（重炭酸ナトリウムのような）の摂取は、重篤な副作用を生じる薬物相互作用をもたらす場合がある。例えば、胃及び尿のｐＨを改変させることによって、制酸薬は、薬物の溶解及び吸収の速度、バイオアベイラビリティ、及び腎消失を改変させる場合がある（Brunton, 同上）。
第六に、先行技術の緩衝化オメプラゾール溶液では重炭酸ナトリウムの長期投与が必要とされるので、患者が先行技術の処方に従うことが難しくなる。例えば、Pilbrant et al は、少なくとも１０時間絶食した被検者へ、５０ｍｌの水中８ミリモルの重炭酸ナトリウムの溶液を投与することを求める経口オメプラゾールの投与プロトコールを開示する。５分後、被検者は、やはり８ミリモルの重炭酸ナトリウムを含有する５０ｍｌの水中の６０ｍｇのオメプラゾールの懸濁液を摂取する。これをさらに５０ｍｌの８ミリモル重炭酸ナトリウム溶液で流し込む。このオメプラゾール用量の摂取から１０分後、被検者は５０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液（８ミリモル）を摂取する。これをオメプラゾールの投薬後２０分と３０分に繰り返すことで、単回オメプラゾール用量につき全部で４８ミリモルの重炭酸ナトリウムと３００ｍｌの水が被検者に摂取される。この処方は一部の患者にとって危険であるかもしれない過剰量の重炭酸塩及び水の摂取を必要とするだけでなく、健常な患者でさえこの処方に従うことはありそうにない。
薬物投与の複雑なスケジュールに従うことを求められる患者が服薬不履行となるのは文献によく知られているので、先行技術の緩衝化オメプラゾール溶液の効力は、服薬不履行により低下することが予測される。服薬履行性（コンプライアンス）は、１日につき１回又は２回（通常、朝と晩）用量の医薬品というスケジュールから逸脱することを患者が求められる場合、顕著に低下することがわかっている。多数の工程、異なる薬物（重炭酸ナトリウム単独に対して、重炭酸塩溶液＋オメプラゾール＋ＰＥＧ ４００）、及び全体のオメプラゾール処方の各段階間の特定の時間配分という投与プロトコールを有効な結果を達成するために必要とする先行技術の緩衝化オメプラゾール溶液の使用が、現行の薬物コンプライアンス理論と人間の性質の両方の対極にあるのは明らかである。
先行技術（Pilbrandt et al., 1985）は、緩衝化オメプラゾール懸濁液が、その初期力価の９９％を維持しながら、冷蔵庫の温度で１週間、急速冷凍で１年間保存することができることを教示する。室温で、又は冷蔵庫において先行技術を超える期間の間、初期力価の９９％を維持しながら保存することができるオメプラゾールや他のプロトンポンプ阻害薬の溶液又は懸濁液を有することは望ましいであろう。さらに、室温での改善された保存寿命、より低い製造コスト、より廉価な運送コストという利点を付与し、保存するのがより廉価である固体形態で供給される、本発明のオメプラゾール溶液／懸濁液を即座に調製するのに利用することができるオメプラゾール及び重炭酸塩の形態を有することは有利であろう。
故に、Ｈ２受容体アンタゴニスト、制酸薬、及びスクラルファートの副作用プロフィールを伴わずに上記の状態を治療する費用効率のよい手段を提供するプロトンポンプ阻害薬の製剤を有することは望ましいであろう。さらに、調製することや、錠剤やカプセル剤のような固形剤形を摂取することができない患者へ投与することが簡便であり、速やかに吸収されて、液体型か又は固体型として経口又は経腸で搬送することができるプロトンポンプ阻害薬の製剤を有することは望ましいであろう。この液体製剤は、経鼻胃管や他の同様の管のような留置管を詰まらせず、搬送時にすぐに制酸薬として作用することが望ましい。
さらに、プロトンポンプ阻害薬の薬理活性の相乗因子又はエンハンサーを有することは有利であろう。出願人は、プロトンポンプ阻害剤がその効果をＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼに及ぼすことができるのは、胃壁細胞が活動しているときだけであることを理論づけた。従って、出願人は、以下に論じるように、胃壁細胞アクチベーターを同定し、これを投与してプロトンポンプ阻害薬の活性を相乗的に亢進させる。
さらに、先行技術のプロトンポンプ阻害薬の静脈内剤形は、経口型より多い用量でしばしば投与される。例えば、成人の経口用量が２０〜４０ｍｇ／日であるのに対し、典型的なオメプラゾールの成人ＩＶ用量は、１００ｍｇ／日より多い。所望の薬理効果を達成するのに多量のＩＶ用量が必要となるのは、経口物質を口から服用しない（口からの摂取禁止）患者へＩＶ用量を与える間、胃壁細胞の多くが休止期にあり（ほとんど不活性）、故に、阻害すべき活動性（分泌毛細管の膜へ挿入される）Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼがほとんどないと考えられるからである。ＩＶに必要な薬物の量の経口用量に対する明らかな格差の故に、有意により少ない薬物で済むＩＶ投与の組成物及び方法を有することは大変有利であろう。
発明の要約と利点
本発明により上記の利点及び目的を達成する。本発明は、プロトンポンプ阻害剤と少なくとも１つの緩衝剤を含んでなる経口の溶液剤／懸濁液剤を提供する。プロトンポンプ阻害剤は、Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害活性を有して酸に不安定であるどの置換ベンゾイミダゾール化合物であってもよい。あるいは、本組成物は、散剤、錠剤、懸濁錠剤、チュワブル錠剤、カプセル剤、２パート錠剤若しくはカプセル剤、発泡性散剤、発泡性錠剤、ペレット剤及び顆粒剤として製剤化してもよい。こうした剤形は、有利にも、腸溶コーティングや遅延又は持続放出の搬送機序がなく、プロトンポンプ阻害剤と、酸分解に抗してプロトンポンプ阻害剤を保護する少なくとも１つの緩衝剤を含む。液体及び乾燥の両剤形には、さらに、消泡剤、胃壁細胞アクチベーター及び芳香剤が含まれる場合がある。
別の態様において、腸溶外皮性又は遅延放出性のプロトンポンプ阻害剤の制酸薬との組合せを含んでなる経口剤形が開示される。こうした形態は、非腸溶外皮性プロトンポンプ阻害剤を随意に含んでよい。
本発明の乾燥剤形を利用するキットも本明細書に開示され、この乾燥剤形からの液体組成物の容易な調製のために提供される。
本発明によれば、本明細書に開示される医薬組成物及び／又は剤形を患者へ経口投与することによって胃酸障害を治療する方法がさらに提供される。
さらに、本発明は、少なくとも１つの胃壁細胞アクチベーターをプロトンポンプ阻害剤の静脈内投与の前、その間、及び／又はその後に患者へ経口投与する、静脈内投与されるプロトンポンプ阻害剤の薬理活性を亢進させる方法に関する。
最後に、本発明は、個別のプロトンポンプ阻害剤に望ましい緩衝剤の種類及び量を最適化する方法に関する。
本発明の他の利点は、以下の詳細な説明を参考にして、付帯の図面に関連して考察するときより理解されるにつれて、容易に理解されよう。
発明の詳細な説明
Ｉ．序論
本発明は、胃腸の障害又は疾患を発症するリスク、又は胃腸の障害又は疾患に付随するか又は関連する症状をその必要な被検者において治療する、予防する、又はそれを発症するリスクを抑制するための方法、キット、組合せ、及び組成物へ向けられる。
本発明は多くの異なる形態で具現化され得るが、本明細書ではいくつかの特定の態様について考察し、その開示は本発明の原理の例示として考察されるものであり、本発明を例示の態様に制限することは企図されていないと理解されたい。例えば、本発明は、本明細書では特にオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、又はレミノプラゾールに関連して例示されるが、他のどんなプロトンポンプ阻害剤も、所望されるならば、本明細書に記載される方法、キット、組合せ、及び組成物において、全体的又は部分的に、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、又はレミノプラゾールの代用になり得ると理解されよう。
本発明は、プロトンポンプ阻害剤の被検者の血清への吸収を高める方法を提供する。本方法は、被検者により経口投与及び摂取される、プロトンポンプ阻害剤及び緩衝剤を含んでなる固形の医薬組成物を被検者へ投与することを含む。投与時に、本組成物は、胃の胃液と接触し、それにより、緩衝剤の非存在下でのプロトンポンプ阻害剤の吸収より多い、プロトンポンプ阻害剤の血清への吸収を高める。本組成物中に存在する緩衝剤の量は、胃の胃液ｐＨを、プロトンポンプ阻害剤の胃の胃液中での酸分解を防ぐか又は阻害するｐＨまで高めて、測定可能な血清濃度のプロトンポンプ阻害剤が被検者の血清中へ吸収されるのことを可能にするのに十分である。プロトンポンプ阻害剤の濃度は、当業者に知られた薬物動態試験法を使用して決定することができる。
本発明はまた、プロトンポンプ阻害剤及び緩衝剤を含んでなる固形の医薬組成物を被検者へ経口投与することによって、胃腸障害を治療の必要な被検者において治療する方法を提供する。緩衝剤は、被検者の胃内容物のｐＨをプロトンポンプ阻害剤の胃における酸分解を防ぐか又は阻害するｐＨまで高めて、本組成物を被検者へ経口投与するときに、プロトンポンプ阻害剤の被検者の血清吸収を緩衝剤の非存在下でのプロトンポンプ阻害剤の血清吸収より多くするのに十分な量である。このようにして、治療に有効な量のプロトンポンプ阻害剤が被検者の血清へ吸収される。
本発明はまた、被検者の吸収プールへの即時放出用の経口剤形において医薬組成物を被検者へ経口投与することによって、酸関連性胃腸障害を治療の必要な被検者において治療する方法を提供する。本発明の１つの態様において、吸収プールは強酸性ｐＨである。本組成物は、プロトンポンプ阻害剤と緩衝剤を含む。緩衝剤は、被検者の吸収プールのｐＨをプロトンポンプ阻害剤の酸分解を防ぐか又は阻害するｐＨまで高めて、本組成物を被検者へ経口投与するときに、プロトンポンプ阻害剤の被検者の吸収プールから血清への吸収を、緩衝剤の非存在下でのプロトンポンプ阻害剤の吸収より多くするのに十分な量である。プロトンポンプ阻害剤の量は、組成物の経口投与後の被検者の血清においてプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成するのに十分である。
本発明はまた、被検者へ経口投与してプロトンポンプ阻害剤と緩衝剤を被検者の吸収プールへ即時放出するための医薬組成物を作製する方法を提供する。本発明の１つの態様において、吸収プールは強酸性ｐＨである。本方法は、プロトンポンプ阻害剤と緩衝剤を混合することを含む。緩衝剤は、プロトンポンプ阻害剤の吸収プール中での酸分解を防ぐか又は阻害するｐＨへ被検者の吸収プールのｐＨを高めて、本組成物を被検者へ経口投与するときに、プロトンポンプ阻害剤の被検者の吸収プールから血清への吸収を、緩衝剤の非存在下でのプロトンポンプ阻害剤の吸収より多くするのに十分な量である。プロトンポンプ阻害剤の量は、本組成物の経口投与後の被検者の血清において測定可能な血清濃度を達成するのに十分である。
本発明の１つの態様において、組成物は、組成物の投与後約１５分以内に約０．１μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する量で投与される。
本発明の別の態様において、組成物は、組成物の投与後約１５分〜約６時間で約０．１μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する量で被検者へ投与される。
本発明のさらに別の態様において、組成物は、組成物の投与後約１５分〜約１．５時間で約０．１５μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する量で被検者へ投与される。
本発明のなお別の態様において、組成物は、組成物の投与後約１５分以内に約０．２μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する量で被検者へ投与される。
ヒト治療に有用であること以外に、本発明はまた、哺乳動物、齧歯動物、等を含む、伴侶動物、珍奇動物及び農場動物の獣医学的治療にも有用である。１つの態様において、哺乳動物には、ウマ、イヌ、又はネコが含まれる。
本出願の目的では、用語「プロトンポンプ阻害薬」又は「ＰＰＩ」又は「プロトンポンプ阻害剤」は、Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの阻害薬として薬理活性を保有するあらゆる薬剤を意味する。本発明の方法、キット、組合せ、及び組成物に有用な一群のプロトンポンプ阻害剤には、Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの阻害薬のような薬理活性を保有する置換ベンゾイミダゾール化合物が含まれる。本発明の１つの態様において、プロトンポンプ阻害剤は酸感受性である。本発明の別の態様において、本方法、キット、組合せ、及び組成物に利用される置換ベンゾイミダゾール化合物には、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、又はレミノプラゾールが含まれる場合がある。本明細書に使用される「ＰＰＩ」又は「プロトンポンプ阻害薬」又は「プロトンポンプ阻害剤」の定義はまた、Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの阻害薬としての薬理活性を保有する薬剤が、所望されるならば、塩、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、プロドラッグ、誘導体、等の形態であってよいことを意味する場合があるが、但し、その塩、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は誘導体が薬理学的に適している、即ち、本方法、組合せ、キット、及び組成物において有効であることが条件である。置換ベンゾイミダゾール化合物とその塩、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、プロドラッグ、及び誘導体は、合成有機化学の当業者に知られて、例えば、J. March,「先端有機化学：反応、機序及び構造（Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure）」第４版（ニューヨーク：ウィリー・インターサイエンス、１９９２）により記載される標準法を使用して製造することができる。
本明細書においてさらに説明するように、プロトンポンプ阻害剤は、概して同じやり方でＡＴＰアーゼを阻害する。初回力価や相対力価の違いは、主に、親化合物の酸不安定性の違いによる。
１つの態様において、本発明の治療薬剤は、単一の医薬組成物としても、独立した多数の医薬剤形としても製剤化してよい。本発明による医薬組成物には、経口、直腸、頬内（例えば、舌下）、又は非経口（例えば、静脈内）投与に適したものが含まれるが、いずれの場合でも、最も適した経路は、治療される状態の本質及び重篤性と使用される特別な化合物の性質に依存するものである。こうした剤形には、限定されないが、錠剤、散剤、懸濁錠剤、チュワブル錠剤、カプセル剤、発泡性散剤、発泡性錠剤、ペレット剤、又は顆粒剤が含まれる。
本発明の１つの態様において、組成物は、プロトンポンプ阻害剤の乾燥製剤、又は溶液剤及び／又は懸濁液剤を含む。本明細書に使用される用語「懸濁液剤」及び「溶液剤」は、相互に交換可能であり、水性媒体中の置換ベンゾイミダゾールの溶液剤及び／又は懸濁液剤を概して意味する。こうした乾燥製剤、溶液剤及び／又は懸濁液剤はまた、例えば、懸濁剤（例えば、ガム、キサンタン、セルロース類、及び糖）、湿潤剤（例えば、ソルビトール）、可溶化剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧ及びプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎ類、Ｔｗｅｅｎ類、及びセチルピリジン）、保存剤、抗酸化剤（例えば、パラベン、及び、ビタミンＥ及びＣ）、固化防止剤、コーティング剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、安定化剤、抗微生物剤、抗真菌若しくは抗菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸）、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム）、増粘剤（例えば、メチルセルロース）、芳香剤（例えば、チョコレート、タルマンチン（thalmantin）、アスパルテーム、ルートビアー又はスイカ、又はｐＨ７〜９で安定な他の芳香剤）、消泡剤（例、シメチコン、Ｍｙｌｉｃｏｎ（登録商標））、崩壊剤、流動補助剤、滑沢剤、アジュバント、賦形剤、着色剤、希釈剤、加湿剤、保存剤、製剤適合性の担体、又は胃壁細胞アクチベーターも含んでよい。
１つの態様において、本発明は、プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤、及び随意に胃壁細胞アクチベーターを含んでなる医薬組成物に関する。本発明のプロトンポンプ阻害薬は、プロトンポンプ阻害剤を利用する状況に応じて、腸溶外皮化してもしなくても、持続若しくは遅延放出性であってもなくてもよい。本発明の１つの態様において、プロトンポンプ阻害剤は、腸溶外皮化せず、持続性でも遅延放出性でもない。なお別の態様において、プロトンポンプ阻害剤は、腸溶外皮化するか、又は持続又は遅延放出性である。そして、別の態様において、本組成物は、腸溶外皮化プロトンポンプ阻害剤と非腸溶外皮化プロトンポンプ阻害剤の両方を含有する場合がある。こうした組成物が考慮されるのは、プロトンポンプ阻害剤の吸収プールへの即時放出が所望される場合だけでなく、延長された治療効果を提供するプロトンポンプ阻害剤の遅延放出が所望される場合もある。
なお別の実施例において、医薬製剤は、プロトンポンプ阻害剤の腸溶外皮化顆粒剤を１以上の緩衝剤（例、オメプラゾール２０ｍｇ顆粒剤＋５００ｍｇの重炭酸ナトリウム及び５００ｍｇの炭酸カルシウム）と固形剤形中で混合することによって調製される。経口投与時に、緩衝剤が胃のｐＨを上昇させると、腸溶コーティングの全部又は一部が胃液中で（例えば、十二指腸のより高いｐＨ環境中ではなく）溶け、オメプラゾールは、血流への吸収のための胃液中での即時放出に利用可能になる。本発明においては、この種の製剤の多くのバリエーション（即ち、より多いか又はより少ない量の阻害剤及び／又は緩衝剤）を利用することができる。
プロトンポンプ阻害剤の被検者への投与と吸収（又は静脈内への投与）の後で、薬剤は、血清を介して、胃壁細胞を含む身体の様々な組織及び細胞へ搬送される。どの理論にも束縛されることを企図しないが、研究が示唆するところでは、プロトンポンプ阻害剤が弱塩基の形態で非イオン化状態にあるとき、それは、胃壁細胞の細胞膜を含む生理学的な膜を自由に通過する。非イオン化プロトンポンプ阻害剤は、胃壁細胞の酸分泌部分である分泌毛細管へ移動すると考えられている。ひとたび分泌毛細管の酸性環境にあると、プロトンポンプ阻害剤は明らかにプロトン化（イオン化）され、その薬物の活性型へ変換される。一般に、イオン化されたプロトンポンプ阻害剤は膜不透過性であり、プロトンポンプのαサブユニット中のシステイン残基とジスルフィド共有結合を形成する。こうした活性型は、本明細書の「ＰＰＩ」、「プロトンポンプ阻害薬」又は「プロトンポンプ阻害剤」の定義に含まれる。
プロトンポンプ阻害剤は、個々の患者の臨床状態、投与の部位及び方法、投与のスケジュール、並びに医療実施者に知られた他の要因を考慮して、良好な医療行為に従って、投与及び投薬される。
本出願の目的では、用語「緩衝剤」又は「緩衝液」は、プロトンポンプ阻害剤とともに（例、その前、間、及び／又は後で）製剤化されるか又は搬送されるときに、投与されるプロトンポンプ阻害剤のバイオアベイラビリティを保存するのに十分なほどに、プロトンポンプ阻害剤の胃酸による酸分解を実質的に防ぐか又は阻害するように機能する、製剤的に適切なあらゆる弱塩基又は強塩基（及び、その混合物）を意味する。本発明の方法、キット、組合せ、及び組成物に有用な緩衝剤には、例えば、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、又はケイ酸マグネシウムのようなＩＡ族金属の重炭酸塩が含まれる。他の緩衝剤には、限定されないが、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、他のマグネシウム塩、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈物、アミノ酸及び緩衝剤の混合物、グリシン酸アルミニウム及び緩衝剤の混合物、アミノ酸の酸塩と緩衝剤の混合物、並びに、アミノ酸のアルカリ塩と緩衝剤の混合物が含まれる。本発明の方法、キット、組合せ、及び組成物に使用することができる他の緩衝剤には、限定されないが、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、並びに他のカルシウム塩が含まれる。上記のいずれの混合物も本発明の方法、キット、組合せ、及び組成物に使用してよい。
緩衝剤は、投与されるプロトンポンプ阻害剤のバイオアベイラビリティを保存し、プロトンポンプ阻害剤の治療効果を導き出す能力を保存するのに十分なほどに、プロトンポンプ阻害剤の胃酸による酸分解を実質的に防ぐか又は阻害するのに十分な量で投与される。故に、本発明の緩衝剤は、胃の生物学的流体の存在下にあるとき、これら生物学的流体のｐＨを、治療作用をもたらすのに充分な薬物のバイオアベイラビリティを達成するのに十分なだけ上昇させなければならない。
１つの態様において、緩衝剤は、本発明の方法、キット、組合せ、及び組成物に、１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤につき約０．０５ｍＥｑ〜約５．０ｍＥｑの量で存在する。本発明の別の態様において、緩衝剤は、１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤につき約０．１ｍＥｑ〜約２．５ｍＥｑの量で存在する。本発明のなお別の態様において、緩衝剤は、少なくとも１０ｍＥｑの量で存在する。本発明のなお別の態様において、緩衝剤は、約１０ｍＥｑ〜約７０ｍＥｑの量で存在する。さらに別の態様において、緩衝剤は、約２０ｍＥｑ〜約４０ｍＥｑの量で存在する。そして、本発明のなお別の態様において、緩衝剤の量は、組成物中の重量／重量に基づいて、プロトンポンプ阻害剤の約２０倍より多い量で存在する。
本発明の１つの態様において、緩衝剤は重炭酸ナトリウムであり、本方法、キット、組合せ及び組成物において、少なくとも２５０ｍｇの量で存在する。別の態様において、重炭酸ナトリウムは、少なくとも８００ｍｇの量で存在する。なお別の態様において、重炭酸ナトリウムは、約２５０ｍｇ〜約４０００ｍｇの量で存在する。そしてさらに別の態様において、重炭酸ナトリウムは、約１０００ｍｇ〜約１６８０ｍｇの量で存在する。
本発明の１つの態様において、緩衝剤は炭酸カルシウムであり、本方法、キット、組合せ及び組成物において、少なくとも２５０ｍｇの量で存在する。別の態様において、炭酸カルシウムは、少なくとも８００ｍｇの量で存在する。なお別の態様において、炭酸カルシウムは、約２５０ｍｇ〜約４０００ｍｇの量で存在する。そしてさらに別の態様において、炭酸カルシウムは、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する。
用語「有効量」は、当該技術分野で知られる考察に一致して、薬理効果又は治療効果（限定されないが、胃のｐＨを上昇させること、胃腸出血を抑えること、輸血の必要性を低下させること、生存率、より速やかな回復、胃壁細胞の活性化、及びＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害を向上させること、又は、諸症状や当業者により適切な測定項目として選択される他の指標の改善又は消失を含む）を不当な有害副作用を伴わずに導き出すのに有効なプロトンポンプ阻害剤又は他の薬剤の量を意味する。
用語「測定可能な血清濃度」は、投与後に血流へ吸収される治療薬剤の血清濃度（典型的には、血清１ｍｌ、１ｄｌ、又は１ｌあたりの治療薬剤のｍｇ、μｇ、又はｎｇで測定される）を意味する。例示すると、成人被検者の測定可能な血清濃度に対応する本発明のプロトンポンプ阻害剤の血清濃度は、約５ｎｇ／ｍｌより高い。本発明の別の態様において、成人の測定可能な血清濃度に対応するプロトンポンプ阻害剤の血清濃度は、約１０．０μｇ／ｍｌ未満である。本発明のなお別の態様において、成人の測定可能な血清濃度に対応するプロトンポンプ阻害剤の血清濃度は、約０．０１μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌである。そして、本発明のなお別の態様において、成人の測定可能な血清濃度に対応するプロトンポンプ阻害剤の血清濃度は、約０．２５μｇ／ｍｌ〜約２．５μｇ／ｍｌである。
本発明の１つの態様において、組成物は治療有効量で被検者へ投与される、即ち、組成物は、被検者の血清におけるプロトンポンプ阻害剤の治療有効量を、所望の治療効果を導き出す時間の間、達成する量で投与される。例示すると、絶食した（一般に、少なくとも１０時間絶食した）成人において、組成物は、組成物の投与後約５分から被検者の血清においてプロトンポンプ阻害剤の治療有効量を達成するように投与される。本発明の別の態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療有効量は、被検者の血清において、組成物の被検者への投与の時間から約１０分で達成される。本発明の別の態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療有効量は、被検者の血清において、組成物の被検者への投与の時間から約２０分で達成される。本発明のなお別の態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療有効量は、被検者の血清において、組成物の被検者への投与の時間から約３０分で達成される。本発明のなお別の態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療有効量は、被検者の血清において、組成物の被検者への投与の時間から約４０分で達成される。本発明の１つの態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療有効量は、被検者の血清において、組成物の被検者への投与の時間から約２０分〜約１２時間で達成される。本発明の別の態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療有効量は、被検者の血清において、組成物の被検者への投与の時間から約２０分〜約６時間で達成される。本発明のなお別の態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療有効量は、被検者の血清において、組成物の被検者への投与の時間から約２０分〜約２時間で達成される。本発明のさらに別の態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療有効量は、被検者の血清において、組成物の被検者への投与の時間から約４０分〜約２時間で達成される。そして、本発明のなお別の態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療有効量は、被検者の血清において、組成物の被検者への投与の時間から約４０分〜約１時間で達成される。
一般に、本発明の組成物は、投与後約１時間の期間にわたり被検者において少なくとも約１．０μｇ／ｍｌのプロトンポンプ阻害剤の平均血清濃度を提供するのに適した用量で投与される。本発明の考慮される組成物は、投与後約５分〜約２４時間の間隔にわたりプロトンポンプ阻害剤の医薬品としての治療効果を提供し、所望されるならば、１日１回又は１日２回の投与を可能にする。本発明の１つの態様において、組成物は、組成物の被検者への投与後約１０、２０、３０、又は４０分の間、被検者において少なくとも約１．０μｇ／ｍｌのプロトンポンプ阻害剤の平均血清濃度を提供するのに適した用量で投与される。
治療効果を導き出すのに必要な治療薬剤の量は、例えば、薬剤の血清中への吸収速度、薬剤のバイオアベイラビリティ、及び、薬剤のタンパク結合の量に基づいて実験的に決定することができる。しかしながら、ある特別な患者に特定の本発明の治療薬剤の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、被検者の年齢、体重、健康全般、性別、及び食事（例えば、被検者が絶食状態にあるか、又は摂食状態にあるかを含む）、投与の時間、排出の速度、薬物の組合せ、並びに治療される特別な障害の重症度と投与の形態に依存する。治療投与量は、一般に、安全性及び効果を最適化するために検定してよい。典型的には、in vitro 及び／又は in vivo 試験からの投与量−効果の相関性が、被検者への投与に適切な用量についての有用なガイダンスをはじめに提供することができる。一般に、動物モデルでの試験は、胃腸の障害又は疾患の本発明による治療に有効な投与量に関するガイダンスに使用することができる。治療プロトコールに関しては、投与すべき投与量が、投与される特別な薬剤、投与される経路、特別な被検者の状態、等を含むいくつかの要因に依存すると理解すべきである。一般的に言って、治療効果を導き出すのに有効な時間の間、in vitro で有効であるとわかっている濃度に比例した血清レベルを達成するのに有効である化合物の量を投与することが望まれよう。従って、化合物が、例えば１０ｎｇ／ｍｌで in vitro 活性を明示するとわかっている場合、所望の治療効果（例えば、胃のｐＨを上昇させること、胃腸出血を抑えること、輸血の必要性を低下させること、生存率、より速やかな回復、胃壁細胞の活性化、及びＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害を向上させること、又は、諸症状や当業者により適切な測定項目として選択される他の指標の改善又は消失）を導き出す時間の間、少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌの in vivo 濃度を提供するのに有効である薬物の量を投与することが望まれるものである。これらのパラメータの決定は、当該技術分野の技量内にある。上記の考察事項は当該技術分野でよく知られていて、標準の教科書に記載されている。
被検者へ搬送すべき胃腸障害若しくは疾患に有効な量のプロトンポンプ阻害剤の量を測定して決定するには、標準的なアッセイ技術を使用して、プロトンポンプ阻害剤の血清濃度を測定することができる。
「治療域（window）」は、治療効果を導き出す確率が高い、血漿濃度の範囲、又は療法的に活性な物質の作用部位でのレベルの範囲を意味する。
被検者へ投与するプロトンポンプ阻害剤及び／又は緩衝剤の治療有効量は、特に、被検者の体重に依存すると理解されよう。例示すると、薬剤が、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、又はレミノプラゾールのような置換ベンゾイミダゾールであり、そして被検者が、例えば小児や小動物（例、イヌ）である場合、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの用量範囲における相対的に低い用量の薬剤が治療有効性に一致した血清濃度を提供する可能性がある。被検者が成人であるか又は大動物（例、ウマ）である場合、薬剤のこうした血清濃度の達成には、相対的により多量の薬剤を含有する用量ユニットが必要とされる可能性がある。例えば、成人において、本発明の方法、キット、組合せ、及び組成物は、プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、又はレミノプラゾールを約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約７．５ｍｇ〜約３００ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約１５ｍｇ〜約８０ｍｇの投与量で含む。
本発明の固形組成物は、一般に、錠剤、散剤、懸濁錠剤、チュワブル錠剤、カプセル剤、発泡性散剤、発泡性錠剤、ペレット剤、又は顆粒剤のように、個別の単位用量製品の形態である。こうした単位用量製品は、典型的には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約１５ｍｇ〜約８０ｍｇのプロトンポンプ阻害剤を含有する。例示すると、これらの単位用量製品は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、又は１００ｍｇ用量のプロトンポンプ阻害剤を含有する場合がある。１つの態様において、緩衝剤は、本発明の組成物において、１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤につき約０．０５ｍＥｑ〜約５．０ｍＥｑ、又は１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤につき約０．１ｍＥｑ〜約２．５ｍＥｑ、又は１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤につき約０．５ｍＥｑ〜約１．０ｍＥｑの量で存在する。こうした投与量単位は、１日に少なくとも１回又は２回与えても、治療応答を導き出すのに必要とされるだけの回数を与えてもよい。特定の１日投与量を達成するために使用する所望の投与頻度を提供するために、特別な単位剤形を選択してよい。
本発明に利用するプロトンポンプ阻害剤の医薬製剤は、被検者へ経口でも経腸でも投与することができる。このことは、例えば、経鼻胃（ｎｇ）管や、ＧＩ管中に置く他の留置管を介して本溶液剤を投与することによって達成することができる。本発明の１つの態様において、多量の重炭酸ナトリウムを投与することに伴う重大な欠点を回避するために、本発明のプロトンポンプ阻害剤溶液を単回用量で投与し、これには、重炭酸塩やプロトンポンプ阻害剤の投与に続く他の緩衝剤のさらなる投与も必要とされず、多量の重炭酸塩や緩衝剤もまったく必要とされない。即ち、上記に概説した先行技術のプロトンポンプ阻害剤の溶液剤や投与プロトコールとは異なり、本発明の製剤は単回用量で与えられ、これにはプロトンポンプ阻害剤の投与の前でも後でも重炭酸塩の投与を必要としない。本発明は、追加量の水及び重炭酸ナトリウムの前投薬や後投薬の必要性を消失させる。本発明の単一用量投与により投与される重炭酸塩の量は、上記に引用した先行技術の参考文献に教示されるように投与される重炭酸塩の量より少ない。
用語「即時放出」は、プロトンポンプ阻害剤の放出が即時である、プロトンポンプ阻害剤含有製剤へ言及することを企図する。すなわち、「即時放出」製剤では、経口投与がプロトンポンプ阻害剤の吸収プールへの即時放出をもたらす。Remington:「製剤学の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」第１９版（イーストン、ペンシルヴェニア州：マック・パブリッシング・カンパニー、１９９５年）も参照のこと。本明細書において論じられるように、即時及び非即時（又は制御放出）は、以下の式を参照して速度運動論的に定義することができる：
Figure 2005519901
吸収プールは、特別な吸収部位で投与される薬物の溶液を表し、Ｋｒ、Ｋａ、及びＫｅは、それぞれ、（１）薬物の製剤からの放出、（２）吸収、及び（３）消失の一次速度定数である。即時放出剤形では、薬物放出の速度定数Ｋｒが、概して、吸収速度定数Ｋａ以上である。制御放出製剤では、概してその反対が正しい。即ち、Ｋｒ＜＜Ｋａであるので、薬物の剤形からの放出の速度が薬物の標的領域への搬送における律速工程となる。用語「制御放出」には、限定されないが、腸溶外皮化製剤と、持続放出、遅延放出及び拍動（pulsatile）放出製剤を含む、あらゆる非即時放出製剤が含まれる。用語「持続放出」は、その慣用的な意味において、薬物の延長された時間にわたる漸次放出を提供して、時には、必ずではないが、延長された期間にわたり実質的に一定の薬物の血液レベルをもたらす医薬製剤へ言及するために使用される。
「血漿濃度」は、血漿若しくは血清中の物質の濃度を意味する。
「薬物吸収」又は「吸収」は、薬物の投与の部位から全身循環への移行のプロセスを意味する。
「バイオアベイラビリティ」は、活性部分（薬物又は代謝物）が全体循環へ吸収され、体内の薬物作用部位で利用可能になる程度を意味する。
「薬物消失」又は「消失」は、体内からの薬物消失のプロセスの合計を意味する。
「代謝」は、薬物の体内での化学的改変のプロセスを意味する。
「薬力学」は、薬物の作用部位での濃度に相関して観察される生物学的応答を決定する諸要因に言及する。
「薬物動態」は、薬物の作用部位での適切な濃度の達成及び維持を決定する諸要因に言及する。
「半減期」は、血漿薬物濃度又は体内量をその最高濃度より５０％だけ減少させるのに必要とされる時間を意味する。
用語「強酸性ｐＨ」の本開示における使用は、約１〜４の範囲のｐＨを意味する。用語「弱酸性〜塩基性ｐＨ」の本開示における使用は、約４より高くてほぼ約８．０までのｐＨを意味する。
用語「約」の本開示における使用は、「ほぼ」を意味し、例示すると、用語「約」の使用は、引用される範囲のわずかに外側の投与量も有効で安全であり得ることを示し、そのような投与量も本発明の特許請求の範囲に含まれる。
句「製剤的に許容される」は、本明細書では、修飾される名詞が医薬品における使用に適していることを意味するために形容詞的に使用される。製剤的に許容されるカチオンには、金属イオンと有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、限定されないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び他の生理学的に許容される金属イオンが含まれる。例示のイオンには、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛がその通常の原子価で含まれる。好ましい有機イオンには、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインを一部含む、プロトン化三級アミンと四級アンモニウムカチオンが含まれる。例示の製剤的に許容される酸には、限定せずに、塩酸、臭酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、等が含まれる。
句「胃腸障害」又は「胃腸疾患」は、酸及びペプシン（攻撃因子と呼ばれる）の産生と粘液、重炭酸塩、及びプロスタグランジン（防御因子と呼ばれる）の産生間の不均衡により哺乳動物において起こる障害又は疾患を概して意味する。哺乳動物において、こうした障害又は疾患には、限定されないが、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、多酸性消化不良、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、重症びらん性食道炎、不良応答症候性の胃食道逆流症、胸焼け、他の食道障害、及びゾリンジャー・エリソン症候群のような胃腸の病理学的な過分泌状態が含まれる。上記の状態の治療は、本発明による医薬組成物の治療有効量を被検者へ投与することによって達成される。
本明細書に使用される用語「治療する」又は「治療」は、胃腸障害に関連した障害又は疾患のあらゆる治療を意味し、限定されないが、この障害又は疾患に罹る素因があるかもしれないが、この疾患又は障害を有すると診断されたことはない哺乳動物において、この障害又は疾患が起こることを予防すること；この障害又は疾患を阻害すること、例えば、この障害又は疾患の進展を阻むこと；この障害又は疾患を緩和すること、例えば、この障害又は疾患の退縮を引き起こすこと；又は、この疾患又は障害により引き起こされる状態を緩和すること、例えば、この疾患又は障害の症状を止めることが含まれる。
胃腸の障害又は疾患に関連した用語「予防する」又は「予防」は、胃腸の障害又は疾患が一度も起こっていなければ、発症させないこと、又は、すでに胃腸の障害又は疾患が発症していたならば、胃腸の障害又は疾患をさらに進展させないことを意味する。
本発明はまた、混合及び投与を容易にする投与キットに関する。例示すると、例えば、１ヶ月分の散剤又は錠剤の供給を、別個の１ヶ月分の希釈剤の供給と、再使用可能なプラスチックの投薬カップとともに包装することができる。より特定すると、このパッケージは、各２０ｍｇのオメプラゾールを含有する３０個の懸濁錠剤、１Ｌの重炭酸ナトリウム８．４％溶液、及び３０ｍｌの投薬カップを含有する場合がある。ユーザーは、空の投薬カップに錠剤を入れ、重炭酸ナトリウムで３０ｍｌの目印まで満たし、それが溶ける（穏やかな撹拌又は振り混ぜを使用してよい）のを待ってから、その懸濁液を摂取する。当業者は、こうしたキットが上記成分の多くの異なるバリエーションを含有し得ることを理解されよう。例えば、プロトンポンプ阻害剤と緩衝剤を含有するように錠剤又は散剤を調合するならば、希釈剤は、水、重炭酸ナトリウム、又は他の適合希釈剤であってよく、そして投薬カップは、３０ｍｌサイズより大きくても小さくてもよい。また、こうしたキットは、単位剤形で包装しても、１週、１月、１年分のキット、等で包装してもよい。
ヒトの治療では、必要とされる薬物の治療量を in vivo で搬送して、速やかなやり方で薬物を生体利用可能にする剤形を提供することが重要である。本発明の製剤は、これらのニーズを満たすものである。
ＩＩ．経口液剤の調製
Ｐｈｉｌｌｉｐｓ 米国特許第５，８４０，７３７号に記載のように、本発明の液体経口医薬組成物は、オメプラゾールの腸溶外皮化顆粒剤（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標）アストラゼネカ）、又はオメプラゾール塩基、又は他のプロトンポンプ阻害剤又はその誘導体を、少なくとも１つの緩衝剤（以下に論じるように、胃壁細胞アクチベーターを伴うか又は伴わない）が含まれる溶液と混合することによって調製する。１つの態様において、散剤、カプセル剤、及び錠剤より入手可能であるか、又は非経口投与用の溶液剤より入手可能なオメプラゾールや他のプロトンポンプ阻害剤を、重炭酸ナトリウム溶液と混合して、所望の最終オメプラゾール（又は他のプロトンポンプ阻害薬）濃度を達成する。１例として、オメプラゾールの溶液中の濃度は、ほぼ０．４ｍｇ／ｍｌ〜ほぼ１０．０ｍｇ／ｍｌに及ぶ場合がある。溶液中のオメプラゾールに好ましい濃度は、ほぼ１．０ｍｇ／ｍｌ〜ほぼ４．０ｍｇ／ｍｌに及び、２．０ｍｇ／ｍｌが標準濃度である。ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標）ＴＡＰファーマシューティカルズ社）では、この濃度は、約０．３ｍｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌに及ぶ場合があり、好ましい濃度は、約３ｍｇ／ｍｌである。
経口液剤の製剤的に許容される担体は、ＩＡ族金属の重炭酸塩を緩衝剤として含む場合があり、ＩＡ族金属の重炭酸塩、好ましくは重炭酸ナトリウムを水と混合することによって調製することができる。組成物中のＩＡ族金属の重炭酸塩の濃度は、ほぼ５．０パーセント〜ほぼ６０．０パーセントに概して及ぶ。１つの態様において、ＩＡ族金属の重炭酸塩の含量は、経口用量につき、約３ｍＥｑ〜約４５ｍＥｑに及ぶ。
別の態様において、本発明の溶液に使用する８．４％重炭酸ナトリウムの量は、２ｍｇのオメプラゾールにつきほぼ１ｍＥｑ（又はミリモル）の重炭酸ナトリウムであり、２ｍｇのオメプラゾールにつきほぼ０．２ｍＥｑ（ミリモル）〜５ｍＥｑ（ミリモル）の範囲である。
本発明の態様において、腸溶外皮化オメプラゾール粒子は、遅延放出カプセル剤（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標）アストラゼネカ）より入手する。あるいは、オメプラゾール塩基の粉末を使用してもよい。腸溶外皮化オメプラゾール粒子を重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（８．４％）と混合すると、これが腸溶コーティングを溶かし、オメプラゾール溶液を生じる。
本発明の本溶液と他の剤形は、標準的な腸溶外皮化、及び時間放出プロトンポンプ阻害薬の剤形に優る薬物動態上の利点を有し、それには：（ａ）腸溶外皮化ペレット剤の投与後約１〜３時間に対する、本プロトンポンプ阻害薬溶液剤又は乾燥形態の投与後より速やかな薬物吸収時間（約１０〜６０分）；（ｂ）本緩衝溶液が、プロトンポンプ阻害薬を吸収に先立つ酸分解より保護すること；（ｃ）本緩衝剤が制酸薬として機能し、その間、プロトンポンプ阻害薬は、速やかな制酸軽減により吸収されること；並びに（ｄ）本溶液剤を、小口径針カテーテル栄養補給管を含む、既存の留置管、例えば経鼻胃管又は他の栄養補給管（空腸又は十二指腸）を介して、詰まることなしに投与し得ること、が含まれる。
復元可能な搬送系用の溶液剤、懸濁液剤及び散剤には、懸濁剤（例えば、ガム、キサンタン、セルロース類、及び糖）、湿潤剤（例えば、ソルビトール）、可溶化剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧ及びプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎ類、Ｔｗｅｅｎ類、及びセチルピリジン）、保存剤、及び抗酸化剤（例えば、パラベン、及び、ビタミンＥ及びＣ、及びアスコルビン酸）、固化防止剤、コーティング剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）のような担体が含まれる。
さらに、安定性、無菌性及び等張性を亢進するために、本溶液へ様々な添加物を取り込むことができる。アンビシンのような抗微生物保存剤、抗酸化剤、キレート剤、並びに追加の緩衝剤を加えてよい。しかしながら、微生物学的な証拠は、本製剤が抗微生物又は抗真菌活性を元々保有することを示す。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等のような様々な抗菌及び抗真菌剤は、微生物の作用の予防を高めることができる。
多くの場合において、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、等を含めることが望ましい。さらに、メチルセルロースのような増粘剤は、オメプラゾールや他のプロトンポンプ阻害薬又はその誘導体の懸濁液剤からの沈殿を抑制するために使用することが望ましい。
液体経口溶液剤は、さらに、芳香剤（例、チョコレート、タルマンチン、アスパルテーム、ルートビアー又はスイカ）、又はｐＨ７〜９で安定な他の芳香剤、消泡剤（例、シメチコン ８０ｍｇ，Ｍｙｌｉｃｏｎ（登録商標））及び胃壁細胞アクチベーター（以下に論じる）も含んでよい。
さらに本発明には、オメプラゾールや他のプロトンポンプ阻害薬とその誘導体と、少なくとも１つの緩衝剤を保存に簡便な形態において含んでなる医薬組成物が含まれ、それにより、本組成物を水溶液へ入れるとき、組成物は、溶解する、及び／又は分散して、被検者への経腸投与に適した懸濁液を生じる。本医薬組成物は、水溶液における溶解又は懸濁に先立って固体形態にある。オメプラゾールや他のプロトンポンプ阻害剤と緩衝剤は、当業者によく知られた方法によって、錠剤、カプセル剤、ペレット剤又は顆粒剤へ成形することができる。
生じるオメプラゾール溶液は、室温で数週間安定であり、以下の実施例Ｘに示すように、細菌又は真菌の増殖を阻害する。実際、実施例ＸＩＩＩにおいて証明するように、本溶液は、その力価の９０％より多くを１２ヶ月の間維持する。オメプラゾールや他のプロトンポンプ阻害薬を緩衝剤とともに固体形態において含む医薬組成物（これは、後に処方量の水溶液に溶かすか又は懸濁させて、オメプラゾール及び緩衝剤の所望の濃度を得ることができる）を提供することによって、液体が輸送されない（重量及びコストの低下）ので、製造、輸送、及び保存のコストが大いに低減され、組成物の固体形態や溶液剤を冷蔵する必要はない。いったん混合したならば、生じた溶液を使用して、ある経過の時間にわたり単一の被検者か又は数名の被検者に対して投与量を提供することができる。
ＩＩＩ．錠剤と他の固形剤形
上記のように、そして Ｐｈｉｌｉｐｓ 米国特許第５，８４０，７３７号に一部記載のように、本発明の製剤はまた、散剤、カプセル剤、錠剤、懸濁錠剤及び発泡性錠剤若しくは散剤のような濃縮形態で製造することが可能であり、これは、そのまま嚥下しても、水、胃分泌液又は他の希釈剤と反応させて、本発明の水性形態を産生するようにして、最初に溶かしてもよい。
本医薬錠剤や他の固形剤形は、水性媒体において速やかに崩壊して、わずかな振り混ぜ又は撹拌によりプロトンポンプ阻害薬及び緩衝剤の水溶液を生じる。こうした錠剤は、一般に利用可能な材料を利用し、上記や他の望まれる目的を達成する。本発明の錠剤や他の固形剤形は、水における溶解性が低い場合があるプロトンポンプ阻害薬の正確な投薬を提供する。それらは、錠剤を嚥下することや噛むことよりずっと許容し得るやり方で小児や高齢者、等の人々に投薬するのに特に有用であるかもしれない。製造される錠剤は、低い破砕性を有し、それらは容易に輸送することができる。
本明細書に使用される用語「懸濁錠剤」は、水中に入れた後で速やかに崩壊して、すぐに分散して正確な投与量のプロトンポンプ阻害薬を含有する懸濁液を生じる、圧縮錠剤を意味する。本発明の懸濁錠剤は、治療量のプロトンポンプ阻害薬、緩衝剤、及び崩壊剤を組み合わせて含む。より特別には、懸濁錠剤は、約２０ｍｇのオメプラゾールと約４〜３０ｍＥｑの重炭酸ナトリウムを含む。
クロスカルメロースナトリウムは錠剤製剤に知られた崩壊剤であり、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）の商品名でＦＭＣコーポレーション（フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州）より入手可能である。それは、単独で、又は微結晶性セルロースと組み合わせて圧縮錠剤化製剤においてしばしば混和され、錠剤の速やかな崩壊を達成する。
単独でか又は他の成分と混合処理（co processed）される微結晶性セルロースも圧縮錠剤の一般的な添加剤であり、圧縮することが困難な錠剤材料の圧縮性を改善するその能力でよく知られている。それは、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）商品名で市販されている。２つの異なるＡｖｉｃｅｌ（登録商標）製品を利用する。微結晶性セルロースであるＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨと、微結晶性セルロースとアルギン酸カルシウム−ナトリウム複合体（ここで、カルシウム対ナトリウムの比は、約０．４０：１〜約２．５：１の範囲にある）の混合処理スプレー乾燥残渣である、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＡＣ−８１５である。ＡＣ−８１５は、８５％の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と１５％のアルギン酸カルシウム−ナトリウム複合体からなるが、本発明の目的では、この比は、約７５％ ＭＣＣ−２５％アルギン酸塩から約９５％ ＭＣＣ−５％アルギン酸塩まで変動してよい。特別な製剤及び有効成分に依存して、これら２つの成分は、ほぼ等しい量でも等しくない量でも存在してよく、いずれも錠剤の約１０重量％〜約５０重量％を含む場合がある。
懸濁錠剤組成物は、上記の成分に加えて、当業者に明らかなように、芳香剤、甘味剤、流動補助剤、滑沢剤、又は他の一般的な錠剤アジュバントを含む、医薬錠剤においてしばしば使用される他の成分を含有してよい。クロスポビドンやグリコール酸ナトリウムデンプンのような他の崩壊剤も利用してよいが、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。
懸濁錠剤だけでなく、本発明の固形製剤は、散剤、錠剤、カプセル剤の形態、又は他の好適な剤形（例、ペレット状の形態、又は発泡性の錠剤、トローチ剤又は散剤）であってよく、これは、希釈剤の存在下か又は摂取時に、本発明の溶液剤を生じる。例えば、胃分泌液中の水分や、固形剤形を嚥下するために使用する水は、水性希釈剤として役立つ場合がある。
圧縮錠剤は、有効成分と、加工処理に役立ち製品の特性を改善するために選択される賦形剤を含有する製剤を詰めることによって調製される固形剤形である。用語「圧縮錠剤」は、単回圧縮か又は圧縮前充填に次ぐ最終圧縮により調製される、経口摂取用の無地の非外皮化錠剤を概して意味する。
乾燥経口製剤は、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のセルロース性材料、及びデンプン）、希釈剤（例えば、乳糖と他の糖、デンプン、リン酸二カルシウム及びセルロース性材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマー及びセルロース性材料）、及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩とタルク）のような賦形剤を含有してよい。
こうした固形剤形は、当該技術分野でよく知られているように製造することができる。錠剤型には、例えば、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化シリコン、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、加湿剤、保存剤、芳香剤、及び製剤的に適合可能な担体の１以上が含まれる場合がある。製造プロセスは、４つの確立された方法：（１）乾式混合；（２）直接圧縮；（３）粉砕；及び（４）非水性造粒の１つ又は組合せを利用してよい。Lachman et al.,「工業製剤の理論と実践（The Theory and Practice of Industrial Pharmacy）」（１９８６年）。こうした錠剤はまた、好ましくは経口摂取時か又は希釈剤との接触時に溶ける、フィルムコーティング剤を含んでよい。
こうした錠剤に利用することができる緩衝剤の非限定的な例には、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム又は水酸化アルミニウムマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩が含まれる。制酸錠剤を作製するのに有用な特別のアルカリ土類金属塩は、炭酸カルシウムである。
本発明に従って顆粒剤を作製するのに有用な低密度アルカリ土類金属塩の例は、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｉｎｅｒａｌｓ社（アダムス、メイン州）より入手可能な超軽量炭酸カルシウムである。この超軽量炭酸カルシウムの密度は、本発明に従って処理される前は、約０．３７ｇ／ｍｌである。本出願全体で、他の許容される緩衝剤も提供される。
本発明の１つの態様に従って錠剤を作製するために使用する顆粒剤は、スプレー乾燥か、又は素材を予め圧縮することのいずれかによって作製する。いずれの方法によっても顆粒剤へ加工処理することに先立って、本発明に有用なアルカリ土類金属塩の密度は、約０．３ｇ／ｍｌ〜約０．５５ｇ／ｍｌ、好ましくは約０．３５ｇ／ｍｌ〜約０．４５ｇ／ｍｌ、なおより好ましくは約０．３７ｇ／ｍｌ〜約０．４２ｇ／ｍｌに及ぶ。
さらに、本発明は、顆粒剤又は散剤の代わりに微粉化した化合物を利用することによって製造してよい。微粉化は、固形薬物粒子の大きさを減少させる方法である。溶解速度は固体の表面積に正比例し、粒子サイズを減少させることは表面積を増加させるので、粒子サイズを減少させると溶解速度を増加させる。微粉化は増加した表面積をもたらし、おそらくは粒子の凝集を引き起こし（これは微粉化の利益を相殺する場合がある）、高価な製造工程であるが、それには、オメプラゾールや他のプロトンポンプ阻害剤のような相対的に水不溶性の薬物の溶解速度を増加させるという重要な利益がある。
本発明の錠剤は、主に懸濁剤形として企図されているが、錠剤を成形するために使用する造粒法はまた、速崩壊性のチュワブル錠剤、甘味入り錠剤（lozenges）、トローチ剤、又は嚥下可能錠剤を成形するために使用してよい。故に、中間製剤とそれらを調製する方法も、本発明の追加の新規な側面を提供する。
発泡性の錠剤及び散剤も、本発明により調製される。発泡性の塩は、経口投与用に医薬品を水に分散させるために使用されてきた。発泡性の塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸及び酒石酸からなる乾燥混合物中に医薬剤を含有する顆粒剤又は粗粉末である。この塩を水へ加えると、酸と塩基が反応して二酸化炭素ガスを遊離させ、それにより「発泡」を引き起こす。
発泡性顆粒の成分の選択は、製造方法の必要条件と水に速やかに溶ける調製物を作製することの必要性の両方に依存する。この２つの必要な成分は、少なくとも１つが酸で、少なくとも１つが塩基である。塩基は、その酸との反応時に二酸化炭素を遊離する。こうした酸の例には、限定されないが、酒石酸とクエン酸が含まれる。好ましくは、酸は、酒石酸とクエン酸の両方の組合せである。塩基の例には、限定されないが、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸ナトリウムが含まれる。好ましくは、塩基は重炭酸ナトリウムであり、発泡性の組合せは、約６．０かそれより高いｐＨを有する。
発泡性の塩には、好ましくは、以下の成分が含まれ、これらは実際に発泡を生じる：重炭酸ナトリウム、クエン酸及び酒石酸。水へ加えると、この酸と塩基は、反応して二酸化炭素を遊離し、発泡をもたらす。二酸化炭素の遊離をもたらすどの酸−塩基の組合せも、その成分が医薬使用に適していて、約６．０かそれより高いｐＨをもたらす限りにおいて、重炭酸ナトリウムとクエン酸及び酒石酸の組合せの代わりに使用してよいことに留意されたい。
１分子のクエン酸を中和するには３分子のＮａＨＣＯ３を必要とし、１分子の酒石酸を中和するには２分子のＮａＨＣＯ３を必要とすることに留意すべきである。適正な成分の比は、以下のようになることが望ましい：
クエン酸：酒石酸：重炭酸ナトリウム＝１：２：３．４４（重量比）。この比は、有効な二酸化炭素の遊離をもたらすために変動させても継続してもよい。例えば、約１：０：３や０：１：２の比も有効である。
本発明の発泡性顆粒剤の調製の方法は、３つの基本的な方法（湿式及び乾式造粒法、及び融解法）を利用する。融解法は、ほとんどの市販の発泡性散剤の調製に使用される。この方法は顆粒剤の調製に企図されているが、本発明の発泡性塩の製剤はまた、錠剤調製のよく知られた先行技術に従って、錠剤としても調製し得ることに留意されたい。
湿式造粒法は、顆粒剤調製の一番古い方法である。錠剤調製の湿式造粒法における個別の工程には、成分の粉砕及び篩い分け；乾燥粉末の混合；湿式集塊化（massing）；造粒；及び最終粉砕が含まれる。
乾式造粒法は、高荷重回転式打錠プレスで粉末混合物を粗い錠剤又は「スラグ」へ圧縮することを伴う。次いで、このスラグを、粉砕操作により、通常は振動造粒機を通過させることによって、顆粒状粒子へ粉砕する。個別の工程には、粉末の混合；圧縮（スラッギング）；及び粉砕（スラグ粉砕又は造粒）が含まれる。このどの工程でも湿った結合剤や湿気は伴わない。
融解法は、本発明の顆粒剤を調製するのに最も好ましい方法である。この方法では、乾式造粒法の圧縮（スラッギング）工程が省略される。代わりに、オーブンや他の好適な熱源において粉末を加熱する。
ＩＶ．プロトンポンプ阻害剤とともに投与する胃壁細胞アクチベーター
出願人は、期せずして、チョコレート、重炭酸カルシウム及びナトリウム、及び他のアルカリ物質のようなある種の化合物が胃壁細胞を刺激して、投与されるプロトンポンプ阻害薬の薬理活性を高めることを発見した。本出願の目的では、「胃壁細胞アクチベーター」又は「アクチベーター」は、こうした刺激効果を保有するあらゆる化合物又は化合物の混合物を意味し、それには、限定されないが、チョコレート、重炭酸ナトリウム、カルシウム（例、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム及びグリセロリン酸カルシウム）、ペパーミントオイル、スペアミントオイル、コーヒー、茶及びコーラ（カフェイン抜きでも）、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、及びアミノ酸（特に、フェニルアラニン及びトリプトファンのような芳香族アミノ酸）とこれらの組合せ、並びにその塩が含まれる。
こうした胃壁細胞アクチベーターは、不都合な副作用を被検者に対して引き起こすことなく所望の刺激効果をもたらすのに十分な量で投与される。例えば、ココア原料としてのチョコレートは、２０ｍｇ用量のオメプラゾール（又は、他のプロトンポンプ阻害薬の同等の薬理学的用量）につき約５ｍｇ〜２．５ｇの量で投与される。本発明に関連して、哺乳動物、特にヒトへ投与されるアクチベーターの用量は、治療応答（即ち、プロトンポンプ阻害薬の亢進効果）を妥当な時間フレームにわたりもたらすのに十分であるべきである。この用量は、利用する特別な組成物の効力と治療されるヒトの状態、並びにそのヒトの体重によって決定される。用量のサイズはまた、特別な組成物の投与に随伴し得る有害な副作用の存在、種類、及び程度によっても決定される。
２０ｍｇ用量のオメプラゾール（又は、他のプロトンポンプ阻害薬の同等量）につき様々な胃壁細胞アクチベーターの有効な近似範囲は以下の通りである：
Figure 2005519901
製剤的に許容される担体は当業者によく知られている。担体の選択は、特別な組成物により、そして組成物を投与するのに使用する特別な方法により、一部決定される。従って、本発明の医薬組成物に適した多種多様な製剤が存在する。
Ｖ．実施例
本発明を以下の製剤によりさらに例示するが、これは本発明を限定するものと解釈してはならない。本発明の実施には、他に示さなければ、当該技術分野の技量内にある、薬理学及び製剤学の慣用技術を利用する。
実施例Ｉ
Ａ．オメプラゾールの速崩壊性懸濁錠剤
速崩壊性錠剤は以下のように調合する：３．０ｋｇの脱イオン水を含有する、速やかに撹拌されたビーカーの渦へクロスカルメロースナトリウム３００ｇを加える。このスラリーを１０分間混合する。オメプラゾール９０ｇ（粉末状）をＨｏｂａｒｔミキサーのボウルに入れる。混合した後で、クロスカルメロースナトリウムのスラリーをミキサーボウル中のオメプラゾールへゆっくり加えると、顆粒が生じ、次いでこれをトレーに入れ、７０℃で３時間乾燥させる。次いで、この乾燥顆粒をブレンダーへ入れ、それへ１，５００ｇのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＡＣ−８１５（８５％微結晶性セルロースと混合処理された１５％のアルギン酸カルシウム、ナトリウム複合体）と１，５００ｇのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−３０２（微結晶性セルロース）を加える。この混合物を徹底的に混和した後で、３５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、５分間混合する。生じた混合物を標準的な打錠プレス（Ｈａｔａ ＨＳ）で錠剤へ圧縮する。これらの錠剤は約０．７５ｇの平均重量を有し、約２０ｍｇのオメプラゾールを含有する。これらの錠剤は、低い破砕性と速い崩壊時間を有する。この製剤は、即時経口投与のために、緩衝剤を含有する水溶液に溶かしてよい。
あるいは、この懸濁錠剤は、緩衝剤の溶液とともにそのまま飲み込んでもよい。いずれの場合でも、好ましい溶液は、重炭酸ナトリウム８．４％である。さらなる代替物として、重炭酸ナトリウム粉末（２０ｍｇ用量のオメプラゾール、又は他のプロトンポンプ阻害薬の等効量につき約９７５ｍｇ）を錠剤へ直に調合する。次いで、このような錠剤は、水又は重炭酸ナトリウム８．４％に溶かすか、又は水性希釈液とともにそのまま飲み込む。
Figure 2005519901
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この実施例の錠剤及び散剤は、いずれもそのまま飲み込んでも、噛んでも、投与に先立って水性媒体と混合してもよい。
実施例ＩＩ
プロトンポンプ阻害薬及び緩衝剤の標準錠剤
標準の打錠プレスを使用して、錠剤全体に均一分散した約２０ｍｇのオメプラゾールと約９７５ｍｇの重炭酸ナトリウムをそれぞれ含んでなる、１０個の錠剤を調製した。錠剤の崩壊速度を試験するために、それぞれを６０ｍｌの水へ加えた。これまでに調製した液体のオメプラゾール／重炭酸ナトリウム溶液を目視の比較対照として使用して、それぞれの錠剤が３分未満に完全に分散することを観察した。
本実施例に従って調合した錠剤を使用する別の試験により、５名の成人の救急医療被検者において、この錠剤の生物活性を評価した。各被検者へ少量の水とともにｎｇを介して１錠を投与し、試験紙測定を使用してｎｇ吸引液のｐＨをモニターした。各被検者のｐＨを６時間評価すると、４より高いままだったので、これらの患者における本錠剤の治療利益が実証された。
また、重炭酸ナトリウム（ＵＳＰ）９７５ｍｇ錠剤の中心をナイフでくり抜くことによっても錠剤を調製した。次いで、取り出した重炭酸ナトリウム粉末のほとんどを２０ｍｇ Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標）カプセル剤の中身とともに摩砕し、生じた混合物を先の錠剤の穴の中へ詰め、グリセリンで密閉した。
実施例ＩＩＩ
プロトンポンプ阻害薬中心コア錠剤
２工程法で錠剤を調製する。第一に、当該技術分野において中央コアとして使用することが知られているようにして、約２０ｍｇのオメプラゾールを錠剤へ成形する。第二に、約９７５ｍｇの重炭酸ナトリウム（ＵＳＰ）を使用してこの中央コアを均一に取り囲み、重炭酸ナトリウムの外部保護カバーを成形する。中央コアと外部カバーは、いずれも標準の結合剤と他の賦形剤を使用して調製し、最終の製剤的に許容される錠剤を創出する。この錠剤は、１杯の水とともにそのまま飲み込んでよい。
実施例ＩＶ
発泡性の錠剤及び顆粒剤
１つの２０ｍｇ Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標）カプセル剤の顆粒を乳鉢へ開け、乳棒で摩砕して微粉末とした。次いで、このオメプラゾール粉末を、約９５８ｍｇの重炭酸ナトリウム（ＵＳＰ）、約８３２ｍｇのクエン酸（ＵＳＰ）、及び約３１２ｍｇの炭酸カリウム（ＵＳＰ）とともに等比的に（geometrically）希釈し、発泡性オメプラゾール粉末の均質混合物とした。次いで、この粉末を約６０ｍｌの水へ加えると、そこでこの粉末が水と反応して発泡を生じた。この泡立ち溶液は、オメプラゾールと、主に制酸薬のクエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウムから生じた。次いで、この溶液を１名の成人男性被検者へ経口投与し、ｐＨｙｄｒｉｏｎ試験紙を使用して胃のｐＨを測定した。結果は以下の通りであった：
Figure 2005519901
製剤調合の技術分野の当業者は、上記の成分比を使用してバルク粉末を製造することができること、そして標準の結合剤及び賦形剤を使用してこの粉末を錠剤へプレスすることができることを理解されよう。次いで、こうした錠剤を水と混合して、発泡剤を活性化して所望の溶液を創出する。さらに、ランソプラゾール３０ｍｇ（又は他のプロトンポンプ阻害薬の等効量）をオメプラゾールに代用してよい。
あるいは、発泡性の散剤及び錠剤は、上記の混合物を利用するが、さらに２００ｍｇの重炭酸ナトリウム（ＵＳＰ）を加えることによって製剤化し、生じる溶液をより高いｐＨにすることができる。さらに、この過剰の２００ｍｇの重炭酸ナトリウムの代わりに、１００ｍｇのグリセロリン酸カルシウム又は１００ｍｇの乳酸カルシウムを利用してもよい。その組合せも加えてよい。
実施例Ｖ
胃壁細胞アクチベーター「Ｃｈｏｃｏ−ＢａｓｅＴＭ」製剤と効力
小児は、不定型の顕在症状（manifestations）を伴う胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に罹患する。これら不定型症状の多くは、Ｈ２アンタゴニスト、シサプリド、又はスルラルファートのような従来の薬物では制御することが難しい。プロトンポンプ阻害剤は、胃のｐＨや胃食道逆流症の症状を制御するのに他の薬剤より有効である。しかしながら、プロトンポンプ阻害剤は、幼い小児へ投与するのに容易である剤形では利用可能でない。この問題に対処するために、出願人は、胃食道逆流症の顕在症状のある小児において、オメプラゾール又はランソプラゾールを緩衝化チョコレート懸濁液（Ｃｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ）中で利用した。
出願人は、１９９５年〜１９９８年にミズーリ−コロンビア大学へ紹介されて、以下に述べる製剤１に従って製剤化した実験用オメプラゾール又はランソプラゾールＣｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ懸濁液での治療を受けた、胃食道逆流症の小児に関する遡及評価を実施した。データには、治療の前／後（通常、＞６ヶ月）についての結論を導くのに十分なフォローアップ情報のある患者をすべて含めた。この評価の判定基準を満たす２５名の患者がいた。年齢の範囲は数週間〜５歳以上であった。ほとんどの患者で、胃食道逆流症の影響を改善する数多くの試みが不成功に終わった既往歴があった。治療の既往歴は、様々な薬物の多くの試験を示した。
筆頭研究者は、データ収集の均一性のためにすべてのカルテを検討した。この大学のカルテで不十分なデータしか利用できない場合、フォローアップデータのために地元のプライマリ・ケア医師のオフィスにあるカルテを検討することを試みた。それでも検討すべき情報が利用可能でなければ、家族に問い合わせてフォローアップすることを試みた。それでもデータが入手できなければ、その患者は評価不能とみなした。
患者カルテを詳細に検討した。注目したデータは、治療の開始日、治療の終了日、並びに、治療に対する応答以外で終了した理由である。患者の人口統計、並びに、他の医学的疾患も記録した。医学的疾患は、胃食道逆流症に関連するか又はそれを悪化させるものとそうでないものに大別した。
患者カルテについて、治療への応答の証拠を検証した。これは主に紹介の患者集団で、遡及的な検討であったので、スコア、来診、及びＥＤ来診に基づいた症候学の定量化は困難であった。故に、出願人は、カルテについて患者症状の全体的な変化の証拠を検証した。改善、減退、変化なしを指摘するあらゆるデータを検証して記録した。
結果
ミズーリ−コロンビア大学では、これまでに全部で３３名の小児患者が上記の懸濁液で治療された。この３３名の患者のうち９名を本研究より除外した（いずれも、プロトンポンプ阻害薬療法での治療の開始、期間又はアウトカムについての不十分なデータに基づく）。これにより、結論を導くのに十分なデータがある２４名の患者が残った。
この２４名の残る患者のうち、１６名が男性で６名が女性であった。プロトンポンプ阻害薬療法の実施時の年齢は、生後２週間〜９歳に及んだ。治療開始時のメジアン年齢は、２６．５ヶ月（平均は３７ヶ月）であった。通常、逆流は早くから内視鏡により記録され、ｐＨプローブにより確認された。最終的には、ｐＨプローブを打ち切り、別の手術（ほとんど多くは、Ｔ字管又はアデノイド切除術）のときに、内視鏡が逆流を記録するための唯一の方法となった。胃食道逆流症のｐＨプローブ確定診断を受けたのは７名の患者であり、内視鏡により逆流を確認したのは１８名で、このうち８名はすでにｐＨプローブも受けていた（図５及び６を参照のこと）。内視鏡に基づいた逆流の診断は、ほとんど一般的には、気管壁の玉石化（cobblestoning）によるが、数名の患者では、所見として咽喉頭の玉石化があった。胃食道逆流症をｐＨでも内視鏡でも確定しなかった６名の患者では、症候学だけに基づいてプロトンポンプ阻害薬療法が試みられた。
過去の診療歴をそれぞれのカルテで確認した。１０名の患者が逆流関連の診断を受けていた。これらは、ほとんどが、脳性麻痺、未熟、及びピエール・ロバン症候群であった。他の診断は、シャルコー・マリー・トゥース病、口蓋・心臓・顔面症候群、ダウン症候群、及びディ・ジョルジ症候群であった。非逆流の診療歴も確認し、別に記録した（以下の表２を参照のこと）。
患者は、ほとんどが地元のかかりつけ医師、小児科医、又は他の小児医療専門家からの紹介患者であった。ほとんどの患者は、プライマリ・ケア医師により報告されているように、内科療法に対して難治性であった上気道障害、副鼻腔炎、又は再発性／慢性中耳炎のために耳鼻咽喉科（ＥＮＴ）へ紹介された。これらの患者にごく一般的に見出される徴候及び症状を記録して合計した。すべての徴候及び症状を６つの主要カテゴリーへ分類した：（１）鼻；（２）耳；（３）呼吸器；（４）胃腸；（５）睡眠関連；及び（６）その他。最も一般的な問題は、最初の３つのカテゴリーの１つ又はすべてに該当した（以下の表１を参照のこと）。
ほとんどの患者が過去において、抗生物質、ステロイド、喘息治療薬、及び他の診断に適した療法の方式での内科療法で治療されていた。さらに、この患者のうち９名が過去において、ほとんど一般的には、ベッドの頭部を３０°上げること、夜食のスナックを避けること、カフェイン入り飲料を避けること、並びにシサプリド及びラニチジンといった、保存療法の形式での逆流療法を受けたことがあった（図７を参照のこと）。
この患者の群に使用したプロトンポンプ阻害薬懸濁液は、ランソプラゾール又はオメプラゾールのいずれかのＣｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ懸濁液であった。投薬はきわめて均一で、患者は、１０若しくは２０ｍｇのオメプラゾールと２３ｍｇのランソプラゾールのいずれかの用量を受けた。最初に、治療をはじめて開始した１９９６年４月には、１０ｍｇのオメプラゾールを使用した。この初期フェーズの３名の患者は、１０ｍｇ（経口、毎日）のオメプラゾールではじめて治療された。この３名は、いずれもその後、２０ｍｇ（経口、毎日）のオメプラゾールか又は２３ｍｇ（経口、毎日）のランソプラゾールへ増量した。残る患者には、３０ｍｇのランソプラゾールを使用した１例を除き、２０ｍｇ オメプラゾール又は２３ｍｇ ランソプラゾール治療（毎日）のいずれかが与えられた。患者は、１日１回（好ましくは、ほとんどの症例で、晩に）その用量を服用するように指導された。懸濁液は、いずれもグリーン・メドウのミズーリ薬科大学で充填した。このことは、最調剤データによる使用の追跡を可能にした。
ほとんどの患者は、Ｃｈｏｃｏ−Ｂａｓｅプロトンポンプ阻害薬懸濁液の１日１回投薬に好ましく応答し、それを忍容した。２名の患者で、プロトンポンプ阻害薬懸濁液の使用に関連した副作用が報告された。一方の患者では、母親の報告によると、げっぷと消化不良が高まったが、これは治療の失敗に関連すると考えられた。他方の患者では、母親によれば、少量の血便があった。その血便が治療の中止時に速やかに消失し、さらなる後遺症もなかったので、この患者の血便を試験することはなかった。他の２３名では、報告された副作用はなかった。
臨床所見及びカルテの検討に基づいて、患者を以下の一般的なカテゴリーへ分類した：（１）改善；（２）不変；（３）失敗；及び（４）不明。フォローアップに十分なデータがある２４名の患者のうち、１８名（７２％）がプロトンポンプ阻害薬療法の開始時に症状の改善を示した。応答しなかった７名について解析して群分けした。３名が治療の間に症状及び臨床所見の無変化を示し、１名が治療の間に症状の悪化を訴え、１名の患者が外科手術用の予防としての治療を受け、２名がその開始直後に治療を中止した（図８を参照のこと）。結論を導く前に治療を中止した症例とプロトンポンプ阻害薬療法が純粋に予防上の目的であった症例を除外すると、Ｃｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ懸濁液へ応答した８１％（１７／２１）の患者が残る。このことは、１９％（４／２１）の患者がプロトンポンプ阻害薬療法から明らかな恩恵を受けなかったことを意味する。これらの患者の中で、症状の悪化を訴えたのは４％だけで、副作用は４％（１／２１）であり、軽微な血便であるが、これは治療の中止時に完全に消失した。
考察
小児集団における胃食道逆流症は、相対的によくあるもので、ほぼ５０％の新生児が罹患する。ほとんどの幼児は、生理学的な逆流を脱して成長するが、それでもすべての小児のほぼ５％は、小児期を通して病理学的な逆流に罹患する。最近、十分なデータにより、逆流には食道外の領域に病因学上の要因があると指摘されている。胃食道逆流症は、とりわけ、副鼻腔炎、虫歯、中耳炎、喘息、無呼吸、覚醒、肺炎、気管支炎、及び空咳が原因であるとされてきた。逆流の一般性にもかかわらず、逆流の療法では、特に非外科領域においては、ほとんど改善がないようである。
小児集団における胃食道逆流症の治療法の標準は、保存療法から向運動（pro-kinetic）剤及びＨ−２ブロッカー療法の組合せへ進歩してきた。それでも、多くの患者は、この治療プロトコールでは失敗し、外科の候補患者になる。成人では、プロトンポンプ阻害薬療法は、胃食道逆流症を治療される患者の９０％で有効である。Ｈ２ブロッカーへの医学的代替物として、プロトンポンプ阻害剤は、小児集団において詳しく研究されてこなかった。このデータ不足の原因の一部は、カプセル剤も錠剤も飲み込めない、このごく若い、主に２歳以下の集団に適した投与製剤がないことに関連している可能性がある。経口の抗生物質、充血除去剤、抗ヒスタミン薬、Ｈ２ブロッカー、シサプリド、メトクロパミド、等に使用されるような飲み心地がよい真の液体製剤（溶液剤又は懸濁液剤）を有することが望ましいであろう。ランソプラゾール顆粒剤（ゼラチンカプセルより取り出してアップルソースを振りかけた）の使用は、食品医薬品局によって成人における薬物投与の代替法として承認されているが、小児では承認されていない。公表データは、ランソプラゾール振りかけ法の小児における効力に関して不足している。オメプラゾールについては、成人における振りかけ製剤（a sprinkle）の生物学的同等性が試験され、標準カプセル剤と比較したときに、同等の血清濃度をもたらすようである。やはり、小児におけるオメプラゾール振りかけ製剤に関しては利用可能なデータがない。オメプラゾールの追加の欠点は、キニーネ様であるその味である。ジュース、アップルソース、等に懸濁したときでも、この医薬品の苦い性質は、１つの顆粒剤だけを噛んだとしても、すぐに感じられる。この理由のために、出願人は、最終的に、ランソプラゾールをＣｈｏｃｏ−Ｂａｓｅにおいて使用することへ進んだ。パントプラゾールとラベプラゾールは、腸溶外皮化の錠剤としてしか利用可能でない。現行では、米国で入手可能なプロトンポンプ阻害剤は、いずれも小児使用が承認されていない。この患者の群においてどのくらいが適正な投与量であるのかについて論争がある。Israel D., et al. による最近の概説は、有効なプロトンポンプ阻害薬の投与量は、はじめに報告されたもの、即ち、オメプラゾール０．７ｍｇ／ｋｇ〜２若しくは３ｍｇ／ｋｇよりも高くすべきであると示唆する。プロトンポンプ阻害剤に関連した毒性は＞５０ｍｇ／ｋｇでも認められないので、より高い投与量に関連したリスクはほとんどないと思われる。ミズーリ大学での観察事実に基づき、この概説の知見に一致して、出願人は、１日１０ｍｌ Ｃｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ懸濁液という単純な固定投与量の方式を確立した。この１０ｍｌ投与では２０ｍｇのオメプラゾール又は２３ｍｇのランソプラゾールを与えた。
ＩＣＵの現場で、ミズーリ−コロンビア大学は、ストレス潰瘍の予防にフレーバー抜きのプロトンポンプ阻害薬懸濁液を使用して、様々な管（経鼻胃管、ｇ管、空腸栄養補給管、十二指腸管、等）により１日１回投与している。この療法が口当たりのよい形式になれば、小児集団にとって多くの理想的な薬物特性を有することは、ごく論理的であると思われた。第一に、それは液体であるが故に、より早期の年齢で投与することができる。第二に、フレーバー漬けにすれば、服薬不履行を軽減することに役立つだろう。第三に、１日１回の投薬を提供すれば、やはり服薬不履行の軽減に貢献することになる。この方法において、出願人は、この投薬法を標準化すれば、投薬の複雑性をほとんど一掃できることを見出した。
Ｃｈｏｃｏ−Ｂａｓｅは、プロトンポンプ阻害剤のような、酸に不安定である薬物を酸分解から保護する製品である。Ｃｈｏｃｏ−Ｂａｓｅを処方した逆流症の最初の数名の小児患者は、より重症の患者であった。彼らは、これまでの治療法を受けていて、ｐＨプローブと内視鏡の両方で診断されていた。はじめの数ヶ月、出願人は、１０ｍｇ（毎日）のオメプラゾール（１ｍｇ／ｋｇ）で患者を治療し、これがさほど効果のないことがわかったので、速やかに投薬を２０ｍｇ（２ｍｇ／ｋｇ）へ高めた。この試験のほぼ中間時点で、出願人はランソプラゾール２３ｍｇ（経口、毎日）を使用しはじめた。次いで、出願人の標準療法は、２０ｍｇのオメプラゾール又は２３ｍｇのランソプラゾール（１日１回）のいずれかであった。ランソプラゾールの余分の３ｍｇは最終濃度が２．２５ｍｇ／ｍｌになるという事実のみに関連し、出願人は投薬を単純に保つことを望んだので、１０ｍｌの懸濁液を使用した。
治療した患者は、第三次医療センターの患者集団であって、生まれつき重症で、これまでの内科療法に難治性であった。全体で７２％の成功率は、成人集団におけるプロトンポンプ阻害剤の成功率、９０％よりわずかに低いが、これは、これまでの非プロトンポンプ阻害薬療法が奏効しなかった、彼らの疾患の難治性に帰すことができる。本試験の患者集団は、一般的な治療集団を示すものではない。
結論
プロトンポンプ阻害薬療法は、小児集団の逆流関連症状の治療に有益な治療選択肢である。口当たりのよい製剤と組み合わせた、その１日１回の投薬と標準の投薬スキームにより、それは理想的な薬剤となる。
Figure 2005519901
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Ｃｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ製品は、以下のように製剤化する：
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上記製剤の４つすべてにおいて、オメプラゾールの代わりにランソプラゾールや他のプロトンポンプ阻害薬を等効量で用いてよい。例えば、２００ｍｇのオメプラゾールに３００ｍｇのランソプラゾールを代用してよい。さらに、ショ糖の代わりにアスパルテームを用いてよく、以下の他の成分を担体、アジュバント及び賦形剤として利用することができる：マルトデキストリン、バニラ、カラゲナン、モノ及びジグリセリド、及び乳酸モノグリセリド。当業者は、安全で有効であるＣｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ製剤を創出するのにこの成分のすべてが必要であるわけではないことを理解されよう。
オメプラゾールの散剤又は腸溶外皮顆粒剤は、いずれの製剤にも使用することができる。腸溶外皮顆粒剤を使用する場合、コーティングは、水性希釈剤に溶かすか又は調合プロセスにおける摩砕により不活性化する。
出願人は、さらに、１人の成人患者においてｐＨメーター（フィッシャー・サイエンティフィック）を使用して、胃のｐＨに対するランソプラゾールＣｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ製剤の効果を、ランソプラゾール単独に対して解析した。この患者にははじめに３０ｍｇのランソプラゾール経口カプセル剤（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））を与え、患者の胃のｐＨを投薬後０、４、８、１２、及び１６時間目に測定した。この結果を図４に例示する。
このＣｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ製品は、オメプラゾールの代わりに３００ｍｇのランソプラゾールを使用すること以外は、上記の製剤１に従って調合した。ランソプラゾール単独投与後１８時間目に３０ｍｇのランソプラゾールＣｈｏｃｏ−Ｂａｓｅの用量を経口投与した。ランソプラゾール単独投薬後１８、１９、２４、２８、３２、３６、４０、４８、５２、及び５６時間目に、ｐＨメーターを使用して、胃のｐＨを測定した。
図４は、ランソプラゾール／ココアの組合せが１９〜５６時間でランソプラゾール単独の４〜１８時間より高いｐＨをもたらしたことを例示する。故に、ランソプラゾールのチョコレートとの組合せは、ランソプラゾールの薬理活性を亢進させた。この結果は、重炭酸ナトリウムだけでなく、チョコレートフレーバー及びカルシウムがいずれも、おそらくはガストリンの遊離により、プロトンポンプの活性化を刺激し得たことを証明する。プロトンポンプ阻害剤は、プロトンポンプを機能的に阻害することによって作用し、活性化されたプロトンポンプ（主に、分泌毛細管の膜へ挿入されるもの）を有効に遮断する。プロトンポンプ阻害薬を上記のアクチベーター又はエンハンサーの１つとともにさらに投与することによって、プロトンポンプの活性化のプロトンポンプ阻害薬の吸収と後続の胃壁細胞濃度とが同期化する。図４に例示するように、この組合せは、プロトンポンプ阻害剤を単独で投与するときよりもずっと長い薬理効果をもたらした。
実施例ＶＩ
ボーラス量及び時間放出量のプロトンポンプ阻害薬を搬送する組合せ錠剤
１０ｍｇのオメプラゾール散剤を７５０ｍｇの重炭酸ナトリウムと混合した内部コアと、１０ｍｇのオメプラゾール腸溶外皮顆粒剤を既知の結合剤及び賦形剤と混合した外部コアを成形することによる既知の方法を使用して、錠剤を調合した。この錠剤全体を摂取すると、錠剤は溶け、内部コアが胃に分散し、そこで即時治療効果のために速やかに吸収される。腸溶外皮顆粒剤は、後に十二指腸で吸収され、投薬サイクルの後半に症状の軽減をもたらす。この錠剤は、睡眠時や早朝の時間といった、慣用の投薬の間に進行性の（breakthrough）胃炎を経験する患者に特に有用である。
実施例ＶＩＩ
治療応用
患者は、以下の判定基準を満たすならば、評価可能であった：ＳＲＭＤの危険因子（機械的換気、頭部損傷、重度熱傷、敗血症、多発性外傷、成人呼吸窮迫症候群、大手術、急性腎不全、多くの手術、凝固障害、重度低血圧、酸−塩基障害、及び肝不全）を２以上有すること、胃のｐＨが試験エントリーの前に４以下であること、及びＳＲＭＤの併用予防を受けていないこと。
１０ｍｌの８．４％重炭酸ナトリウムを２０ｍｇのオメプラゾールカプセル剤（メルク社、ウェストポイント、ペンシルヴェニア州）の中身と混合することによってオメプラゾール溶液を調製し、２ｍｇ／ｍｌの最終オメプラゾール濃度を有する溶液を得た。
患者に経鼻胃（ｎｇ）管を入れ、「１日に緩衝化４０ｍｇオメプラゾール溶液（２ｍｇオメプラゾール／１ｍｌ ＮａＨＣＯ３−８．４％）に続き、同じ４０ｍｇ緩衝化オメプラゾール溶液を８時間以内に、次いで同じ緩衝化２０ｍｇオメプラゾール溶液」のオメプラゾール投与プロトコールを５日間行なった。それぞれの緩衝化オメプラゾール溶液投与の後で、経鼻胃吸引を３０分間閉じた。
１１名の患者が評価可能であった。すべての患者は、機械的に換気された。最初の４０ｍｇ用量の緩衝化オメプラゾール溶液から２時間後、図１に示すように、すべての患者で胃のｐＨが８より高く上昇した。１１名の患者のうち１０名は、２０ｍｇオメプラゾール溶液を投与したときに、４以上の胃ｐＨを維持した。１名の患者は、１日あたり４０ｍｇのオメプラゾール溶液を必要とした（閉鎖性頭部損傷、全部で５つのＳＲＭＤ危険因子）。２名の患者が、慣用の静脈内Ｈ２−アンタゴニストを受けている間に臨床的に重大な上部胃腸出血を発症した後で、オメプラゾール溶液へ変更した。いずれの症例でも２４時間後には出血が治まった。他の９名の患者では、臨床的に重大な上部胃腸出血は起こらなかった。全体死亡率は２７％で、上部胃腸出血に起因する死亡は０％であった。オメプラゾール療法を開始した後で１名の患者に肺炎が発症し、別の患者では、オメプラゾール療法の開始の時点ですでに肺炎があった。予防の平均の長さは５日間であった。
ファルマコエコノミクス分析により、ＳＲＭＤの予防の全医療コストにおける差異を明らかにした：
ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ（登録商標））連続静脈内注射（１５０ｍｇ／２４時間）ｘ５日間は１２５．５０ドル；
シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ（登録商標））連続静脈内注射（９００ｍｇ／２４時間）ｘ５日間は１０９．６１ドル；
（ｎｇ）管でのスクラルファート１ｇスラリー、１日４回ｘ５日間は７３．００ドル；及び
（ｎｇ）管での緩衝化オメプラゾール溶液方式ｘ５日間は６５．７０ドル。
本実施例は、本発明の緩衝化オメプラゾール溶液の胃のｐＨ上昇に基づいた効力と、ＳＲＭＤ予防の方法としての緩衝化オメプラゾール溶液の安全性及びコストを例示する。
実施例ＶＩＩＩ
ｐＨに対する効果
経鼻胃管を通した後続のｐＨ測定の精度に対するオメプラゾール溶液（２ｍｇオメプラゾール／１ｍｌ ＮａＨＣＯ３−８．４％）投与の効果を決定するために実験を行なった。
全部で４０ｍｇの緩衝化オメプラゾール溶液を実施例ＶＩＩのやり方で調製した後で、通常のように経鼻胃（ｎｇ）管を通して胃へ用量を投与した。人工胃液（ｇｆ）をＵＳＰに従って調製した。ｐＨレコーディングは、マイクロコンピュータ・ポータブルｐＨメーター、モデル６００７（ジェンコ・エレクトロニクス社、台北、台湾）を使用して、同一３検体で行なった。
はじめに、胃液を含有するガラスビーカー中へ経鼻胃管の先端部分（ｔｐ）を入れた。各チューブより５ｍｌの胃液アリコートを吸引し、ｐＨを記録し、これを「オメプラゾール溶液／懸濁液投与前測定」と呼んだ。第二に、経鼻胃管のそれぞれの先端部分（ｔｐ）を胃液のビーカーより取り出し、空のビーカーへ入れた。２０ｍｇのオメプラゾール溶液をそれぞれの経鼻胃管を通して搬送し、１０ｍｌの生水で洗い流した。経鼻胃管のそれぞれの先端部分（ｔｐ）を胃液へ戻した。１時間のインキュベーションの後で、５ｍｌの胃液アリコートをそれぞれの経鼻胃管を通して吸引してｐＨを記録し、これを「初回ＳＯＳ［簡素化オメプラゾール溶液］投薬後測定」と呼んだ。第三に、さらに１時間が経過した後で、第二の工程を繰り返し、これを「第二回ＳＯＳ［簡素化オメプラゾール溶液］投薬後測定」と呼んだ。胃液のｐＨは、オメプラゾール投薬前の測定だけでなく、第二及び第三工程の後でも同一３検体でチェックした。ｐＨ測定における＋／−０．３単位の変化を有意とみなした。Ｆｒｉｅｄｍａｎ検定を使用して、この結果を比較した。Ｆｒｉｅｄｍａｎ検定は分散の両変分解析法であり、反復測定値のように、２以上の相関サンプルが問題となるときに使用する。
上記の実験の結果を表３にまとめる。
Figure 2005519901
表３は、実験の経過の間に採ったｐＨ測定値の結果を例示する。これらの結果は、同じ経鼻胃管を通して得られる後続のｐＨ測定の精度に対する、オメプラゾール溶液投与（経鼻胃管による）の統計的に有意な潜在効果はなかったことを例示する。
実施例ＩＸ
換気患者における緩衝化オメプラゾール溶液の効果
実験を行なって、ストレス関連性粘膜損傷の少なくとも１つの追加危険因子を有する、機械的に換気する重症患者における緩衝化オメプラゾール溶液の効力、安全性、及びコストを決定した。
患者：７５名の成人、ストレス関連性粘膜損傷の少なくとも１つの追加危険因子を有する、機械的に換気する患者。
介入法：患者は、はじめに２０ｍｌオメプラゾール溶液（実施例７に従って調製し、４０ｍｇのオメプラゾールを含有する）、次いで６〜８時間後に第二の２０ｍｌ用量を、次いで１０ｍｌ（２０ｍｇ）を毎日服用した。本発明によるオメプラゾール溶液を経鼻胃管より投与し、その後で５〜１０ｍｌの生水を投与した。それぞれの投与後１〜２時間の間、経鼻胃管を結紮した。
測定と主な結果：一次アウトカムの測定は臨床的に重大な胃腸出血であり、これは、内視鏡評価、経鼻胃吸引液検査、又は、洗浄してもきれいにならず、５％のヘマトクリット減少に関連する、ヘム陽性コーヒー出し殻（coffee ground）材料の存在により決定した。二次の効力測定は、オメプラゾールを最初に投与して４時間後に測定する胃のｐＨ、オメプラゾールを開始した後での胃の平均ｐＨ、及び、オメプラゾール療法中の胃の最低ｐＨであった。安全性関連のアウトカムには、有害事象の発生と肺炎の発症が含まれた。オメプラゾール懸濁液を服用後に臨床的に重大な上部胃腸出血を体験した患者はいなかった。オメプラゾール投与から４時間後の胃のｐＨは７．１（平均値）であり、オメプラゾール開始後の胃の平均ｐＨは６．８（平均値）であり、オメプラゾール開始後の最低ｐＨは５．６（平均値）であった。肺炎の発症は１２％であった。この高リスク集団において、オメプラゾールに起因する有害事象又は薬物相互作用を体験した患者はいない。
結論：オメプラゾール溶液は、機械的に換気する救急治療患者において、毒性をもたらすことなく、臨床的に重大な上部胃腸出血を予防し、胃のｐＨを５．５より高く維持した。
材料と方法：
本試験プロトコールは、コロンビアのミズーリ大学の施設内倫理委員会により承認された。
試験集団：ミズーリ大学病院の外科集中治療及び熱傷ユニットへ収容される、成人（＞１８歳）で、インタクトな胃を有し、経鼻胃管を適所に配置し、集中治療ユニットに少なくとも４８時間留まると予測される患者が本試験に包含されるとみなした。患者はまた、包含されるには、４未満の胃ｐＨを有し、機械的に換気され、オメプラゾール懸濁液の開始後少なくとも２４時間の間に以下の追加危険因子の１つを有することが求められた：意識レベルの改変を伴う頭部損傷、広範囲熱傷（体表面積の２０％を超える）、急性腎不全、酸−塩基障害、多発性外傷、凝固障害、多数の手術、昏睡、１時間より長い間の低血圧、又は敗血症（表４を参照）。敗血症は、侵襲性病原微生物又はその毒素が血液又は組織に存在して以下の２以上を含む全身応答をもたらすことと定義した：３８℃より高いか又は３６℃より低い体温、９０拍動／分より多い心拍数、２０呼吸／分より多い呼吸数（又は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＯ２）、及び１２，０００細胞／ｍｍ３より多いか又は４，０００細胞／ｍｍ３未満の白血球数、又は１０％より多いバンド（Bone,「専門用語に関する同意の呼びかけ：敗血症の定義（Let's Agree on Terminology: Definitions of Sepsis）」, Crit. Care Med. 19: 27 (1991)）。Ｈ２−アンタゴニスト療法がすでに失敗したか、又はＨ２−アンタゴニスト療法を受けている間に有害事象を体験した患者も含めた。
患者は、経鼻胃管を通してアゾール抗真菌剤を服用している、血液を飲み込む可能性がある（例えば、顔及び／又は鼻腔の骨折、口の裂傷）、重篤な血小板減少症（３０，０００細胞／ｍｍ３未満の血小板数）を有する、経鼻胃管を通して経腸栄養補給を受けている、又は、迷走神経切離術、幽門形成術、又は胃形成術の既往歴があるならば、本試験より除外した。さらに、ＩＣＵ収容後４８時間の間、（予防法なしに）胃のｐＨが４より高い患者にも参加資格がなかった。ストレス関連性粘膜損傷ではない、消化管内の出血を発症した患者は効力評価より除外し、非ストレス関連性粘膜損傷（内視鏡により証明される、内臓の出血又はＭａｌｌｏｒｙ−Ｗｅｉｓｓ裂傷、口の損傷、経鼻胃管の配置による鼻の裂傷）を有するとして分類した。この除外理由は、経鼻胃吸引液の検査を使用して臨床的に重大な上部胃腸出血を明確化することのように、非ストレス関連性粘膜出血が効力関連アウトカムを混乱させるためである。
試験薬物の投与：オメプラゾール溶液は、患者の看護婦により投与の直前に以下の教示を使用して調製された：１又は２錠の２０ｍｇオメプラゾールカプセル剤（オメプラゾール遅延放出カプセル剤、メルク社、ウェストポイント、ペンシルヴェニア州）の中身を空にして、プランジャーを外した空の１０ｍｌシリンジ（２０ゲージ針が適切である）へ入れ；プランジャーを交換して針のキャップを外し；１０ｍｌの８．４％重炭酸ナトリウム溶液（又は、４０ｍｇを与える場合は２０ｍｌ）（アボット・ラボラトリーズ、ノースシカゴ、イリノイ州）を吸引し、８．４％重炭酸ナトリウムの１ｍｌにつき２ｍｇのオメプラゾールの濃度を創出し；オメプラゾールの腸溶外皮ペレットを３０分間完全に分解させる（撹拌が役立つ）。生じる調製物中のオメプラゾールは、一部溶けて、一部懸濁している。この調製物は、わずかに沈降物がある乳白色の外観を有し、投与前に振り混ぜるべきである。本溶液は、酸性物質と一緒には投与しなかった。高速液体クロマトグラフィー試験を実施し、この簡素化オメプラゾール懸濁液の調製物が室温で７日間９０％より高い効力を維持することを例証した。この調製物は、室温で保存するとき、３０日の間細菌及び真菌の汚染がなかった（表７を参照のこと）。
オメプラゾール溶液の初回用量は４０ｍｇで、６〜８時間後に第二の４０ｍｇ用量が続き、次いで、２０ｍｇの１日用量を午前８時に投与した。それぞれの用量は、経鼻胃管を通して投与した。次いで、経鼻胃管を５〜１０ｍｌの生水で洗い流し、少なくとも１時間の間結紮した。ストレス潰瘍の予防の必要性がもはやなくなるまで（通常、経鼻胃管を外し、患者が水／食物を口から摂取した後か、又は患者が機械的換気から解放された後で）、オメプラゾール療法を続けた。
一次アウトカム測定：本試験における一次アウトカム測定値は、臨床的に重大なストレス関連性粘膜出血の割合であり、これは、ストレス関連性粘膜出血の内視鏡による証拠、又は５分間の洗浄後もきれいにならない経鼻胃管周囲の明赤色の血液、又は、洗浄液（少なくとも１００ｍｌ）ではきれいにならず、ヘマトクリットの５％減少をもたらす、４時間連続する持続的なＧａｓｔｒｏｃｃｕｌｔ（スミスクライン・ジアグノスティクス、サニーヴェイル、カリフォルニア州）陽性のコーヒー出し殻材料として規定した。
二次アウトカム測定：二次の効力測定は、オメプラゾール投与後４時間で測定する胃のｐＨ、オメプラゾールの開始後の胃の平均ｐＨ、及びオメプラゾール投与の間で最低の胃のｐＨであった。胃のｐＨは、経鼻胃管を通して胃の内容物を吸引した直後に測定した。ｐＨ試験紙（ｐＨｙｄｒｉｎ，改良ｐＨ試験紙、ミクロエッセンシャル・ラボラトリー、ブルックリン、ニューヨーク州）を使用して胃吸引液のｐＨを測定した。この試験紙片のｐＨ範囲は１〜１１で、１のｐＨ単位で増加する。オメプラゾール溶液剤療法の開始前、それぞれの投薬の直前、及び、投薬間の４時間ごとに胃のｐＨを測定した。
他の二次アウトカムの測定値は、有害事象（薬物相互作用を含む）及び肺炎の発生であった。本試験の間に発生したどんな有害事象も記録した。肺炎は、「疾病予防及び制御センター」の院内肺炎についての定義より採用する指標を使用して定義した（Garner et al., 1988）。上記の判定基準によれば、肺炎を有する患者は、胸部の身体検査時にラ音又は打診への濁音があるか、又は新規又は進行性の浸潤物、硬化、空洞化、又は胸膜浸出液を示す胸部Ｘ線写真を有し、以下に存在する少なくとも２つを有するものである：新たな化膿性の喀痰、又は喀痰の特性変化、血液培養物より単離される微生物、発熱又は白血球増加症、保護標本ブラシ又は気管支肺胞洗浄からの感染症の証拠。肺炎の判定基準を満たし、肺炎治療用の抗微生物剤を服用している患者は、肺炎発症率の数字に含めた。また、試験薬物の初回用量を投与する前の初回スクリーニングとして上記の判定基準を使用して、オメプラゾール懸濁液の開始前に肺炎が存在するかどうかを決定した。
治療コスト分析：オメプラゾール溶液を使用するストレス潰瘍予防のファルマコエコノミクス評価を実施した。この評価には、全医薬品コスト（購入及び投与）、有害事象に関連する実際のコスト（例、精神混乱への精神医学コンサルテーション）、臨床的に重大な上部胃腸出血に関連するコストが含まれた。全医薬品コストは、オメプラゾール２０ｍｇ錠、５０ｍｌ重炭酸ナトリウムバイアル、及び針付き１０ｍｌシリンジの施設平均コスト；看護時間（薬物投与、ｐＨモニタリング）；調合時間（薬剤調製）；及び処理コストを加えることによって計算した。臨床的に重大な上部胃腸出血に関連するコストには、内視鏡料金と付随の相談料、出血を止めるのに必要とされる手技（例、外科、止血剤、内視鏡法）、増加の入院期間（担当医により評価される）、及び胃腸出血を治療するために使用する医薬品のコストが含まれた。
統計解析：対のｔ−検定（両側）を使用してオメプラゾール溶液投与の前及び後で胃のｐＨを比較し、オメプラゾール溶液投与前の胃のｐＨを、オメプラゾールを始めた後で測定する胃のｐＨ値の平均及び最低値と比較した。
結果：
７７名の患者が包含及び除外の判定基準を満たし、オメプラゾール溶液剤を服用した（図２を参照のこと）。オメプラゾール投与のプロトコールに従わなかったために、２名の患者を効力評価より除外した。１つの症例では、オメプラゾール腸溶外皮ペレット剤が最初の２用量の投与に先立って完全には分解せず、それが胃のｐＨに誤った効果をもたらした。胃のｐＨは、この患者にオメプラゾール溶液剤の用量を与えるとすぐに、６より高く増加した（ここでは、オメプラゾールの腸溶外皮ペレット剤が完全に分解し得なかった）。
第二の除外の理由は、オメプラゾール用量を与えた後で経鼻胃管の吸引を閉じなかったことである。このことは、胃のｐＨに一過性の効果しかもたらさなかった。後続のオメプラゾール用量では吸引を閉じ、胃のｐＨの制御を達成した。２名の患者は、標準のオメプラゾール２０ｍｇ／日の維持用量で十分な胃のｐＨ制御を維持することにオメプラゾールが失敗したので、効力不足とみなされた。オメプラゾール用量を４０ｍｇ／日（４０ｍｇｘ１／日、又は２０ｍｇｘ２／日）へ高めると、両名の患者で胃のｐＨが４より高く維持された。この２名の患者は、胃のｐＨ分析を含め、安全性及び効力の評価に含めた。この２名の患者が失敗であると明示した後では、そのｐＨ値はもはや追跡しなかった。
残る７５名の患者の年齢は、１８〜８７歳に及び、４２名の患者が男性で３３名が女性であった。いずれの患者もこの試験の間は機械的に換気した。表４は、本試験の患者が明示した、ストレス関連性出血の危険因子の頻度を示す。この集団において最も一般的な危険因子は、機械的換気と大手術であった。患者の危険因子の範囲は２〜１０で、平均は３（±１）（標準偏差）であった。本試験に登録した５名の患者が、ラニチジン（１５０ｍｇ／２４時間）又はシメチジン（９００ｍｇ／２４時間）の連続注射を受けている間に臨床的に重大な出血を発症した。この５つの症例すべてにおいて、オメプラゾール療法を開始して３６時間以内に出血が止み、胃のｐＨが５より高く上昇した。３名の患者は、Ｈ２アンタゴニストを（上記の用量において）受けている間に３未満の胃のｐＨ値を２回連続して生じた後に登録された。この３つの症例すべてにおいて、オメプラゾール療法を開始して４時間以内に胃のｐＨが５より高く上昇した。他の４名の患者は、Ｈ２アンタゴニスト療法の間に錯乱状態（ｎ＝２）又は血小板減少症（ｎ＝２）を体験した後で本試験に登録された。療法を変えて３６時間以内に、これらの有害事象は解消した。
ストレス関連性粘膜出血と死亡率：ストレス関連性粘膜出血に対する最初の予防法として緩衝化オメプラゾール溶液を受けた３６名の患者の中で、明白であるか又は臨床的に重大な上部胃腸出血を発症したものは１人もいなかった。試験エントリーの前に上部胃腸出血を発症したことがある５名の患者のうち４名では、オメプラゾール溶液剤の開始から８時間以内に潜血のみ（Ｇａｓｔｒｏｃｃｕｌｔ陽性）の存在にまで出血が消失し、３６時間以内にはすべての患者で出血が止んだ。この重症患者の群における全体死亡率は１１％であった。上部胃腸出血やオメプラゾール溶液剤の使用に起因する死亡はなかった。
胃のｐＨ：オメプラゾール投与前の胃の平均（±標準偏差）ｐＨは、３．５±１．９であった。オメプラゾール投与の４時間以内に胃のｐＨは７．１±１．１へ上昇した（図３を参照）。この差は有意（ｐ＜０．００１）であった。オメプラゾール投与前の胃のｐＨとオメプラゾール投与中の胃の平均及び最低ｐＨ測定値（それぞれ、６．８±０．６及び５．６±１．３）との差も統計的に有意（ｐ＜０．００１）であった。
安全性：オメプラゾール溶液剤は、この重症患者の群において十分忍容された。薬剤関連性血小板減少症であった可能性がある有害事象を体験したのは、敗血症の患者１名のみである。しかしながら、その血小板数は、オメプラゾールを中止した後でも低下し続けた。その後、オメプラゾール療法の再施行（reinstitution）にもかかわらず、血小板数は正常に戻った。注目すべきことに、ジェットベンチレータの１名の患者は、彼女の胃に入る液体をすべて口から吐き出したので、オメプラゾールを継続することができなかった。本試験期間中に、臨床的に重大なオメプラゾールとの薬物相互作用は認められなかった。上記のように、重炭酸ナトリウムを受けている患者では、代謝性アルカローシスが潜在的な懸念となる。しかしながら、オメプラゾール溶液剤中の重炭酸ナトリウムの量はわずか（１２ｍＥｑ／１０ｍｌ）で、電解質異常は見出されなかった。
肺炎：オメプラゾール溶液剤を受けている９名（１２％）の患者で肺炎が発症した。肺炎は、オメプラゾール療法の開始前のさらに５名の患者に存在していた。
ファルマコエコノミクス評価：平均の治療期間は９日であった。治療コストのデータを表５及び６に収載する。ストレス関連性の上部胃腸出血の予防に使用する、医薬品の購入、調製、並びにいくつかの慣用薬剤の搬送のコストを表５に収載する。オメプラゾール溶液剤に関連した毒性により加わるコストはなかった。７５名の患者のうち２名が、胃のｐＨを十分に制御するために１日４０ｍｇのオメプラゾール溶液剤を必要としたので、購入／調製コストはそれを反映すべきである。追加の２０ｍｇのオメプラゾール（＋担体）により、１日につき７セントが治療コストへ加わる。故に、ストレス関連性粘膜出血の予防におけるオメプラゾール溶液剤の１日治療コストは、１２．６０ドルであった（表６を参照のこと）。
オメプラゾール溶液剤は、救急患者における臨床的に重大なストレス関連性粘膜出血の予防にとって安全で有効な療法である。ストレス関連性粘膜損傷に対する多くの危険因子の貢献については、最近異議が唱えられてきた。本試験の患者は、いずれも、機械的換気という、ストレス関連性粘膜損傷と明らかに関連づけられてきた、少なくとも１つの危険因子を有していた。以前の試験と最近公表された試験のデータは、ストレス潰瘍の予防がリスク状態の患者において明らかに有益であることを示しているので、本試験にプラシーボ群を含めることは非倫理的であると考えられた。オメプラゾール溶液剤療法の間に、臨床的に重大な上部胃腸出血は起こらなかった。７５名の患者のうち７３名で、オメプラゾール２０ｍｇ／日により胃のｐＨが４より高く維持された。オメプラゾールに関連した有害事象や薬物相互作用にも遭遇しなかった。
Figure 2005519901
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実施例Ｘ
オメプラゾール溶液剤の静菌及び静真菌効果
出願人は、オメプラゾール溶液剤の抗微生物若しくは静菌効果を分析した。本発明に従って作製したオメプラゾール溶液剤（８．４％重炭酸ナトリウムの１ｍｌにつき２ｍｇ）を室温に４週間保存してから、真菌及び細菌の増殖を分析した。室温で４週間の保存の後で、細菌又は真菌の増殖は検出されなかった。
本発明に従って調製したオメプラゾール溶液剤（８．４％重炭酸ナトリウムの１ｍｌにつき２ｍｇ）を室温に１２週間保存してから、真菌及び細菌の増殖を分析した。室温で１２週間のインキュベーションの後で、細菌又は真菌の増殖は検出されなかった。
これらの実験の結果は、本発明のオメプラゾール溶液剤の静菌及び静真菌特性を例証する。
実施例ＸＩ
Ａ．生物学的同等性試験
１８歳を超える健常な男性及び女性の試験参加者を以下の形態のオメプラゾールを受けるように無作為化する：
（Ａ）４．８ｍＥｑの重炭酸ナトリウム中ほぼ２０ｍｇのオメプラゾールを適量の水で１０ｍｌとした液体製剤の２０ｍｇ；
（Ｂ）１ｍｌの８．４％重炭酸ナトリウムにつきほぼ２ｍｇのオメプラゾールの液体製剤の２０ｍｇ；
（Ｃ）Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標）２０ｍｇカプセル剤；
（Ｄ）内部カプセル剤となる２４０ｍｇの重炭酸ナトリウム粉末（ＵＳＰ）が均一分布した４号の空ゼラチンカプセル（リリー）へ非腸溶外皮オメプラゾール２０ｍｇを挿入して調製したカプセル剤。次いで、６００ｍｇの重炭酸ナトリウム（ＵＳＰ）と１１０ｍｇのゼラチン化デンプンＮＦの均質混合物と一緒に、この内部カプセルを００号の空ゼラチンカプセル（リリー）へ挿入する。
適正なスクリーニングと同意の後で、健常ボランティアは、無作為化されて、ラテン方格により無作為に割り付けられる以下の４つの方式の１つを受ける。それぞれの被検者を無作為化の順序に従ってそれぞれの方式へ交換し、最後にはすべての被検者がすべての４つの方式を受けるようにする（それぞれの方式には１週間の間隔がある）。
方式Ａ（１０ｍｌ容量中４．８ｍＥｑの重炭酸ナトリウム中に２０ｍｇのオメプラゾール）；方式Ｂ（１０ｍｌ容量中１０ｍｌの８．４％重炭酸ナトリウム中に２０ｍｇのオメプラゾール）；方式Ｃ（インタクトな２０ｍｇオメプラゾールカプセル剤）；方式Ｄ（カプセル製剤中のカプセル、上記参照）。１週ごとの各投薬につき、被検者には、血液サンプリングのために静脈内生理食塩水注射ロックを置く。それぞれの方式で、血液試料を２４時間にわたり全１６回採取する（最後の２回の標本は、薬物投与の１２時間及び２４時間後に得る）。
Ｂ．患者の適格性
本試験には、４名の健常女性と４名の健常男性が同意する。
Ｃ．包含条件
インフォームド・コンセントに署名する。
Ｄ．除外の判定基準
１．現在、Ｈ２受容体アンタゴニスト、制酸薬、又はスクラルファートを服用していること。
２．最近（７日以内）、ランソプラゾール、オメプラゾール、又は他のプロトンポンプ阻害薬で治療されたこと。
３．最近（７日以内）、ワルファリンで治療されたこと。
４．内臓出血の既往歴。
５．消化性潰瘍疾患の既往歴、又は現在でも活動性のＧ．Ｉ．出血があること。
６．迷走神経切離術又は幽門形成術の既往歴。
７．患者が３０日以内に何らかの治験薬を服用したこと。
８．ケトコナゾール又はイトラコナゾールでの治療。
９．患者がオメプラゾールに対してアレルギーがあること。
Ｅ．ファルマコエコノミクス評価と統計解析
血液試料は採取の２時間以内に遠心分離してから、血漿を分離し、アッセイするまで−１０℃（又はそれ未満）で凍結する。薬物動態変数には、ピーク濃度までの時間、平均ピーク濃度、ＡＵＣ（０−ｔ）及び（０−無限大）が含まれる。分散分析を使用して統計的な差を検出する。バイオアベイラビリティは、ＡＵＣの自然対数に基づいて、２つの片側検定の９０％信頼区間により評価する。
Ｆ．ＨＰＬＣ分析
オメプラゾールと内部標準（Ｈ１６８／２４）を使用する。オメプラゾールと内部標準は、Amantea と Narang（Amantea MA, Narang PK.「逆相の高速液体クロマトグラフィーを使用する、オメプラゾールと代謝物の定量の改良法（Improved Procedure for Quatification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography）」J. Chromatography 426; 216-222 (1988)）に記載される改良法によって測定する。簡潔に言うと、オメプラゾール２ｍｇ／ｍｌ ＮａＨＣＯ３又はＣｈｏｃｏ−Ｂａｓｅオメプラゾール懸濁液の２０μｌと１００μｌの内部標準液を、１５０μｌの炭酸塩緩衝液（ｐＨ＝９．８）、５ｍｌのジクロロメタン、５ｍｌのヘキサン、及び９８０μｌの滅菌水とともに激しく撹拌する。この試料を遠心分離した後で、有機層を抽出し、窒素流で乾燥させる。それぞれのペレットを１５０μｌの移動相（４０％メタノール、５２％ ０．０２５リン酸緩衝液、８％アセトニトリル、ｐＨ＝７．４）で復元する。復元した試料のうち７５μｌを、１．１ｍｌ／分の同じ移動相で平衡化したＣ１８ ５Ｕカラムへ注入する。上記の条件の下で、オメプラゾールはほぼ５分で、内部標準はほぼ７．５分で溶出する。標準曲線は、（ＳＯＳを用いたかつての試験において）０〜３ｍｇ／ｍｌの濃度範囲にわたり直線であり、すべての濃度で日間変動係数は＜８％であった。標準曲線の典型的な平均Ｒ２は、ＳＯＳ（オメプラゾール２ｍｇ／ｍｌ ＮａＨＣＯ３ ８．４％）を用いたかつての試験で０．９８であった。
出願人は、上記の実験が、製剤（ｃ）の腸溶外皮顆粒剤に比較して製剤（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）により速やかな吸収があることを実証すると予測する。さらに、出願人は、形態（ａ）〜（ｄ）の間には吸収速度に差があるが、吸収の程度（曲線下面積（ＡＵＣ）により測定される）は製剤（ａ）〜（ｄ）で同様になると予測する。
実施例ＸＩＩ
経口の胃壁細胞アクチベーターと組み合わせた静脈内プロトンポンプ阻害薬
１８歳を超える１６名の正常で健康な男性及び女性の試験被検者を、パントプラゾールを以下のように受けるように無作為化する：
（ａ）２０ｍｌの経口用量の重炭酸ナトリウム８．４％と組み合わせた、１５〜３０分にわたる４０ｍｇ ＩＶ；及び
（ｂ）２０ｍｌの経口用量の水と組み合わせた、１５〜３０分にわたる４０ｍｇ ＩＶ。
被検者は、上記（ａ）又は（ｂ）の単回用量を受け、無作為な形式で（ａ）及び（ｂ）へ交換する。投与後の時間に対するパントプラゾールの血清濃度データ、並びに留置ｐＨプローブで測定する胃のｐＨ対照データを採取する。
さらに、胃壁細胞アクチベーターの重炭酸ナトリウムにチョコレートや他の胃壁細胞アクチベーターを代用し、パントプラゾールに他のプロトンポンプ阻害剤を代用する、同様の試験が考慮される。胃壁細胞アクチベーターは、プロトンポンプ阻害薬のＩＶ投薬の約５分前に投与しても、その投与の間に、又はその後５分以内に投与してもよい。
出願人は、これらの試験により、経口の胃壁細胞アクチベーターと組み合わせて投与するときに、治療効果を達成するのに有意に少ないＩＶプロトンポンプ阻害薬が必要とされることが実証されると予測する。
さらに、ＩＶプロトンポンプ阻害薬及び経口胃壁細胞アクチベーターの投与キットは、投与を容易にして、製品の包装及び搬送を最適化するために、様々な形態で包装してよい。そうしたキットは、単位用量でも複数用量の形態でもよい。
実施例ＸＩＩＩ
オメプラゾール懸濁液剤の６ヶ月安定性
オメプラゾール溶液剤の６ヵ月後の安定性を決定するために、８．４％重炭酸ナトリウムをオメプラゾールと混合することによって懸濁液を調製し、２ｍｇ／ｍｌの最終濃度とした。生じた調製物を澄明なガラスにおいて室温で保存し、冷蔵して凍結させた。試料は、所定の時期に、保存した調製物より、徹底した撹拌の後で吸引した。次いで、この試料を−７０℃で保存した。凍結した試料は、分析するまで凍ったままにした。採取の手順が完了したときに、試料を分析のために一晩ドライアイス上で実験室へ搬送した。試料を３０秒間撹拌し、よく知られた方法に従って、試料アリコートを同一３検体でＨＰＬＣにより分析した。オメプラゾールと内部標準は、Amantea と Narang（Amantea MA, Narang PK.「逆相の高速液体クロマトグラフィーを使用する、オメプラゾールと代謝物の定量の改良法（Improved Procedure for Quatification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography）」J. Chromatography 426; 216-222 (1988)）に記載される改良法によって測定した。２０μｌのオメプラゾール ２ｍｇ／ｍｌ ＮａＨＣＯ３溶液と１００μｌの内部標準溶液を、１５０μｌの炭酸緩衝液（ｐＨ＝９．８）、５ｍｌ ジクロロエタン、５ｍｌ ヘキサン、及び９８０μｌの滅菌水とともに激しく撹拌した。この試料を遠心分離し、有機層を抽出し、窒素流で乾燥させた。各ペレットを１５０μｌの移動相（４０％メタノール、５２％ ０．０２５リン酸緩衝液、８％ アセトニトリル、ｐＨ＝７．４）で復元した。復元した試料のうち７５μｌを、１．１ｍｌ／分の同じ移動相で平衡化したＣ１８５μカラムに注入した。オメプラゾールはほぼ５分で、内部標準はほぼ７．５分で溶出した。標準曲線は、０〜３ｍｇ／ｍｌの濃度範囲にわたり直線であり、日間変動係数は、すべての濃度で＜８％であった。標準曲線の平均Ｒ２は、０．９８０であった。
この６ヶ月の試料は、２ｍｇ／ｍｌという元の濃度の９０％より高い安定性を示した（即ち、１．８８ｍｇ／ｍｌ、１．９４ｍｇ／ｍｌ、１．９２ｍｇ／ｍｌ）。
実施例ＸＩＶ
ストレス潰瘍のリスク状態にある患者におけるオメプラゾール懸濁液の経鼻胃投与に比較した、十二指腸又は空腸投与の薬物動態及び薬力学試験
ストレス関連性ＧＩ出血のリスク状態にある患者において、オメプラゾール懸濁液の空腸又は十二指腸の経路による投与を、無作為化した交換形式で経鼻胃投与と比較した。試験参加に適格であるのは、いずれも成人患者（＞１８歳）で、最近大手術を体験して外科の集中治療ユニットへ収容されたか、又は「急性生理及び慢性健康評価（ＡＰＡＣＨＥ ＩＩ）」スコアが＞１８である外傷後の患者であった。本試験に含めるには、患者はまた、機械的に換気され、さらに少なくとも以下の危険因子の少なくとも１つを有することが必要とされた：意識レベルの改変を伴う頭部損傷；広範囲熱傷（体表面積の２０％を超える）；急性腎不全；酸−塩基障害；多発性外傷；凝固障害；多数の手術；昏睡；１時間より長い間の低血圧、又は敗血症。患者は、以下の特性のいずれかを有するならば、参加より除外した：低塩酸症；「蘇生しない」状態；迷走神経切離術、幽門形成術、又は胃形成術の既往歴；プロトンポンプ阻害薬へのアレルギー；活動性ＧＩ出血（静脈瘤出血を含む）；血小板減少症（３０，０００細胞／ｍｍ３未満の血小板数）；活動性の消化性潰瘍疾患を先年に治療したこと；血液を飲み込む可能性があること（即ち、重篤な顔面外傷、口の裂傷、喀血）；現行又は試験期間中にケトコナゾール又はイトラコナゾールを服用しているか、経腸栄養補給を受けていること；又は、３０日以内に治験薬、５日以内にオメプラゾールや別のプロトンポンプ阻害薬、２４時間以内にワルファリンやアスピリンを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を服用したこと。試験薬の投与を開始したのは、患者が４．０未満の胃のｐＨを記録してからである。４８時間経過して、胃のｐＨが＜４．０でなかったならば、患者を試験参加より除外した。＜２４時間の酸低下療法を事前に受けていた患者は、その医薬品の中止後に、胃の酸性が試験で要求されるｐＨ範囲（胃のｐＨ＜４．０）に達すれば、参加することが許された。被検者は、試験中に抗胃酸分泌剤（例、Ｈ２ＲＡ）を服用してはならなかった。コロンビア−ミズーリ大学の施設内倫理委員会は本プロトコールを承認し、各被検者について、試験登録の前にインフォームド・コンセントを得た。
オメプラゾール懸濁液を調合し、琥珀色のボトルに４℃で保存した。このオメプラゾールは、２つの２０ｍｇカプセル剤（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標）アストラゼネカ、ウェイン、ペンシルヴェニア州）の中身を２０ｍｌの８．４％重炭酸ナトリウム（アボット・ラボラトリーズ、ノースシカゴ、イリノイ州）に溶かし、穏やかに振り混ぜて十分な混合を確実にすることによって調製した。重炭酸ナトリウムにより腸溶外皮のビーズが溶け、懸濁液中には「フリーのオメプラゾール」が残る。
経鼻胃管と針カテーテル空腸造瘻術又は十二指腸管を試験開始の前に配置した。経鼻胃管の位置をＸ線により確認し、ｐＨ確認のために胃の内容物を吸引した。空腸瘻及び十二指腸管を標準的な外科技術により配置し、位置取りをＸ線により確認した。試験第１日目に、胃のｐＨが＜４へ低下したとき、経鼻胃管又は空腸／十二指腸投与のいずれかにより単回４０ｍｇ量のオメプラゾール懸濁液を受けるように患者を無作為化した。その後、胃のｐＨが再び＜４へ低下したとき（すべての患者で＞２４時間）、それぞれの患者を他の投与経路へ交換して、単回４０ｍｇ量のオメプラゾール懸濁液を投与した。すべての患者は、第１日目から７２時間後に、そしてｐＨが＜４へ低下した後で、交換の用量を受けた。オメプラゾール投与の後で、経鼻胃管又は十二指腸／空腸管を１０ｍｌの水で洗い流し、１〜２時間結紮した。ラテン方格の交換設計法を使用した。
２４時間にわたり２．５ｍｌのアリコートで全量６０ｍｌの血液を採取し、異なる腸の経路により投与したオメプラゾールの吸収及び薬物動態パラメータを確定した。血液試料は、薬物の各投薬の直前と、薬物投与後３、５、１０、２０、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、９６０、及び１４４０分に入手した。すべての試料をレッド−トップ試験管（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）、ベクトン・ディキンソン、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）に採取し、室温で３０分間凝固させて、１０００ｇで１０分間遠心分離した。生じた血清を取り出し、分析までに、すぐに−７０℃で凍結した。本試験は、患者につきほぼ４日の間実施した。
オメプラゾール懸濁液を受けたすべての患者について、試験期間中、胃の酸性度（ｐＨ）の連続モニタリングを行なった。連続の胃のｐＨの読取りは、Ｚｉｎｅｔｉｃｓプローブ（Ｚｉｎｅｔｉｃｓ Ｍｅｄｉｃａｌ，ソルトレークシティ、ユタ州）で測定した。
オメプラゾールの血漿濃度は、すでに公表された高速液体クロマトグラフィーアッセイの変法により決定した。このアッセイの直線性の範囲は、血清１ｍｌにつき２５〜１０００ｎｇであった。検出の下方限界は、１０ｎｇ／ｍｌであった。このオメプラゾールアッセイの標準曲線濃度にわたる変動係数（Ｒ２）は、試験全体で＞０．９９であった。アッセイ内及びアッセイ間の変動係数は、直線範囲に含まれる濃度では、一貫して＜８．５％であった。
血清オメプラゾール濃度−時間のデータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア、標準版、バージョン１．５（サイエンティフィック・コンサルティング、キャリー、ノースカロライナ州）により解析した。半減期（Ｔ１／２）、最高血清濃度（Ｃｍａｘ）、最高血清濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、薬物クリアランス（Ｃｌｓｓ／Ｆ）を含む初回投薬の薬物動態パラメータは、非コンパートメント血管外投薬モデルを使用して評価した。血清濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）は、台形ルールにより決定し、最終の血漿濃度−時間曲線の適合値を使用して、２４時間まで（ＡＵＣ０−２４）、及び無限大（ＡＵＣ０−∞）へ外挿した。
人口統計、ｐＨ、及び薬物動態のデータは、平均±ＳＤとして報告するだけでなく、それぞれの数値の範囲も適宜報告する。クリアランス（Ｃｌ及びＡＵＣ）を含む様々な薬物動態パラメータ間の薬力学的関連性を、それぞれの投与経路について得られる平均ｐＨ値に比較し、線形回帰法により解析した。オメプラゾール濃度−時間のデータ、グラフによる表示、及び統計解析は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，シカゴ、イリノイ州）で実施した。すべての統計解析で０．０５未満のｐ値を有意とみなした。
９名（男性５名、女性４名）の重症外科患者において、オメプラゾールの吸収及び薬物動態の解析を実施した。この投与は、明らかな有害事象を伴わず、十分に忍容された。上記患者の平均（±ＳＤ）年齢、体重、及びクレアチニンクリアランスは、それぞれ、３３±１１歳（範囲、２３〜５６歳）、７８±１９ｋｇ（範囲、５９〜１２４ｋｇ）、及び９５±２４．０ｍｌ／分（範囲、３５〜１２０ｍｌ／分）であった。肝不全の臨床又は検査の証拠による肝疾患を明示した患者はいなかった。全部で９名の患者が経鼻胃投与によりオメプラゾールを受けたのに対し、７名及び２名の患者が、それぞれ空腸又は十二指腸の経路により薬物を受けるように無作為化された。両群の薬物動態パラメータを表８に示す。経鼻胃及び空腸／十二指腸経路により４０ｍｇのオメプラゾール懸濁液を投与した後の平均の血漿濃度−時間曲線は二相性の曲線を生じ、回腸／十二指腸群より生じる血清濃度のピークは、経鼻胃投与のそれに比較してより高かった（１．８３３±０．４１６μｇ／ｍｌ対０．９７０±０．４３６μｇ／ｍｌ，ｐ＝０．００６）。オメプラゾールの吸収は、最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）の比較により、経鼻胃管により投与したときのほうが、空腸／十二指腸投与より有意に遅かった（１０８．３±４２．０分、対１２．１±７．９分、ｐ＜０．０００１）。他の薬物動態パラメータ（ｔ１／２、Ｃｌｓｓ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−∞）の平均は、２つの群間で統計的に差がなかったが、空腸／十二指腸経路により薬物を受けた患者では、半減期がより短くなる傾向があった。
平均のベースラインｐＨは、空腸／十二指腸群で１．６３±０．８９であり、経鼻胃群で２．１２±０．６７であった（ｐ＝０．２６）。平均の胃内ｐＨ値は、両群で、オメプラゾール投与から１時間後に＞４へ上昇し、全２４時間の試験期間の間、＞４のままであった。平均ｐＨデータを比較すると（経鼻胃（６．３２±１．０４）対空腸／十二指腸（５．５７±１．１５）、ｐ＝０．０１５）、経鼻胃投与は、４未満のｐＨ値の発生がほとんどなく、試験全体でより高い胃のｐＨ値を維持した。
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要約すると、ＳＯＳの経鼻胃投与は、空腸／十二指腸投薬に比較して、より低い最高（平均±ＳＤ）血清濃度をもたらした（０．９７０±０．４３６対１．８３３±０．４１６μｇ／ｍｌ，ｐ＝０．００６）。ＳＯＳ吸収は、経鼻胃管により投与するとき、有意に遅かった（１０８．３±４２．０分対１２．１±７．９分、ｐ＜０．０００１）。しかしながら、いずれの投与経路も同様のＳＯＳ血清濃度−時間曲線下面積をもたらした（ＡＵＣ０−∞）（４１５．１±２９１．８対３９６．７±３８８．１μｇ・ｈ／ｍｌ，ｐ＝０．９１）。平均の胃内ｐＨ値は、投与経路に関わらず、ＳＯＳ投与後１時間で＞４を保ち、全２４時間の試験の間、＞４のままであった（経鼻胃（６．３２±１．０４）対空腸／十二指腸（５．５７±１．１５）、ｐ＝０．１５）。
実施例ＸＶ
ストレス関連性粘膜損傷（ＳＲＭＤ）のリスク状態にある患者における、簡素化オメプラゾール懸濁液（ＳＯＳ）の薬物動態／薬力学試験
Ａ．プロトコール
ストレス関連性粘膜損傷（ＳＲＭＤ）のリスク状態にある入院患者を本試験に登録し、オメプラゾール４０ｍｇ／２０ｍＥｑ重炭酸ナトリウム懸濁液の単回投薬に伴う血清濃度対時間のプロフィールと胃内ｐＨ変化について評価した。ＳＲＭＤのリスク状態にある患者を適格とみなし、オメプラゾールでの事前治療を施さなかった（５日間以内）。インフォームド・コンセントを得た。経鼻胃管（先端に組み込んだｐＨプローブ付き、ＧｒａｐｈＰｒｏｂｅ，ＺｉｎｅｔｉｃｓＭｅｄｉｃａｌ）を標準的な手段により胃に配置した。患者は、胃のｐＨが４未満に低下した後で、１回用量のＳＯＳ（２０ｍｌの８．４％重炭酸ナトリウム中４０ｍｇのオメプラゾール）を受けた。オメプラゾールの血清濃度は以下の時点で得た：
０分、３分、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間。
ＺｉｎｅｔｉｃｓＭｅｄｉｃａｌのＧｒａｐｈＰｒｏｂｅとＳａｎｄｈｉｌｌサイエンティフィック製のＤａｔａＬｏｇｇｅｒを使用して、胃のｐＨ追跡を行なった。
血清を超遠心分離し、−７０℃で保存し、単一のバッチとしてＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）測定のためにジョージタウン大学メディカルセンターの David Flockhart MD, PhD へ送った。
Ｂ．結果
１７名の被検者のオメプラゾール血漿濃度を以下の表１２、１３、１４、及び１５に提示する。以下にはまた、薬物動態及び薬力学の知見の要約がある。
１．薬物動態
吸収：多くの被検者において、血清中のオメプラゾールの１０分未満での出現により示されるように、吸収は速やかであった。
Ｔｍａｘ：腸溶外皮顆粒剤に比較したとき、Ｃｍａｘ（最高血清濃度）にも速やかに到達した。ほとんどの患者でＣｍａｘは、１時間以内（Ｔｍａｘ）に出現した。
ＡＵＣ：オメプラゾールの吸収は、腸溶外皮型のオメプラゾールに比較するとき、曲線下面積（ＡＵＣ）により測定されるように、有意に減少したようには見えなかった。
２．薬力学
オメプラゾールの初回投薬での胃のｐＨ制御は、きわめて迅速であるように見え、異常に高いｐＨで持続された。
Figure 2005519901
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実施例ＸＶＩ
絶食被検者において異なる用量の制酸薬とともに経口搬送したオメプラゾールの薬物動態及び薬力学の比較
Ａ．試験品の投与
以下のスケジュールに従って、各被検者へ試験品を投与した：
第１期：１つの制酸錠剤（３分量の炭酸カルシウムに対して３０ｍＥｑの１分量の重炭酸ナトリウム）＋４０ｍｇオメプラゾール散剤を絶食状態で６０ｍＬ（２オンス）の水とともに投与した。
第２期：オメプラゾール４０ｍｇと２０ｍＥｑの重炭酸ナトリウム（琥珀色のボトル中に全量２０ｍＬ）の溶液／懸濁液剤を被検者へ投与した。投与の直後（３０秒以内）に、このボトルを少量の水で濯ぎ、これも被検者へ投与した。この濯ぎ工程を繰り返し、被検者には、２０ｍＬのオメプラゾール／重炭酸ナトリウム溶液／懸濁液剤の投与の後で全量１００ｍＬの水を与えた。
第３期：絶食状態で１カプセルのＰｒｉｌｏｃｅｃ（４０ｍｇの腸溶外皮オメプラゾール単剤）＋１２０ｍＬの水。
第５期：１つの制酸錠剤（１分量の炭酸カルシウムに対して３０ｍＥｑの１分量の重炭酸ナトリウム）＋４０ｍｇオメプラゾール散剤を絶食状態で１２０ｍＬの水とともに投与した。
Ｂ．処置期間
クリニックにおいて必要とされたのは１日のみである（第１日）。被検者は、ｐＨモニタリングを開始することに先立って、クリニックにおいて少なくとも１０時間（一晩）絶食した。彼らは、薬物投与に先立つ１時間まで、自由に水を摂取することが許された。
４０ｍｇのオメプラゾール散剤を受けるそれぞれの被検者に、施設スタッフにより、背側の舌中央の上に直接この医薬品を投与した。その直後、被検者は１又は２錠のチュワブル制酸錠を投与され、噛むことを始めた。各被検者がこの錠剤を噛み続けると、その間に、それをオメプラゾール散剤と混合し、散剤を即座に飲み込むことを注意深く回避した。噛むことを開始してから１分後（そして、試験品を完全に飲み込んだ後で）、各被検者は６０〜１２０ｍＬの水を飲み、飲み込む前に口腔を濯いだ。追加の水が許容されたのは、投薬後６時間目にｐＨと血液試料を取ってからである。水は自由摂取とした。薬物動態／薬力学用の試料採取のために、０時間は、噛むことを開始した時点とした。
Ｃ．包含の判定基準
被検者は、以下のすべてを満たしていれば、本試験に含めた：
１．１８〜４５歳の非アジア人男性である。
２．理想体重の約２０％の範囲内にある。
３．既往歴、身体検査、臨床検査値に基づいて、良好な健康状態にある。
４．先年にどんな形態のタバコ（例、喫煙、噛みタバコ）も使用していない。
５．経鼻胃ｐＨプローブの取り付けに少なくとも５分間耐える。
６．各トライアル来診時に２．５未満の胃の基底ｐＨを有する。
Ｄ．除外の判定基準
被検者は、以下のいずれかを満たせば、本試験より除外した。
１．ＧＥＲＤ、胸焼け、逆流性食道炎、消化性潰瘍疾患（胃又は十二指腸）のような胃腸の疾患又は病態の重大な既往歴及び／又は併発症、消化性潰瘍疾患、胃の手術（例、迷走神経切離術、幽門形成術）の家族歴がある。
２．呼吸系、アレルギー、精神系、神経系、腎臓、肝臓、心臓血管系、代謝系、又は内分泌系の病態のような重大な治療歴又は併発疾患、又は、本試験の実施、完了、又は結果に干渉するほど十分に重症であるか又は被検者への受け容れがたいリスクを構成すると研究者又は医療監督者によりみなされる他の医学的状態を有する。
３．重大な薬物アレルギーの既往歴がある。
４．試験品中の成分のいずれかへの過敏性が知られている。
５．あるトライアル来診時にアルコールや他の薬物の陽性の尿検査が出る。
６．胃の抗胃酸分泌薬、例えばＨ２アンタゴニスト又はＰＰＩ、又は制酸薬（ＯＴＣ医薬品を含む）を第１期に先立つ１４日間以内に、又は本試験中に服用した。
７．各試験期間で、キサンチン含有の食物又は飲料（例、コーヒー、茶、チョコレート）をクリニックへ入る４８時間以内に服用した。
８．試験期間において、投薬の７日以内にグレープフルーツジュースを摂取した。
９．試験に入る９０日以内に献血をした。
１０．試験に入ることに先立つ９０日のうちに治験薬又は療法で治療されたか、又は臨床試験に参加した。
１１．服薬不履行、アルコール依存症、又は薬物乱用の既往歴を含む、評価に干渉する、試験薬の被検者の投与において追加のリスクをもたらす、又は、試験の完了を妨げる可能性がある状態を有する。
１２．現地の検査ラボにより確立された正常基準範囲より２０％より多く逸脱する臨床検査結果を有し、臨床上の重大性があり得ると研究者により判断される。
１３．ＨＩＶ感染の証拠。
１４．Ｂ型肝炎表面抗原の既知の保有者。
１５．Ｃ型肝炎抗体の既知の保有者。
Ｅ．オメプラゾールの薬物動態
血漿オメプラゾールの測定のために，各投薬に先立つ３０分以内、そして投薬後５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、及び３６０分（６時間）で血液試料（１０ｍｌ）を採取した。これらの試料は、胃のｐＨを記録するのと同じときに採取した。すでに検証済みのＬＣ−ＭＳＭＳアッセイを使用して、血漿オメプラゾールを測定した。０時間は、被検者がはじめに錠剤製剤を噛む、カプセル剤を飲み込む、又は試験品の液体製剤をはじめて飲み込むときとした。
Ｆ．試験品の評価（１日目）
１日目、１０時間より多いか又はより少ない絶食の後で、胃液のｐＨ記録取りを午前中の投薬１時間前に開始した。ｐＨモニタリングを投薬後６時間継続した。
Ｇ．オメプラゾールの薬物動態分析
以下の薬物動態パラメータを評価した：
・それぞれのサンプリング時間でのオメプラゾール血漿濃度。
・内挿法を用いずにデータより直接得る、オメプラゾールのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）とピーク血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）。
・最終血漿オメプラゾール濃度の対数−線形回帰分析より決定される、最終消失速度定数（ｋｅｌ）。
・０．６９３／ｋｅｌとして算出される最終消失半減期（ｔ１／２）。
・最後の測定可能濃度である時間「ｔ」での血漿濃度で台形ルールを使用して計算する、時間０〜時間「ｔ」に至るオメプラゾール血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）。
・ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／ｋｅｌ（ここで、Ｃｔは最終の測定可能な血漿濃度であり、ｋｅｌは上記に定義される最終消失速度定数である）して算出される、時間０〜無限時間のオメプラゾール血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）。
Ｈ．効果の発現、持続時間、及び強さ
作用の発現は、有効な処置での数値が対応のベースライン値より有意に異なった最も早い時間と定義した。各被検者のベースライン値は、１２の５分ベースライン期間からの数値の平均であった。
作用の持続期間は、有効な処置での数値が対応のベースライン値より有意に異なった最終の時間とした。
効果の強さは、それぞれの投薬後５分間隔と、投薬後０〜３６０分間隔について評価した。
Ｉ．説明
チュワブル制酸錠剤は、マーティ（Ｍｕｒｔｙ）・ファーマシューティカルズ社（４０５０９−１０１６ ケンタッキー州、レキシントン、Ｃｏｄｅｌｌ Ｄｒｉｖｅ ５１８）により製造され、重炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムを一般的な賦形剤とともに含有した。経口投与用の追加製剤は、オメプラゾールに加えて、重炭酸ナトリウム及び／又は炭酸カルシウムを錠剤としても液剤としても含有してよい。ＵＳＰ等級のオメプラゾールバルクは、Ｅｓｔｅｖｅ Ｑｕｉｍｉｃａ，Ｓ．Ａ．（バルセロナ、スペイン）より購入した。
試験の施設で、薬局スタッフは、オメプラゾール粉末を粉末ペパーミント芳香剤とＥｑｕａｌ（登録商標）甘味剤（アスパルテーム含有）と混合した［１分量のオメプラゾール：２分量のペパーミント芳香剤：１．８分量のＥｑｕａｌ（登録商標）］。それぞれの単位用量につき、それぞれの時期での用量投与の１〜２時間以内に１２０ｍｇ（４０ｍｇのオメプラゾール粉末を含有する）を分析秤で秤量した。この混合物を湿度及び温度の制御条件下に保存した。
Ｊ．結果
本試験の１０名の被検者のオメプラゾール血漿濃度を以下の表１３に提示する。
Figure 2005519901
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ＶＩ．プロトンポンプ阻害薬の組成物と、プロトンポンプ阻害薬と組み合わせて投与される緩衝剤を最適化する方法
Ａ．序論
本発明の組成物は、薬物の酸分解を防ぐ一方で、腸溶コーティングや遅延放出剤形を必要とせずに、活性薬物の搬送部位（典型的には、胃）への迅速放出をもたらすように設計される。例えば、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤は、どの環境でもプロトンポンプ阻害薬を保護するのに十分な１以上の緩衝剤とともに製剤化するか、又は同時投与することができて、最終の目標は、プロトンポンプ阻害薬が速やかに吸収に利用されるように、活性薬物の搬送部位への即時放出をもたらす、液体、粉末、又は固形の剤形のいずれかによって胃（又は他の環境）へプロトンポンプ阻害薬を搬送することである。故に、出願人は、ある種のプロトンポンプ阻害薬と同時投与されるか又は混合されるある量の緩衝剤がプロトンポンプ阻害薬の酸分解を妨げて、このとき、胃や他の環境の部位において、プロトンポンプ阻害薬のｐＫａ＋プロトンポンプ阻害薬を酸から防ぎ、未分解で生物活性のあるプロトンポンプ阻害薬を投与時に血液へ提供するのに十分な量に等しいｐＨが緩衝剤によりもたらされることを見出した（例えば、プロトンポンプ阻害薬のｐＫａ＋０．７対数値の最終ｐＨ＋は、酸分解を約１０％まで低下させる）。こうした緩衝剤は、プロトンポンプ阻害薬と水素イオンの相互作用を超える速度で水素イオンと相互作用するはずである。従って、緩衝剤とプロトンポンプ阻害剤の溶解度は、溶解性がＨ＋イオンの他の化合物との相互作用の重要な決定因子となるので、重要な考察事項である。
典型的には、本発明のプロトンポンプ阻害薬製剤は、２つの主要成分：プロトンポンプ阻害薬と「必須緩衝剤（Essential Buffer）」を含む。必須緩衝剤には、プロトンポンプ阻害薬がＨＣｌ（又は注目の環境中の他の酸）と相互作用するより速くその酸と相互作用する緩衝剤又は緩衝剤の組合せが含まれる場合がある。液相に（通常、水中に）置かれるとき、必須緩衝剤は、少なくともプロトンポンプ阻害薬のｐＫａのｐＨを生じてそれを維持する。１つの態様において、環境のｐＨをプロトンポンプ阻害薬のｐＫａの同値＋約０．７対数値（又はより高い）へ高めることによって、予測される分解（イオン化）を、約５０％から約１０％へ抑えることができる。本明細書に使用する「必須ｐＨ」は、プロトンポンプ阻害薬の酸起因性の分解を最小化するか又は消失させるのに必要とされる、注目の環境の最低ｐＨである。利用する緩衝剤は、プロトンポンプ阻害薬の３０％、４０％又は５０％が分解されないように、環境のｐＨを必須ｐＨへ高めるか、又はプロトンポンプ阻害薬を実質的に保護する（即ち、５０％を超える安定性）のに十分な量で存在し得る。
別の態様において、必須ｐＨは、プロトンポンプ阻害薬のｐＫａである。さらなる態様において、必須ｐＨは、プロトンポンプ阻害薬のｐＫａ＋対数０．７の合計である。約０．７の対数値をｐＫａへ加えることは、ｐＫａ＋１の対数値よりもプロトンポンプ阻害薬の安定性において約５．０１１８７％の減少を表し、それにより医薬品に望ましいとして広く受け入れられた数値である、ほぼ９０％の安定性を生じる。ある事例では、対数０．７未満の数値を受け入れることが許容される場合もある。
本発明の１つの側面はまた、プロトンポンプ阻害薬が環境から血液中へ通過する滞留時間を通して環境（通常は、胃）の上昇ｐＨを維持する中和能力（必須緩衝能力（「ＥＢＣ」）を提供するのに利用可能な十分の緩衝剤があることを提供する。
Ｂ．必須緩衝剤
必須緩衝剤は、一次必須緩衝剤と二次必須緩衝剤という２つの群へ分類することができる。どの製剤も、少なくとも１つの一次必須緩衝剤と、直接的に又は間接的に組み合わせる。一次必須緩衝剤は、単独で、又は組み合わせて使用するとき、組織の刺激又は損傷をもたらすｐＨ値未満で、プロトンポンプ阻害薬の必須ｐＨの下方限界より高いところで、緩衝作用を提供する。二次必須緩衝剤は、どの製剤にも必要とされるわけではないが、一次必須緩衝剤と組み合わせて、より高いｐＨと追加の中和能力を製剤にもたらすことができる。
酸に不安定な置換ベンゾイミダゾールプロトンポンプ阻害剤（及び、他の薬物）を保護する緩衝剤の種類及び用量を決定することは、有効なプロトンポンプ阻害薬の胃壁細胞プロトンポンプへの搬送とそこでの作用にとって有用であり、胃を越えた十二指腸のようなより高いｐＨ環境において崩壊するように設計された従来の遅延放出製品ではなく、胃において崩壊するように設計された即時放出製品としてプロトンポンプ阻害薬が投与されるときに特にそうである。本組成物及び方法では、使用する緩衝剤の性質の測定と、個々のプロトンポンプ阻害薬量の必須ｐＨ、緩衝能力、及び容量測定をそのそれぞれの溶解度及びｐＫａに基づいて決定する計算が利用される。こうした独創的な方法は、一連の環境（例、口、食道、胃、十二指腸、空腸、直腸円蓋、経鼻胃管、又は投与前の保存状態の散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、等）においてプロトンポンプ阻害薬を保護するのに必要な緩衝剤の種類及び量を決定するのに適用可能である。保存中の剤形は、様々な環境へ曝露される場合があるが、典型的な保存条件のセットには、当該技術分野で知られているように、室温（６５〜８０°Ｆ）での保存と、熱、冷気、光、又は湿度にほとんど又は全く曝露しないことが含まれる。
本発明には、すべての置換ベンゾイミダゾールプロトンポンプ阻害剤、その塩、エステル、アミド、エナンチオマー、ラセミ化合物、プロドラッグ、誘導体、等と、以下の計算を例示するために使用されるプロトンポンプ阻害剤が限定せずに含まれる。
必須緩衝能力（「ＥＢＣ」）は、プロトンポンプ阻害薬／緩衝剤製剤の、その環境からの分解に抵抗する能力である。プロトンポンプ阻害薬／緩衝剤製剤の緩衝能力は、主に、環境からの酸（Ｈ＋イオン）と複合する能力を保有する製剤の成分に由来する。ＥＢＣは、酸の中和（制酸効果）と環境のｐＨをｐＫａ＋０．７より高く維持することの両方に貢献し、滞留時間を通してプロトンポンプ阻害剤を酸分解から保護する。一次必須緩衝剤は、プロトンポンプ阻害薬が胃や他の環境より吸収され得るように、胃内容物（又は他の環境）のｐＨを、ある時間の間、所望の範囲内のやや一定のレベルに維持するように設計される。故に、必須緩衝剤は、一般に、投与されるプロトンポンプ阻害薬よりもＨＣｌ（又は他の酸）とのその複合化においてより迅速であり、それにより必須緩衝剤は、プロトンポンプ阻害薬を保護することが可能である。
どの弱塩基、強塩基、又はその組合せも好適な必須緩衝剤となり得る。必須緩衝剤には、限定されないが、カチオンのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はビスマスを含有する電解質が含まれる。さらに、アミノ酸、タンパク質又はタンパク加水分解物も、酸を迅速に中和するその能力により、必須緩衝剤として役立ち得る。プロトンポンプ阻害剤を必須緩衝剤と混合するとき、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール又はランソプラゾールのようなフリー塩基型；エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾールナトリウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウム、等のようなナトリウム塩型；又は、エソメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールマグネシウムのようなマグネシウム塩型、又はカルシウム塩型；又は他の塩型であり得る。必須緩衝剤は、単独でか、又は二次必須緩衝剤と組み合わせて必須緩衝能力をもたらす。
一次必須緩衝剤のｐＨを調整する二次必須緩衝剤の例は、リン酸三塩基ナトリウムと炭酸ナトリウムである。二次必須緩衝剤は、一次必須緩衝剤が滞留時間にわたり所望のｐＨＥをもたらすことを支援する場合がある。二次必須緩衝剤は、一次必須緩衝剤と同様に、ＨＣｌ（又はその環境中の他の酸）を中和するが、それらは、単独で使用するにはあまりに高いｐＨ値を生じるので、胃腸の粘膜刺激をもたらす場合がある。それらは、一次必須緩衝剤と組み合わせて使用して、ｐＨを高めて追加の緩衝能力を提供する。
二次必須緩衝剤は、早期の酸起因性分解からプロトンポンプ阻害薬を保護することにおいては重要な役割を担わない。それらはさほど迅速に作用しないので、滞留時間を通したプロトンポンプ阻害薬の保護に主要な役割を担わないのである。他の緩衝剤（「非必須緩衝剤」）を一次及び／又は二次必須緩衝剤へ加えて、必須緩衝剤の制酸効果を越えて及ぶ潜在的な制酸効果を提供してよい。
多くの追加の緩衝剤を、単独で、又は組み合わせて使用し、プロトンポンプ阻害剤や酸に不安定な薬物に有効な緩衝能力を達成することができる。所望の緩衝剤の特徴には、考慮される薬物のｐＫａ＋０．７より高いところへ酸環境を迅速に中和することが含まれる。
一次及び二次必須緩衝剤の非限定的な例を以下の表８及び９に示す。
Figure 2005519901
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アミノ酸は、一次又は二次必須緩衝剤として利用してもよく、その用量は以下の情報に従って計算することができる。
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参考文献：
ＩＵＰＡＣ−ＩＣＢ「生化学命名委員会（ＣＢＮ）、天然ペプチドの合成修飾物の命名規則（Commission on Biochemical Nomenclature (CBN), Rules for Naming Synthetic Modifications of Natural Peptides）」(1966); Arch. Biochem. Biophys. 121: 6-8 (1967); Biochem. J. 104: 17-19 (1967), 改訂 135: 9 (1973); Biochemistry 6: 362-364 (1967); Biochim. Biophys. Acta 133: 1-5 (1967); Bull. Soc. Chim. Biol. 49: 325-330 (1967)(フランス語); Eur. J. Biochem. 1: 379-381 (1967), 改訂 45: 3 (1974); Hoppe-Seyler's, Z., Physiol. Chem. 348: 262-265 (1967)(ドイツ語); J. Biol. Chem. 242 555-557 (1967); Mol. Biol. 2: 466-469 (1968)(ロシア語); Pure Appl. Chem. 31: 647-653 (1972); ＩＵＰＡＣ「有機化学命名委員会（ＣＮＯＣ）、有機化学の命名法（Nomenclature of Organic Chemistry）」Stereochem. Rec. E: (1974), Pure Appl. Chem. 45: 11-30 (1976)。「生化学の命名法と関連資料（Biochemical Nomenclature and Related Documants）」ポートランド・プレス 2: 1-18 (1992) も参照のこと。
Ｃ．必須ｐＨ（ｐＨＥ）
置換ベンゾイミダゾールプロトンポンプ阻害剤は、酸性条件下で不安定である。経口投与されるプロトンポンプ阻害剤は、胃酸により酸性であれ、又は経管栄養や他の供給源を通して導入される酸のために酸性であれ、胃の強酸性条件から保護されなければならない。一般に、胃の環境のｐＨがより高くなるほど、プロトンポンプ阻害薬の安定性はより高まるので、それが血液中へ吸収されて胃壁細胞のプロトンポンプに達してそこで作用する時間がより多くなる。
言及されるように、「必須ｐＨ」は、プロトンポンプ阻害薬の環境中の滞留時間における酸起因性の分解を最小化するか又は消失させるのに必要とされる注目の環境の最低ｐＨのことである。それは、本明細書ではｐＨの範囲として概ね表現される。このようなｐＨは、プロトンポンプ阻害薬／緩衝剤製剤が留まる環境のｐＨである。例えば、環境は、保存コンテナでも胃でもよい。環境は、温度、ｐＨ、そして水分の存在又は非存在といった、条件のセットをプロトンポンプ阻害薬／緩衝剤へ提示する。滞留時間は、プロトンポンプ阻害薬が特定の環境（即ち、異なる環境、つまり血清へ移行する前のＧＩ管）に留まる時間である。保存寿命は滞留時間の別の例であり、この場合、特定の環境は、乾燥した粉末製剤のコンテナであり得る。本明細書に使用される「生じるｐＨ」は、注目の環境へプロトンポンプ阻害薬／緩衝剤の製剤を加えることの結果であるｐＨである。「製剤ｐＨ」は、液体型である場合のプロトンポンプ阻害薬／緩衝剤製剤のｐＨである。
その計算されたｐＨＥ範囲内にあるプロトンポンプ阻害薬の用量は、十分なプロトンポンプ阻害薬の酸分解からの保護を確実にして、プロトンポンプへの搬送とそこでの作用が起こるようにするように設計される。１つの望ましい態様において、ｐＨＥは、あるプロトンポンプ阻害薬のｐＫａ＋約０．７の合計である。ｐＫａは、化学品の５０％がイオン型にあるときのｐＨとして定義される。環境のｐＨがプロトンポンプ阻害薬のｐＫａに等しいとき、プロトンポンプ阻害薬の５０％イオン化（分解）が起こる。しかしながら、０．７の因数を加えることによって、このイオン化は９０％へ抑制される。
安定範囲因数（「ＳＲＦ」）は、プロトンポンプ阻害薬のｐＫａ＋０．７対数を下方限界とし、極度のアルカリ性による組織刺激をもたらさずに酸分解の消失が起こるｐＨを上方限界とするｐＨ上昇の範囲である。ＳＲＦは、望ましい保存寿命（又は滞留時間）、環境のｐＨ、及び遭遇することが予測される酸の量、並びに、薬物が投与されてから薬物が血液に至るまでに予測される曝露の時間（即ち、滞留時間）に関する情報に基づいて算出される。
ＳＲＦの上方限界は、胃腸粘膜のアルカリ物質に対する耐性度（tolerability）の関数であり、製剤ｐＨと提示のアルカリ物質の濃度により決定される。実際の目的では、ｐＨ＝１０．９がＳＲＦの上方限界となる。緩衝剤の量は、アルカリ物質の組織破壊ポテンシャルの重要な側面であると認められている。故に、あるプロトンポンプ阻害薬のＳＲＦは、そのプロトンポンプ阻害薬のｐＫａ＋０．７の合計から始まって、約１０．９のｐＨまで上方に広がる。
ＳＲＦで使用される必須ｐＨにより、プロトンポンプ阻害薬／緩衝剤製剤に対するＨ＋イオン（又は他の酸性成分）の作用への安定性に望ましい範囲が確定される。十分な緩衝能力により、「必須緩衝能力」として以下に記載の必須ｐＨが維持される。
特定のプロトンポンプ阻害剤についてのＳＲＦを用いたｐＨＥ計算の例は、以下の通りである：
プロトンポンプ阻害薬のｐＨＥ＝プロトンポンプ阻害薬のｐＫａ＋０．７。
ＳＲＦ＝範囲：ｐＨＥ〜１０．９。
オメプラゾールのＳＲＦ＝（オメプラゾールのｐＫａ＋０．７）〜１０．９＝（３．９＋０．７）＝４．６〜１０．９。
ランソプラゾールのＳＲＦ＝（ランソプラゾールのｐＫａ＋０．７）〜１０．９＝（４．１＋０．７）＝４．８〜１０．９。
ラベプラゾールのＳＲＦ＝（ラベプラゾールのｐＫａ＋０．７）〜１０．９＝（４．９＋０．７）＝５．６〜１０．９。
パントプラゾールのＳＲＦ＝（パントプラゾールのｐＫａ＋０．７）〜１０．９＝（３＋０．７）＝３．７〜１０．９。
ほとんどの例で、上記範囲のそれぞれの下端が、１０の因数により１ｐＨ単位分増加することで、プロトンポンプ阻害薬の分解を引き起こす可能性があるより低いｐＨの範囲を生じ得る、胃内の局所効果が最小化される。＋１対数値の値はまた、弱塩基が最も効率的に酸を中和するように機能するのはそのｐＫａより＋１対数値のところからであるという観察事実によっても支持される。
例えば、成人の絶食した胃には、約１００〜１５０ｍｌの０．１１〜１．１６Ｎ ＨＣｌに遭遇すると予測され、これは１２〜２４ｍＥｑのＨＣｌに等しい。故に、同量の塩基がこの酸を中和する。約１２〜２４ｍＥｑの重炭酸ナトリウムを緩衝剤として利用すれば、生じるｐＨは、重炭酸ナトリウムの共役酸（炭酸）のｐＫａとなり、これは約６．１４以上である。これは、オメプラゾールのｐＨＥの下方限界である４．６より大きい。従って、１２〜２４ｍＥｑの重炭酸ナトリウムをオメプラゾールとともに投与すると、１２〜２４ｍＥｑのＨＣｌと遭遇するときに、この薬物の９５％より多くが保護される。重炭酸ナトリウムは、オメプラゾールの相互作用の速度を超える速度でＨＣｌと複合するので、それは、好適な緩衝剤とみなされる。
遭遇する酸の量は、年齢や疾患に依存して、１２〜２４ｍＥｑの範囲より有意に多いか又は少ない場合があるが、それは、概して約４ｍＥｑ〜約３０ｍＥｑであることに注目されたい。
酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウムを１２〜２４ｍＥｑの量で使用することも十分な中和能力を提供し、ｐＨをほぼ７（マグネシウムの最少の加水分解によってごくわずかに低下する）にする。しかしながら、水酸化マグネシウムは作用発現が迅速ではなく、プロトンポンプ阻害薬の早期分解が起こらないことを確実にするように注意すべきである。早期の分解は、２つの層（プロトンポンプ阻害薬及び重炭酸ナトリウムの内層と、水酸化マグネシウム乾燥ゲル又は、水酸化マグネシウムが胃の中で速やかに分解するようにする好適な崩壊剤と一緒の水酸化マグネシウムの外層）を含んでなる錠剤を作製することによって回避することができる。あるいは、内層がマグネシウム緩衝剤を含有し、外層がプロトンポンプ阻害薬及び重炭酸ナトリウムを有してもよい。
さらに、より遅く作用する緩衝剤の微粉化を使用して、酸と結びつくその能力を高めることができる。炭酸カルシウム（及び、多くの他のカルシウム緩衝剤）も、（重炭酸ナトリウムに比べて）より遅く作用するが、強力な緩衝剤である。故に、使用するならば、それは、内層が速作用性の緩衝剤をプロトンポンプ阻害薬とともに含んでなる錠剤製剤の外層にあるのが最も適しているだろう（又は、逆も同じである）。あるいは、緩衝剤の混合物を外層に利用してもよい。液体製剤や復元用の散剤を開発する場合、速作用性の緩衝剤と遅作用性の緩衝剤の混合物を使用することができる（例、それぞれ、重炭酸ナトリウムと酸化マグネシウム）。
この製剤に対する修飾は、本出願を通して記載される化学品を限定せずに含む、塩基性又は酸性の化学品で製品のｐＨを調整することを伴う場合がある。ｐＨＥに基づいた緩衝剤ｐＨの修飾は、種、年齢、疾患、及び患者間の他の変動性に依存して、特定の事例で実施しても、実施しなくてもよい。
Ｄ．プロトンポンプ阻害剤のｐＫａ及び溶解性
上記のように、あるプロトンポンプ阻害薬のｐＫａは、酸分解に関する固有の安定性を示す。即ち、ｐＫａが低いほど、プロトンポンプ阻害薬はより安定である。プロトンポンプ阻害薬の溶解性もプロトンポンプ阻害薬が酸と複合してそれにより分解される速度を決定する。プロトンポンプ阻害薬のこれら２つの物理化学特性（ｐＫａ及び溶解性）は、酸が環境中に存在するときの緩衝剤の物理化学特性（ｐＨ、緩衝能力、及び緩衝作用の速度）と相互作用し、プロトンポンプ阻害薬の経時的な分解を決定する。プロトンポンプ阻害薬が水に溶けないほど、酸性環境に置かれたときの最初の分解は、より少ない。以下の表１１は、いくつかのプロトンポンプ阻害剤の、薬物の５０％が分解される時間（ｔ１／２）、ｐＫａ、及び水中での溶解性について詳解する。
Figure 2005519901
パントプラゾールナトリウムは、ｐＫａが３であり、他のプロトンポンプ阻害剤よりも酸性環境において本来的により安定であるが、それはまた、きわめてよく水に溶けるので、ｐＨ１．２の酸性の胃において、５分未満のうちに５０％分解を受ける可能性がある。故に、パントプラゾールナトリウムとともに使用する緩衝剤は、パントプラゾールナトリウムがＨ＋イオン（又は他の酸性物質）と相互作用するよりも速くそうした酸と相互作用し、滞留時間を通してその迅速な複合化を維持することが重要であるか、又は緩衝剤の追加投薬が必要とされる場合もある。胃内容物全体のｐＨは、溶液状態のプロトンポンプ阻害薬が胃酸と接触する時間から滞留時間全体を通して、少なくともｐＫａ＋０．７（即ち、３．７）に保たれるべきである。パントプラゾールナトリウムの液体製剤の必須緩衝剤には、その共役酸が３．７より大きいｐＫａを保有し、きわめて溶解性であるもの（例、重炭酸カリウム及び重炭酸ナトリウム）が含まれる。同様に、経口の固形製剤は、その共役酸が３．７より大きいｐＫａと迅速な複合化ポテンシャルを保有する緩衝剤を必要とするだろう。パントプラゾールナトリウムが、そうした制酸薬とともに錠剤又はカプセル剤の内側部分に（追加の緩衝剤を伴うか又は伴わずに）配置されて、速い崩壊剤とともに速作用性の緩衝剤により囲まれていなければ、ほとんどのマグネシウム、カルシウム及びアルミニウム塩は、好適でない。パントプラゾールの別の製剤法は、より溶けない塩型又は非塩型のパントプラゾールを選択することによって、その溶解性を下げることである。
ラベプラゾールナトリウムもきわめてよく水に溶け、ｐＨ１．２の酸性の胃において１．５分未満のうちに５０％分解を受ける場合がある。それは、４．９というそのより高いｐＫａのために、酸に対してあまり安定ではない。ラベプラゾールナトリウムに適した緩衝剤は、ラベプラゾールナトリウムがＨ＋イオン（又は他の酸性物質）と相互作用するより速くそうした酸と相互作用して早期の分解を防ぎ、ラベプラゾールが滞留時間を通して存続することを可能にする高い中和能力を保有すべきである。重炭酸ナトリウム又はカリウムは、この例において良好な選択肢となろう。
ラベプラゾールナトリウム（並びに、プロトンポンプ阻害薬のあらゆるナトリウム塩、これは、塩基型よりも溶けやすい傾向がある）の別の選択肢は、より溶けない塩型を使用すること、又は非塩型を使用することのように、水性型であるときにラベプラゾールナトリウムの溶解性を低下させることである。このことにより、ラベプラゾールは、酸により分解される前に、先ず水に溶けなければならないので、早期の分解が減少する。この態様において、ラベプラゾールナトリウムに適した緩衝剤は、ラベプラゾールが滞留時間を通して存続することを可能にする高い中和能力を保有すべきである。
ラベプラゾールナトリウムのような高いｐＫａを保有するプロトンポンプ阻害剤では、２パートの液体製剤を利用することができる。液体パートは、プロトンポンプ阻害薬と、高ｐＨであるが低ｍＥｑの緩衝能力を有する。この液体パートを、より低いｐＨであるがより高いｍＥｑ緩衝能力を保有する第二のパートへ加える。これらの２つのパートを投与の直前に一緒に加えると、より低いｐＨとより高い緩衝能力のある製剤が生じ、これは、胃酸を中和するが、組織に対して苛性であるほどではない。こうした製剤の例を以下に提供する。
きわめてよく溶けるプロトンポンプ阻害剤では、錠剤、カプセル剤又は散剤のような固形の剤形において、プロトンポンプ阻害剤を超える速度で崩壊して溶解に達し、それによりプロトンポンプ阻害薬の酸環境における溶解と酸との相互作用に先立ってそれを保護するための必須ｐＨを提供する緩衝剤とともに製剤を製造することができる。さらに、緩衝剤の外側部分と、プロトンポンプ阻害薬又はプロトンポンプ阻害薬及び緩衝剤の混和物を含んでなる内側部分を保有するように錠剤又はカプセル剤を製剤化してよい。追加の方法には、緩衝剤をより小さな粒子径において（例、微粉化）、そしてプロトンポンプ阻害薬をより大きな粒子径において製剤化することが含まれる。これにより、プロトンポンプ阻害薬成分の崩壊に先立つ緩衝剤成分の崩壊を生じる。これらの製剤化の方法は、いずれもプロトンポンプ阻害薬が滞留時間の間に安定である環境を創出することを目的とする。
剤形は、製剤に使用の緩衝剤の適格性に影響を及ぼす場合がある。例えば、酸化マグネシウムは、高い緩衝能力があるが、錠剤として製剤化されるときは作用発現が遅い緩衝剤である。しかしながら、散剤として、又は低圧縮性の錠剤としてか、又はゼラチン化デンプンのような錠剤の崩壊剤とともに製剤化されるとき、それはより速やかに崩壊する。
オメプラゾール塩基は水にほとんど溶けないので、その薬物が早期で継続的な分解にさらされることはほとんどない。オメプラゾールの可溶部分は、胃の環境における早期分解を受けやすい。残る不溶性部分の溶解は、胃分泌液の水分に遭遇する数分以内に起こると予測される。この溶解時間は、搬送の間に、又は製品製剤中に相対的に少ない量の水が使用されれば、早期の分解に抗するいくらかの保護を提供する。胃の環境中で数分後に、完全に溶解すると、オメプラゾールは、３分未満に５０％の分解を受ける場合がある。オメプラゾールは、その３．９というｐＫａのために適度に安定である。オメプラゾールに適した緩衝剤は、速作用性で、オメプラゾールが滞留時間を通して存続することを可能にする少なくとも中等度の中和能力を保有する。
緩衝剤の文脈において本明細書に使用される「速作用性」は、プロトンポンプ阻害薬の有意な分解を防ぐのに十分な時間のうちに、環境のｐＨを特定のプロトンポンプ阻害薬のｐＨＥ以上に高める緩衝剤を意味する。１つの態様において、速作用性の緩衝剤は、１０分以内に、少なくともプロトンポンプ阻害薬のｐＫａ＋０．７対数値までｐＨを高める。
好ましい緩衝剤は、（１）ｐＨＥ＋０．７以上へのｐＨ変化の発現が、プロトンポンプ阻害薬の酸起因性分解が起こる前に始まり、そして（２）ｐＨＥ＋０．７以上の生じるｐＨが滞留時間（典型的には、成人の空腹な胃の場合、少なくとも３０分である）を通して続くようにして、環境の生じるｐＨが必須ｐＨ以上である環境をもたらす。緩衝剤は、速作用性で、早期の酸起因性分解を最小化することが望ましい。最も速く作用する緩衝剤は、水溶性である（又はその環境において可溶性である）。しかしながら、高い溶解性は、絶対的な必要条件ではない。なぜなら、いずれもほとんど溶けない酸化マグネシウムと炭酸カルシウムが、より遅い速度ではあるが、胃酸と有意な複合化をすることが可能であるからである。錠剤のような乾燥製剤を使用する場合、プロトンポンプ阻害薬の粒子径を増加することができる一方で、緩衝剤の粒子径は溶解速度を高めるために減少させることができる。ほとんど溶けない緩衝剤のアベイラビリティを高めるために、崩壊剤を加えてよい。
ランソプラゾール塩基は水にほとんど溶けないので、その薬物が早期で継続的な分解にさらされることはほとんどない。その可溶部分は、早期の分解を受けやすい。残る不溶性部分の溶解は、胃分泌液の水分に遭遇する数分以内に起こると予測される。この溶解時間は、搬送に、又は製品製剤中に相対的に少ない量の水が使用されれば、早期の分解に抗するいくらかの保護を提供する。数分後に、完全に溶解すると、ランソプラゾールは、２分のうちに５０％の分解を受ける場合がある。ランソプラゾールは、その４．１というｐＫａのために適度に安定である。ランソプラゾールに適した緩衝剤は、速作用性で、ランソプラゾールが滞留時間を通して存続することを可能にする中等度〜高い中和能力を保有すべきである。胃内容物（又は他の環境）のｐＨは、溶液状態のプロトンポンプ阻害薬が胃酸と接触する時間から続く滞留時間を通して約４．８より高く保たれるべきである。
Ｅ．緩衝剤の酸中和能力を計算すること
可溶性緩衝剤の酸中和能力（「ＡＮＣ」）を使用して、ＥＢＣを提供するのに必要とされる緩衝剤の好ましい量を選択するのに役立てることができる。ＡＮＣは、式量（ＦＷｔ）と原子価の両方を使用して緩衝能力を決定する。
重炭酸ナトリウムのＡＮＣ計算の例は、以下の通りである：
重炭酸ナトリウム、Ｎａ＋ＨＣＯ３ −，ＦＷｔ＝８４，原子価=１。換算重量からグラムへの変換式は：
（換算重量（「ＥＷ」）（１／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）＝ＮａＨＣＯ３のグラム数。
ＥＷ＝（ＦＷｔ）／（原子価）＝８４／１＝８４ｇ／モル。
（８４ｇ／モル）（１モル／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（４ｍＥｑ）＝０．３４ｇ ４ｍＥｑの緩衝能力に必要とされるＮａＨＣＯ３。
故に、１０ｍＥｑでは、０．８４０ｇのＮａＨＣＯ３を必要とし、３０ｍＥｑでは、２．５２ｇが必要とされる。４〜３０ｍＥｑの範囲を使用するのは、それがほとんどの患者で遭遇する酸のｍＥｑの範囲だからからである。
他の緩衝剤のＡＮＣも同様に計算される。ＡＮＣの決定は、Drake と Hollander,「制酸薬の中和能力とコスト効率性（Neutralizing Capacity And Cost Effectiveness Of Antacids）」Ann Intern. Med. 109: 215-17 (1981) に由来する。一般に、本発明の製剤は、約４〜約３０ｍＥｑの緩衝能力を必要とするが、ある患者ではより多い量が使用される場合もある。
溶液状態の重炭酸ナトリウムは、オメプラゾールのｐＨＥより高いｐＨを保有し、酸性環境を速やかに中和する。上記のように、ＨＣｌとの速やかな複合化は、必須緩衝剤の望ましい特性である。理想的には、しかし必ずしも錠剤を含有する製剤に指定されるほど必要とされるわけではないが、必須緩衝剤は、それが保護することを企図されるプロトンポンプ阻害薬よりも速い速度で酸と複合する。
必須緩衝剤を選択する場合には、それが様々な濃度で異なるｐＨを保有するので、緩衝能力に関する情報も有用である。緩衝剤のｐＨ変化への抵抗性の強度は、緩衝能力（β）と呼ばれる。それは、Koppel, Spiro 及び Van Slyke により、強酸（又は塩基）の増分の、酸の追加によりもたらされるｐＨの変化に対する比として定義された。以下の式を使用して、緩衝能力を測定する：緩衝能力＝ｐＨ変化（絶対条件において測定される変化）をもたらすために緩衝溶液へ加える強酸の増分（１リットルあたりのグラム当量）、又は、緩衝能力＝酸の変化／ｐＨの変化。正確性を増すためにこの式に改良がなされ、これらは、緩衝剤の数的比較を考慮するための基礎となっている。Koppel, BioChem, Z. (65) 409-439 (1914), Van Slyke, J. Biol. Chem. 52: 525 (1922) を参照のこと。
プロトンポンプ阻害薬／緩衝剤製剤を環境中に置くと、プロトンポンプ阻害薬は、その環境の酸により分解を受ける。図９に図示するように、プロトンポンプ阻害薬の溶解性、プロトンポンプ阻害薬のｐＫａ、及び環境で遭遇する酸（Ｈ＋イオン）の量及び濃度は、適切な候補物質を必須緩衝剤として決定するために使用し得る変数である。早期の分解が起こるのは、プロトンポンプ阻害薬の可溶性部分（Ｈ＋イオンとの即時相互作用に供される部分）がＨ＋イオンによる加水分解を受けるときである。プロトンポンプ阻害剤はその溶解性が異なるので、より可溶性であるものは、プロトンポンプ阻害薬のより多くの部分がＨ＋イオンとの早期相互作用によって分解される可能性がある。プロトンポンプ阻害薬のｐＫａと、プロトンポンプ阻害薬／緩衝剤製剤を加えた後の胃（又は他の注目部位）の環境のｐＨ（生じるｐＨ）を使用して、望ましい必須緩衝剤を決定することができる。生じるｐＨを経時的に測定することによって、時間に対するｐＨデータを図９にあるようにプロットすることができる。次いで、ｐＨの経時的なグラフを使用して、様々な緩衝剤を評価することができる。
こうしたグラフは、模擬胃液の連続添加で改良した、Ｒｏｓｓｅｔｔ−Ｒｉｃｅ試験法（Rossett NE, Marion L:「特に錠剤へ注目した、より頻繁に使用される制酸薬の効力に関する in vitro 評価（An In Vitro Evaluation Of the Efficacy Of The More Frequently Used Antacids With Particular Attention To Tablets）Antacids 26: 490-95 (1954)）を使用して、潜在的な緩衝剤又は緩衝剤の組合せについて作成することができる。ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ，「米国薬局方」第２３改訂（米国薬局方コンベンション社）を参照のこと。簡潔に言うと、この試験は、２グラムの塩化ナトリウムと３．２グラムのペプシンを７ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに溶かして、これを適量の蒸留水で１０００ｍＬとした模擬胃液の１５０ｍＬを利用する。模擬胃液のｐＨは、１．２である。この液の１５０ｍＬのコンテナを磁気撹拌子で３００ｒｐｍ±３０ｒｐｍで撹拌し、３７．１℃に保つ。ｐＨ電極を溶液の上部に保つ。試験緩衝剤又は被検製剤をコンテナへ加えて評価を開始する。１０分の時点で、模擬胃液の連続滴下を１．６ｍｌ／分の速度で試験コンテナへ加え、胃酸分泌を模倣する。ほぼ１．６ｍＬ／分を試験コンテナより取り出して、試験コンテナの容量を一定に保つ。評価は、少なくとも９０分間続ける。
この方法論により、絶食したヒトの胃を模倣するように設計したモデルにおいて、緩衝能力を動的に評価することができる。そのことは、Beneyto JE, et al.,「新規制酸薬、アルマガートの評価（Evaluation of a New Antacid, Almagate）」Arzneim-Forsch/Drug Res 1984; 34(10A): 1350-4; Kerkhof NJ, et al,「水酸化アルミニウムゲルのｐＨ−静的滴定（pH-Stat Titration of Aluminum Hydroxide Gel）」J. Pharm. Sci. 1977; 66: 1528-32 により、制酸薬を評価する使用に一部記載されている。
この方法を使用して、緩衝剤並びに最終製品を評価するのにｐＨ追跡図を作成することができる。さらに、試験溶液の試料を実験の間に取って、様々な時点でのプロトンポンプ阻害薬の分解の程度を評価することができる。３０分以上の間、ｐＨをｐＨＥ以上に維持することができる、図９に例示するような好適なプロフィールのある緩衝剤は、好適な必須緩衝剤とみなすことができる。１つの態様において、図９に図示されるように、ｐＨは、１０秒間隔で記録した。
いくつかの緩衝剤が必須緩衝剤としての使用に適用可能であり得る。故に、必須緩衝剤を選択したならば、ＥＢＣを提供するのに必要な量を計算する。本明細書に使用されるように、ＥＢＣは、緩衝能力であるか、又は用量に含まれるアルカリ性緩衝剤の量であり、必須ｐＨ範囲を維持して、それにより胃の（又は他の）環境において置換ベンゾイミダゾールプロトンポンプ阻害薬を保護するように計算される。継続的なプロトンポンプ阻害薬の投与（例、毎日）を必要とする患者では、初回の用量又は初回の数回の用量に後続の用量よりも多くの緩衝能力が必要となる場合があるが、これは、プロトンポンプ阻害薬が初回用量でより多くの酸に遭遇する可能性があるからである。後続の用量は、初回のプロトンポンプ阻害薬の用量により胃酸の産生が抑えられるので、さほど緩衝能力を必要としない。故に、ＥＢＣは、後続の用量において低下させてよい。製品の緩衝能力は、例えば、患者の年齢、性、又は生物種に関連して所望のように製剤化してよい。
成人のヒト被検者からの実験データは、オメプラゾールの初回用量の有効なＥＢＣ範囲（「ＥＢＣ−Ｏ範囲」）が約４〜約２０ｍＥｑの重炭酸ナトリウムであり、ほとんどの事例において約１２〜約２５ｍＥｑの範囲が好適であることを示した。後続のオメプラゾールの用量は、さほどのＥＢＣを必要とせず、約４〜１５ｍＥｑの範囲の重炭酸ナトリウムであった。１つの態様において、この後者のＥＢＣの範囲は、基底及び最大の酸分泌量がそれぞれ２及び２５ｍＥｑ／時間という情報に基づいて、様々な度合いの胃腸通過及び胃酸分泌を有する患者へ投与するオメプラゾール懸濁液にとって最適であることがわかった。これらの試験は、Phillios J. O. et al., Crit. Care Med 1996; Lasky et al., J. Trauma 1998 に報告されている。
ＥＢＣ−Ｏ範囲に基づいて、上記のＡＮＣ計算を利用することができる。さらに、絶食の胃では、約１００〜１５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ（約１２〜２４ｍＥｑの酸に等しい）に遭遇することが予測される。環境中で遭遇する酸の変動は、必要とされる必須緩衝能力に影響を及ぼす。上記のＥＢＣ範囲は、成人の患者に関連する。しかしながら、小児は、大人に比較して単位時間当たりに産生する胃酸がより少ない。故に、患者の集団に依存して、必要とされる必須緩衝能力の量を改変してよい。
本明細書に記載の望ましい特性を決定するためにプロトンポンプ阻害薬との好適な緩衝剤の相手を同定するのに当業者の役に立つ数多くの参考文献が利用可能である。例えば、Holbert, et. al.,「制酸薬緩衝剤の研究：Ｉ．胃の酸性の中和における時間因子（A Study of Antacid Buffers: I. The Time Factor in Neutralization of Gastric Acidity）」，J. Amer. Pharm. Assn. 36: 149-51 (1947); Lin et. Al.,「制酸薬の緩衝能力及び酸中和ｐＨ時間プロフィールの評価（Evaluation of Buffering Capacity and Acid Neutralizing pH Time Profile of Antacids）」，J. Formosa Med. Assn. 97(10) 704-710 (1998);「調剤法（Physical Pharmacy）」169-189頁;「レミントン：調剤の科学と実践（Remington: the Science and Practice of Pharmacy）」(2000) を参照のこと。
Ｆ．望ましい容量
プロトンポンプ阻害薬用量の望ましい容量（「ＤＶ」）は、プロトンポンプ阻害薬の胃壁細胞プロトンポンプへの搬送とそこでの作用に影響を及ぼす場合がある。ある用量のＤＶは、ＥＢＣに一部基づく。液体製剤では、望ましい容量により、胃酸や他の酸の実質的な量を中和するために制酸薬として作用するのに十分な緩衝剤が搬送されるべきである。錠剤のような固形製剤では、名目量の水や他の流体が消費されて、その錠剤を飲み込むことを助ける。本発明の液体調製物は、約２ｍｌ程度の少量か、又は約６０ｍＬの過剰量を使用する。２ｍｌより少ない容量と６０ｍｌより多い容量が考慮され、高齢者やごく若い年齢の患者、又は異なる種の患者といった個別の患者に適合することが望ましいように使用してよい。ごく多い容量は、不溶性プロトンポンプ阻害剤（例、オメプラゾール、ランソプラゾールの塩基型）のより多くの量が溶液状態になることをもたらし、それにより早期の分解を受けやすくなる場合がある。
例えば、約２ｍｌより少ない容量は、新生児や早産児、又は小動物において、その胃のサイズがより小さいために使用される場合がある。また、希釈緩衝剤濃度で製剤化される用量がＥＢＣを達成するには、多量のＤＶが必要とされる場合がある。ＥＢＣとＤＶとの間の関係は、以下に一部示される：
ＥＢＣ（ｍｇ緩衝剤）＝緩衝剤濃度（ｍｇ／ｍｌ）ｘＤＶ（ｍｌ）であるならば、
ＤＶ（ｍｌ）＝ＥＢＣ（ｍｇ）／緩衝剤濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
あるいは、この式でｍｇの代わりにｍＥｑを使用してもよい。
Ｇ．製剤の二次成分
二次成分は必須ではないが、薬理作用を高めるために、又は医薬品の補助品として使用してよい。二次成分には、限定されないが、胃壁細胞アクチベーターと他の成分が含まれる場合がある。胃壁細胞アクチベーターは、上記に考察したように、プロトンポンプが胃壁細胞の保存部位（即ち、空胞管状構造物）から分泌毛細管のＨ＋，Ｋ＋交換部位へ再配置されるようにして、プロトンポンプ活性の増加をもたらす化合物である。胃壁細胞アクチベーターはまた、他の機能にも役立つ。例えば、重炭酸ナトリウムは、必須緩衝剤であると同時に胃壁細胞アクチベーターであり、チョコレートは、胃壁細胞アクチベーター及び芳香剤であり、フェニルアラニンを含有するアスパルテームは、甘味剤であると同時に胃壁細胞アクチベーターである。
胃壁細胞アクチベーターは４つの群へ分類することができる：１）弱塩基、強塩基、又はその組合せであり、迅速な効果の発現をもたらす、速作用性の緩衝剤（この緩衝剤が消費された後でかなり急激にｐＨが低下する；これらの緩衝剤は、典型的には、胃のｐＨを５より高く上昇させる）；２）アミノ酸、タンパク加水分解物及びタンパク質；３）塩化カルシウム又は炭酸カルシウムのようなカルシウム含有化合物；及び４）コーヒー、ココア、カフェイン及びペパーミントのような組成物。
他の成分は、一次成分にとって二次的である製剤の成分を含む。他の成分には、限定されないが、増粘剤、芳香剤、甘味剤、消泡剤（シメチコンのような）、保存剤、抗菌又は抗微生物剤（セファゾリン、アモキシシリン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、エリスロマイシン、及びクラリスロマイシン又はアジスロマイシンのような他のマクロライド）、及び二次必須緩衝剤が含まれる。
本剤形へ望ましい芳香剤を加えてよく、ｐＨＥへ緩衝化する必要があってもなくてもよい。プロトンポンプ阻害剤のｐＨＥ値の範囲に元々適したｐＨ値を有する芳香剤には、限定されないが、リンゴ、カラメル、ミート、チョコレート、ルートビアー、メープル、チェリー、コーヒー、ミント、カンゾウ、ナッツ、バター、バタースコッチ、及びピーナツバターの芳香剤が含まれ、単独でもいずれの組合せでも使用される。同様に、どのプロトンポンプ阻害薬製品の製剤にも含まれる、アクチベーター、消泡剤、ポテンシエーター、抗酸化剤、抗微生物剤、キレート剤、甘味剤、増粘剤、保存剤、又は、他の添加物又は物質を限定されずに含むすべての物質を、ｐＨＥへ緩衝化してよい。
Ｈ．計算を利用する実施例
プロトンポンプ阻害薬用量のｐＨＥ、ＥＢＣ、及びＤＶは、プロトンポンプ阻害薬の胃壁細胞プロトンポンプへの搬送とそこでの作用に影響を及ぼす場合がある。以下の計算により、プロトンポンプ阻害薬の効力を経口投与において促進するために、置換ベンゾイミダゾールプロトンポンプ阻害薬についての必須緩衝剤用量が調整される。
実施例１：２０ｍｇ用量のオメプラゾール（ｐＫａ＝３．９）を重炭酸ナトリウムにおいて搬送すること：
工程１：オメプラゾールのｐＨＥ＝オメプラゾールのｐＫａ＋０．７＝４．６。オメプラゾールのＳＲＦ＝ｐＨＥ〜１０．９＝４．６〜１０．９。４．６〜１０．９の製剤ｐＨでは、重炭酸ナトリウム（炭酸）の共役塩基が６．１４のｐＫａを有する。故に、遭遇する酸の量に等しい重炭酸ナトリウムの量により６．１４のｐＨが生じ、これは４．６〜１０．９のＳＲＦ内にある。重炭酸ナトリウムは、緩衝剤として好適な選択肢となろう。
工程２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑの緩衝能力に等しい。
工程３：オメプラゾールとともに投与すべき重炭酸ナトリウムの量を決定するために、重炭酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。重炭酸ナトリウムのＡＮＣ（４〜３０ｍＥｑに対してＭＷ＝８４）＝（ＥＷ）（１／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）。
ＥＷ＝ＭＷ／（原子価）＝８４／１＝８４ｇ／モル。
（８４ｇ／モル）（１モル／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（４〜３０ｍＥｑ）＝０．３４ｇ〜２．５２ｇ。
工程４：液体製剤では、ＤＶ＝２０ｍｌであれば、ＤＶ＝必須緩衝剤（ＥＢ）（ｍｇ）／緩衝剤濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
緩衝剤濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝３４０ｍｇ〜２５２０ｍｇ／２０ｍｌ＝１７ｍｇ／ｍｌ〜１２６ｍｇ／ｍｌ。
故に、２０ｍｇのオメプラゾールが２０ｍｌの溶液において十分に緩衝化されるには、重炭酸ナトリウムの濃度は、１７〜１２６ｍｇ／ｍｌとなる。
実施例２：２０ｍｇ用量のオメプラゾール（ｐＫａ＝３．９）を二塩基性リン酸ナトリウムにおいて搬送すること：
工程１：オメプラゾールのｐＨＥ＝オメプラゾールのｐＫａ＋０．７。オメプラゾールのＳＲＦ＝（３．９＋０．７）〜１０．９＝４．６〜１０．９。
工程２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑの緩衝能力に等しい。
工程３：オメプラゾールとともに投与すべき二塩基性リン酸ナトリウムの量を決定するために、二塩基性リン酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。二塩基性リン酸ナトリウム（ＭＷ＝１４２）のＡＮＣ＝（ＥＷ）（１／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）。
ＥＷ＝ＭＷ／（原子価）＝１４２／２＝７１ｇ／モル。
（７１ｇ／モル）（１モル／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（４〜３０ｍＥｑ）＝０．２８ｇ〜２．１３ｇ。
工程４：液体製剤では、ＤＶ＝２０ｍｌであれば、ＤＶ＝ＥＢ（ｍｇ）／緩衝剤濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
緩衝剤濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝２８０ｍｇ〜２１３０ｍｇ／２０ｍｌ＝１４ｍｇ／ｍｌ〜１０７ｍｇ／ｍｌ。
故に、２０ｍｇのオメプラゾールが２０ｍｌの溶液において十分に緩衝化されるには、二塩基性リン酸ナトリウムの濃度は、１４〜１０７ｍｇ／ｍｌとなる。リン酸二ナトリウムのｐＫａは７．２１である。故に、遭遇する酸の量に等しいリン酸二ナトリウムの量は、ほぼ７．２のｐＨをもたらすだろう。従って、リン酸二ナトリウムは、緩衝剤として好適な選択肢となる。
実施例３：３０ｍｇ用量のランソプラゾール（ｐＫａ＝４．１）を重炭酸ナトリウムにおいて搬送すること：
工程１：ランソプラゾールのｐＨＥ＝ランソプラゾールのｐＫａ＋０．７。ランソプラゾールのＳＲＦ＝（４．１＋０．７）〜１０．９＝４．８〜１０．９。
工程２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑの緩衝能力に等しい。
工程３：ランソプラゾールとともに投与すべき重炭酸ナトリウムの量を決定するために、重炭酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。重炭酸ナトリウムのＡＮＣ（ＭＷ＝８４）＝（ＥＷ）（１／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）。
ＥＷ＝ＭＷ／原子価＝８４／１ｇ／モル。
（８４ｇ／モル）（１モル／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（４〜３０ｍＥｑ）＝０．３４ｇ〜２．５２ｇ。
工程４：液体製剤では、ＤＶ＝２０ｍｌであれば、ＤＶ＝ＥＢ（ｍｇ）／緩衝剤濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
緩衝剤濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝３４０ｍｇ〜２５２０ｍｇ／２０ｍｌ＝１７ｍｇ／ｍｌ〜１２６ｍｇ／ｍｌ。
故に、３０ｍｇのランソプラゾールが２０ｍｌの溶液において十分に緩衝化されるには、重炭酸ナトリウムの濃度は、約１７〜約１２６ｍｇ／ｍｌとなる。
実施例４：４０ｍｇ用量のパントプラゾール（ｐＫａ＝３）を重炭酸ナトリウムにおいて搬送すること：
工程１：パントプラゾールのｐＨＥ＝パントプラゾールのｐＫａ＋０．７。パントプラゾールのＳＲＦ＝（３＋０．７）〜１０．９＝３．７〜１０．９。
工程２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑの緩衝能力に等しい。
工程３：パントプラゾールとともに投与すべき重炭酸ナトリウムの量を決定するために、重炭酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。重炭酸ナトリウム（ＭＷ＝８４）のＡＮＣ＝（ＥＷ）（１／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）。
ＥＷ＝ＭＷ／（原子価）＝８４／１ｇ／モル。
（８４ｇ／モル）（１モル／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（４〜３０ｍＥｑ）＝０．３４ｇ〜２．５２ｇ。
工程４：液体製剤では、ＤＶ＝２０ｍｌであれば、ＤＶ＝ＥＢ（ｍｇ）／緩衝剤濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
緩衝剤濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝３４０ｍｇ〜２５２０ｍｇ／２０ｍｌ＝１７ｍｇ／ｍｌ〜１２６ｍｇ／ｍｌ。
故に、４０ｍｇのパントプラゾールが２０ｍｌにおいて十分に緩衝化されるには、重炭酸ナトリウムの濃度は、約１７〜１２６ｍｇ／ｍｌとなる。
実施例５：２０ｍｇ用量のラベプラゾール（ｐＫａ＝５）を二塩基性リン酸ナトリウムにおいて搬送すること：
工程１：ラベプラゾールのｐＨＥ＝ラベプラゾールのｐＫａ＋０．７。ラベプラゾールのＳＲＦ＝（４．９＋０．７）〜１０．９＝５．６〜１０．９。
工程２：ＥＢＣ＝４〜３０ｍＥｑの緩衝能力に等しい。
工程３：故に、ラベプラゾールとともに投与すべき二塩基性リン酸ナトリウムの量を決定するために、二塩基性リン酸ナトリウムのＡＮＣを計算する。二塩基性リン酸ナトリウム(二水和物)（ＭＷ＝１７４）のＡＮＣ＝（ＥＷ）（１／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（ＥＢＣ）。
ＥＷ＝ＭＷ／原子価＝１７８／１ｇ／モル。
（１７８ｇ／モル）（１モル／１０００ミリモル）（１ミリモル／１ｍＥｑ）（４〜２０ｍＥｑ）＝０．７１２ｇ〜５．３４ｇの二塩基性リン酸ナトリウム。
工程４：液体製剤では、ＤＶ＝２０ｍｌであれば、ＤＶ＝ＥＢ（ｍｇ）／緩衝剤濃度（ｍｇ／ｍｌ）。
緩衝剤濃度＝ＥＢ／ＤＶ＝０．７１２ｇ〜２ｇ／２０ｍｌ＝３５．６ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ。この場合、リン酸二ナトリウムの溶解性により、２０ｍＬに溶けることができる量が制限されるだろう。明らかに、これは、リン酸二ナトリウム（二塩基性リン酸ナトリウム）の溶解度を超えるだろう。故に、２０ｍｇのラベプラゾールが２０ｍｌの溶液において十分に緩衝化されるには、二塩基性リン酸ナトリウムの濃度は、約６．９〜１０．９のｐＨ範囲で約３５．６ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌとなる。リン酸二ナトリウムのｐＫａは７．２１である。従って、遭遇する酸の量に等しいリン酸二ナトリウムの量は、ほぼ７．２のｐＨをもたらすだろう。故に、リン酸二ナトリウムは、緩衝剤として好適な選択肢となる。
緩衝剤の適格性は、混合直後のその使用に関連することに留意すべきである。保存寿命を高めるには、あるプロトンポンプ阻害薬に許容されるｐＨＥの範囲内でより高いｐＨ値が期待される。１例として、様々な緩衝剤を含有するラベプラゾール懸濁液について色の変化を評価した。これは、プロトンポンプ阻害剤の分解が褐色〜黒色への色の変化をもたらすからである。すべての緩衝剤懸濁液は、白色の色で出発した。２週後、以下の観察をした。
Figure 2005519901
限定されないが、上記に例示するものを含む、どの置換ベンゾイミダゾールプロトンポンプ阻害薬と好適な緩衝剤でも同様の計算を行うことができる。当業者は、上記の工程の順序は本発明にとって決定的ではないことを理解されよう。上記の計算は、１以上のプロトンポンプ阻害薬と１以上の緩衝剤を含んでなる製剤について使用することができる。
Ｉ．獣医学用の製剤
ウマは、１日中絶えず胃酸を産生する。胃の扁平粘膜のびらんと潰瘍の原因になるのは、給餌のない状態で胃から分泌される基底の酸である。放牧場のウマは、通常、不断の唾液サプライを分泌し、これが胃酸を緩衝化する。規則的に乗られていたり、ショウのために訓練されたり、売られる準備にあるウマは、１日のほとんどを厩舎で飼われる。こういった条件の下では、本来の唾液緩衝機構が壊され、胃酸過多がしばしば生じる。
ほぼ４０〜約１００ｍＥｑの緩衝能力がほぼ２．５時間の中和をウマに提供するはずである。オメプラゾールの通常用量は、０．７〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日に及び（４ｍｇ／ｋｇ／日までの用量が必要とされる場合がある）、ウマの典型的な体重は５００ｋｇである。ラベプラゾールとランソプラゾールでも同様の投与量が予測される。
イヌもまた潰瘍を罹患し、その投与量はほぼ１ｍｇ／ｋｇ／日である。以下の製剤はウマにおける使用に設計されているが、イヌでは、１０〜２０ｍＥｑのＥＢＣでより少ない量を使用してよい。
Figure 2005519901
上記の化合物の粉末を当該技術分野において知られるように組み合わせて、グアーゴムのような増粘剤３５０ｍｇ、人工メープルフレーバー粉末１００ｍｇ、タウマチン粉末１０ｍｇ（オメプラゾールの苦味をマスクするため）、及びショ糖２５ｇの添加で均一混合物を創出し、蒸留水を適量加えて１００ｍＬとして、５ｍｇ／ｍＬの最終オメプラゾール濃度とする。異なる容量の水を加えて、約０．８〜約２０ｍｇ／ｍＬに及ぶオメプラゾール濃度とすることができる。
あるいは、この製剤は、２つの部分へ分割してよい。使用時に、乾燥部分を液体部分で復元することができる。
Figure 2005519901
上記の化合物の粉末を当該技術分野において知られるように組み合わせて、キサンタンゴムのような増粘剤３００ｍｇ、人工ピーナツバターフレーバー粉末１００ｍｇ、及びショ糖３５ｇの添加で均一混合物を創出し、蒸留水を適量加えて１００ｍＬとして、７．５ｍｇ／ｍＬの最終ランソプラゾール濃度とする。この懸濁液剤は、復元後は冷蔵すべきである。異なる容量の水を加えて、０．８〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶランソプラゾール濃度とすることができる。
あるいは、この製剤は、２つの部分へ分割してよい。使用時に、乾燥部分を液体部分で復元することができる。
Figure 2005519901
上記の化合物の粉末を当該技術分野において知られるように組み合わせて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような増粘剤３００ｍｇ、人工メープルフレーバー１００ｍｇ、及びショ糖３５ｇの添加で均一混合物を創出し、蒸留水を適量加えて１００ｍＬとして、７．５ｍｇ／ｍＬの最終ランソプラゾール濃度とする。異なる容量の水を加えて、０．３〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶランソプラゾール濃度とすることができる。
あるいは、この製剤は、２つの部分へ分割してよい。使用時に、乾燥部分を液体部分で復元することができる。
Figure 2005519901
上記の化合物の粉末を当該技術分野において知られるように組み合わせて、ヒドロキシプロピルセルロースのような増粘剤３００ｍｇ、人工バタースコッチフレーバー１００ｍｇ、タウマチン粉末５ｍｇ、及びショ糖３０ｇの添加で均一混合物を創出し、蒸留水を適量加えて１００ｍＬとして、７．５ｍｇ／ｍＬの最終エソメプラゾール濃度とする。異なる容量の水を加えて、０．８〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶエソメプラゾール濃度とすることができる。
Figure 2005519901
上記の化合物の粉末を当該技術分野において知られるように組み合わせて、ヒドロキシプロピルセルロースのような増粘剤３００ｍｇ、人工バタースコッチフレーバー１００ｍｇ、タウマチン粉末５ｍｇ、及びショ糖３０ｇの添加で均一混合物を創出し、蒸留水を適量加えて１００ｍＬとして、１０ｍｇ／ｍＬの最終パントプラゾール濃度とする。異なる容量の水を加えて、０．２〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶパントプラゾール濃度とすることができる。
Figure 2005519901
上記の化合物の粉末を当該技術分野において知られるように組み合わせて、ヒドロキシプロピルセルロースのような増粘剤３００ｍｇ、人工バタースコッチフレーバー１００ｍｇ、タウマチン粉末５ｍｇ、及びショ糖３０ｇの添加で均一混合物を創出し、蒸留水を適量加えて１００ｍＬとする。プロトンポンプ阻害薬や他の酸に不安定な薬物は、散剤や腸溶外皮の経口固形剤形より利用可能なプロトンポンプ阻害剤又は酸に不安定な薬物より選択して、調剤する薬剤師が加えてよい。異なる容量の水を加えて、０．８〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶプロトンポンプ阻害薬濃度とすることができる。他の酸に不安定な薬物を利用する場合、許容される１ｍＬ〜３０ｍＬの容量において通常の投与量を搬送するには、この範囲の濃度が必要とされるだろう。問題となる薬物を保護するのに必要とされる緩衝剤の量によっても、実現可能な最小の容量が決定される。本製剤は、例えば、１パート製品（液体又は乾燥）でも２パート製品（液体及び乾燥）でもよい。２パートの例では、製剤へ加えるべき薬物を乾燥製剤へ加えて液体部分を使用時に加えても、薬物を液体部分へ加えてこれを腸溶外皮の薬物製剤の崩壊に必要とされるより高いｐＨ（通常、６．８以上のｐＨ）へ緩衝化してもよい。
本明細書に開示する獣医用及びヒトの経口剤形のすべてについて、甘味剤、胃壁細胞アクチベーター、増粘剤、保存剤、及び芳香剤を加えてよい。甘味剤には、限定されないが、コーンシロップ、単シロップ、糖、タウマチン、及びアスパルテームが含まれる。増粘剤には、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カラゲナン、及びグアーゴムが含まれる。劣化を遅らせるために保存剤を加えてよく、それには、限定されないが、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、及びプロピルパラベンが含まれる。上記の製剤中の芳香剤には、限定されないが、リンゴ、カラメル、メープル、ピーナツバター、ミート、等が含まれる。
Ｊ．他の製剤
本明細書のすべての製剤で、必須緩衝剤の全量は、約４ｍＥｑ〜約３０ｍＥｑ／用量に及ぶ場合がある。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和してから、ホイルパケット（a foil packet）のような、光及び湿気から保護するコンテナに保存する。劣化を遅らせるために保存剤を加えてよく、それには、限定されないが、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンが含まれる。キサンタンゴム、グアーゴム、又はヒドロキシメチルプロピルセルロースのような増粘剤を加えてよく、これらの製剤の芳香剤には、チョコレート、カラメル、メープル、バターピーカンや、上記に概説した他の芳香剤が含まれる。異なる量の水を加えて、０．８〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶプロトンポンプ阻害薬濃度とすることができる。
ほぼ６０ｇの製剤を秤量する。典型的には、１０用量（１用量〜３０用量の範囲）に等しい量でプロトンポンプ阻害薬（又は他の酸に不安定な薬物）を加える。
適量の蒸留水で１００ｍＬとする。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和してから、ホイルパケットのような、光及び湿気から保護するコンテナに保存する。ほぼ６０ｇの製剤を秤量する。典型的には、１０用量（範囲＝１用量〜３０用量）に等しい量でプロトンポンプ阻害薬（又は他の酸に不安定な薬物）を加える。
適量の蒸留水で１００ｍＬとする。異なる量の水を加えて、０．８〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶプロトンポンプ阻害薬濃度とすることができる。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和してから、ホイルパケットのような、光及び湿気から保護するコンテナに保存する。
随意の二次必須緩衝剤：三塩基性リン酸ナトリウム １０００ｍｇ。
ほぼ６０ｇの製剤を秤量する。典型的には、１０用量（範囲＝１用量〜３０用量）に等しい量でプロトンポンプ阻害薬（又は他の酸に不安定な薬物）を加える。適量の蒸留水で１００ｍＬとする。異なる量の水を加えて、０．３〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶプロトンポンプ阻害薬濃度とすることができる。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和してから、ホイルパケットのような、光及び湿気から保護するコンテナに保存する。
ほぼ６０ｇの製剤を秤量する。典型的には、１０用量（範囲＝１用量〜３０用量）に等しい量でプロトンポンプ阻害薬（又は他の酸に不安定な薬物）を加える。適量の蒸留水で１００ｍＬとする。異なる量の水を加えて、０．８〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶプロトンポンプ阻害薬濃度とすることができる。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和してから、ホイルパケットのような、光及び湿気から保護するコンテナに保存する。ほぼ６０ｇの製剤を秤量する。典型的には、１０用量（範囲＝１用量〜３０用量）に等しい量でプロトンポンプ阻害薬（又は他の酸に不安定な薬物）を加える。適量の蒸留水で１００ｍＬとする。異なる量の水を加えて、０．８〜２０ｍｇ／ｍＬに及ぶプロトンポンプ阻害薬濃度とすることができる。
Figure 2005519901
生じる粉末を徹底的に混合する。次いで、７２０ｍｇの均一混合物を錠剤リザバー（直径１／２インチ）へ注ぎ、当該技術分野で知られているようなプレスの完全作動によりプレスする。生じる錠剤は、以下を含有する：
Figure 2005519901
この錠剤は、６ｍＥｑの重炭酸ナトリウムと１．４ｍＥｑの二塩基性リン酸ナトリウムを含有する。この錠剤におけるバリエーションには、すべて二塩基性リン酸ナトリウムを含有する錠剤、又はすべて重炭酸ナトリウムを含有する錠剤、又は必須緩衝剤のリストからの他の緩衝剤を含有する錠剤が含まれる。錠剤あたりの有効緩衝能力の量は、約４ｍＥｑほどの少なさから約３０ｍＥほどの多さに及ぶ場合がある。
クロスカルメロースナトリウム、ゼラチン化デンプン、又はポビドンのような錠剤崩壊剤と、タピオカ、ゼラチン、又はＰＶＰのような錠剤結合剤を追加的に加えてよい。さらに、フィルムコーティングを錠剤に施して、光の通過を抑制し、嚥下の容易さを向上させてよい。
Figure 2005519901
生じる粉末を徹底的に混合する。次いで、７８８ｍｇの均一混合物を錠剤リザバー（直径１／２インチ）へ注ぎ、当該技術分野で知られているようなプレスの完全作動によりプレスする。生じる錠剤は、以下を含有する：
Figure 2005519901
この錠剤は、７ｍＥｑの重炭酸ナトリウムと３．７５ｍＥｑの酸化マグネシウムを含有する。有効緩衝能力の量は、約４ｍＥｑほどの少なさから約３０ｍＥほどの多さに及ぶ場合がある。製剤１６の錠剤賦形剤、錠剤結合剤、及びフィルムコーティングも加えてよい。
Figure 2005519901
生じる粉末を徹底的に混合する。次いで、８２６ｍｇの均一混合物を錠剤リザバー（直径１／２インチ）へ注ぎ、当該技術分野で知られているようなプレスの完全作動によりプレスする。生じる錠剤は、以下を含有する：
Figure 2005519901
この錠剤は、７ｍＥｑの重炭酸ナトリウムと３．７５ｍＥｑの酸化マグネシウムを含有する。有効緩衝能力の量は、約４ｍＥｑほどの少なさから約３０ｍＥほどの多さに及ぶ場合がある。製剤１６の錠剤賦形剤、錠剤結合剤、及びフィルムコーティングも加えてよい。
上記の製剤においては、オメプラゾール又はランソプラゾールの代わりに、エソメプラゾールマグネシウムや低溶解性である（塩基型のような）他のプロトンポンプ阻害剤を使用してよい。製剤１６の錠剤賦形剤、錠剤結合剤、及びフィルムコーティングも加えてよい。さらに、本明細書に開示するどの製剤の散剤も、錠剤を作製するときのように粉末を徹底的に混和して、錠剤をプレスすることを省略することによって製造することができる。この散剤は、ホイルパック又はサシェのような湿気及び光から製剤を保護するのに適したコンテナにおいて包装する。ある容量の水（例、３〜２０ｍＬ）へ加えると、本製剤は、経口的に服用できるか、又は栄養補給又はＮＧ管、等で投与することができる。上記の製剤において概説したような芳香剤、例えばカラメルフレーバー（０．１％ ｗ／ｗ）を使用してよい。パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール及びラベプラゾールのような苦味のあるプロトンポンプ阻害剤では、５〜１０ｐｐｍの量でのタウマリンの使用がその苦さをマスクするのに有用であり得る。ショ糖やアスパルテームのような甘味剤も利用してよい。クロスカルメロースナトリウムのような錠剤崩壊剤とステアリン酸マグネシウムのような滑り剤も追加的に使用してよい。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和し、この散剤のすべてを５ｍｌ〜２０ｍｌの蒸留水で復元して、その懸濁液を患者へ経腸投与する。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和する。この散剤のすべてを５ｍｌ〜２０ｍｌの蒸留水で復元して、その懸濁液を患者へ経腸投与する。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和する。使用時に、この散剤のすべてを５ｍｌ〜２０ｍｌの蒸留水で復元する。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和する。使用時に、この散剤のすべてを５ｍｌ〜２０ｍｌの蒸留水で復元する。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和する。使用時に、この散剤のすべてを５ｍｌ〜２０ｍｌの蒸留水で復元する。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和し、投与に先立って蒸留水で復元する。随意に、本出願を通して述べられるような増粘剤及び芳香剤を加えてよい。この散剤の予測容量は、１用量につき２０ｍＬであろう。本製剤は、ナトリウムによりラベプラゾールナトリウムの「塩析」を引き起こす、共通イオン効果の使用によりラベプラゾールの安定性を高めるように設計されている。これにより、ラベプラゾールナトリウムが不溶性であり続けることで、その安定性が高まる。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和して、使用時に１５ｍｌの蒸留水で復元する。
あるいは、１つのパートの約５〜約１５ｍＬの蒸留水を低濃度の二次緩衝剤（例、リン酸三ナトリウム（１００ｍｇ）又は水酸化ナトリウム（５０ｍｇ））（ラベプラゾールの腸溶外皮錠剤を溶かすことによって安定な溶液／懸濁液を生じるために使用する）とともに含んでなる、２パート製品を利用してよい。次いで、低い中和能力とラベプラゾールナトリウムを含有するこのきわめてアルカリ性の懸濁液を、十分な中和能力を有する一次必須緩衝剤を含有する第二パートへ加えてよい。所望されるならば、他の二次必須緩衝剤を一次必須緩衝剤に加えてよい。本製剤は、ラベプラゾールの市販の腸溶外皮錠剤をプロトンポンプ阻害薬の供給源として使用することを可能にするように設計されている。この錠剤は、液体製剤としての使用に先立って崩壊を必要とする。パート１（低濃度の二次必須緩衝剤）は、ラベプラゾールナトリウムの液体型での長期安定性だけでなく、この遅延放出錠剤の迅速な溶解ももたらす。これにより、本調製物を投与前に調製して、使用前に一次必須緩衝剤（パート２）へ単に加えることが可能になる。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和する。使用時に、１０ｍＬグリセロール及び１０ｍＬ蒸留水を含んでなる液体パートでこの散剤を復元する。あるいは、復元用の液体は水（例えば、蒸留水）だけでよく、緩衝剤をいくらか含有してよい。復元用の液体は、ラベプラゾールナトリウム遅延放出錠剤（ラベプラゾールナトリウムの供給源として使用する場合）を溶かすための緩衝化製品（ｐＨ９〜１１へ）として供給してもよい。
Figure 2005519901
上記の粉末を徹底的に混和する。使用時に、１０ｍＬ蒸留水を含んでなる液体パートでこの散剤を復元する。復元用の液体は、エソメプラゾールマグネシウム遅延放出顆粒剤（エソメプラゾールマグネシウムの供給源として使用する場合）を溶かすための緩衝化製品（ｐＨ８〜１１へ）として供給してもよい。
Figure 2005519901
内部コア用の粉末を徹底的に混和してから、生じる混和物のほぼ２２０ｍｇを秤量し、直径３／８”のダイ（型）へ加える。次いで、この粉末混合物を慣用の製剤手順により小さな錠剤へ製剤化する。さらに５つの錠剤について繰り返してから、これらの小さな内部錠剤をとって置く。
プロトンポンプ阻害薬錠剤を囲む外層は、ｐＨ緩衝ゾーンとして役立つ。６つの錠剤につき十分な重炭酸ナトリウムを、各錠につきほぼ２８０ｍｇ、全量１６８０ｍｇの重炭酸ナトリウム（ＵＳＰ）で秤量する。次いで、生じる混和物のほぼ２８０ｍｇを秤量して、直径１／２”のダイへ加える。完全作動によりプレスして粉末を錠剤へ圧縮する。この錠剤を１／２インチのダイへ戻してから、より小さい３／８”錠（内部錠剤）を１／２”錠剤の上に、中心を重ねて置く。ほぼ３８０ｍｇの重炭酸ナトリウムを１／２”錠剤及び３／８”錠剤の上でダイへ加える。完全作動によりプレスしてこれらの材料を１つの錠剤へ圧縮する。各錠剤の近似重量は、８１５ｍｇ〜８９０ｍｇであり、２０ｍｇのオメプラゾールを含有する。タピオカ又はＰＶＰのような結合剤とゼラチン化デンプンのような崩壊剤を加えてよい。外層はまた、製剤的に許容される錠剤賦形剤を含んでよい。随意のコーティング剤（例えば、当該技術分野で知られているような光フィルムコーティング剤や紫外線を遮断するコーティング剤）も利用してよい。
重炭酸ナトリウムの外部相には、酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウムを代用してよい。６つの錠剤につき十分な酸化マグネシウムを、各錠につきほぼ２８０ｍｇ、全量１６８０ｍｇの酸化マグネシウム（ＵＳＰ）で秤量する。次いで、生じる混和物のほぼ２８０ｍｇを秤量して、直径１／２”のダイへ加える。完全作動によりプレスして粉末を錠剤へ圧縮する。この錠剤を１／２インチのダイへ戻してから、より小さい３／８”錠（内部錠剤）を１／２”錠剤の上に、中心を重ねて置く。ほぼ３８０ｍｇの酸化マグネシウムを１／２”錠剤及び３／８”錠剤の上でダイへ加える。完全作動によりプレスしてこれらの材料を１つの錠剤へ圧縮する。各錠剤の近似重量は、８１５ｍｇ〜８９０ｍｇであり、２０ｍｇのオメプラゾールを含有する。タピオカ又はＰＶＰのような結合剤とゼラチン化デンプン、クロスカルメロースナトリウム又は微結晶性セルロース（ＭＣＣ）及びコロイド状二酸化シリコーン（ＣＳＤ）のような崩壊剤を加えてよい。外層はまた、製剤的に許容される錠剤賦形剤を含んでよい。随意のコーティング剤（例えば、当該技術分野で知られているような光フィルムコーティング剤や紫外線を遮断するコーティング剤）も利用してよい。
あるいは、外部相は、重炭酸ナトリウム及び酸化マグネシウムの組合せを含んでよい。
Figure 2005519901
内部コアの粉末を徹底的に混和してから、生じる混和物のほぼ２３０ｍｇを秤量し、直径３／８”のダイへ加える。次いで、内部錠剤と外部錠剤を製剤２８に記載のように成形する。各錠剤の近似重量は、８２５ｍｇ〜９００ｍｇである。タピオカ又はＰＶＰのような結合剤とゼラチン化デンプンのような崩壊剤を加えてよい。
Figure 2005519901
内部コア用の粉末を徹底的に混和してから、生じる混和物のほぼ２２０ｍｇを秤量し、直径３／８”のダイへ加える。次いで、内部錠剤と外部錠剤を製剤２８に記載のように成形する。各錠剤の近似重量は、８３５ｍｇ〜９１０ｍｇである。タピオカ又はＰＶＰのような結合剤とゼラチン化デンプン又はクロスカルメロースナトリウムのような崩壊剤を加えてよい。
Figure 2005519901
内部コアの粉末を徹底的に混和してから、生じる混和物のほぼ２２０ｍｇを秤量し、直径３／８”のダイへ加える。次いで、内部錠剤と外部錠剤を製剤２８に記載のように成形する。各錠剤の近似重量は、８１５ｍｇ〜８９０ｍｇである。タピオカ又はＰＶＰのような結合剤とすでに言及した崩壊剤を加えてよい。リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム又は炭酸ナトリウム、その他といった二次必須緩衝剤を加えて、中和能力を高めてよい。
Figure 2005519901
内部コアの粉末を徹底的に混和してから、生じる混和物のほぼ２３０ｍｇを秤量し、直径３／８”のダイへ加える。次いで、内部錠剤と外部錠剤を製剤２８に記載のように成形する。各錠剤の近似重量は、８２５ｍｇ〜９００ｍｇである。タピオカ又はＰＶＰのような結合剤とすでに言及した崩壊剤を加えてよい。リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム又は炭酸ナトリウム、その他といった二次必須緩衝剤を加えて、中和能力を高めてよい。
Figure 2005519901
内部コアの粉末を徹底的に混和してから、生じる混和物のほぼ２２０ｍｇを秤量し、直径３／８”のダイへ加える。次いで、内部錠剤と外部錠剤を製剤２８に記載のように成形する。各錠剤の近似重量は、８３５ｍｇ〜９１０ｍｇである。タピオカ又はＰＶＰのような結合剤と崩壊剤も加えてよい。リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム又は炭酸ナトリウム、その他といった二次必須緩衝剤を加えて、中和能力を高めてよい。
Figure 2005519901
内部コアは、当該技術分野で知られているように、顆粒剤の腸溶コーティングが実質的にインタクトなままにして創出する。製剤２８に記載のようにして、外部相を内部コアへ結合させる。この錠剤の他のバリエーションには、別個の腸溶外皮顆粒剤の代わりに、内部コアのプロトンポンプ阻害薬を囲む均一の腸溶コーティングが含まれる。
Figure 2005519901
この２パート錠剤は、製剤３４と同じように製剤化する。
Figure 2005519901
この２パート錠剤は、製剤３４と同じように製剤化する。
Figure 2005519901
内部コアのオメプラゾール及び重炭酸ナトリウムは、製剤２８のように均質に混合して成形する。外部相は、製剤２８のように内部コアと組み合わせる。
Figure 2005519901
上記の成分は、慎重に組み合わせて、腸溶コーティングが破砕されたり、又は他のやり方で劣化したりしないようにする。次いで、生じる組合せを、製剤技術の分野で知られるように、圧縮錠剤へ成形するか又はカプセルへ入れる。腸溶外皮の顆粒剤を利用するならば、それらは一般に、必須ではないが、錠剤又はカプセル剤全体に分散される。あるいは、腸溶外皮錠剤を利用するならば、それは中心コアを形成し、圧縮錠剤又はより大きなカプセル剤において、炭酸カルシウムにより均一に囲まれる。別の態様において、プロトンポンプ阻害薬の腸溶外皮顆粒剤を含有するカプセル剤は、炭酸カルシウムを含有するより大きなカプセル剤の内部に入れることができる。
他の緩衝剤も炭酸カルシウムの代わりに、又はそれと一緒に利用することができることに注目すべきである。利用する緩衝剤は、組成物の用量につき少なくとも約５ｍＥｑの量で存在し、好ましい範囲は、７．５〜１５ｍＥｑである。例えば、重炭酸ナトリウムは、炭酸カリウムや他の制酸薬（マグネシウム塩又はアルミニウム塩のような）より好ましい場合があるが、これは多くの場合において、重炭酸ナトリウムがより速やかに胃のｐＨを低下させるからである。
Figure 2005519901
外部相の構成成分を均一に混合する。内部コアは、当該技術分野で知られているように、顆粒剤又は錠剤の腸溶コーティングが実質的にインタクトなままにして創出する。本明細書に記載のように、そして当該技術分野で知られているようにして、外部相を内部コアへ結合させる。
製剤４０：軟チュワブルプロトンポンプ阻害薬−緩衝剤の剤形
オメプラゾール１０又は２０ｍｇ（又は、別のプロトンポンプ阻害薬の同等量）を軟チュワブル制酸薬錠剤（例、Ｖｉａｃｔｉｖ（登録商標））（炭酸カルシウム５００又は１０００ｍｇ、コーンシロップ、糖、チョコレート、無脂肪乳、ココアバター、食塩、ダイズレシチン、モノステアリン酸グリセリル、芳香剤（例、カラメル）、カラゲナン、及びリン酸ナトリウムを含む）の成分と組み合わせる。ビタミンＤ３及び／又はＫ１も加えてよい。最終のチュワブル錠剤は、胃酸関連障害に対して１日１回〜３回で患者へ投与する。
本明細書のすべての製剤で、当該技術分野で知られるように、頻回用量を比例的に調合することができる。本発明を例示的なやり方で記載してきたが、使用する用語は、限定ではなくて説明のものであることを企図していると理解すべきである。本明細書に引用するすべての特許と他の参考文献は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。明らかに、本発明の多くの改良、同等物、及びバリエーションが上記の教示に照らして可能である。故に、本発明は、特に記載されるものとしてではなく、付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ると理解されたい。
図１は、ストレス関連性粘膜損傷による上部胃腸出血のリスクがある患者の胃のｐＨに対する本発明のオメプラゾール溶液剤の効果を示すグラフである。 図２は、患者登録スキームを例示するフローチャートである。 図３は、本発明に従ったオメプラゾール溶液の投与前及び投与後の両方の胃のｐＨを例示する棒グラフである。 図４は、ＣｈｏｃｏＢａｓｅ＋ランソプラゾールとランソプラゾール単独の両方の経口投与後の胃ｐＨ値を例示するグラフである。 図５は、胃食道逆流症のｐＨプローブによる確認を例示するグラフである。 図６は、胃食道逆流症の内視鏡による確認を例示するグラフである。 図７は、過去に何らかの逆流療法を受けた患者の比率を例示するグラフである。 図８は、Ｃｈｏｃｏ−Ｂａｓｅ製剤１の有効性を例示するグラフである。 図９は、プロトンポンプ阻害剤／緩衝剤製剤の投与後の環境ｐＨ値を例示するグラフである。

Claims (80)

  1. プロトンポンプ阻害剤の被検者の血清への吸収を高める方法であって：
    プロトンポンプ阻害剤及び緩衝剤を含んでなる固形医薬組成物を被検者への投与のために提供すること；及び
    医薬組成物を被検者へ投与することを含んでなり、それにより該組成物は胃の胃液と接触して、プロトンポンプ阻害剤の血清への吸収を、緩衝剤の非存在下でのプロトンポンプ阻害剤の吸収より多い量において高め；
    ここで、緩衝剤は、プロトンポンプ阻害剤の胃液中での酸分解を、薬物動態試験時に測定可能な血清濃度を提供するように阻害するｐＨまで胃の胃液ｐＨを高めるのに十分な量である、前記方法。
  2. 酸関連性胃腸障害を治療の必要な被検者において治療する方法であって：
    プロトンポンプ阻害剤及び緩衝剤を含んでなる固形医薬組成物を被検者へ経口投与することを含んでなり；
    ここで、緩衝剤は、プロトンポンプ阻害剤の胃における酸分解を阻害するｐＨへ胃内容物のｐＨを高めて、プロトンポンプ阻害剤の被検者の血清への吸収を緩衝剤の非存在下でのプロトンポンプ阻害剤の吸収より多い量で可能にするのに十分な量であり；そしてここで、血清へ吸収されるプロトンポンプ阻害剤の量は、前記障害を治療するのに療法的に有効である、前記方法。
  3. 酸関連性胃腸障害を治療の必要な被検者において治療する方法であって：
    強酸性ｐＨを有する吸収プールへの即時放出用の経口剤形においてプロトンポンプ阻害剤及び緩衝剤を含んでなる医薬組成物を被検者へ経口投与することを含んでなり；
    ここで、緩衝剤は、プロトンポンプ阻害剤の酸分解を阻害するｐＨへ被検者の吸収プールのｐＨを高めて、プロトンポンプ阻害剤の吸収プールから被検者の血清への吸収を緩衝剤の非存在下でのプロトンポンプ阻害剤の吸収より多い量で可能にするのに十分な量であり；そして
    ここで、プロトンポンプ阻害剤は、被検者への経口投与後に被検者の血清において測定可能な血清濃度を達成するのに十分な量である、前記方法。
  4. 組成物の摂取後約１５分以内に約０．１５μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する量で組成物が投与される、請求項１、２、又は３の方法。
  5. 組成物の摂取後約１５分〜約１時間で約０．１５μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する量で組成物が投与される、請求項１、２、又は３の方法。
  6. 組成物の摂取後約１５分〜約１．５時間で約０．１５μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する量で組成物が投与される、請求項１、２、又は３の方法。
  7. 組成物の摂取後約１５分以内に約０．１μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する量で組成物が投与される、請求項１、２、又は３の方法。
  8. 組成物の摂取後約１５分〜約１．５時間で約０．１μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する量で組成物が投与される、請求項１、２、又は３の方法。
  9. 経口管、経鼻胃管、及び胃管からなる群より選択される経路により組成物が投与される、請求項１、２、又は３の方法。
  10. 医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁錠剤、発泡性錠剤又はカプセル剤、顆粒剤、並びに、上記のいずれかを水性媒体と混合することによって創出される液剤からなる群より選択される形態である、請求項１、２、又は３の方法。
  11. 組成物が腸溶外皮のプロトンポンプ阻害剤をさらに含む、請求項１、２、又は３の方法。
  12. 血清へ吸収されるプロトンポンプ阻害剤の量が、十二指腸潰瘍疾患、胃潰瘍疾患、胃食道逆流症、びらん性食道炎、不良応答症候性の胃食道逆流症、病理学的な胃腸過分泌症、ゾリンジャー・エリソン症候群、及び多酸性消化不良からなる群より選択される酸関連性胃腸病態を治療するのに療法的に有効である、請求項１、２、又は３の方法。
  13. プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、及びレミノプラゾール、又はそのエナンチオマー、異性体、誘導体、フリー塩基、又は塩からなる群より選択される、請求項１、２、又は３の方法。
  14. プロトンポンプ阻害剤の量が約５ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項１、２、３、又は１３の方法。
  15. プロトンポンプ阻害剤の量が約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１、２、３、又は１３の方法。
  16. プロトンポンプ阻害剤の量が約１５ｍｇである、請求項１、２、３、又は１３の方法。
  17. プロトンポンプ阻害剤の量が約２０ｍｇである、請求項１、２、３、又は１３の方法。
  18. プロトンポンプ阻害剤の量が約３０ｍｇである、請求項１、２、３、又は１３の方法。
  19. プロトンポンプ阻害剤の量が約４０ｍｇである、請求項１、２、３、又は１３の方法。
  20. プロトンポンプ阻害剤の量が約８０〜約１２０ｍｇである、請求項１、２、３、又は１３の方法。
  21. 緩衝剤の量が１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤につき約０．１ｍＥｑ〜約２．５ｍＥｑである、請求項１、２、３、又は１３の方法。
  22. 緩衝剤の量が約１０ｍＥｑ〜約７０ｍＥｑである、請求項１、２、３、又は１３〜２１の方法。
  23. 緩衝剤の量が少なくとも１０ｍＥｑである、請求項１、２、３、又は１３〜２１の方法。
  24. 緩衝剤の量が約２０ｍＥｑ〜約４０ｍＥｑである、請求項１、２、３、又は１３〜２１の方法。
  25. 緩衝剤が炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムの組合せを含む、請求項１、２、３、又は１３〜２１の方法。
  26. 緩衝剤がＩＡ族金属の重炭酸塩を含む、請求項１、２、３、又は１３〜２１の方法。
  27. 緩衝剤が、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、又はケイ酸マグネシウムの少なくとも１つを含む、請求項１、２、３、又は１３〜２１の方法。
  28. 緩衝剤が、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、又は他のカルシウム塩の少なくとも１つを含む、請求項１、２、３、又は１３〜２１の方法。
  29. 緩衝剤が重炭酸ナトリウムを含む、請求項１、２、３、又は１３〜２１の方法。
  30. 重炭酸ナトリウムが約２５０ｍｇ〜約４０００ｍｇの量である、請求項２９の方法。
  31. 重炭酸ナトリウムが約１０００ｍｇ〜約１６８０ｍｇの量である、請求項２９の方法。
  32. 重炭酸ナトリウムが少なくとも約７００ｍｇの量である、請求項２９の方法。
  33. 緩衝剤が炭酸カルシウムを含む、請求項１、２、３、又は１３〜２１の方法。
  34. 炭酸カルシウムが約２５０ｍｇ〜約４０００ｍｇの量である、請求項３３の方法。
  35. 炭酸カルシウムが約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量である、請求項３３の方法。
  36. 炭酸カルシウムが少なくとも約７００ｍｇの量である、請求項３３の方法。
  37. 組成物が、錠剤、散剤、懸濁錠剤、チュワブル錠剤、カプセル剤、発泡性散剤、発泡性錠剤、ペレット剤、及び顆粒剤からなる群より選択される剤形である、請求項１、２、又は３の方法。
  38. 組成物が、崩壊剤、流動補助剤（flow aid）、滑沢剤、アジュバント、賦形剤、着色剤、希釈剤、湿潤剤、保存剤、又は製剤適合性の担体をさらに含む、請求項１、２、又は３の方法。
  39. 組成物が、アスパルテーム、チョコレート、ルートビアー、ペパーミント、スペアミント、又はスイカ、及びそれらのいずれかの組合せを含んでなる芳香剤をさらに含む、請求項１、２、又は３の方法。
  40. 組成物が１日１回又は２回投与される、請求項１、２、又は３の方法。
  41. 経口投与用の医薬組成物を作製する方法であって：
    プロトンポンプ阻害剤と緩衝剤を混合することを含んでなり；
    ここで、被検者への経口投与時に、緩衝剤は、プロトンポンプ阻害剤の酸分解を阻害するｐＨへ被検者の吸収プールのｐＨを高めて、プロトンポンプ阻害剤の吸収プールから被検者の血清への吸収を緩衝剤の非存在下でのプロトンポンプ阻害剤の吸収より多い量で可能にするのに十分な量であり；そして
    ここで、プロトンポンプ阻害剤は、被検者への経口投与後に被検者の血清において測定可能な血清濃度を達成するのに十分な量である、前記方法。
  42. 緩衝剤の量が、組成物の投与後約１５分以内に約０．１５μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する、請求項４１の方法。
  43. 緩衝剤の量が、組成物の投与後約１５分〜約１時間で約０．１５μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する、請求項４１の方法。
  44. 緩衝剤の量が、組成物の投与後約１５分〜約１．５時間で約０．１５μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する、請求項４１の方法。
  45. 緩衝剤の量が、組成物の投与後約１５分以内に約０．１μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する、請求項４１の方法。
  46. 緩衝剤の量が、組成物の投与後約１５分〜約１．５時間で約０．１μｇ／ｍｌより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度を達成する、請求項４１の方法。
  47. 経口管、経鼻胃管、及び胃管からなる群より選択される経路により組成物が投与される、請求項４１の方法。
  48. 医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁錠剤、発泡性錠剤又はカプセル剤、顆粒剤、並びに、上記のいずれかを水性媒体と混合することによって創出される液剤からなる群より選択される形態である、請求項４１の方法。
  49. プロトンポンプ阻害剤が腸溶外皮性である、請求項４１の方法。
  50. プロトンポンプ阻害剤が酸感受性である、請求項４１の方法。
  51. プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、及びレミノプラゾール、又はそのエナンチオマー、異性体、誘導体、フリー塩基、又は塩からなる群より選択される、請求項４１の方法。
  52. プロトンポンプ阻害剤の量が約５ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項４１の方法。
  53. プロトンポンプ阻害剤の量が約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項４１の方法。
  54. プロトンポンプ阻害剤の量が約１５ｍｇである、請求項４１の方法。
  55. プロトンポンプ阻害剤の量が約２０ｍｇである、請求項４１の方法。
  56. プロトンポンプ阻害剤の量が約３０ｍｇである、請求項４１の方法。
  57. プロトンポンプ阻害剤の量が約４０ｍｇである、請求項４１の方法。
  58. プロトンポンプ阻害剤の量が約８０〜約１２０ｍｇである、請求項４１の方法。
  59. 緩衝剤の量が１ｍｇのプロトンポンプ阻害剤につき約０．１ｍＥｑ〜約２．５ｍＥｑである、請求項４１の方法。
  60. 緩衝剤の量が約１０ｍＥｑ〜約７０ｍＥｑである、請求項４１の方法。
  61. 緩衝剤の量が少なくとも１０ｍＥｑである、請求項４１の方法。
  62. 緩衝剤の量が約２０ｍＥｑ〜約４０ｍＥｑである、請求項４１の方法。
  63. 緩衝剤が炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムの組合せを含む、請求項４１の方法。
  64. 緩衝剤がＩＡ族金属の重炭酸塩を含む、請求項４１の方法。
  65. 緩衝剤が、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、又はケイ酸マグネシウムの少なくとも１つを含む、請求項４１の方法。
  66. 緩衝剤が、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、又は他のカルシウム塩の少なくとも１つを含む、請求項４１の方法。
  67. 緩衝剤が重炭酸ナトリウムを含む、請求項４１の方法。
  68. 重炭酸ナトリウムが約２５０ｍｇ〜約４０００ｍｇの量である、請求項６７の方法。
  69. 重炭酸ナトリウムが約１０００ｍｇ〜約１６８０ｍｇの量である、請求項６７の方法。
  70. 重炭酸ナトリウムが少なくとも約８００ｍｇの量である、請求項６７の方法。
  71. 緩衝剤が炭酸カルシウムを含む、請求項４１の方法。
  72. 炭酸カルシウムが約２５０ｍｇ〜約４０００ｍｇの量である、請求項７１の方法。
  73. 炭酸カルシウムが約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量である、請求項７１の方法。
  74. 炭酸カルシウムが少なくとも約８００ｍｇの量である、請求項７１の方法。
  75. 組成物が、錠剤、散剤、懸濁錠剤、チュワブル錠剤、カプセル剤、発泡性散剤、発泡性錠剤、ペレット剤、及び顆粒剤からなる群より選択される剤形である、請求項４１の方法。
  76. 組成物が、崩壊剤、流動補助剤、滑沢剤、アジュバント、賦形剤、着色剤、希釈剤、湿潤剤、保存剤、又は製剤適合性の担体をさらに含む、請求項１、２、又は３の方法。
  77. 被検者が酸関連性胃腸障害を有する、請求項４１の方法。
  78. 障害が、十二指腸潰瘍疾患、胃潰瘍疾患、胃食道逆流症、びらん性食道炎、不良応答症候性の胃食道逆流症、病理学的な胃腸過分泌症、ゾリンジャー・エリソン症候群、及び多酸性消化不良からなる群より選択される、請求項７７の方法。
  79. 組成物が、アスパルテーム、チョコレート、ルートビアー、ペパーミント、スペアミント、又はスイカ、及びそれらのいずれかの組合せを含んでなる芳香剤をさらに含んでなる、請求項４１の方法。
  80. 組成物が１日１回又は２回投与される、請求項４１の方法。
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