JPH0648945A - 微粒子化薬剤およびその製法 - Google Patents
微粒子化薬剤およびその製法Info
- Publication number
- JPH0648945A JPH0648945A JP5022485A JP2248593A JPH0648945A JP H0648945 A JPH0648945 A JP H0648945A JP 5022485 A JP5022485 A JP 5022485A JP 2248593 A JP2248593 A JP 2248593A JP H0648945 A JPH0648945 A JP H0648945A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- dione
- androstene
- suspension
- acyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Drying Of Solid Materials (AREA)
- Magnetic Record Carriers (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 粒度2〜20μmを有する微粒子化4−ヒド
ロキシ−または4−アシルオキシ−4−アンドロステン
−3,17−ジオン、その製造方法及びそれを含む固形
薬剤組成物。 【効果】上記の微粒子化4−ヒドロキシもしくは4−ア
シルオキシ−4−アンドロステン−3,17−ジオンか
ら安定な懸濁液製造用固形薬剤組成物を凍結乾燥により
得、安定な懸濁液、特に注射用懸濁液を得ることが可能
となった。
ロキシ−または4−アシルオキシ−4−アンドロステン
−3,17−ジオン、その製造方法及びそれを含む固形
薬剤組成物。 【効果】上記の微粒子化4−ヒドロキシもしくは4−ア
シルオキシ−4−アンドロステン−3,17−ジオンか
ら安定な懸濁液製造用固形薬剤組成物を凍結乾燥により
得、安定な懸濁液、特に注射用懸濁液を得ることが可能
となった。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は微粒子化および凍結乾燥
により得られる、粒度2〜20μmを有する微粒子化4
−ヒドロキシもしくは4−アシルオキシ−4−アンドロ
ステン−3,17−ジオンに関する。
により得られる、粒度2〜20μmを有する微粒子化4
−ヒドロキシもしくは4−アシルオキシ−4−アンドロ
ステン−3,17−ジオンに関する。
【0002】微粒子化薬剤組成物は、例えばチバガイギ
ーによるオーストリア特許出願49344/85に記載されてい
る固形薬剤組成物の製造に有用である。
ーによるオーストリア特許出願49344/85に記載されてい
る固形薬剤組成物の製造に有用である。
【0003】
【従来の技術】H.Sucker 、 P.Fuches および P.Speiser
によるPharmazeutishe Technologie (1978) Verlag G.
Thieme Stuttgart 616頁によれば、ステロイド化合物の
水性懸濁液は、通常、懸濁剤用賦形剤として、例えば低
濃度の湿潤剤、例えば0.1ないし0.5mg/mlの
ポリソルベートもしくは0.15mg/mlのジオクチ
ルナトリウムスルホコハク酸エステル、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースまたはメチルセルロースのよう
な保護コロイド、およびリン酸緩衝液のような解こう剤
を含む。しかしながら、周知のとおり、これらの賦形剤
は懸濁液の物理的安定性を確実にするために非常に狭い
制限範囲内で添加しなければならない。もし組成物(組
成物)がそのような狭い制限範囲内で最適に組成されな
い場合には、懸濁薬剤が結晶化するか、または早めに沈
殿し、そして一定時間後には、振盪によりもはや均一な
懸濁液を形成せず、レミントンの薬科学(1980)(A.Oso
l),1454頁に記載されている理想的要求に合致しない危
険性がある。
によるPharmazeutishe Technologie (1978) Verlag G.
Thieme Stuttgart 616頁によれば、ステロイド化合物の
水性懸濁液は、通常、懸濁剤用賦形剤として、例えば低
濃度の湿潤剤、例えば0.1ないし0.5mg/mlの
ポリソルベートもしくは0.15mg/mlのジオクチ
ルナトリウムスルホコハク酸エステル、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースまたはメチルセルロースのよう
な保護コロイド、およびリン酸緩衝液のような解こう剤
を含む。しかしながら、周知のとおり、これらの賦形剤
は懸濁液の物理的安定性を確実にするために非常に狭い
制限範囲内で添加しなければならない。もし組成物(組
成物)がそのような狭い制限範囲内で最適に組成されな
い場合には、懸濁薬剤が結晶化するか、または早めに沈
殿し、そして一定時間後には、振盪によりもはや均一な
懸濁液を形成せず、レミントンの薬科学(1980)(A.Oso
l),1454頁に記載されている理想的要求に合致しない危
険性がある。
【0004】
【発明が解決しょうとする課題】上記に述べた欠点のな
い安定な水性懸濁液を提供することが真に必要である。
さらに、カプセルや錠剤を飲むよりも点滴薬を受けるよ
うに患者を説得することがしばしば容易であるため、点
滴薬組成物として懸濁液を提供することは医薬として必
要である。特に、注射しうる懸濁剤はいかなる条件下に
ある患者にも投与することができる。
い安定な水性懸濁液を提供することが真に必要である。
さらに、カプセルや錠剤を飲むよりも点滴薬を受けるよ
うに患者を説得することがしばしば容易であるため、点
滴薬組成物として懸濁液を提供することは医薬として必
要である。特に、注射しうる懸濁剤はいかなる条件下に
ある患者にも投与することができる。
【0005】本発明は、その最も広い形において、粒度
2〜20μmを有する微粒子化4−ヒドロキシもしくは
4−アシルオキシ−4−アンドロステン−3,7−ジオ
ンに関する。好適には、粒径は3ないし6μmである。
本発明は固形薬剤組成物での微粒子化薬剤組成物の一般
的用途に関して議論しており、そして該薬剤組成物の記
載は本発明の背景の理解のためであり、本発明の範囲を
限定する意図ではないことを理解すべきである。
2〜20μmを有する微粒子化4−ヒドロキシもしくは
4−アシルオキシ−4−アンドロステン−3,7−ジオ
ンに関する。好適には、粒径は3ないし6μmである。
本発明は固形薬剤組成物での微粒子化薬剤組成物の一般
的用途に関して議論しており、そして該薬剤組成物の記
載は本発明の背景の理解のためであり、本発明の範囲を
限定する意図ではないことを理解すべきである。
【0006】驚くべきことに、有効成分として4−ヒド
ロキシもしくは4−アシルオキシ−4−アンドロステン
−3,17−ジオンを含有し、湿潤剤および懸濁化剤の
粘度向上剤として、少なくとも一つのリン脂質および少
なくとも一つのポリエチレングリコールを1:1ないし
1:10の割合からなる組合せを含む、安定な懸濁液製
造用固形薬剤組成物を凍結乾燥により得、かつ、安定な
懸濁液そのもの、特に注射用懸濁液を得ることが可能と
なった。
ロキシもしくは4−アシルオキシ−4−アンドロステン
−3,17−ジオンを含有し、湿潤剤および懸濁化剤の
粘度向上剤として、少なくとも一つのリン脂質および少
なくとも一つのポリエチレングリコールを1:1ないし
1:10の割合からなる組合せを含む、安定な懸濁液製
造用固形薬剤組成物を凍結乾燥により得、かつ、安定な
懸濁液そのもの、特に注射用懸濁液を得ることが可能と
なった。
【0007】驚くべきことに、リン脂質/ポリエチレン
グリコールの組合せの比が、安定な懸濁液製造用の凍結
乾燥により得られる固形薬剤組成物のために非常に重要
であることがわかった。リン脂質とポリエチレングリコ
ールの組合せの比は、好適には1:1ないし1:5.0
最も好適には1:1ないし1:3.0である。ポリエチ
レングリコールと組合せて湿潤剤として用いられる適切
なリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミン、N−アセチルホスファチジルエタノ
ールアミンまたはホスファチジルイノシトール、特にホ
スファチジルコリンを30〜98%含むリン脂質類であ
る。
グリコールの組合せの比が、安定な懸濁液製造用の凍結
乾燥により得られる固形薬剤組成物のために非常に重要
であることがわかった。リン脂質とポリエチレングリコ
ールの組合せの比は、好適には1:1ないし1:5.0
最も好適には1:1ないし1:3.0である。ポリエチ
レングリコールと組合せて湿潤剤として用いられる適切
なリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミン、N−アセチルホスファチジルエタノ
ールアミンまたはホスファチジルイノシトール、特にホ
スファチジルコリンを30〜98%含むリン脂質類であ
る。
【0008】たとえば、以下の商業的製造物が用いられ
てよい。 ホスファチジルコリンの濃度 登録商標 約45% エピクロン(Epikuron) 145 リポイド(Lipoid)S45 80〜85% エピクロン170 リポイド E80 90〜98% エピクロン200 リポイド S100 種々のリン脂質の組合せが特に適切であることがわかっ
た。
てよい。 ホスファチジルコリンの濃度 登録商標 約45% エピクロン(Epikuron) 145 リポイド(Lipoid)S45 80〜85% エピクロン170 リポイド E80 90〜98% エピクロン200 リポイド S100 種々のリン脂質の組合せが特に適切であることがわかっ
た。
【0009】本発明の顕著な特徴は、ポリエチレングリ
コールの選択にある。というのは、懸濁液の所望の安定
性が好適には高分子量の一つのポリエチレングリコール
が用いられるときにのみ達成できることが見出されてい
るからである。特に良好な結果は分子量1000から6
000を有する固形のポリエチレングリコールを単独で
用いて得られる。4−ヒドロキシ−4−アンドロステン
−3,17−ジオンを含む懸濁液の製造には、分子量3
000ないし4000のポリエチレングリコールを用い
るのが好適である。これらの固形ポリエチレングリコー
ルの使用は、懸濁ビヒクルの粘度をわずかに増大させる
結果となるが、このことは、かえって有効成分の懸濁力
を改良することになる。さらに、これらのポリエチレン
グリコールは、それに続く凍結乾燥においてビルダーと
して働く。上述の分子量をもつ固形ポリエチレングリコ
ールは種々の商標のもとに市販されている。例えば、ポ
リグリコールまたはカーボワックス1000、150
0、3000、4000もしくは6000である。
コールの選択にある。というのは、懸濁液の所望の安定
性が好適には高分子量の一つのポリエチレングリコール
が用いられるときにのみ達成できることが見出されてい
るからである。特に良好な結果は分子量1000から6
000を有する固形のポリエチレングリコールを単独で
用いて得られる。4−ヒドロキシ−4−アンドロステン
−3,17−ジオンを含む懸濁液の製造には、分子量3
000ないし4000のポリエチレングリコールを用い
るのが好適である。これらの固形ポリエチレングリコー
ルの使用は、懸濁ビヒクルの粘度をわずかに増大させる
結果となるが、このことは、かえって有効成分の懸濁力
を改良することになる。さらに、これらのポリエチレン
グリコールは、それに続く凍結乾燥においてビルダーと
して働く。上述の分子量をもつ固形ポリエチレングリコ
ールは種々の商標のもとに市販されている。例えば、ポ
リグリコールまたはカーボワックス1000、150
0、3000、4000もしくは6000である。
【0010】当業者にとって、上記のリン脂質/ポリエ
チレングリコールの組合せに加えて、平均分子量が懸濁
液の物理的安定性にこのような顕著な影響をもつとは予
想外であった。
チレングリコールの組合せに加えて、平均分子量が懸濁
液の物理的安定性にこのような顕著な影響をもつとは予
想外であった。
【0011】すでに述べたように、二種類の賦形剤の組
合せが種々の結晶構造および濃度で均一に分散される懸
濁ビヒクルの粘度をわずかに増大させる結果となる。こ
の懸濁ビヒクルの特定の利点は得られた懸濁液が凍結乾
燥され得、それにより例えば安定化の問題を最少にする
ことができる。凍結乾燥は、たとえばアンプルたとえば
バイアルびんのような適切な薬の容器にこの懸濁液の特
定量を満たし、つづいて約−40℃でそのバイアルびん
を凍結し、次いでその内容物を圧力範囲0.2ないし
0.6ミリバール、最終温度25〜35℃で凍結乾燥す
ることにより行う。
合せが種々の結晶構造および濃度で均一に分散される懸
濁ビヒクルの粘度をわずかに増大させる結果となる。こ
の懸濁ビヒクルの特定の利点は得られた懸濁液が凍結乾
燥され得、それにより例えば安定化の問題を最少にする
ことができる。凍結乾燥は、たとえばアンプルたとえば
バイアルびんのような適切な薬の容器にこの懸濁液の特
定量を満たし、つづいて約−40℃でそのバイアルびん
を凍結し、次いでその内容物を圧力範囲0.2ないし
0.6ミリバール、最終温度25〜35℃で凍結乾燥す
ることにより行う。
【0012】このようにして得られた固形薬剤組成物
は、懸濁液として使用する前に、たとえば注射液として
使用する前に、生理学的溶液、たとえば生理学的食塩水
もしくはグルコース溶液のような生理学的糖溶液または
蒸留水中で再調製される。短時間の振とうで均質な懸濁
液を与え、そこに含まれているリン脂質のために薬剤容
器の壁に粘着せず、注射器で容易に完全に取り出すこと
ができる。
は、懸濁液として使用する前に、たとえば注射液として
使用する前に、生理学的溶液、たとえば生理学的食塩水
もしくはグルコース溶液のような生理学的糖溶液または
蒸留水中で再調製される。短時間の振とうで均質な懸濁
液を与え、そこに含まれているリン脂質のために薬剤容
器の壁に粘着せず、注射器で容易に完全に取り出すこと
ができる。
【0013】驚くべきことに、凍結乾燥により4−ヒド
ロキシまたは4−アシルオキシ−4−アンドロステン−
3,17−ジオンを含む固体薬剤組成物およびそれから
再調製される懸濁液を製造することが初めて可能とな
り、その懸濁液は生理学的に安定であり、また注射液と
して安定である。このようにして、4−ヒドロキシまた
は4−アシルオキシ−4−アンドロステン−3,17−
ジオンを含む安定な懸濁液、特に注射用懸濁液を既成組
成物として用いることが可能である。
ロキシまたは4−アシルオキシ−4−アンドロステン−
3,17−ジオンを含む固体薬剤組成物およびそれから
再調製される懸濁液を製造することが初めて可能とな
り、その懸濁液は生理学的に安定であり、また注射液と
して安定である。このようにして、4−ヒドロキシまた
は4−アシルオキシ−4−アンドロステン−3,17−
ジオンを含む安定な懸濁液、特に注射用懸濁液を既成組
成物として用いることが可能である。
【0014】経口または注射しうる組成物としての使用
に適切な懸濁液は、経口または非経口的にそれ自体公知
の方法で、ガレノ医薬で通常用いられている必要な他の
賦形剤、担体および/または香料および/または保存剤
および/または酸化防止剤とともに投与されてもよい。
に適切な懸濁液は、経口または非経口的にそれ自体公知
の方法で、ガレノ医薬で通常用いられている必要な他の
賦形剤、担体および/または香料および/または保存剤
および/または酸化防止剤とともに投与されてもよい。
【0015】式(I):
【化1】
【0016】(式中、Rは水素またはC1 −C12アシル
基である)で示される化合物の10ないし1000m
g、好適には50ないし250mgを固形薬剤組成物お
よびそしてそれから再調製され、経口または注射しうる
組成物として適する懸濁液の製造に使用することができ
る。
基である)で示される化合物の10ないし1000m
g、好適には50ないし250mgを固形薬剤組成物お
よびそしてそれから再調製され、経口または注射しうる
組成物として適する懸濁液の製造に使用することができ
る。
【0017】可能なアシル基はステロイド化学で通常用
いられているアシル基、特にアセチル、ヘプタノイルま
たはベンゾイルである。
いられているアシル基、特にアセチル、ヘプタノイルま
たはベンゾイルである。
【0018】式(I)の化合物は好適には微粒子状で用
いられる。もし薬剤を微粒子状で使用する場合、その粒
子は2〜20μmの粒度を有するが、しかし好適には平
均寸法は3〜6μmである。薬剤の微粒子化は超音波粉
砕機(たとえば、Branson Sonifier)により公知の方法
で行われる(J.Pharm.Sci.,53(9) 1040-45(1965)) 。従
って、本発明は粒度2〜20μm、好適には平均粒度3
〜6μmを有する微粒子状の式(I)の化合物に関す
る。一般式(I)の化合物はそれ自体公知である。
いられる。もし薬剤を微粒子状で使用する場合、その粒
子は2〜20μmの粒度を有するが、しかし好適には平
均寸法は3〜6μmである。薬剤の微粒子化は超音波粉
砕機(たとえば、Branson Sonifier)により公知の方法
で行われる(J.Pharm.Sci.,53(9) 1040-45(1965)) 。従
って、本発明は粒度2〜20μm、好適には平均粒度3
〜6μmを有する微粒子状の式(I)の化合物に関す
る。一般式(I)の化合物はそれ自体公知である。
【0019】それらはヒト胎盤ミクロソーム中で4−ア
ンドロステン−3,17−ジオンのエストロゲンへの変
換を阻害するアロマターゼの阻害剤として記載されてい
る(Endocrinology 100(1977),1684-1695 および米国特
許第4,235,893 号明細書)。これらの化合物はラットに
おいてエストロゲン依存性胸腺腫瘍の増大を抑制するこ
とができる。さらに、前立腺肥大の予防および治療のた
めに式(I)の化合物の使用はドイツ特許公開第3,339,
295 号に記載されている。
ンドロステン−3,17−ジオンのエストロゲンへの変
換を阻害するアロマターゼの阻害剤として記載されてい
る(Endocrinology 100(1977),1684-1695 および米国特
許第4,235,893 号明細書)。これらの化合物はラットに
おいてエストロゲン依存性胸腺腫瘍の増大を抑制するこ
とができる。さらに、前立腺肥大の予防および治療のた
めに式(I)の化合物の使用はドイツ特許公開第3,339,
295 号に記載されている。
【0020】
【実施例】 本発明は以下の非制限的実施例により例示される。 実施例1. 乾燥バイアルの製剤の組成 微粒子化4−ヒドロキシ−4− アンドロステン−3,17−ジオン 250mg エピクロン 170 5mg エピクロン 200 45mg カーボワックス 4000 150mg チオメルサル 0.05mg 製造は窒素雰囲気下そして無菌状態で行われた。無菌4
−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,17−ジオン
847.5mgを、濾過した無菌懸濁液6.407g
(170mgのエピクロン170、152.2mgのエ
ピクロン200、508.5mgのポリエチレングリコ
ール)中で撹拌し、懸濁液を得た。この懸濁液に無菌的
に濾過したチオメルサル溶液2.746g(0.170
mgのチオメルサル)を加えた。この懸濁液のpHを、
無菌的に濾過した0.1 Nの水酸化ナトリウム溶液の一
滴を添加して5.0〜6.0に調節した。この懸濁液を
超音波粉砕装置で均一化(解会合化)した。懸濁液2.
95gを6mlのバイアルびんに充填した。バイアルび
んの内容物を−40℃で凍結乾燥装置により凍結し、つ
づいて最終温度+35℃で0.4ミリバールで凍結乾燥
した。 再調製溶媒の組成 食塩 18mg 水 2ml まで 使用前懸濁液を製造するために、注射器で0.9%食塩
水溶液2mlを凍結乾燥した固形薬剤組成物を含むアン
プル内に加えた。短時間振盪して4−ヒドロキシ−4−
アンドロステン−3,17−ジオン250mgを含む均
一な懸濁液を得た。
−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,17−ジオン
847.5mgを、濾過した無菌懸濁液6.407g
(170mgのエピクロン170、152.2mgのエ
ピクロン200、508.5mgのポリエチレングリコ
ール)中で撹拌し、懸濁液を得た。この懸濁液に無菌的
に濾過したチオメルサル溶液2.746g(0.170
mgのチオメルサル)を加えた。この懸濁液のpHを、
無菌的に濾過した0.1 Nの水酸化ナトリウム溶液の一
滴を添加して5.0〜6.0に調節した。この懸濁液を
超音波粉砕装置で均一化(解会合化)した。懸濁液2.
95gを6mlのバイアルびんに充填した。バイアルび
んの内容物を−40℃で凍結乾燥装置により凍結し、つ
づいて最終温度+35℃で0.4ミリバールで凍結乾燥
した。 再調製溶媒の組成 食塩 18mg 水 2ml まで 使用前懸濁液を製造するために、注射器で0.9%食塩
水溶液2mlを凍結乾燥した固形薬剤組成物を含むアン
プル内に加えた。短時間振盪して4−ヒドロキシ−4−
アンドロステン−3,17−ジオン250mgを含む均
一な懸濁液を得た。
【0021】実施例2. 乾燥バイアル製剤の組成 微粒子化4−ヒドロキシ−4− アンドロステン−3,17−ジオン 250.00mg エピクロン 200 50.00mg カーボワックス 4000 75.00mg チオメルサル 0.05mg アスコルビルパルミテート 0.005mg 上記の量を用いて、実施例1に記載された方法により製
造した。 再調製溶媒の組成: 注射用水 2ml
造した。 再調製溶媒の組成: 注射用水 2ml
【0022】実施例3. 乾燥バイアル製剤の組成 微粒子化4−ヒドロキシ−4− アンドロステン−3,17−ジオン 500mg エピクロン 170 50mg ポリグリコール3000 100mg チオメルサル 0.05mg トコフェロール 0.06mg 上記の量を用いて、実施例1に記載された方法により製
造した。 再調製溶媒の組成: 食塩水 22.5ml 注射用水 2.5ml まで
造した。 再調製溶媒の組成: 食塩水 22.5ml 注射用水 2.5ml まで
【0023】実施例4. 乾燥バイアル製剤の組成 微粒子化4−ヒドロキシ−4− アンドロステン−3,17−ジオン 1000mg エピクロン 170 50mg エピクロン 200 50mg ポリエチレングリコール 300mg チオメルサル 0.05mg トコフェロール 0.12mg 上記の量を用いて、実施例1に記載された方法により製
造した。 再調製溶媒の組成: グルコース 250.0mg 注射用水 5ml まで
造した。 再調製溶媒の組成: グルコース 250.0mg 注射用水 5ml まで
【0024】実施例5. 微結晶の調製 4−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,17−ジオ
ンをアセトン7.5mlに溶解した。この溶液を超音波
粉砕装置中で水75mlと混合した。沈殿した4−ヒド
ロキシ−4−アンドロステン−3,17−ジオンの微結
晶を濾過により捕集し、水10mlづつで2回洗浄し
た。洗浄した微結晶を100ミリバール以上の圧力下に
40℃で乾燥した。
ンをアセトン7.5mlに溶解した。この溶液を超音波
粉砕装置中で水75mlと混合した。沈殿した4−ヒド
ロキシ−4−アンドロステン−3,17−ジオンの微結
晶を濾過により捕集し、水10mlづつで2回洗浄し
た。洗浄した微結晶を100ミリバール以上の圧力下に
40℃で乾燥した。
Claims (6)
- 【請求項1】 粒度2〜20μmを有する微粒子化4−
ヒドロキシ−または4−アシルオキシ−4−アンドロス
テン−3,17−ジオン。 - 【請求項2】 粒度3〜6μmを有する請求項1の微粒
子化4−ヒドロキシ−または4−アシルオキシ−4−ア
ンドロステン−3,17−ジオン。 - 【請求項3】 実質的に実施例5に記載された方法で得
られた請求項1の微粒子化4−ヒドロキシ−または4−
アシルオキシ−4−アンドロステン−3,17−ジオ
ン。 - 【請求項4】 粒度2〜20μmを有する微粒子化4−
ヒドロキシ−または4−アシルオキシ−4−アンドロス
テン−3,17−ジオンの製造方法であって、該4−ヒ
ドロキシ−または4−アシルオキシ−4−アンドロステ
ン−3,17−ジオンを超音波粉砕装置で微粒子化する
工程からなることを特徴とする方法。 - 【請求項5】 粒度2〜20μmを有する微粒子化4−
ヒドロキシ−または4−アシルオキシ−4−アンドロス
テン−3,17−ジオンを含む固形薬剤組成物。 - 【請求項6】 4−ヒドロキシ−または4−アシルオキ
シ−4−アンドロステン−3,17−ジオンを粒度2〜
20μmに微粒子化し、次いで凍結乾燥することを特徴
とする固形薬剤組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH530584 | 1984-11-06 | ||
CH5305/84-3 | 1984-11-06 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60241761A Division JPS61204118A (ja) | 1984-11-06 | 1985-10-30 | 懸濁液調製用固形薬剤組成物及びその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0648945A true JPH0648945A (ja) | 1994-02-22 |
JPH0768130B2 JPH0768130B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=4291364
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60241761A Granted JPS61204118A (ja) | 1984-11-06 | 1985-10-30 | 懸濁液調製用固形薬剤組成物及びその製法 |
JP5022485A Expired - Lifetime JPH0768130B2 (ja) | 1984-11-06 | 1993-02-10 | 微粒子化薬剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60241761A Granted JPS61204118A (ja) | 1984-11-06 | 1985-10-30 | 懸濁液調製用固形薬剤組成物及びその製法 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5002940A (ja) |
EP (2) | EP0181287B1 (ja) |
JP (2) | JPS61204118A (ja) |
KR (1) | KR890000907B1 (ja) |
AT (2) | ATE51152T1 (ja) |
AU (2) | AU586988B2 (ja) |
CA (1) | CA1249223A (ja) |
CY (2) | CY1898A (ja) |
DD (1) | DD244292A5 (ja) |
DE (2) | DE3587020D1 (ja) |
DK (1) | DK162510C (ja) |
ES (1) | ES8701491A1 (ja) |
FI (1) | FI85809C (ja) |
GR (1) | GR852637B (ja) |
HK (2) | HK101192A (ja) |
HU (1) | HU195728B (ja) |
IE (2) | IE63156B1 (ja) |
IL (1) | IL76943A (ja) |
MX (1) | MX9203371A (ja) |
NL (1) | NL940015I2 (ja) |
NO (1) | NO169324C (ja) |
NZ (2) | NZ214069A (ja) |
PH (1) | PH21673A (ja) |
PT (1) | PT81429B (ja) |
SG (1) | SG107192G (ja) |
ZA (1) | ZA858481B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH673395A5 (ja) * | 1987-01-30 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
MX9201782A (es) * | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene. |
CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
GB2344520A (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-14 | Phares Pharm Res Nv | Pharmaceutical carriers comprising lipids and polymers |
WO2000033817A1 (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Phospholipid compositions |
US6447806B1 (en) | 1999-02-25 | 2002-09-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles |
US6487907B1 (en) * | 1999-07-08 | 2002-12-03 | California Institute Of Technology | Microgyroscope with integrated vibratory element |
US20050100608A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-05-12 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Testosterone oral dosage formulations and associated methods |
ITMI20032054A1 (it) * | 2003-10-22 | 2005-04-23 | Monteres S R L | Processo per la preparazione di sospensioni farmaceutiche da inalare. |
EP2185112A4 (en) * | 2007-08-21 | 2012-01-18 | Harbor Biosciences Inc | STABILIZED THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND FORMULATIONS |
WO2019213286A1 (en) * | 2018-05-02 | 2019-11-07 | LifeMax Laboratories, Inc. | Extended release suspension formulation of lurasidone |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
JPS58128400A (ja) * | 1982-01-18 | 1983-07-30 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | ステロイド1水和物およびその製法並びに該水和物を含有する配合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2068447A1 (en) * | 1969-11-26 | 1971-08-27 | Orsymonde | Dehydrated pharmaceutical comps by - lyophilisation |
LU77457A1 (ja) * | 1977-05-31 | 1979-01-19 | ||
JPS58206513A (ja) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Eisai Co Ltd | セクレチン吸着防止組成物および方法 |
DE3225706C2 (de) * | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
DE3339295A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 4-hydroxy- und 4-acyloxy-4-androsten-3,17-dione zur verwendung bei der prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie und diese enthaltende mittel fuer derartige verwendung |
EP0117811A3 (fr) * | 1983-02-23 | 1987-06-03 | Sanofi S.A. | Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale |
EP0226021A1 (de) * | 1985-12-12 | 1987-06-24 | BBC Brown Boveri AG | Thyristor mit schaltbarem Emitter-Kurzschluss |
-
1985
- 1985-10-28 US US06/792,077 patent/US5002940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-30 JP JP60241761A patent/JPS61204118A/ja active Granted
- 1985-10-31 AT AT85810500T patent/ATE51152T1/de active
- 1985-10-31 DE DE8989116154T patent/DE3587020D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 CY CY189885A patent/CY1898A/xx unknown
- 1985-10-31 AT AT89116154T patent/ATE84718T1/de active
- 1985-10-31 EP EP85810500A patent/EP0181287B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 DE DE8585810500T patent/DE3576650D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 EP EP89116154A patent/EP0346953B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-01 GR GR852637A patent/GR852637B/el unknown
- 1985-11-04 PT PT81429A patent/PT81429B/pt unknown
- 1985-11-04 DD DD85282435A patent/DD244292A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-04 FI FI854330A patent/FI85809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-04 ES ES548492A patent/ES8701491A1/es not_active Expired
- 1985-11-04 CA CA000494486A patent/CA1249223A/en not_active Expired
- 1985-11-04 IL IL76943A patent/IL76943A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-04 AU AU49344/85A patent/AU586988B2/en not_active Expired
- 1985-11-05 HU HU854256A patent/HU195728B/hu unknown
- 1985-11-05 IE IE275585A patent/IE63156B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 PH PH33012A patent/PH21673A/en unknown
- 1985-11-05 DK DK509485A patent/DK162510C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 NO NO854403A patent/NO169324C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 NZ NZ214069A patent/NZ214069A/xx unknown
- 1985-11-05 KR KR1019850008247A patent/KR890000907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 IE IE249090A patent/IE63166B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 NZ NZ229276A patent/NZ229276A/xx unknown
- 1985-11-05 ZA ZA858481A patent/ZA858481B/xx unknown
-
1989
- 1989-09-18 AU AU41504/89A patent/AU633844B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203371A patent/MX9203371A/es unknown
- 1992-10-14 SG SG1071/92A patent/SG107192G/en unknown
- 1992-12-17 HK HK1011/92A patent/HK101192A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-10 JP JP5022485A patent/JPH0768130B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-10 CY CY1677A patent/CY1677A/xx unknown
-
1994
- 1994-08-24 NL NL940015C patent/NL940015I2/nl unknown
-
1995
- 1995-12-21 HK HK192095A patent/HK192095A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
JPS58128400A (ja) * | 1982-01-18 | 1983-07-30 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | ステロイド1水和物およびその製法並びに該水和物を含有する配合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5283067A (en) | Parenteral suspensions | |
CN108186556B (zh) | 可注射制剂 | |
EP1698329A1 (en) | Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle | |
JPH08268893A (ja) | スタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物 | |
KR19990067603A (ko) | 9-하이드록시리스페리돈 지방산 에스테르의 수성 현탁액 | |
JPH0240644B2 (ja) | ||
NL8803125A (nl) | Nieuwe ciclosporinekristalvorm, werkwijze voor de bereiding ervan, farmaceutische preparaten die deze kristalvorm bevatten en de toepassing ervan. | |
JPH0257049B2 (ja) | ||
JPH0648945A (ja) | 微粒子化薬剤およびその製法 | |
WO2018108164A1 (zh) | 一种硼替佐米药物组合物及其应用 | |
JPH01151526A (ja) | 薬理活性化合物および医薬賦形剤用可溶化剤としての水溶性モノエステル類 | |
US5593691A (en) | Biotenside solvents for pharmaceuticals and cosmetics | |
JP2009500364A (ja) | 創傷治癒を促進するための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用 | |
AU612343B2 (en) | A dry formulation for the preparation of a suspension of diclofenac in salt form; and a stable suspension produced therefrom | |
US4772589A (en) | Etoposide solution in NMP | |
JPS58189118A (ja) | 経鼻投与製剤 | |
JP2629005B2 (ja) | フエニルキノリンカルボン酸類の凍結乾燥医薬組成物 | |
WO2010141068A1 (en) | Opthalmic compositions of cyclosporin | |
JP2961093B2 (ja) | 関節疾患治療用のカルボキサミドの安定で長時間作用型の塩 | |
CA3061480A1 (en) | Formulation of nanostructured gels for increased agent loading and adhesion | |
Kumar et al. | Parenteral Suspensions: Stability Enhancing Liquid Dosage Forms | |
CS261241B2 (cs) | Způsob výroby suchých látek | |
JP2022519343A (ja) | ベンゾアゼピン化合物含有医薬組成物 | |
PL151448B1 (pl) | Sposób wytwarzania suchych substancji do sporządzania trwałych zawiesin | |
JPS63198634A (ja) | 胃腸蠕動抑制剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |