CS261241B2 - Způsob výroby suchých látek - Google Patents
Způsob výroby suchých látek Download PDFInfo
- Publication number
- CS261241B2 CS261241B2 CS863252A CS325286A CS261241B2 CS 261241 B2 CS261241 B2 CS 261241B2 CS 863252 A CS863252 A CS 863252A CS 325286 A CS325286 A CS 325286A CS 261241 B2 CS261241 B2 CS 261241B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- androstene
- hydroxy
- polyethylene glycol
- acyloxy
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 10
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930004090 phosphatidylinositide Natural products 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby suchých látek získaných
lyofilizací, vhodných k výrobě stabilních
suspenzí, které obsahují 4-hydroxy- nebo
4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, vyznačující
se. tim, že se 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-
-4-androsten-3,17-diony suspendují v přítomnosti
kombinace sestávající z alespoň
jednoho fosfolipidů a alespoň jednoho
polyetylenglykolu v poměru 1:1 až 1:10
jako smáčedla a jako prostředku ke zvýšení
viskozity suspenzního prostředku ve vodném
suspenzním prostředku a získané suspenze
se lyofilizují.
Description
Vynález se týká způsobu výroby suchých látek k výrobě stabilních suspenzí, které obahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony jako účinné látky.
Vodné supsenze, zejména injekční suspenze se steroidními sloučeninami, obsahují obvykle podle H. Suckera, P. Fuchse a P. Speisera, Pharmazeutische Technologie (1978) , Verlag G. Thieme Stuttgart, str. 616, jako pomocné suspenzní prostředky například smáčedlo v nízkých, koncentracích, jako například v koncentracích od 0,1 do 0,5 mg/ml polysorbátu nebo 0,15 mg/ml dioktylnatriumsulfosukcinátu, ochranný koloid, jako například natriumkarboxymetylcelulózu nebo metylcelulózu a peptisátor, jako například fosfátový pufr. Jak známo, musí se tyto pomocné látky však dávkovat v rozmezí velmi úzkého rozsahu, aby se zajistila fyzikální stabilita suspenze. Není-li však toto složení V rámci úzkého rozsahu optimální, pak existuje nebezpečí, že jednak dojde k růstu krystalů suspendované účinné látky nebo že suspendovaná účinná látka předčasně sedimentuje a po nějaké době již nelze suspenzi protřepáním učinit homogenní a již neodpovídá ideálním požadavkům, které jsou uvedeny v publikaci Remington, Pharmaceutical Sciences (1980), (A. Osol), str. 1 457.
Existuje tudíž skutečný požadavek připravit stabilní vodnou suspenzi bez shora uvedených nevýhod. Kromě toho existuje požadavek v medicíně připravovat přípravky ve formě kapek, vzhledem k tomu, že v mnoha případech přijímají pacienti snáze kapky než kapsle nebo tablety. Zejména pak se mohou injekčně aplikovatelné suspenze parenterálně aplikovat pacientu v každém stavu.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že je možno získat lyofilizací suché látky k výrobě stabilních suspenzí a stabilní suspenze jako takové, zejména suspenze pro Injekce, které obsahují jako účinnou látku 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, přičemž tyto suché látky obsahují jako smáčedlo a ke zvýšení viskozity suspenzního činidla kombinaci sestávající z alespoň jednoho fosfolipidu a alespoň jednoho polyetylénglykolu v poměru 1:1 až 1:10.
S překvapením bylo nyní zajištěno, že vzájemný poměr kombince fosfolipidu a polyetylenglykolu má velký význam pro lyofilizací získané suché látky k výrobě stabilních suspenzí.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby suchých látek získaných lyofilizací, vhodných k výrobě stabilních suspenzí, které obsahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, vyznačující se tím, že se 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony suspendují v přítomnosti kombinace se távajlcí z alespoň jednoho fosfolipidu a alespoň jednoho polyetylénglykolu v poměru 1:1 až 1:10 jako smáčedla a jako prostředku ke zvýšení viskozity suspenzního prostředku ve vodném suspenzním prostředku a získané suspenze se lyofilizují.
Poměr kombinace fosfolipidů a polyetylénglykolu se pohybuje zejména v rozmezí od 1:1 do 1:5,0, výhodně však v rozsahu od 1:1 do 1:3,0.
Jako fosfolipidy pro použití podle vynálezu jakožto smáčedla v kombinaci s polyetylenglykolem přicházejí v úvahu směsi fosfatidylcholinu, fosfatidyletanolaminu, N-acylfosfatidyletanolaminu nebo fosfatidylinositu, zejména fosfolipidy s podílem fosfatidylcholinu 30 až 98 %.
Používat se mohou například následující komerční produkty:
Ochodni název Obsah fosfatidylcholinu
Epikuron 145^ asi 45 %
Lipoid S45(R)
Epikuron 170<R)
Lipoid E80<R) až 85 %
Epikuron 200(R) 90 až 98 »
Lipoid S100<R)
Jako vhodné se ukázaly především kombinace různých fosfolipidů.
Důležitý aspekt vynálezu spočívá ve výběru polyetylénglykolu, vzhledem k tomu, že bylo zjištěno, že požadovaná stabilita suspenze se dosáhne jen tehdy, použije-li se polyetylénglykolu s vyšší molekulovou hmotnosti. Zvláště dobře reprodukovatelné výsledky se dosáhnou, jestliže se používají výlučně pevné polyetylénglykoly s molekulovou hmotností 1 000 až 6 000. Výhodně se pro výrobu suspenzí, které obsahují zejména 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, používají polyetylénglykoly s molekulovu hmotností 3 000 až 4 000. Použití těohto pevných polyetylenglykolů má za následek mírné zvýšení viskozity suspenzniho prostředí, což zlepšuje suspendovatelnost účinné látky a kromě toho slouží tyto polyetylénglykoly jako skeletotvorný prostředek při následující lyofilizaci (sušeni vymrazením). Na trhu se pevné polyetylenglykoly s uvedenou molekulovou hmotností nacházejí pod různými označeními, například pod označením Polyglykol nebo Carbowax 1 000 1 500'R\ 3 000'R‘, 4 000 nebo 6 000^.
Odborník nemohl předpokládat, že vedle shora uvedeného poměru kombinace fosfolipidů a polyetylénglykolu bude mít průměrná molekulová hmotnost tak značný vliv na fyzikální stabilitu suspenze.
Jak již bylo uvedeno, vznikne při použití kombinace obou pomocných látek suspenzní prostředí s mírně zvýšenou viskozitou, ve kterém je účinná látka s různou krystalickou strukturou a koncentrací homogenně dispergovatelná. Zvláštní výhodou tohoto suspenzniho prostředí je skutečnost, že se získané suspenze dají lyofilizovat, čímž se popřípadě ještě existující problémy, tj. problémy související se stabilitou, dají snížit na minimum. Lyofilizace se provádí například tak, že se určité množství vyrobené suspenze, naplní obvykle ve vhodné nádobě, jako například o napichovací skleněné ampule, potom se vymrazí při asi -40 °C a potom se lyofilizuje při tlaku 20 až 60 Pa a při konečné teplotě asi 25 až 35 °C.
Takto vzniklá suchá látka se před použitím rekonstituje jako suspenze, například před injekcí ve fyziologických roztocích nebo také ve fyziologických roztocích cukrů, jako například v roztoku glukózy nebo v destilované vodě. Krátkým protřepáním vznikne opět homogenní suspenze, která vzhledem k obsahu fosfolipidů neulpívá na stěně nádoby a dá se snadno a úplně vyjmout stříkačkou.
Překvapivě se daří poprvé vyrábět lyofilizaci suché látky a z nich rekonstituovatelné suspenze, které obsahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, které jsou fyzikálně stálé a vhodné pro injekce.
Předmět předloženého vynálezu obsahuje tudíž také přípravu stabilní injekční suspenze, která se hodí ke zvláštnímu použití jako injekční přípravek. Takto se mohou stabilní suspenze, zejména pro injekční účely, které obsahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, výhodně však 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, používat jako přípravky pro přímé použití ready for use'1.
Suspenze použitelné jako orálně nebo injekčně aplikovatelné přípravky se mohou vždy podle potřeby aplikovat o sobě známými metodami spolu s přísadami obvyklými v galenické farmacii, dále s obvyklými nosnými látkami nebo/a chut upravujícími prostředky nebo/a konzervačními prostředky nebo/a antioxidačními prostředky orálně nebo parenterálně.
Pro výrobu suchých látek a z nich rekonstituovatelných suspenzí, vhodných po orálně nebo také injekčně aplikovatelné přípravky, lze používat mezi 10 a 1 000 mg, výhodně mezi 50 a 250 mg, účinné látky vzorce I v němž
O
OR
R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku.
Jako acylové skupiny přicházejí v úvahu acylové skupiny, které se obvykle používají v chemii steroidů, zejména acetylová skupina, heptanoylová skupina nebo benzoylová skupina.
Očinná látka vzorce I se používá výhodně v mikronisované formě.
Používá-li se účinná látka v mikronisované formě, pak se částice vyskytují o velikosti od 2 do 20 £un, výhodně však se střední velikostí částic od 3 do 6 fim. Mikronisace účinné látky se provádí pomocí ultrazvukového desintegrátoru (například Branson Sonifier) známými postupy (J. Pharm. Sci. 53 (9), 1 040 až 45 (1985)).
Očinná látka vzorce I se používá výhodně v mikronisované formě o velikosti částic 2 až 20 ^um, výhodně o průměrné velikosti částic 3 až 6 ^um.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou již známými látkami. Popisují se jako inhibitory aromatasy, které inhibují přeměnu 4-androsten-3,17-dionu na estrogeny na mikrosomech lidské placenty (srov. Endocrinology 100 0-9773» 1 684 až 1 695 a americký patentový spis č. 4 235 893). Tyto sloučeniny mohou u krys potlačovat vývoj estrogeny podmíněných prsních nádorů.
Dále se v DE-OS 3 339 295 popisuje použití sloučenin vzorce I k profylaxi a terapii hyperplasie prostaty.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují
Příklad 1
Složeni suché náplně napichovaci ampule (suchá náplň pro lékovky):
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, mikronisovaný 250 mg
Epikuron 170*R’ 5 mg
Epikuron 200'R’ 45 mg
Carbowax 4 000*R’ 150 mg thiomersal 0,05 mg
Výroba se provádí pod proudem dusíku a za antimikrobiálnioh podmínek. Do 6,407 g (R) zfiltrovaného a sterilizovaného suspenzního prostředí (17,0 mg Epikuronu 170 152,5 mg
Epikuronu 200^, 508,5 mg polyetylénglykolu 4 000^R’ se přidá 847,5 mg mikronisovaného sterilního 4-hydroxy-4-androsten-3,17-idonu a suspenduje se. K suspenzi se poté přimísí ÍR)
2,746 g filtrací sterilizovaného roztoku thiomersalu (0,170 mg thiomersalu1 ). Hodnota pH suspenze se upraví přidáním asi 1 kapky filtrací sterilizovaného 0,lN roztoku hydroxidu sodného na 5,0 až 6,0. Pomocí ultrazvukového desintegrátoru se suspenze homogenizuje (desaglomeruje). Suspenze se pak v množství 2,95 g plní do napichovacích ampulí o obsahu 6 ml. Takto naplněná suspenze v napichovacích ampulích se vymrazí při teplotě -40 °C ve vymrazovacím zařízení a potom se při tlaku 40 Pa a konečné teplotě +35 °C lyofilizuje.
Složení prostředku, který se používá k rekonstituci:
chlorid sodný 18 mg voda až do 2 ml
Za účelem přípravy přímo upotřebitelné suspenze se pomoci injekční stříkačky přidá do ampule se suchou látkou 2,0 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Po krátkém protřepání vznikne opět homogenní suspenze, která obsahuje 250 mg 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dionu.
Příklad 2
Složení suché náplně napichovací ampule (suchá náplň pro lékovky):
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion,
| mikronisovaný | 250,00 | mg |
| Epikuron 200 | 50,00 | mg |
| Carbowax 4 000'R' | 75,00 | mg |
| thiomersal | 0,05 | mg |
askrobylpalmitát 0,005 mg
Za použití příslušně uvedených množství se postupuje jako v případě příkladu 1.
Složení prostředku, který se používá k rekonstituci:
voda pro injekční účely 2 ml
Přiklad 3
Složení suché náplně napichovací ampule:
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion,
| mikron i sovaný | 500 mg |
| Epikuron 170(R) | 50 mg |
| Polyglykol 3 000<R) | 100 mg |
| thiomersal | 0,05 mg |
| tokoferol | 0,0 6 mg |
| Za použití příslušně | uvedených množství se jinak postupuje stejným způsobem jako |
v přikladu 1.
Složení prostředku, kterého se používá k rekonstituci:
chlorid sodný 22,5 mg voda pro injekce až do 2,5 ml
Příklad 4
Složeni suché náplně napichovací ampule (suché náplně pro lékovky):
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, mikronisovaný (R)
Epikuron 170
000 mg 50 mg
Epikuron 200<R) polyetylenglykol thlomersal tokoferol mg 300 mg
0,05 mg 0,12 mg
Za použití příslušných množství se jinak postupuje stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1.
Složení prostředku, kterého se používá k rekonstituci:
glukóza
250,0 mg voda pro injekce až do 5 ml
Příklad 5
Příprava mikrokrystalů:
250 mg 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dionu se rozpustí v 7,5 ml acetonu. Tento roztok se v ultrazvukovém desintegrátoru smísí s 75 ml vody. Vyloučené mikrokrystaly účinné látky, tj. 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dionu se oddělí filtrací a na filtru se promyjí dvakrát vždy 10 ml vody. Promyté mikrokrystaly se vysuší při teplotě 40 °C a při tlaku vyšším než 10 000 Pa.
Claims (9)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby suchých látek získaných lyofilizací, vhodných k výrobě stabilních suspenzí, které obsahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, vyznačující se tím, že se 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony suspendují v přítomnosti kombinace sestávající z alespoň jednoho fosfolipidu a alespoň jednoho polyetylénglykolu v poměru 1:1 až 1:10 jako smáčedla a jako prostředku ke zvýšení viskozity suspenzního prostředku ve vodném suspenznlm prostředku a získané suspenze se lyofilizují.
- 2. způsob výroby suchých látek, které obsahují 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako smáčedla a jako prostředku ke zvýšení viskozity suspenzního prostředku používá kombinace sestávající z alespoň jednoho fosfolipidu a alespoň jednoho polyetylénglykolu v poměru 1:1 až 1:5.
- 3. Způsob výroby suchých látek podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako smáčedla a jako prostředku ke zvýšení viskozity suspenzního prostředku používá kombinace sestávající z alespoň jednoho fosfolipidu a alespoň jednoho polyetylénglykolu v poměru 1:1 až 1:3.
- 4. způsob výroby suchých látek podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako polyetylénglykolu používá pevného polyetylénglykolu.
- 5. Způsob výroby suchých látek podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako polyetylénglykolu používá pevného polyetylénglykolu o molekulové hmotnosti 1 000 až 6 000.
- 6. Způsob výroby suchých látek, které obsahují 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako polyetylénglykolu používá pevného polyetylénglykolu o molekulové hmotnosti 3 000 až 4 000.
- 7. Způsob výroby suchých látek podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se 4-hydroxynebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony používají v mikronisovaném stavu.
- 8. Způsob výroby suchých látek s obsahem 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-dionů v mikronisované formě, o velikosti částic 2 až 20 pan, vyznačující se tím, že se 4-hydroxynebo -4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony mikronisují.
- 9. Způsob výroby suchých látek s obsahem 4-hydroxy- nebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-dionů v mikronisované formě, o velikosti částic 3 až 6 ^um, vyznačující se tím, že se 4-hydroxynebo 4-acyloxy-4-androsten-3,17-diony mikronisují.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863252A CS261241B2 (cs) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | Způsob výroby suchých látek |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863252A CS261241B2 (cs) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | Způsob výroby suchých látek |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS325286A2 CS325286A2 (en) | 1988-04-15 |
| CS261241B2 true CS261241B2 (cs) | 1989-01-12 |
Family
ID=5372039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863252A CS261241B2 (cs) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | Způsob výroby suchých látek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS261241B2 (cs) |
-
1986
- 1986-05-05 CS CS863252A patent/CS261241B2/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS325286A2 (en) | 1988-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2073789B1 (en) | A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof | |
| US5283067A (en) | Parenteral suspensions | |
| CN101066260B (zh) | 一种辅酶q10乳剂及其冻干乳剂及制备方法 | |
| JPS61194034A (ja) | 経鼻投与用粉末状組成物 | |
| FI85809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av genom lyofilisering erhaollbara torrsubstanser. | |
| DE69625200T2 (de) | Arzneimittel enthaltend lamotrigin | |
| AU612343B2 (en) | A dry formulation for the preparation of a suspension of diclofenac in salt form; and a stable suspension produced therefrom | |
| JPS63166832A (ja) | 鼻用溶液 | |
| JPS58189118A (ja) | 経鼻投与製剤 | |
| CS261241B2 (cs) | Způsob výroby suchých látek | |
| HK1001719B (en) | Muscle relaxant pharmaceutical compositions | |
| HK1001719A1 (en) | Muscle relaxant pharmaceutical compositions | |
| PT85612B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas liofilizadas contendo acidos fenilquinolinocarboxilicos | |
| KR20060002795A (ko) | 엔도톡신-관련 질병 및 질환의 예방 및 치료용 조성물 및방법 | |
| JP3956654B2 (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 | |
| PL151448B1 (pl) | Sposób wytwarzania suchych substancji do sporządzania trwałych zawiesin | |
| JPS63198634A (ja) | 胃腸蠕動抑制剤 | |
| KR20210144811A (ko) | 벤조아제핀 화합물-함유 제약 조성물 | |
| HK1130190B (en) | A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof | |
| HK1130190A (en) | A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010505 |