JPH03505450A - 胃腸病用の経皮抗分泌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胃腸病用の経皮抗分泌剤 発明の背景 本発明は、抗分泌剤を経皮投与することによる胃腸病の治療に指向される。経皮 投与に有用であることが示されている抗分泌剤は２−ピリジルメチルチオ−およ びスルフィニル−ベンズイミダゾール類およびオメプラゾールである。

胃腸病、特に胃潰瘍および十二指腸潰瘍を防止し治療するｌの手段は胃酸の分泌 の抑制による。胃粘膜バリアの完全性が危うくなった状況では、胃酸分泌は上皮 細胞の康爛を生じ、その結果炎症および潰瘍化が起こる。かかる厄介な胃酸誘起 効果の防止および治癒は胃酸の分泌を効果的に抑制する医薬剤の投与によって達 成される。

米国特許第４５７５５５４号に記載され、ここに参照のために挙げる置換、２− ピリジルメチルチオ−およびスルフィニルーベンズイミダール類のごとき種々の 効果的薬剤が公知である。オメプラゾールは胃酸分泌を抑制するのに有効なもう １つの公知化合物であり、米国特許第４２５５４３１号に記載さてお１バここに 参照のために挙げる。

胃腸病の防止または治療に対するもう１つの重要な態様は、間欠的というよりも むしろ継続的な胃酸の抑制である。従って、過剰の胃酸分泌が最小化されて胃腸 病を防止するように、長期にわたってゆっくりと継続的に薬剤を投与するのが望 ましい。もう１つの重要な考慮すべきことは、投与し易いこと、および不快でな いことである。

米国特許第４５７５５５４号は、酸の継続的抑制はこれらの化合物の単一用量を 皮下投与することによって達成できることを開示している。この時まで、このク ラスの化合物の皮下投与は、単一投与で作用の長期持続（数日または数週間）が 望まれる場合に選択されるに過ぎなかった。不幸なことに、皮下注射は不快であ り、時々周囲の組織の刺激を引き起こしかねない。また、毒性の事故においては 、問題の解決は困難である。

パッチ、ゲル、ペースト、または他の公知のビヒクルのごとき薬剤の経皮投与は 便利であるばかりでなくほとんどの場合苦痛がなく、適用が簡単で、不都合な反 応の間では除去が容易である。あいにくと、多くの薬剤は、このような方法で適 用できない。何故ならば、それらは所望に効果を得るのに十分なほど容易に皮膚 を通過しなからである。予期せぬことに、胃の抗分泌薬剤、置換２−ピリジルメ チルチオ−およびスルフィニル−ベンズイミダゾール類およびオメブラゾール類 のクラスのものは、経皮投与でき、しかも胃酸分泌の原因たる酵素を効果的に抑 制することが判明した。

情報の開示 米国特許第４５７５５５４号は、胃腸病の治療のための置換２−ピリジルメチル チオ−およびスルフィニル−ベンズイミダゾール類の経口および非経口投与を開 示している。

米国特許第４２５５４３１号は、胃酸分泌を抑制するためのオメブラゾールを含 めた方法および組成物を開示している。

本発明：１、式■。

（ａ）＝Ｓ、または （Ｃ）メトキシ、または （ｄ）トルフルオロメチル； Ｒ１は、 （ａ）メトキシ、または （ｂ）−ＳＲ，、ここに、Ｒ６は（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ８−ｃ、）アル ケニル、ｐｈｘ、−ＣＨ，ＰｈＸ、または＜ｃ、−ｃ、。）シクロアルキル、こ こに、ｒｐｈｘ、、；は以下の（Ｃ，−Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、ブ ロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはＯＲ，のうち０個ないし３個によっ て置換されたフェニル；および Ｒ３およびＲ４は同一または異なるものであって、（ａ）水素、または （ｂ）（Ｃ，−Ｃ，）アルキル を意味するコ で示される化合物の治療的有効量をヒトを含めた哺乳動物の皮膚に適用すること を特徴とする胃腸病の防止または治療のために胃酸の分泌を抑制する方法および 経皮組成物に指向される。

一般に、該化合物は、まず、経皮クリーム、ペースト、ゲルまたは液体に溶解さ せるか、さもなければ経皮バ・ノチに吸収させる。式Ｉからの好ましい化合物は ２−（４−エチルチオ−３−メチルビリジン−２−イルメチル）スルフィニル− ベンズイミダゾールおよびおよ７びＲ２がメトキシであってＲ５およびＲ４がメ チルである。

溶解させる。次いで、溶解させた化合物は哺乳動物、好ましくはヒトの皮膚に適 用して、胃酸分泌の原因たる（Ｈ”　−Ｋ　”）　ＡＴＰａｇｅ酵素本発明は、 胃酸分泌の抑制のための置換２−ピリジルメチルチオ−およびスルフィニル−ベ ンズイミダゾール類、オメプラゾールまたはその医薬上許容される塩の効果的な 経皮投与に関する。胃酸分泌は胃（Ｈ”−Ｋ”）　ＡＴＰａｇｅ活性を抑制する ことによって制御される。

該２−ビリジ５ルメチルｔオーおよびスルフィニル−ベンズイミダゾール化合物 類は米国特許第４５７５５５４号に記載されており、ここに参照のために挙げる 。オメプラゾール化合物は米国特許第４２５５４３１号に記載されており、ここ に参照のために挙げる。

一般に、これらの化合物類の構造は前記にて示した式！　［式中、Ｘは−８１ま たは＝Ｓ４０．Ｒ，は水素、メチル、メトキシ、またはトルフルオロメチル；Ｒ １はメトキシまたは−ＳＲｓ、ここに、Ｒｓは（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ， −Ｃ，）アルケニル、ｐｈｘ、−ＣＨ，ＰｈＸまたは（Ｃ３−Ｃ，、）シクロア ルキル、ここにｒＰｈＸＪは以下の（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、クロロ、フルオロ 、ブロモ、ニトロ、トルフルオロメチル、またはＯＲ，のうち０個ないし３個に よって置換されたフェニル；およびＲ３およびＲ４は同一または異なるものであ って水素、または（Ｃ，−Ｃ，）アルキルを意味する］によって表される。

この群のうち好ましい化合物は２−（４−エチルチオ−３−メチルピリジン−２ −イルメチル）スルフィニル−ベンズイミダゾールおよびＸが＝Ｓ→０、Ｒ３お よびＲ２がメトキシであってＲ５およびＲ４がメチルであるオメシラゾールであ る。

前記化合物類をクリーム、ゲル、ペーストまたは経皮使用の分野で一般的に知ら れている液体のごとき適当な経皮ビヒクルに溶解させる。典型的な経皮化合物類 はポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、プロピルカ ルボネート、エタノールおよびイソプロピルミリステートである。該化合物は患 者が身体にあてがうことができる経皮パ・ノチを調製するのに適した多孔性また は他の材料に適用することができる。かかる経皮ビヒクルは一般に製剤工業でよ く知られており、従って、詳細には記載しない。

該化合物類は胃酸分泌を抑制するために治療上有効な量を適用する。一般に、該 量は約１ないし約３００ｍｇ／用量、好ましくは約１００ないし約２００ｍｇ／ 用量である。しかしながら、経皮ビヒクルで用いる量は現実に身体中に移動する 量の大過剰であることを理解されたい。典型的な通過率は、一般に、経皮ビヒク ル中に存在する利用可能な薬剤よりかなり少ない。用量は勿論患者および診断状 態に依存する。

経皮投与の効果を証明するために、本化合物類をジメチルスルホ牛シト（ＤＭＳ Ｏ）に溶解し、ラットの背中およびウサギの耳の上に適当した。該動物を種々の 時間体ませ、次いで、（Ｈ”−につＡＴＰａｇｅ。

すなわち胃酸分泌を司る酵素の抑制を測定した。結果は、該化合物類は（Ｈ”　 −Ｋ　’）ＡＴＰａｇｅを抑制するように吸収されたことを示した。

以下の実施例は本発明をさらに記載し証明する。以下の実施例の各々について、 薬剤希釈物をＤＭＳＯ中で調製し、終濃度１５０Ｉ１ｇ／ａ（２のとした。該薬 剤は各適用に先立って新たにつくった。

イム・ダブりニー・ビイ；ブラルケマン・ディ・ビイ（Ｉｓ、　ｆ、　Ｂ、　： Ｂｌａｌｋｅｉａｎ、　Ｄ、　Ｐ、　）、「不飽和長鎖脂肪酸による胃（Ｈ”　 −Ｋ　”）　ＡＴＰａｓｅの抑制（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇａ５ｔｒｉ ｃ　（Ｈ”−に’）ＡＴＰａｓｅ　ｂｙ　’ＵｎｓａｔｕｒａｔｅｄＬｏｎｇ　 Ｃｈａｉｎ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ）Ｊ、ビオシミ力・工・ビオフィジカ・ア クタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙ、　Ａｃｔａ）６９２　：　３５ ５〜６０（１９８２）によって記載されているごとくに（Ｈ’　−Ｋ　’）　Ａ ＴＰＡｓｅ活性を測定した。ラットモデルについては、底部胃粘膜ミクロソーム を調製し、該ミクロソームにおける（Ｈ”−に’）　ＡＴＰａｓｅ活性をに°− 依存性ＡＴＰ−加水分解を測定することによって評価した。

ウサギモデルについては、該底部領域からの粘膜を鈍的剥離によって取り出し、 ハサミで細片化した。該細片化組織２．５ｇを２５０ｍＭスクロース、２ｍＭ　 ＭｇＣ（ｌ　ｔ、１ｍＭＥＤＴＡ、および２　ｍ　Ｍ　　Ｈｅｐｅｓ／　トリス 、ｐＨ７，４を含有する緩衝液２５ｍｆｆに入れた。次いで、組犠をラット胃粘 膜について記載したごとくに調製した。

実施例１　　経皮２−（４−エチルチオ−３−メチルビリジン−２＝イルメチル ）スルフィニルーベンズイミタソールのラットにおける効果 雄アノブジクン（Ｕｐｊｏｈｎ）スプレイブ・ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａ ｗｌｅｙ）う・７トをベントパルビタールナトリウムで麻酔し、その背部毛髪を 脱毛剤ＮＡＩＲで除去した。毛髪除去に由来する恐れのある擦過傷を防ぐために 注意を払った。該動物をそのケージに返し、２４時間本来の状態に戻した。次い で、処理に先立ち、水なくして、金属製拘束管中でうｙ）を−晩絶食させた。Ｏ または１００ｍｇ／ｋｇで２−（４−エチルチオ−３−メチルビリジン−２−イ ルメチル）スルフィニル−ベンズイミダゾールをラットの背中に適用し、エノペ ンドルフビペノト先端で展延した。同容量のＤＭＳ○単独を２時間後にすべての 動物に適用した。（Ｈ”　−Ｋ　’）　ＡＴＰａｓｅ活性の測定のために、最初 の投与の５または３０時間後にラットを評価した。

本化合物での経皮処理により、（Ｈ”　−Ｋ　”）　ＡＴＰａｇｅ活性は対照よ り６０〜６５％減少した。活性は時間と共に変化しなかった。

五韮ｙヱ　経皮オメブラゾールのラットにおける効果雄アブプジゴン（Ｕｐｊｏ ｈｎ）スプレイブ・ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｖｌｅｙ）ラットをベント パルビタールナトリウムで麻酔し、その背部毛髪を脱毛剤ＮＡ■Ｒで除去した。

毛髪除去による擦過傷を防ぐために注意を払った。該動物をケージに返し、２４ 時間本来の状態に戻した。

次いで、処理に先立ち、水なくして、金属製拘束管中でう・／トを一晩絶食させ た。Ｏまたは１００ｍｇ／ｋｇでオメプラゾールをラットの背中に適用し、エノ ペンドルフビベット先端で展延した。同容量のＤＭＳＯ単独を２時間後にすべて の動物に適用した。（Ｈ゛−に’）　ＡＴＰａｓｅ活性の測定のために、最初の 投与の５または３０時間後にラットを評価した。

オメブラゾールでの経皮処理によ；ノ（Ｈ”　−Ｋ　”）　ＡＴＰａｇｅ活性は 対照と比較して５時間後には３５％、３０時間後には２７％減少した。

かくして、オメプラゾールは皮膚を通って吸収され、（Ｈ”−に’）ＡＴＰａｓ ｅ活性を抑制することが証明された。

実施例３　追加ＤＭＳＯの経皮活性に与える効果実施例１に記載したごとくにラ ットを調製し、−晩絶食させた。

実施例１と同一の化合物を０，１００または２００ｍｇ／ｋｇに適用した。ＤＭ ＳＯの追加容量（１００μ１２）を治療領域にわたって１回（２時間後）または ４回（１，２，３および４時間後）展延した。（Ｈ”　−Ｋ　”）　ＡＴＰａｇ ｅ活性の測定のため、最初の投与の５時間後に動物を評価した。

経皮処理（１００ｍｇ／ｋｇ）は（Ｈ”−に’）　ＡＴＰａｓｅ活性を対照から ６５％減少させた。ＤＭＳＯの追加適用（４回塗布）により同用量の活性をさら に１６％減少させた。２時間後、１回塗布のＤＭＳＯでの２００ｍｇ／ｋｇ用量 は（Ｈ”　−Ｋ　”）　ＡＴＰａｇｅ活性を７２％減少させた。かくして、ＤＭ ＳＯの追加適用は２倍の用ｊｌ（２００ｍｇ／ｋｇ）の単一適用よりも効果的で あった（８１％）。

実施例４　ラットにおける経皮適用の効果：用量依存性実施例１に記載したごと くにラットを調製し、−晩絶食させた。

実施例１で用いたのと同一の化合物を０１２５．５ｏ、または１００ｍｇ／ｋｇ で適用した。２．５、および７時間後、ＤＭＳＯの追加容量（１００μ（＋）を 処理領域に展延した。（Ｈ”　−Ｋ　”）ＡＴＰａｓｅ活性の測定のため、最初 の投与の２４時間後に動物を評価した。

結果は、（Ｈ”　−Ｋ　’）ＡＴＰａｇｅにおいて対照からほぼ５０％の減少を 示し、これは活性の減少は低用量においてさえ最大であることを示す。これは、 最小４％の低用量が吸収されたことを示唆する。

１ｍＮ５　　ウサギにおける経皮活性 雄の二ニージランド・ホワイト・ウサギを処理に先立ちケージ中で水なくして一 晩絶食させた。実施例１で用いたのと同一の化合物を分割用１１（各耳に対して １／２）にてＯまたは１００ｍｇ／ｋｇを天然ラット耳に適用した。ｌ、３．５ ．７．２４および２５時間後、ウサギに、処理領域に対してＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏの追 加適用を摂取させた。

（Ｈ”−Ｋ”）　ＡＴＰａｇｅ活性の測定のため、最初の投与の３０時間後にウ サギを評価した。

結果は、経皮処理は、ウサギ耳に適用した場合、対照から（Ｈ”−Ｋ　’）　Ａ ＴＰａｇｅ活性を８７％減少させることを示した。刺激の微候は観察されなかっ た。

実施例は、本化合物の適用は（Ｈ”　−Ｋ　”）　ＡＴＰａｓｅ活性を減少させ るのに効果的であることを示す。また、適用した場合に該効果は長、　　　補正 書の翻訳文提出書 ［有］ （特許法第１８４条の８） 平成２年１１月２７日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは、 （ａ）＝Ｓ、または （ｂ）＝Ｓ→Ｏ； Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）メチル、 （ｃ）メトキシ、または （ｄ）トルフルオロメチル； Ｒ２は、 （ａ）メトキシ、または （ｂ）−ＳＲ５、ここにＲ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルケ ニル、ＰｈＸ、−ＣＨ２ＰｈＸ、または（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ここ に、「ＰｈＸ」は以下の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、ブロモ、 ニトロ、トリフルオロメチル、またはＯＲ３のうち０個ないし３個によって置換 されたフェニル；およびＲ３およびＲ４は同一または異なるものであって、（ａ ）水素、または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の、胃腸病の防止または治療の ために胃酸分泌を経皮的に抑制するのに治療上有効な量における使用。
2. ２．該化合物をまず経皮クリーム、ペースト、ゲルまたは液体に溶解させ、ある いはさもなければ、経皮パッチ中に吸収させる請求の範囲第１項記載の使用。
3. ３．該化合物が２−（４−エチルチオ−３−メチルピリジン−２−イルメチル） スルフィニル−ベンズイミダゾールである請求の範囲第１項記載の使用。
4. ４．該化合物が、Ｘが＝Ｓ→Ｏ、Ｒ１およびＲ２がメトキシであってＲ３および Ｒ４がメチルであるオメプラゾールである請求の範囲第１項記載の使用。
5. ５．該化合物を約１ないし約３００ｍｇ／用量の量で溶解させる請求の範囲第２ 項記載の使用。
6. ６．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは、 （ａ）＝Ｓ、または （ｂ）＝Ｓ→Ｏ； Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）メチル、 （ｃ）メトキシ、または （ｄ）トルフルオロメチル； Ｒ２は、 （ａ）メトキシ、または （ｂ）−ＳＲ５、ここにＲ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルケ ニル、ＰｈＸ、−ＣＨ２ＰｈＸ、または（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ここ に、「ＰｈＸ」は以下の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、ブロモ、 ニトロ、トリフルオロメチル、またはＯＲ３のうち０個ないし３個によって置換 されたフェニル；およびＲ３およびＲ４は同一または異なるものであって、（ａ ）水素、または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量と経皮ビヒク ルよりなる医薬組成物。
7. ７．該化合物が２−（４−エチルチオ−３−メチルピリジン−２−イルメチル） スルフィニル−ベンズイミダゾールである請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
8. ８．該化合物が、Ｘが＝Ｓ→Ｏ、Ｒ１およびＲ２がメトキシであってＲ３および Ｒ４がメチルであるオメプラゾールである請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
9. ９．該経皮ビヒクルがクリーム、ペースト、ゲルまたは液体であるか、さもなけ れば経皮パッチに吸収させる請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
10. １０．該化合物を約１ないし約３００ｍｇ／用量の量で該経皮ビヒクルに溶解さ せる請求の範囲第６項記載の医薬組成物。