JP2961093B2 - 関節疾患治療用のカルボキサミドの安定で長時間作用型の塩 - Google Patents
関節疾患治療用のカルボキサミドの安定で長時間作用型の塩Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症性カルボキ
サミドの安定で長時間作用型の塩、特に、関節疾患の治
療において沈痛または抗炎症薬剤として有用な（ｚ）−
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−２
−チエニルメチレン）−２−オキソ−１−Ｈ−インドー
ル−１−カルボキサミド（テニダップ）の塩に関する。
サミドの安定で長時間作用型の塩、特に、関節疾患の治
療において沈痛または抗炎症薬剤として有用な（ｚ）−
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−２
−チエニルメチレン）−２−オキソ−１−Ｈ−インドー
ル−１−カルボキサミド（テニダップ）の塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｋａｄｉｎの米国特許第４，５５６，６
７２号には、テニダップおよびその塩を含めた式
７２号には、テニダップおよびその塩を含めた式
【化８】 の２−オキシンドール−１−カルボキサミドおよびそれ
らの薬学的に許容される塩が記載されている。
らの薬学的に許容される塩が記載されている。
【０００３】ＡｌｌｅｎおよびＯ’Ｎｅｉｌｌの米国特
許第５，０３６，０９９号には、投与形態が非吸湿性で
安定なテニダップのナトリウム塩の無水結晶質形が記載
されている。
許第５，０３６，０９９号には、投与形態が非吸湿性で
安定なテニダップのナトリウム塩の無水結晶質形が記載
されている。
【０００４】テニダップおよび他の２−オキシンドール
−１−カルボキサミドは、慢性関節リウマチの治療に有
用な急性期タンパク調節抗炎症薬である。ステロイドと
同様に、これらの化合物は関節炎患者の急性期タンパク
を急速に減少させることが知られている。これらの化合
物の関節内投与で、関節の痛みおよび腫れは除かれ、同
時に薬剤を全身的にさらすことは極めて少なくなる。ほ
んの少し可溶性の塩を用いる長時間作用型の配合物が、
関節内投与には必要である。
−１−カルボキサミドは、慢性関節リウマチの治療に有
用な急性期タンパク調節抗炎症薬である。ステロイドと
同様に、これらの化合物は関節炎患者の急性期タンパク
を急速に減少させることが知られている。これらの化合
物の関節内投与で、関節の痛みおよび腫れは除かれ、同
時に薬剤を全身的にさらすことは極めて少なくなる。ほ
んの少し可溶性の塩を用いる長時間作用型の配合物が、
関節内投与には必要である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、関節疾患治
療用のカルボキサミドの安定で長時間作用型の塩を提供
する。
療用のカルボキサミドの安定で長時間作用型の塩を提供
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【化９】 ［式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、炭素原
子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜７のシクロアル
キル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜
４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、炭素原子数１
〜４のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜４のアル
キルスルホニル、ニトロ、フェニル、炭素原子数２〜４
のアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、炭素原子数２
〜４のアルカンアミド、ベンズアミド、および各アルキ
ルの炭素原子数が１〜３のＮ，Ｎ−ジアルキルスルファ
モイルよりなる群から選択され；そしてＹは水素、フル
オロ、クロロ、ブロモ、炭素原子数１〜４のアルキル、
炭素原子数３〜７のシクロアルキル、炭素原子数１〜４
のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルキルチオおよび
トリフルオロメチルよりなる群から選択され；あるいは
ＸおよびＹは一緒になったとき、４，５−、５，６−も
しくは６，７−メチレンジオキシ基、または４，５−、
５，６−もしくは６，７−エチレンジオキシ基となり；
あるいはＸおよびＹは一緒になって隣接炭素原子に結合
したとき、２価のラジカルＺを形成し、ここでＺは
子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜７のシクロアル
キル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜
４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、炭素原子数１
〜４のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜４のアル
キルスルホニル、ニトロ、フェニル、炭素原子数２〜４
のアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、炭素原子数２
〜４のアルカンアミド、ベンズアミド、および各アルキ
ルの炭素原子数が１〜３のＮ，Ｎ−ジアルキルスルファ
モイルよりなる群から選択され；そしてＹは水素、フル
オロ、クロロ、ブロモ、炭素原子数１〜４のアルキル、
炭素原子数３〜７のシクロアルキル、炭素原子数１〜４
のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルキルチオおよび
トリフルオロメチルよりなる群から選択され；あるいは
ＸおよびＹは一緒になったとき、４，５−、５，６−も
しくは６，７−メチレンジオキシ基、または４，５−、
５，６−もしくは６，７−エチレンジオキシ基となり；
あるいはＸおよびＹは一緒になって隣接炭素原子に結合
したとき、２価のラジカルＺを形成し、ここでＺは
【化１０】 （式中、Ｗは酸素または硫黄である）よりなる群から選
択され；Ｒ1は炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子
数３〜７のシクロアルキル、炭素原子数４〜７のシクロ
アルケニル、フェニル、置換フェニル、アルキルが炭素
原子数１〜３のフェニルアルキル、アルキルが炭素原子
数１〜３の（置換フェニル）アルキル、アルキルが炭素
原子数１〜３のフェノキシアルキル、アルキルが炭素原
子数１〜３の（置換フェノキシ）アルキル、アルキルが
炭素原子数１〜３の（チオフェノキシ）−アルキル、ナ
フチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルお
よび−（ＣＨ2）n−Ｑ−Ｒoよりなる群から選択され；
ここで置換フェニル、（置換フェニル）アルキルおよび
（置換フェノキシ）アルキル上の置換基はフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子
数１〜４のアルコキシおよびトリフルオロメチルよりな
る群から選択され；ｎは０、１または２であり；Ｑはフ
ラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソ
キサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４
−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒド
ロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミ
ジン、ピラジン、ベンゾ［ｂ］フランおよびベンゾ
［ｂ｝チオフェンよりなる群から選択される化合物から
誘導される２価のラジカルであり；そしてＲoは水素ま
たは炭素原子数１〜３のアルキルである］の２−オキシ
ンドール−１−カルボキサミドのマグネシウム、カルシ
ウム、リドカインおよびベンザチン塩を提供する。
択され；Ｒ1は炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子
数３〜７のシクロアルキル、炭素原子数４〜７のシクロ
アルケニル、フェニル、置換フェニル、アルキルが炭素
原子数１〜３のフェニルアルキル、アルキルが炭素原子
数１〜３の（置換フェニル）アルキル、アルキルが炭素
原子数１〜３のフェノキシアルキル、アルキルが炭素原
子数１〜３の（置換フェノキシ）アルキル、アルキルが
炭素原子数１〜３の（チオフェノキシ）−アルキル、ナ
フチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルお
よび−（ＣＨ2）n−Ｑ−Ｒoよりなる群から選択され；
ここで置換フェニル、（置換フェニル）アルキルおよび
（置換フェノキシ）アルキル上の置換基はフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子
数１〜４のアルコキシおよびトリフルオロメチルよりな
る群から選択され；ｎは０、１または２であり；Ｑはフ
ラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソ
キサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４
−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒド
ロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミ
ジン、ピラジン、ベンゾ［ｂ］フランおよびベンゾ
［ｂ｝チオフェンよりなる群から選択される化合物から
誘導される２価のラジカルであり；そしてＲoは水素ま
たは炭素原子数１〜３のアルキルである］の２−オキシ
ンドール−１−カルボキサミドのマグネシウム、カルシ
ウム、リドカインおよびベンザチン塩を提供する。
【０００７】これらの塩はほんの少し水溶性であり、そ
して関節疾患に伴う痛みおよび腫れを緩和する関節内注
射に適している。
して関節疾患に伴う痛みおよび腫れを緩和する関節内注
射に適している。
【０００８】特に好ましい化合物は５−クロロ−２，３
−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−２−チエニルメチレ
ン）−２−オキソ−１−Ｈ−インドール−１−カルボキ
サミドおよび５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−（ヒドロキシ−２−チエニルメチレン）−２
−オキソ−１−Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの
カルシウムおよびベンザチン塩である。
−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−２−チエニルメチレ
ン）−２−オキソ−１−Ｈ−インドール−１−カルボキ
サミドおよび５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−（ヒドロキシ−２−チエニルメチレン）−２
−オキソ−１−Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの
カルシウムおよびベンザチン塩である。
【０００９】別の態様において、本発明は、式Ｉの化合
物のカルシウム、マグネシウム、リドカインまたはベン
ザチン塩の関節内注射を含む、関節疾患の治療方法を提
供する。
物のカルシウム、マグネシウム、リドカインまたはベン
ザチン塩の関節内注射を含む、関節疾患の治療方法を提
供する。
【００１０】さらに別の態様において、本発明は、式Ｉ
の化合物のカルシウム、マグネシウム、リドカインまた
はベンザチン塩、および薬学的に許容される担体の関節
内注射に適した医薬組成物を提供する。
の化合物のカルシウム、マグネシウム、リドカインまた
はベンザチン塩、および薬学的に許容される担体の関節
内注射に適した医薬組成物を提供する。
【００１１】さらに別の態様において、本発明は、
【化１１】 ［式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ
Ｎ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＲ3、ＯＲ4、ＣＯＲ4またはＣＯＮ
Ｒ4Ｒ5であり；ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ＮＯ2、Ｃ
Ｆ3、ＣＮ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）lＲ17、ＯＲ18またはＣＯＮ
Ｒ18Ｒ19であり；Ｒ1はＨであり；Ｒ20はＣＯＲ6、ＣＯ
ＮＲ7Ｒ8、フェニルまたはモノ−もしくはジ置換フェニ
ルであり、ここで置換基は各々Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたはＣＦ3
であり；Ｑは
ル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ
Ｎ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＲ3、ＯＲ4、ＣＯＲ4またはＣＯＮ
Ｒ4Ｒ5であり；ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ＮＯ2、Ｃ
Ｆ3、ＣＮ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）lＲ17、ＯＲ18またはＣＯＮ
Ｒ18Ｒ19であり；Ｒ1はＨであり；Ｒ20はＣＯＲ6、ＣＯ
ＮＲ7Ｒ8、フェニルまたはモノ−もしくはジ置換フェニ
ルであり、ここで置換基は各々Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたはＣＦ3
であり；Ｑは
【化１２】 またはＱ2−Ａ1であり；ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＣＦ3、ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）pＲ10、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮＲ9
Ｒ11、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ10、ＣＨ2ＯＲ11、ＯＣＯＲ
10、ＮＲ9Ｒ11、Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ11、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、
ＣＦ3、ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）pＲ10、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮＲ9
Ｒ11、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ10、ＣＨ2ＯＲ11、ＯＣＯＲ
10、ＮＲ9Ｒ11、Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ11、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ11、
【化１３】 であり；ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、Ｏ
Ｒ13、Ｓ（Ｏ）tＲ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ13Ｒ15、
ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ14、ＣＨ2ＯＲ15、ＯＣＯＲ14、Ｎ
Ｒ13Ｒ15、Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ15、またはＳＯ2ＮＲ13Ｒ
15であり、但し、ＡおよびＢは共にＨではなく、あるい
はＡおよびＢは一緒になってＱ1の同じ環炭素に結合し
て同じオキソとなるか、あるいはＡがＨでないとき、Ｂ
は上記定義通りであるかまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
あり；Ａ1はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲ9、Ｓ
（Ｏ）pＲ10、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮＲ9Ｒ11、ＣＮ、ＮＯ
2、ＣＯＲ10、ＣＨ2ＯＲ11、ＯＣＯＲ10、ＮＲ9Ｒ11、
Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ11、またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ11であり；Ｑ1
は
Ｒ13、Ｓ（Ｏ）tＲ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ13Ｒ15、
ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＲ14、ＣＨ2ＯＲ15、ＯＣＯＲ14、Ｎ
Ｒ13Ｒ15、Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ15、またはＳＯ2ＮＲ13Ｒ
15であり、但し、ＡおよびＢは共にＨではなく、あるい
はＡおよびＢは一緒になってＱ1の同じ環炭素に結合し
て同じオキソとなるか、あるいはＡがＨでないとき、Ｂ
は上記定義通りであるかまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
あり；Ａ1はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲ9、Ｓ
（Ｏ）pＲ10、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮＲ9Ｒ11、ＣＮ、ＮＯ
2、ＣＯＲ10、ＣＨ2ＯＲ11、ＯＣＯＲ10、ＮＲ9Ｒ11、
Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ11、またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ11であり；Ｑ1
は
【化１４】 であり；Ｑ2は
【化１５】 であり；ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々０、１または２
であり；ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはＮＲ11であり；
Ｗ1およびＷ2は各々Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり、但し、
Ｗ1およびＷ2のうちの１つがＯまたはＳであるとき、他
方はＯまたはＳであり；Ｒ3、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ14およびＲ
17は各々（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ5、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ15およびＲ19は各々Ｈ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；Ｒ4，Ｒ7，Ｒ9お
よびＲ13は各々Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
そしてＲ12はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3または（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルである］の化合物のマグネシウム、カル
シウム、ベンザチンおよびリドカインよりなる群から選
択される塩を含む。
であり；ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはＮＲ11であり；
Ｗ1およびＷ2は各々Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり、但し、
Ｗ1およびＷ2のうちの１つがＯまたはＳであるとき、他
方はＯまたはＳであり；Ｒ3、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ14およびＲ
17は各々（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ5、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ15およびＲ19は各々Ｈ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり；Ｒ4，Ｒ7，Ｒ9お
よびＲ13は各々Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
そしてＲ12はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3または（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルである］の化合物のマグネシウム、カル
シウム、ベンザチンおよびリドカインよりなる群から選
択される塩を含む。
【００１２】オキシンドールであるテニダップは、慢性
関節リウマチの治療に用いられる急性期タンパク調節抗
炎症薬である。ステロイドと同様に、オキシンドールは
関節炎患者において急性期タンパクを急速に減少するこ
とが分かっており、そして試験管内試験ではＩＬ−６お
よびＩＬ−１の生成を抑制することが分かっている。こ
れらの性質は、テニダップおよび他のオキシンドールが
関節炎の関節内治療に用いられることを示している。
Ｂ． Ｈ． Ｌｉｔｔｍａｎ， ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔ
ｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３５／
９ Ｓｕｐｐｌ．， Ｓ３４１， １９９２。テニダッ
プ遊離酸の関節内懸濁液投与形は、２個バイアル製品と
して開発された。１つのバイアルには、無菌合成され、
そして無菌ジェットミルされた滅菌テニダップ遊離酸が
含まれている。第２のバイアルは、表面活性剤を含有す
る滅菌水性緩衝化構成ビヒクルからなる。薬剤物質と賦
形剤とからなるとき、薬剤を均質に分散させるために、
並びに必要な投与量を確実に放出するために、生成物を
渦巻き状に混合する必要がある。
関節リウマチの治療に用いられる急性期タンパク調節抗
炎症薬である。ステロイドと同様に、オキシンドールは
関節炎患者において急性期タンパクを急速に減少するこ
とが分かっており、そして試験管内試験ではＩＬ−６お
よびＩＬ−１の生成を抑制することが分かっている。こ
れらの性質は、テニダップおよび他のオキシンドールが
関節炎の関節内治療に用いられることを示している。
Ｂ． Ｈ． Ｌｉｔｔｍａｎ， ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔ
ｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３５／
９ Ｓｕｐｐｌ．， Ｓ３４１， １９９２。テニダッ
プ遊離酸の関節内懸濁液投与形は、２個バイアル製品と
して開発された。１つのバイアルには、無菌合成され、
そして無菌ジェットミルされた滅菌テニダップ遊離酸が
含まれている。第２のバイアルは、表面活性剤を含有す
る滅菌水性緩衝化構成ビヒクルからなる。薬剤物質と賦
形剤とからなるとき、薬剤を均質に分散させるために、
並びに必要な投与量を確実に放出するために、生成物を
渦巻き状に混合する必要がある。
【００１３】公開臨床試験の後、偽薬対照二重盲検臨床
試験をリウマチ様関節炎または変形性関節症の患者に行
った。薬剤または偽薬は関節内注射によって投与した。
１２０ｍｇのテニダップ遊離酸または偽薬を投与された
患者は全て膝に滲出があった。偽薬における腫れの改善
および痛みの最大軽減度の改善（全体評価）は投与後の
初期に観察された。しかしながら、投与後２週間で、改
善はそれほどはっきりしなかった。また、テニダップの
血漿レベルの測定では、投与後１〜２時間の間に関節か
らの薬剤の急速な滲出が示された。これらの観察は短時
間作用型コルチコステロイドで報告されたものと同様で
ある。これらの臨床的観察に基づいて、テニダップおよ
び他のオキシンドールの長時間作用型関節内投与形が、
リウマチ様関節炎の有効な治療に必要であると結論づけ
られた。Ｂ． Ｈ． Ｌｉｔｔｍａｎ， ｅｔ． ａ
ｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔ
ｉｓｍ ３５／９ Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３４１， １９９
２。
試験をリウマチ様関節炎または変形性関節症の患者に行
った。薬剤または偽薬は関節内注射によって投与した。
１２０ｍｇのテニダップ遊離酸または偽薬を投与された
患者は全て膝に滲出があった。偽薬における腫れの改善
および痛みの最大軽減度の改善（全体評価）は投与後の
初期に観察された。しかしながら、投与後２週間で、改
善はそれほどはっきりしなかった。また、テニダップの
血漿レベルの測定では、投与後１〜２時間の間に関節か
らの薬剤の急速な滲出が示された。これらの観察は短時
間作用型コルチコステロイドで報告されたものと同様で
ある。これらの臨床的観察に基づいて、テニダップおよ
び他のオキシンドールの長時間作用型関節内投与形が、
リウマチ様関節炎の有効な治療に必要であると結論づけ
られた。Ｂ． Ｈ． Ｌｉｔｔｍａｎ， ｅｔ． ａ
ｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔ
ｉｓｍ ３５／９ Ｓｕｐｐｌ．Ｓ３４１， １９９
２。
【００１４】オキシンドール−１−カルボキサミドのほ
んの少し可溶性の塩を合成し、関節内投与形の開発のた
めに検討した。カルシウム、マグネシウム、リドカイン
およびベンザチン塩は適した可溶特性を示し（表３参
照）、ベンザチンはその低い水性溶解度、ゆっくりした
溶解速度、および調べた他の塩形よりもすぐれた固体状
態安定性に基づいて、最も有効な塩形として確認され
た。
んの少し可溶性の塩を合成し、関節内投与形の開発のた
めに検討した。カルシウム、マグネシウム、リドカイン
およびベンザチン塩は適した可溶特性を示し（表３参
照）、ベンザチンはその低い水性溶解度、ゆっくりした
溶解速度、および調べた他の塩形よりもすぐれた固体状
態安定性に基づいて、最も有効な塩形として確認され
た。
【００１５】２−オキシンドール−１−カルボキサミド
は、米国特許第４，５５６，６７２号に記載の手順によ
って製造される。この記載は参照することによってここ
に記載されたものとする。
は、米国特許第４，５５６，６７２号に記載の手順によ
って製造される。この記載は参照することによってここ
に記載されたものとする。
【００１６】式ＩＩの化合物は、米国特許第５，０４
７，５５４号に記載の手順によって製造される。この記
載は参照することによってここに記載されたものとす
る。
７，５５４号に記載の手順によって製造される。この記
載は参照することによってここに記載されたものとす
る。
【００１７】２−オキシンドール−１−カルボキサミド
のカルシウム、マグネシウム、ω−ジエチルアミノ−
２，６−ジメチルアセトアニリド（リドカイン）および
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）塩
は、２−オキシンドール−１−カルボキサミドをグリセ
リン、エタノール、イソプロパノールまたはジメチルア
セトアミドのような適当な液体に溶解または懸濁し、そ
して当量の酸化カルシウム、水酸化カルシウム、酸化マ
グネシウム、水酸化マグネシウム、リドカインまたはベ
ンザチンをそのままあるいは室温のまたは約５０〜１０
０℃に温めた同じまたは別の液体中のものとして加える
ことによって容易に製造される。冷却したら、塩を沈殿
させるか、あるいは水または水性アルコールのような第
２の液体を加えることによって沈殿させうる。
のカルシウム、マグネシウム、ω−ジエチルアミノ−
２，６−ジメチルアセトアニリド（リドカイン）および
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）塩
は、２−オキシンドール−１−カルボキサミドをグリセ
リン、エタノール、イソプロパノールまたはジメチルア
セトアミドのような適当な液体に溶解または懸濁し、そ
して当量の酸化カルシウム、水酸化カルシウム、酸化マ
グネシウム、水酸化マグネシウム、リドカインまたはベ
ンザチンをそのままあるいは室温のまたは約５０〜１０
０℃に温めた同じまたは別の液体中のものとして加える
ことによって容易に製造される。冷却したら、塩を沈殿
させるか、あるいは水または水性アルコールのような第
２の液体を加えることによって沈殿させうる。
【００１８】このようにして得られた塩は、適当な溶媒
から再結晶することによって精製しうる。塩からの２−
オキシンドール−１−カルボキサミドの試験管内放出速
度は以下の表３に示す。
から再結晶することによって精製しうる。塩からの２−
オキシンドール−１−カルボキサミドの試験管内放出速
度は以下の表３に示す。
【００１９】好ましい塩はテニダップカルシウムおよび
テニダップベンザチンである。
テニダップベンザチンである。
【００２０】アルビノウサギの刺激試験において、３０
〜６０ｍｇのテニダップ（遊離酸）活性成分／ｍｌを含
有する０．５ｍｌのテニダップ遊離酸懸濁液の単一関節
内投与では、刺激がないことを示した。より高濃度のテ
ニダップ懸濁液を同様に投与した別のグループのウサギ
では、単一３０ｍｇ投与量の５０％を越える量が投与後
２時間で膝関節からなくなり、化合物の実質的に全てが
投与後２４時間までに関節からなくなった。
〜６０ｍｇのテニダップ（遊離酸）活性成分／ｍｌを含
有する０．５ｍｌのテニダップ遊離酸懸濁液の単一関節
内投与では、刺激がないことを示した。より高濃度のテ
ニダップ懸濁液を同様に投与した別のグループのウサギ
では、単一３０ｍｇ投与量の５０％を越える量が投与後
２時間で膝関節からなくなり、化合物の実質的に全てが
投与後２４時間までに関節からなくなった。
【００２１】テニダップのカルシウムおよびベンザチン
塩を長時間作用型投与形の開発のために選択した。試験
管内試験では、これらの塩は、テニダップ遊離酸と比較
して、かなり遅い溶解速度を有することが分かった。配
合物は、適量のカルシウム塩またはベンザチン塩形の化
合物を臨床賦形剤（テニダップ懸濁液賦形剤；表１参
照）に懸濁して、１２０ｍｇの活性成分（テニダップ遊
離酸）／ｍｌの濃度にすることによって製造した。
塩を長時間作用型投与形の開発のために選択した。試験
管内試験では、これらの塩は、テニダップ遊離酸と比較
して、かなり遅い溶解速度を有することが分かった。配
合物は、適量のカルシウム塩またはベンザチン塩形の化
合物を臨床賦形剤（テニダップ懸濁液賦形剤；表１参
照）に懸濁して、１２０ｍｇの活性成分（テニダップ遊
離酸）／ｍｌの濃度にすることによって製造した。
【００２２】テニダップ塩の懸濁液は１２時間湿式磨砕
して、粒子サイズを約１０μに減じた。試験懸濁液は、
投与に用いるまで、室温に維持した。テニダップカルシ
ウム懸濁液は不透明な鮮黄色でやや粘性であり、一方、
テニダップベンザチン懸濁液は薄い黄色で不透明であっ
た。各動物に投与する前には、適当な試験懸濁液を含有
するバイアルを激しく撹拌して確実に均質にした。
して、粒子サイズを約１０μに減じた。試験懸濁液は、
投与に用いるまで、室温に維持した。テニダップカルシ
ウム懸濁液は不透明な鮮黄色でやや粘性であり、一方、
テニダップベンザチン懸濁液は薄い黄色で不透明であっ
た。各動物に投与する前には、適当な試験懸濁液を含有
するバイアルを激しく撹拌して確実に均質にした。
【００２３】体重が３．３４〜４．４０ｋｇのオスで大
人のニュージーランドホワイト（ランダムに飼育され
た）ラビット１７匹を試験に用いた。投与の１日前に、
両方の後脚の膝関節の周りの部分の毛を電気バリカンを
使用して刈った。投与日に、８匹の動物の左膝にテニダ
ップカルシウム懸濁液の単一０．５ｍｌ（テニダップ遊
離酸６０ｍｇに相当する投与量）関節内注射をした。第
２のグループの８匹のウサギの左膝にテニダップベンザ
チン懸濁液の単一０．５ｍｌ（テニダップ遊離酸６０ｍ
ｇに相当する投与量）関節内注射をした。各動物の右膝
には注射しなかった。残りのウサギは基準のための非投
与対照とした。
人のニュージーランドホワイト（ランダムに飼育され
た）ラビット１７匹を試験に用いた。投与の１日前に、
両方の後脚の膝関節の周りの部分の毛を電気バリカンを
使用して刈った。投与日に、８匹の動物の左膝にテニダ
ップカルシウム懸濁液の単一０．５ｍｌ（テニダップ遊
離酸６０ｍｇに相当する投与量）関節内注射をした。第
２のグループの８匹のウサギの左膝にテニダップベンザ
チン懸濁液の単一０．５ｍｌ（テニダップ遊離酸６０ｍ
ｇに相当する投与量）関節内注射をした。各動物の右膝
には注射しなかった。残りのウサギは基準のための非投
与対照とした。
【００２４】動物は投与する短時間の間、手で仰向けに
し、麻酔はかけなかった。各注射は、滅菌した使い捨て
の５／８インチ、２５ゲージ皮下注射針を取り付けた、
滅菌１ｍｌプラスチック使い捨て注射器を使用して、膝
蓋靭帯を通して関節内腔に行った。投与後、全ての動物
を各ケージに戻した。
し、麻酔はかけなかった。各注射は、滅菌した使い捨て
の５／８インチ、２５ゲージ皮下注射針を取り付けた、
滅菌１ｍｌプラスチック使い捨て注射器を使用して、膝
蓋靭帯を通して関節内腔に行った。投与後、全ての動物
を各ケージに戻した。
【００２５】ウサギは、不快および／または全身性毒性
の臨床的徴候について、および注射部位における全体的
な変化について、投与日およびその後毎日断続的に観察
した。毎日、動物の餌の消費量を調査し、個々の体重を
記録した。血漿および両脚関節を非投与動物から、およ
び投与後２、２４、４８および１２０時間の治療グルー
プの２匹のウサギから得た。
の臨床的徴候について、および注射部位における全体的
な変化について、投与日およびその後毎日断続的に観察
した。毎日、動物の餌の消費量を調査し、個々の体重を
記録した。血漿および両脚関節を非投与動物から、およ
び投与後２、２４、４８および１２０時間の治療グルー
プの２匹のウサギから得た。
【００２６】投与後の適当な時間に、約５ｍｌの血液を
各動物から心臓穿刺によって採血し、そして過剰投与量
のナトリウムペントバルビタールを辺縁耳静脈へ注射す
ることによって動物を犠牲にした。血液はヘパリン化
し、血漿を集めた。各ウサギの両膝関節を切除した（関
節腔は切開しなかった）。血漿および膝関節は分析する
まで冷凍貯蔵した。血漿および膝関節中のテニダップの
濃度は、紫外線検出を用いる高性能液体クロマトグラフ
ィーによって測定した。この分析では、テニダップの検
出限界は０．５μｇ／ｍｌであった。膝関節中のテニダ
ップの測定に用いた手順は次の通りであった。
各動物から心臓穿刺によって採血し、そして過剰投与量
のナトリウムペントバルビタールを辺縁耳静脈へ注射す
ることによって動物を犠牲にした。血液はヘパリン化
し、血漿を集めた。各ウサギの両膝関節を切除した（関
節腔は切開しなかった）。血漿および膝関節は分析する
まで冷凍貯蔵した。血漿および膝関節中のテニダップの
濃度は、紫外線検出を用いる高性能液体クロマトグラフ
ィーによって測定した。この分析では、テニダップの検
出限界は０．５μｇ／ｍｌであった。膝関節中のテニダ
ップの測定に用いた手順は次の通りであった。
【００２７】膝関節全体の切除後、使用するまで、膝は
プラスチックバッグに入れ、冷凍した。薬剤抽出の場
合、膝を部分的に解凍した（〜１５分）。組織はメスお
よびハサミを使用して関節から切除し、３つの肉厚Ｎａ
ｌｇｅｎｅ（１００ｍｌ）遠心管に入れた。残りの骨材
料は３つの部分に分け、骨用カッターで小片にカット
し、管中で組織部分と一緒にした（すなわち、抽出のた
めに各膝は３つのセグメントにカットした）。
プラスチックバッグに入れ、冷凍した。薬剤抽出の場
合、膝を部分的に解凍した（〜１５分）。組織はメスお
よびハサミを使用して関節から切除し、３つの肉厚Ｎａ
ｌｇｅｎｅ（１００ｍｌ）遠心管に入れた。残りの骨材
料は３つの部分に分け、骨用カッターで小片にカット
し、管中で組織部分と一緒にした（すなわち、抽出のた
めに各膝は３つのセグメントにカットした）。
【００２８】３０ｍｌのメタノール／１％トリエチルア
ミン（ＴＥＡ）［溶媒］を各管に加え、ポリトロン（速
度設定１１、２分間）を使用して組織を均質化してペー
ストにした。管を遠心分離し（インターナショナル セ
ントリフュージ、設定５０、１０分間）、上澄みを５０
０ｍｌ丸底フラスコにデカントした。ペレットを３回溶
媒で洗浄し、洗浄物を丸底フラスコ中で一緒にした。
ミン（ＴＥＡ）［溶媒］を各管に加え、ポリトロン（速
度設定１１、２分間）を使用して組織を均質化してペー
ストにした。管を遠心分離し（インターナショナル セ
ントリフュージ、設定５０、１０分間）、上澄みを５０
０ｍｌ丸底フラスコにデカントした。ペレットを３回溶
媒で洗浄し、洗浄物を丸底フラスコ中で一緒にした。
【００２９】溶媒は真空下で除去した（Ｂｕｃｈｉ Ｒ
Ｅ １２１ Ｒｏｔａｖａｐ、４０〜５０℃、８０ｋＰ
ａにて）。激しく渦状にかき混ぜて薄膜を分散ことによ
って残留物を１０ｍｌ部の溶媒と共に再構成した。５ｍ
ｌ部の上記溶液をピペットで１０ｍｌ容量フラスコに入
れ、０．１Ｍ ＴＲＩＳ緩衝液（２４．２ｇ ＴＲＩ
Ｓ、４．６ｍｌ Ｈ3ＰＯ4、２Ｌ Ｈ2Ｏ）を加え
た。。テニダップを試料に、約２μｇ／ｍｌ試料の国内
標準として加えた。
Ｅ １２１ Ｒｏｔａｖａｐ、４０〜５０℃、８０ｋＰ
ａにて）。激しく渦状にかき混ぜて薄膜を分散ことによ
って残留物を１０ｍｌ部の溶媒と共に再構成した。５ｍ
ｌ部の上記溶液をピペットで１０ｍｌ容量フラスコに入
れ、０．１Ｍ ＴＲＩＳ緩衝液（２４．２ｇ ＴＲＩ
Ｓ、４．６ｍｌ Ｈ3ＰＯ4、２Ｌ Ｈ2Ｏ）を加え
た。。テニダップを試料に、約２μｇ／ｍｌ試料の国内
標準として加えた。
【００３０】次に、手を加えていないテニダップレベル
を高性能液体クロマトグラフィー法を用いて定量化し
た。クロマトグラフィー条件は次の通りであった：Ｗａ
ｔｅｒｓ Ｎｏｖａｐａｋ Ｃ−１８カラム（３９ｍｍ
×１５０ｍｍ：５μ粒子サイズ）；５５％メタノール、
４５％０．０２５Ｍ ＴＲＩＳ緩衝液移動相（Ｈ3ＰＯ4
でｐＨ６．３）；流量１ｍｌ／分；２７６ｎｍで検
出）。
を高性能液体クロマトグラフィー法を用いて定量化し
た。クロマトグラフィー条件は次の通りであった：Ｗａ
ｔｅｒｓ Ｎｏｖａｐａｋ Ｃ−１８カラム（３９ｍｍ
×１５０ｍｍ：５μ粒子サイズ）；５５％メタノール、
４５％０．０２５Ｍ ＴＲＩＳ緩衝液移動相（Ｈ3ＰＯ4
でｐＨ６．３）；流量１ｍｌ／分；２７６ｎｍで検
出）。
【００３１】カルシウムおよびベンザチン塩の関節内投
与後の血漿および膝関節中のテニダップレベルは表２に
示す。比較のために、テニダップ遊離酸懸濁液での初め
の試験からの結果も含めてある。
与後の血漿および膝関節中のテニダップレベルは表２に
示す。比較のために、テニダップ遊離酸懸濁液での初め
の試験からの結果も含めてある。
【００３２】先の試験は、３０ｍｇの遊離酸は注射して
２４時間以内に膝関節から本質的になくなったことを示
した。しかしながら、本発明では、テニダップのカルシ
ウムまたはベンザチン塩６０ｍｇを関節内投与した後、
投与量の１２〜１４％が投与後２４時間に膝関節中に依
然として存在していた。さらに、投与後４８時間、そし
て場合によっては５日にも検出可能なレベルのテニダッ
プが膝関節中に存在した。同様に、テニダップはいずれ
の塩形でも投与後５日の血漿でなお検出可能であった。
２４時間以内に膝関節から本質的になくなったことを示
した。しかしながら、本発明では、テニダップのカルシ
ウムまたはベンザチン塩６０ｍｇを関節内投与した後、
投与量の１２〜１４％が投与後２４時間に膝関節中に依
然として存在していた。さらに、投与後４８時間、そし
て場合によっては５日にも検出可能なレベルのテニダッ
プが膝関節中に存在した。同様に、テニダップはいずれ
の塩形でも投与後５日の血漿でなお検出可能であった。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】実施例１ テニダップのベンザチン塩 １６．０５ｇ（５０ミリモル）部のテニダップを３００
ｍｌのイソプロピルアルコール中で撹拌した。得られた
黄色スラリーを５０℃に加熱した。５０℃で、６．６ｇ
（２７．５ミリモル）のベンザチンのイソプロピルアル
コール６０ｍｌ中の溶液を全て一度に加えた。黄色スラ
リーは淡いオレンジ色にすぐ変化した。約１分後、オレ
ンジ色のスラリーは薄い黄色に変わり、少し粘稠になっ
た。熱を除去し、反応混合物を周囲条件下で２時間撹拌
した。生成物を濾過によって集め、５０ｍｌ部のイソプ
ロピルアルコールで洗浄した。薄い黄色固体を真空中、
４５℃で乾燥した。結晶質ビス塩としての収率は９９％
であった。生成物純度は、ビス塩にとって正しくは７２
％活性であった。生成物は温かなＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドに溶解することによって再結晶することがで
き、そして４容量以上のイソプロピルアルコールを加え
ることによって再沈殿することができる。
ｍｌのイソプロピルアルコール中で撹拌した。得られた
黄色スラリーを５０℃に加熱した。５０℃で、６．６ｇ
（２７．５ミリモル）のベンザチンのイソプロピルアル
コール６０ｍｌ中の溶液を全て一度に加えた。黄色スラ
リーは淡いオレンジ色にすぐ変化した。約１分後、オレ
ンジ色のスラリーは薄い黄色に変わり、少し粘稠になっ
た。熱を除去し、反応混合物を周囲条件下で２時間撹拌
した。生成物を濾過によって集め、５０ｍｌ部のイソプ
ロピルアルコールで洗浄した。薄い黄色固体を真空中、
４５℃で乾燥した。結晶質ビス塩としての収率は９９％
であった。生成物純度は、ビス塩にとって正しくは７２
％活性であった。生成物は温かなＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドに溶解することによって再結晶することがで
き、そして４容量以上のイソプロピルアルコールを加え
ることによって再沈殿することができる。
【００３７】実施例２ テニダップカルシウム塩２水和物 ６４．１５ｇ（２００ミリモル）部のテニダップを、１
６０ｍｌのジメチルアセトアミド中の９８％水酸化カル
シウム７．９４ｇ（１０５ミリモル）と一緒にした。得
られた粘稠なスラリーを６５℃に１５分間加熱すると、
曇った溶液が得られた。反応混合物を２５℃に冷却し、
濾過して、溶液をスパークルさせた。沈殿はイソプロパ
ノールと水との５０／５０混合物４８０ｍｌを加えるこ
とによって行った。粘稠なスラリーを周囲温度で１時間
粒状化した。部分的に結晶質の生成物を濾過によって集
めた。この生成物を、イソプロパノールと水との９／１
混合物１２４０ｍｌに加えた。スラリーを１時間加熱還
流した。この還流期間中、２水和物が形成されるにつれ
て、スラリーは黄色から濃いオレンジ色に変わった。ス
ラリーを６０℃に冷却し、この温度で濾過した。集めた
結晶質生成物を真空中、４５℃で乾燥した。この手順で
収率は８３％であった。
６０ｍｌのジメチルアセトアミド中の９８％水酸化カル
シウム７．９４ｇ（１０５ミリモル）と一緒にした。得
られた粘稠なスラリーを６５℃に１５分間加熱すると、
曇った溶液が得られた。反応混合物を２５℃に冷却し、
濾過して、溶液をスパークルさせた。沈殿はイソプロパ
ノールと水との５０／５０混合物４８０ｍｌを加えるこ
とによって行った。粘稠なスラリーを周囲温度で１時間
粒状化した。部分的に結晶質の生成物を濾過によって集
めた。この生成物を、イソプロパノールと水との９／１
混合物１２４０ｍｌに加えた。スラリーを１時間加熱還
流した。この還流期間中、２水和物が形成されるにつれ
て、スラリーは黄色から濃いオレンジ色に変わった。ス
ラリーを６０℃に冷却し、この温度で濾過した。集めた
結晶質生成物を真空中、４５℃で乾燥した。この手順で
収率は８３％であった。
【００３８】生成物はビス塩（５．６％カルシウム）お
よび２水和物（５．０３％水）であった。微量分析はこ
の生成物であることを示し、結晶化度は顕微鏡およびＸ
線粉末回折によって確かめた。
よび２水和物（５．０３％水）であった。微量分析はこ
の生成物であることを示し、結晶化度は顕微鏡およびＸ
線粉末回折によって確かめた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０７ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０７ (56)参考文献 特開 平１−305028（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−78765（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−209564（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−292258（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−118261（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 409/06 A61K 9/08 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式 【化１】 の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−
２−チエニルメチレン）−２−オキソ−１−Ｈ−インド
ール−１−カルボキサミドまたは式 【化２】 の５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
（ヒドロキシ−２−チエニルメチレン）−２−オキソ−
１−Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのベンザチン
塩およびリドカイン塩よりなる群から選択される塩。 - 【請求項２】 式 【化３】 の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−
２−チエニルメチレン）−２−オキソ−１−Ｈ−インド
ール−１−カルボキサミドのベンザチン塩である、請求
項１の塩。 - 【請求項３】 式 【化４】 の５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
（ヒドロキシ−２−チエニルメチレン）−２−オキソ−
１−Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのベンザチン
塩である、請求項１の塩。 - 【請求項４】 請求項１の塩および薬学的に許容される
担体を含む、関節内注射用の医薬組成物。 - 【請求項５】 請求項２の塩を含む請求項４の医薬組成
物。 - 【請求項６】 請求項３の塩を含む請求項４の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2424796P | 1996-08-21 | 1996-08-21 | |
| US60/024247 | 1996-08-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087614A JPH1087614A (ja) | 1998-04-07 |
| JP2961093B2 true JP2961093B2 (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=21819612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9223468A Expired - Fee Related JP2961093B2 (ja) | 1996-08-21 | 1997-08-20 | 関節疾患治療用のカルボキサミドの安定で長時間作用型の塩 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5968969A (ja) |
| EP (1) | EP0826685A1 (ja) |
| JP (1) | JP2961093B2 (ja) |
| BR (1) | BR9704476A (ja) |
| CA (1) | CA2213361A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA006402B1 (ru) | 1999-12-23 | 2005-12-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Комбинация лекарства и целлюлозного полимера, повышающего концентрацию; способ введения лекарства и водный раствор (варианты) |
| BR0309412A (pt) | 2002-04-22 | 2005-02-01 | Pfizer Prod Inc | Indol-2-onas como inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 |
| US20040076671A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Aletha Tippett | Methods and compositions for topical wound treatment |
| KR20220119653A (ko) | 2019-12-20 | 2022-08-30 | 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5036099A (en) * | 1987-02-02 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
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