JPS63166832A - 鼻用溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ヒトカルシトニンを投与するために水浴液の
形での医薬組成物、該医薬組成物の調製法及びその使用
に関する。

（従来の技術〉 生物学的に活性の副甲状線ホルモン及びそれらの構造体
のグループに属するカルシトニンは、種々の活性を有す
る長いポリペプチド鎖である。いくつかのカルシトニン
、たとえばヒト、サケ及びウナギカルシ）＝ンは合成的
に調製さｎ得、商業的に入手可能であり、そして種々の
疾病、たとえばパｒット（Ｐａｇｅｔ）病、高カルシウ
ム血症又は骨粗しよう症の治療のために広く使用される
。

カルシトニンの腸内投与のための投与形（また他のポリ
ペプチド、たとえばインク為りンのための投与形のよう
にンは、問題を提起する。たとえば、カルシトニンは急
速に分解され、そして体液によってゆっくり吸収される
。この理由のために、非経口投与のための投与形のみが
そのような薬物のために使用されて来た。特に筋肉内又
は静脈内投与される場合、自己投薬のためのそれらの適
合性が単に制限されるので、これらの投与形はまた、問
題の局面を有する。従って、効果的な治療を可能にする
薬物の生物利用可能性を伴って、容易に扱いやすい自己
投薬の形を患者に提供するよシ便利な投与形のための必
要性が存在する。

カルシトニ／の投与のための鼻の調製物、たとえば点滴
薬及び噴朴薬は、ドイツも許出願公開公報第３３３５０
８６号に開示されている。しかしながら、鼻への投与の
ための点滴薬及び噴霧薬の欠点は、これらの流体が鼻腔
からすばやく流れ出ることである。

アメリカ特許第４２９４８２９号明細書においてンユ、
点滴薬又は噴霧薬を用いる代わシに、メチルセルロース
を含む粉末性組成物の形で鼻にカルシトニンを投与する
考案が作成されている。しかしながら、鼻への粉末の投
与は、粘膜の乾燥を引き起こす刺激のために、通常不適
切である。さらに、たとえば噴霧アプリケーターによシ
鼻腔に粉末を投与する場合、投与短が十分に調整され得
ない。

公開された日本特許出願昭和６１年−１２６０１４号扶
膨滑可能ポリマーとしてヒドロ中ジプロピルセルロース
を含む、カルシトニン、たとえばサケカルシトニンの粘
性水溶ｇを開示する。ヒトカルシトニンを用いる場合、
ヒドロキシグロビルセルロールの溶液にカルシトニンを
添加することによって得られた溶液は満足のゆくもので
はない。

Ｈ＠ｌｖ＠ｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　＋第
５３巻、　Ｆ’ａｓｃ。

８（１９８０）、洗２２５，２１３５〜ｚｘｓｏ−２−
ジ（特に２１４１〜２１４２ページ）において、Ｐ、８
１・ｂｅｒなどは、水溶液におけるヒトカルシトニンの
付随物、特に原線維の形成を記載する。そのような付随
物は、ヒトカルシトニンの吸収能力を減じる。

驚くべきことには、原線維の形成が、ヒトカルシトニン
を凍結乾燥せしめ、そして水溶液中にその凍結乾燥され
た薬物を溶解することによって避けられ得、そして容易
な投与可能量でのカルシトニンの鼻への投与のために水
溶液の形で医薬組成物″ｔ−調製することが可能である
ことが見出された。

前記医薬組成物は、ａ）治療的に有効な量のヒトカルシ
トニン又はその誘導体、　ｂ）粘性を増強する膨潤可能
なポリマー及びＣ）任意の等張成分及び／又は追加の賦
形剤を含むキャリヤー水性液を含んで成る。

本明細書に使用される一般用語は次の好ましい意味を有
する。

有機性ラジカル又は基、たとえば低級アルキル。

低級アルコギシ、低級アルカノイル及び同様のものを限
定するために使用される用語１低級“とは。

特に定義されないかぎり、そのような有機性ラジカル又
は基は、７個までの、好ましくは４個（４個を含む）ま
での炭素原子を含むことを示唆する。

用語゛ヒトカルシトニン“とけ、この説明の文脈におい
て広い意味で使用され、そしてＨｅ１ｖ。

Ｃｈｉｒｎ、　Ａｃｔａ　、第５３巻＋　ｌｏｃ、ａｌ
ｔ、、　　に記載されているような天然ヒトカルシトニ
ン（合成的にもまた得ることができる）のみならず、ま
た医薬的に許容される誘導体及びその類似体、たとえば
天然の化合物中に存在する１又はそれよりも多くのアミ
ノ酸基が置換され又はＮ−又はＣ−末端基が構造的に変
性されているものも包含する予定である。

ヒトカルシトニンは、遊離形で又は医薬的に許容さｎる
酸付加塩の形で存在することができる。

そのような酸付加塩は既知であり、そしてそれらの活性
及び相溶性は遊離形のものに匹敵する。亜型的なそれら
の適切な酸伺加塩は壇酸塩又は酢１ソ塩である。

典型的な粘性増強性膨潤性ポリマーは、親水性の一部エ
ーテル化されたセルロース誘導体並びに親水性ポリアク
リレート、ポリメチルアクリレート、ポリエチレングリ
コール又はポリビニルアルコールもしくはこれらのプリ
マーの混合物である。

親水性の、一部エーテル化されたセルロース誘導体は、
九とえ＃″ｆ１〜３の平均モル置換度（ＭＳ）及び約１
００〜５０００の平均重合度を有する。

セルロースの低級アルキルエーテルである。

置換度は、グリコール単位当りのアルコキシ基によって
置換される水酸基の数を示す。平均モル置換度（ＭＳ）
は平均値であり、そしてポリマー中におけるグリコール
単位Ｍｆｉの低級アルコキシ基の数を示す。

平均重合度（ＤＰ）　Ｆｉｆｆｉた平均値であシ、そし
てセルロースポリマー中におけるグリコール単位の平均
数を示す。

セルロースの低級アル中ルエーテルの典型的な例として
、セルロース鎖を形成するグリコース単位のヒドロキシ
メチル基（−次水酸基）で及び場合によっては第２及び
第３番目の二次水酸基でＣ１〜Ｃ４ノアルキル基、好ま
しくｔまメチル又はエチル基によって又は置換されたＣ
１〜Ｃ４のアルキル基、たとえば２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシ−ｎ−グロビル、カルがキシメチル又
は２−カル？キシエチル基によって置換されるセルロー
ス誘４り体を挙げることができる。

適切なセルロースの低級アルキルエーテルは、好ましく
（−１グリコ一ス単位のヒドロキシメチル基（−次水酸
基）で前記Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基又は置換されたＣ１
〜Ｃ４のアルキル基によって置換され、そして第２及び
場合によっては第３の二次水酸基でメチル又はエチル基
によって置換されるセルロース誘導体である。

特に好ましいセルロースの低級アルキルニーテルハ、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチル
メチルセルロース、ヒドロ中シグロピルメチルセルロー
ス、ヒドロ牛ジエチルエテルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシグロビルセルロース、カル
がキシメチルセルロース（たとえばナトリウム塩のよう
な塩形で）又はカル〆キシメチルメチルセルロース（ま
た、たとえばナトリウム塩のような塩形で）である。

好筐しいセルロースの低級アルキルエーテルは次のもの
である：メチルセルロース（ＤＰ：約２００〜１０００
．ＭＳ：約１．４〜２．０　）　、　ｌニトロキシエチ
ルセルロース（ＤＰ：約１２０〜１２００、ＭＳ：約１
．２〜２．５）、ヒドロキシエチルにセｋ　Ｃ２−ス（
１）　ｐ　：約２００〜３０００゜ＭＳ：約１．０〜３
．０）及びヒドロ牛ジプロピルメチルセルロース（ＤＰ
：約２００〜１０００゜ＭＳ：約１．４〜２．０）。

粘度増強性膨潤可能性ポリマーとして使用され得る親水
性ポリアクリレートは、約８．６Ｘ１０５〜１、ＱＸＩ
Ｏの平均分子量を有する。その／リアクリル酸鉛は、短
い側鎖を担持し、それによって個個の市販形は、異なっ
九分子量の他に異なる。たとえば水酸化ナトリウム希釈
水溶液により中和され、そして登録された商標Ｃａｒｂ
ｏｐｏｌ■（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）、たとえばＣａｒｂｏ
ｐｏｌ　９３４　Ｐ又はＣａｒｂｏｐａｌ　９４０とし
て売られているプリアクリル酸誘導体を使用することが
好ましい。

適切な一すメタクリレートはまた、膨潤性であシ、そし
て１．０Ｘ１０　　よりも重い平均分子量を有する。好
ましくは、適切な市販形は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ＠型、た
とえばＥｕｄｒａｇｌｔ　Ｌ又はＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ
（Ｒｉ５ｈｍ　Ｇｍｂｌ（）のメタクリル酸及びメタク
リレートのポリマーである。

適切なポリエチレングリコールは、約４００〜６００の
平均分子量を有する。医薬性質を有する市販形は、好ま
しくは、たとえばポリエチレングリコール、たとえばＬ
ｕｔｒｏｌ■（ＢＡＳＦ）、Ｐｏ１ｙｄｉｏｌ■。

Ｐｏｌｙｗａｅｈｌｌ（３１（Ｈ’ｕｌｓ）　、　Ｐｏ
ｌｙｇｌｙｃａｌ　、　Ｌａｎｏｇｅｒｉ＠［有］ （Ｈｏｅｃｈａｔ）　、　Ｃａｒｂｏｗａｘ■（ｕｎｉ
ｏｒ＋Ｃａｒｂｉｄｅ）　＋Ｐｌｕｒｏｃｏｌ（Ｗｙａ
ｎｄｏｔｔｅ）又はＴｅｔｒｏｎｌｃ■（Ｋｕｈｌｍａ
ｎｎ）である。

適切ナポリビニルアルコールは、約２８．０００〜４０
．　ＯＯＯの平均分子量を有し、そしてＨａｇｅｒｓＨ
ａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉａｃ
ｈｅｎ　Ｐｒａｘｉｓ（Ｗａｇｅｒ’ｓ　Ｈａｎｄｂｏ
ｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｒ’ｃａｌ　Ｐｒｕ
−ｃｔｒ’ｃｅ）＋　　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　　Ｖｅｒｌ
ａｇ、第■ａ巻、　８３３〜８３４ページに記載されて
いる特性及び品質を、この後”Ｈａｇｅｒ”として言及
する。

キャリヤー水性液は好ましくは、等張成分、たとえばイ
オン性等張成分、たとえば塩化す）　ＩＪウム、ヌは非
イオン性等張成分、たとえばソルビトール、マンニトー
ル又ハグリコース（ビルグー）を含みそして通常の濃度
で等張溶液を調製するために使用され、そしてＨａｇｅ
ｒ、第■ａ巻、２２５〜２３９ページに規定されている
。カルシウムを含まない等張塩化ナトリウム溶液又はソ
ルビトール溶液を水性ビークルとして使用することが好
ましい。

水性ビークルはまた、さらに医薬的に許容される賦形剤
、たとえば防腐剤、たとえば塩化ペンズアルコニクム、
流動性を改良するための界面活性剤、好ましくは下記の
式： ％式％） 〔式中、ＲＯは、高級アルコール、たとえばラウリル又
はセチルアルコールの、アルキルアルコールの、又はス
テロール、たとえばラノステロール、ジヒドロコレステ
ロール又ハコレスチロールの疎水性ラジカルであシ〕で
表わさｎる高級アルコールのポリオキシアルキレンエー
テル及び複数のそのようなエーテルの混合物の群から選
択された非イオン性界面活性剤を含むことができる。好
ましいぼりオキシアルキレ／エーテルは、疎水性基を担
持するポリオキシエチレン及びポリオキシアルキレンエ
ーテル（すなわち上記式中の口が２又は３である場合）
、最っとも好ましくはラウリルエーテル、セチルエーテ
ル及びコレステロールポリオキシエチレンエーテル及ヒ
コレステロールポリオギンゾロピレンエーテル並びに複
数のそのようなエーテルの混合′吻である。

ｃｆｔらの上記エーテルの末端ラジカルでの７１＜酸基
ｔユ、たとえば脂肪族カルボン酸、たとえば酢酸のアシ
ルラジカルによ郵、一部又は見金にアシル化され得る。

好ましいポリエーテルは、約１０　：　２０　ｓ　科に
約１２：１Ｇの親水性二親油性比（ｌ１ＬＢ値）を有す
る。

特に好ましいポリエーテルは、４〜７５、好ましくｒ１
８〜３０及び、１つとも好ましくは１６〜２６のポリオ
キシアルキレン成分（上記式の〔〕のセグメントメ霞復
単位の平均値を有する。そのポリエーテルは既知方法に
よって得ることができる。そのような生成物は、商業的
に入手可能であり、そしてたとえば今碌された商標５ｏ
ｌｕｌａ−としてＡｍｅｒｃｈｏｌから、登〈、★され
次商漂Ｅｍａｌｅｘ■。

Ｂｒ１ｊ■及びＬａｕｒａｔｈ＠としてＫａｏ　５ｏａ
ｐ、ＩＣＩ　及びＡｔ１ａｓから、及び登録された商標
Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇ＠１’としてＣｒｏｄａから売ら
れている。

さらに、特に好ましい界面活性剤は、脂肪酸ポリヒドロ
キシアルコールエステル型、たとえばソルビタンモノジ
ウレート、モノオレエート、モノステアレート又はモノ
パルミテート、ソルビタントリステアレート又はトリオ
レエート、ポリオキシエチレンの付加物、及び脂肪酸ポ
リヒドロキシアルコールエステル、たとえばポリオ牛ジ
エチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、
モノステアレート、モノパルミテート、トリステアレー
ト又はトリオレエート、ポリエチレングリコール脂肪酸
エステル、たとえば号？リオキシエチルステアレート、
ポリエチレングリコール４００ステアレート、ポリエチ
レングリコール２０００ステアレート、荷にＰｌｕｒｏ
ｎｌｃｓ■Ｍ　（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　）の酸化エチレ
ン／酸化プロピレンブロックポリマーの非イオン性界面
活性剤である。

キャリヤー水性液は、なおさらに医薬的に許容される賦
形剤、たとえば芳香を改良するための必須油、たとえば
メンンール、流動性を改良するためのパラフィン又はグ
リセロール、味を改良するための糖及び／又は甘味剤、
芳香剤及び同様のものを含む。

医薬組成物の鼻への適用は、患者によるヒトカルシトニ
ンの気楽且つ単純な自己投与ｆ　Ｔ２Ｊ能にし、その結
果、付き添いの医者による従来の非経口投与が不要にな
る。

その医薬組成物は、活性薬物の投与の部位で良好な適合
性及び長時間の作用を有する。その水溶液の高粘性は、
粘膜に対して延長された滞留時間及び従って特に薬物の
良好な吸収性をもたらす。

鼻への適用のための水溶液は、温血動物（ヒト及び動物
）の血液中の血漿カルシウム及び血漿ホスフェートレベ
ルを下げ、そして従って、高カルシウム血症又は骨の疾
病、たとえば・母ゲット病又は骨粗しよう症を治療する
ために使用され得る。

投与されるべきヒトカルシトニンの投与量及び医薬組成
物中における薬物の一度は、治療されるべき疾病及び患
者の状態に依存する。

ヒトカルシトニンの吸収性（血液の血漿濃度として決定
さｆ′Ｌ得る）は、驚くべきことには、鼻への投与の後
、高い。それは、筋肉的注射の後、測定された吸収性よ
シも高い値に達することができる。その投与される財は
、筋肉的投与のために従来使用されて来た既知投与量の
倍量である。

今までのところ、約５９の活性薬物の個々の用量が、皮
下又は筋肉内にヒトカルシトニンを注射する場合、１日
約１回、１週当り３回投与されて来た。本発明による鼻
への投与ｆ′ｉ、１日約１回、１週当り３回の頻度で、
約１．０〜１０．０１ｎ９の投与量を、治療の期間にわ
たって必要とするであろう。

上記量は、１回の通用で投与され得る。すなわち、治療
の間、１．０〜１０．０１１１！７のカルシトニンの個
々の用量が、鼻に投与される。他方、これらの量はまた
、１日当り２〜４回に分けた量でも投与され得る。鼻へ
の投与のための組成物の合計体積は、好ましくは約０．
１〜０．５耐である。

本発明は、好ましくは、合成ヒトカルシトニンの鼻への
投与のための水浴液〔該溶液は約２０〜〜３００ｍＰａ
−ａ（２５℃で）の粘度範囲を有する〕の形での医薬組
成物に関する。前記医薬組成物は、好ましくは、ａ）治
療的に有効な菫の合成ヒトカルシトニン、ｂ）約０．２
〜３．０ｊ！に％のメチルセ斧−ス又はヒドロキシグロ
ビルメチルセルロース（ＤＰ：約２００〜ｔｏｏｏ門Ｍ
Ｓ：約１．４〜２．０〕及びＣ）等張成分を含むキャリ
ヤー水性液を含んで成る。

本発明は、最っとも好ましくは、合成ヒトカルシトニ／
の鼻への投与のための水＃液〔該靜液は約２０〜１００
ｍＰａ−＠（２５℃で）の粘ｋｆＬｍ囲を有する〕の形
での医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、好ましく
はａ）治療的に有効な量の合成ヒトカルシトニン、　ｂ
）約０．５〜１．０１４′Ｍ％のメチルセルロース又は
ヒドロキシグロビルメテルセルｏ−ス（ＤＰ：約２００
〜１０００．　ｉ’１ｌｌｓ　：約１．４〜２．０）及
びＣ）等張成分を含むキャリヤー水性ｇを含んで成る。

本発明はまた、カルシトニンを含む水浴液の形での医薬
組成物の調製方法にも関し、ここで該方法は、ａ）治療
的に有効な値の凍結乾燥されたヒトカルシトニン又はそ
の誘導体、　ｂ）粘性を増強する膨潤口Ｊ能なポリマー
、及びＣ）任意の等張成分及ｙ又は追加のｖコ形剤を含
むギヤリヤー水性液を、それ自体既知の方法で及びいづ
れかの順序で、同時に又は連続的に混合することを含ん
で成る。

前記方法の好ましい頭株は、非イオン性等張成分（ビル
ダー）、たとえばマンニトールの必要値とカルシトニン
とを蒸留水中に醪製し、希釈された水酸化ナトリウム水
浴′履によりその溶液の−１を約４〜６に調整し、殺Ｍ
条件下で七の溶液を濾過し、そして就いてその殺菌浴液
を凍結乾燥せしめることによって、凍結乾燥されたヒト
カルシトニンを調製することを営んで成る。その凍結乾
燥されたカルシトニンは、膨潤性ポリマー、たとえばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース又はメチルセルロー
スを含むｆｌｉ（粘性）に添加され、そしてさらに任意
の等張成分、たとえばソルビトール及び防腐剤、たとえ
ば塩化ベンズアルコニウムを添〃口し、そしてそれらを
溶解する。次に、患者は、ドロップアプリケーターを用
いて、社にその粘性ｍ液を適用することができる。

不発明の医薬組成物は、好ましくけ等張であり、そして
浸透圧は２６０〜３０８０　ｍｏｓｍＡである。

所望の粘度範囲は、成分ｂ）の適切な童の添加に工す調
節され得る。粘度が低すぎる場合、その０１ｊ体は鼻腔
からすばやく流出する。粘度が市すぎる場合、その流体
は粘着性であり、そして適用するのに困難である。約０
．２〜３％のメチルセルロース又はヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＤＰ：約２００〜１０００．ＭＳ：
約１．４〜２．０）を含む水浴液は、特に適切な粘度範
囲を有する。２０℃での適切な粘度は、約５〜５０００
ｍＰ＆’８＊好ましくは２０〜３００ｍＰａ−３及び最
っも好ましく１１２０〜１００１ｎＰａ−ｓ（２５°〕
の大きさの程度である。対照ｅ工、Ｈａｇｅｒ　＋第〜
看巻、１１５〜１１８に与えられた王権な説明によシ作
られ、ここで前記説明においては、それぞれの粘度増強
性膨潤性ポリマーの限度の関数としての所望の粘度の水
溶液の調製法が記載さｊ′している。活性薬物。

浸透性塩、界面活性剤及び他のアジ島バンドの添加によ
って、膨潤性ポリマーを含む純粋溶液の粘度値を変える
ことができる。一般的に、その粘性溶液は適切な流動値
を持つべきであり、そして粘膜の十分な温潤を確保すべ
きである。　　−カルシトニンａ）及び膨潤性ポリマー
ｂ）並びに賦形剤を溶液中に含む医薬組成物を投与する
ことは可能である。この液体投与形は、ドロップアプリ
ケーターによる便利な方法により鼻に適用することによ
って患者に投与され得る。医薬組成物はまた、使用する
前、活性剤を含まないが、しかし膨潤性ポリマー及び賦
形剤、たとえばメチルセルロース又はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース及びソルビトール又は塩化ナトリウ
ムを含む前もって＞５製された浴液に凍結乾燥されたカ
ルシトニンを添加し、そして続いてその混合物を鼻に適
用することによって、その場で調製され得る。本発明は
また、ヒトカルシトニンの鼻への投与のための医薬組成
物の使用にも関する。

次の例は発明を例示するものであって、制限するもので
はない。

例１ 成分 ＣＩ　ＢＡＣＡＩ、ＣＩＮ”　　　　　　　　１０．０
　ｍ９マンニトール　　　　　　　ｔｏ、ｏｍ９ＣＩ　
ＢＡＣＡＬＣＩＮ　（ヒト力ルシトニｙ）１０ｍ９及び
マンニトール１０Ｔｖを、室温で、蒸留水２．　Ｑ　ｒ
ｎｌ中に９索下でり解する。その−を、ＩＮ水性ＮａＯ
Ｈ約４Ｉｎ９により４．５に調整する。その＃Ｉ液を、
膜フイルタ−（０，２μｍの孔サイズ）を通して殺菌条
件下でい過し、そしてその殺菌溶液を、殺菌されたガラ
スバイアル中に満たす。そのバイアルを一４０℃で凍結
し、そして保給乾燥装置中で凍結乾燥せしめる。

成分 Ｍｅｔｈｏｃｅｌ■９０ＨＧ４０００ｃＰ　　　　　５
０．　Ｏｍ９／ＡＬ’　）　−１５００，０ｍ９ 塩化ベンズアルコニウム　　　　　　　　　ｉ、　ｏ　
ｒｔｖ）蒸留水　　　　　　　　　　　　１０．０１ｎ
９ヒドロキシグロビルメチルセルロース（Ｍｅｔｈ−ｏ
ｃｅｌ　）　、ソルビトール及び塩化ベンズアルコニウ
ムを、蒸留水中で混合する。その混合物を５℃で数時間
、膨滑せしめ、そして次にその粘性溶液を、１０μの孔
サイズを有する５ｃｒｙｎｅｌ■フイルターを通して一
過する。その濾過された溶液を、ガラスバイアル中に充
填し、そしてたとえばオートクレーブにより殺菌する。

その殺菌溶液の一直は６〜７である。

ａ）で調製された、凍結乾燥された活性薬分を含む１つ
のバイアルｔ−ｂ）で調製された溶液２．　Ｏｔｙｌ中
に溶解する。その溶液の−１は、凍結転線された薬物の
ｐｉに相当する。粘性ＣＩＢＡＣＡＬＣＩＮ溶液０．４
１Ｒ１を、ドロップアプリクーターにより、横にされた
患者の鼻（雨林孔）に適用する。

例２ ａ）例１ｍ）に従って、凍結乾燥された活性薬物製剤を
、Ｃ１ｂａｃａｌｃｉｎ　（マンニトールの添加を含ま
ない）１０Ｌｎ９、Ｃ１ｂａｃａｌ　ｃｌｎ　１０　ｍ
９及びマンニトール３０１１１１ｉＪ１並びにＣ１ｂａ
ｃａｌｃｉｎ　Ｉ　Ｑｒｎ９及びマンニトール１０１ｎ
９及びヒドロキシゾロビルメチルセルロース（Ｍｅ　ｔ
ｈｏｃｅ　ｌ’　）　２１１１９からｐｉ製する。

凍結乾燥されるべきそれぞれの溶液のｐｉ（を、希釈さ
れた水酸化ナトリウム水溶液により３．５〜６０に調製
する。

ｂ）例１　ｂ）に記載のようＶこして、膨潤性ポリマー
を含む溶液を、ヒドロキシゾロピルメチルセルロース（
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）　２０〜１００ｍ９　、ソルビト
ール５００　ｙｆｌ：塩化ベンズアルコニウム１．０１
ψ、又はヒドロキシゾロビルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ
■）２０〜１００ダ、ソルピｒ−＃５００１ｎ９及び塩
化ペンズアルコニクム１．０ｍ９から調製する。

Ｃ）例１ｃ）の方法に従って、ｂ）でｖＭｉ’！された
溶液を、＆）で調製された、凍結乾燥されたダ物製剤に
添加し、そして鼻に適用する。

以１Ｊ糸白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、医薬組成物であって、 ａ）治療的に有効な量のヒトカルシトニン又はその誘導
   体、 ｂ）粘性を増強する膨潤可能なポリマー及びｃ）任意の
   等張成分及び／又は追加の賦形剤を含むキャリヤー水性
   液を含んで成り、そして凍結乾燥されたヒトカルシトニ
   ン又はその誘導体、粘性を増強する膨潤可能なポリマー
   及び任意の等張成分及び／又は追加の賦形剤を含む水性
   ビークルを、いづれかの順序で、同時に又は連続的に混
   合することによって得られる医薬組成物。 ２、ａ）治療的に有効な量の合成ヒトカルシトニン、 ｂ）約０．８〜４重量％のメチルセルロース又はヒドロ
   キシプロピルメチルセルロース〔平均重合度（ＤＰ）：
   約２００〜１０００、平均モル置換度（ＭＳ）：約１．
   ４〜２．０〕及びｃ）等張成分を含むキャリヤー水性液
   を含んで成る特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３、ａ）治療的に有効な量の合成ヒトカルシトニン、 ｂ）約１．０〜３．０重量％のメチルセルロース又はヒ
   ドロキシプロピルメチルセルロース（ＤＰ：約２００〜
   １０００、ＭＳ：約１．４〜２．０）及びｃ）等張成分
   を含むキャリヤー水性液を含んで成る特許請求の範囲第
   １項記載の医薬組成物。 ４、ａ）治療的に有効な量のヒトカルシトニン又はその
   誘導体、 ｂ）粘性を増強する膨潤可能なポリマー及びｃ）任意の
   等張成分及び／又は追加の賦形剤を含むキィリヤー水性
   液を含んで成り、そして凍結乾燥されたヒトカルシトニ
   ン又はその誘導体、粘性を増強する膨潤可能なポリマー
   及び任意の等張成分及び／又は追加の賦形剤を含む水性
   ビークルを、いづれかの順序で、同時に又は連続的に混
   合することによって得られる医薬組成物の調製のための
   凍結乾燥された薬物製剤。 ５、カルシトニンの鼻からの投与のために水溶液の形で
   存在する特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ６、カルシトニンを含む水溶液の形で医薬組成物を、調
   製するための方法であって、 ａ）治療的に有効な量のヒトカルシトニン又はその誘導
   体。 ｂ）粘性を増強する膨潤可能なポリマー及びｃ）任意の
   等張成分及び／又は追加の賦形剤を含むキャリヤー水性
   液を、それ自体既知の方法で及びいづれかの順序で、同
   時に又は連続的に混合することを含んで成る方法。 ７、鼻への投与のための医薬組成物の調製のために治療
   的に有効な量のカルシトニン又はその誘導体の使用。