JPS59500616A - 薬物を投与するための賦形剤としてのペルフルオロ炭化水素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 するための　７　としてのペルフルオロ・化　車本発明は、薬物投与用組成物に 関し、さらに詳しくは、本発明は、眼または皮膚科学的適用のためのペルフルオ ロ炭化水素の賦形剤を含有する組成物に関する。

多くの治療用薬物は、水性媒質中で比較的不安定であるという欠点を有する。こ のカテゴリーの薬物の例は、セファロリジン、セファマンドール、セファマント −ルナフェート、セファゾリン、セフオキシチン、セフアセドリルナトリウム、 セファレキシン、セフォペラゾン、セファログリシン、セファロスポリンＣ、セ ファロチン、セフシリンナトリウム、セファマイシン類、セファピリンナトリウ ム、セフラジン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＮ、ペニシリン０、フェネチシリ ンカリウム、ピパンピシリン、アモキシシリン、アンピシリン、チェナマイシン 、モキサラクタム、およびセファトキシンである。

多くの治療用薬物は、比較的水不溶性である。このカテゴリーの薬物の例は、ビ ダラビン、プレドニソロン、プレドニソンアセテート、ヒドロコルチゾン、ヒド ロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチンンバレレート、フルオロメトロン、フ ルオシノロンアセトニド、トリアンジノロンアセトニド、デキサメタソン、デキ サメタシンアセテート、インドメタシン、イブプロフェン、およびオキシフェン ブタシンである。

典型的には、油類または軟膏類が水性媒質中で不安定もあるか、あるいは水性媒 質中に比較的不溶性の治療用薬物のための賦形剤として使用されてきた。これら の賦形剤はしばしばきたなく、グリースのような後感触を残し、そして眼へ局所 的適用を受ける患者の面からとくに望ましくない。さらに、それらの性質のため 、油類または軟膏類は、適用箇所へ容易に計量投与を提供できない。

したがって、水性媒質中で不安定であるか、あるいは水性媒質中に比較的不溶性 の治療用薬物を眼または皮膚科学的に局所的に適用するための改良された賦形剤 が必要とされる。

ペルフルオロ炭化水素類は、眼または皮膚科学的薬物の計量投与を提供する理想 的な不活性な無毒の賦形剤としてはたらくことを発見した。

ペルフルオロ炭化水素の賦形剤は、水性媒質中で不安定である、眼または皮膚科 学的薬物の計量投与を提供する理想的な賦形剤である。

賦形剤として有用なペルフルオロ炭化水素類は、約１〜約１６ｍｍＨｇの蒸気圧 を有する、ペルフルオロシクロアルカン類、ペルフルオロアルカン類、およびペ ルフルオロトリアルキルアミン類、たとえば、ペルフルオロトリプロピルアミン 、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロトリペンチルアミン、およびそ れらの混合物である。ペルフルオロ炭化水素は、本発明の好ましい形態において 、水性微小乳剤の形態であることができるが、ペルフルオロ炭化水素あは賦形剤 全体を形成することができる。ペルフルオロ炭化水素類の特定の例は、３７℃に おいて１２．７ｍｍＨＨの蒸気圧を有するペルフルオロデカリン、ＣｔＯＦｌ、 ：３７℃において１．１４ｍｍＨｇの蒸気圧を有するペルフルオロトリブチルア ミン、Ｎ　（ＣＦ２　ＣＦ２　ＣＦ２　ＣＦ３　）　３；　３７℃において４． ８ｍｍＨＨの蒸気圧を有するペルフルオロメチルデカリン；３７°Ｃにおいて８ ．７ｍｍＨｇの蒸気圧を有するペルフルオロシクロへキシルジエチルアミン；３ ７℃において９．９ｍｍＨｇの蒸気圧を有するペルフルオロイソペンチルビラン ：３７℃において１６．０ｍｍＨｇのｉ％圧を有するペルフルオロジブチルメチ ルアミン；およびペルフルオロブチルテトラヒドロフランを包含する。これらの 化合物は血液の代用品としての使用が知られており、無毒であり、米国を含む種 々の国々において人間の全身的使用に推奨されており、一般に無色透明であり、 比較的不活性であり、そして商業的に入手可能の化学物質から容易に製造される か、あるいは商業的に入手可能である。

本発明のペルフルオロ炭化水素類の不活性の性質および蒸気圧は、本発明の重要 な面である。ペルフルオロ炭化水素類の不活性の性質は、毒性の危険をほとんど あるいはまったくなくして、患者による使用を可能とする。本発明のペルフルオ ロ炭化水素類の蒸気圧は、ペルフルオロ炭化水素の賦形剤を蒸発させて、治療用 薬物の計量投与を可能とし、しかも眼の使用において、軟膏またはクリームを使 用する場合におけるような、眼への不快を生じさせない。さらに、本発明のペル フルオロ炭化水素類は、非水性賦形剤を用いる薬物に通常関連する非水性の眼ま たは皮膚科学的使用にともなうきたない状態を発生させない。

本発明のペルフルオロ炭化水素類は、水中で安定でないか、あるいは水中に溶解 しない治療用薬物のための賦形剤として使用できる。治療用薬物が水性賦形剤と 相溶性でないとき、この薬物を本発明のペルフルオロ炭化水素類中に懸濁または 乳化することができる。ペルフルオロ炭化水素類の蒸発は、ペルフルオロ炭化水 素類中に懸濁させた薬物の投与量の計量を可能とさせる。

本発明において使用するペルフルオロ炭化水素類の有効量は、眼の使用かあるい は皮膚科学的使用のどちらであるか、所望の計量投与量、および適用すべき薬物 の選択ならびに強度に依存するであろう。一般に、ペルフルオロ炭化水素類の有 効量は、限の組成物が約９８〜９９．９９重量％のペルフルオロ炭化水素類を含 有するとき、眼に提供される。皮膚科学的使用のため、ペルフルオロ炭化水素類 の有効量は、組成物が組成物が約９７〜９９．９９重量％のペルフルオロ炭化水 素類を含有するとき、提供される。

本発明を実施できる典型的な方法を１次ぎの実施例により説明する。

これらの実施例は、例示であり、本発明の範囲を限定するものではないと、解釈 すべきである。

一夾胞倒ユー ナトリウムセファマンドール粉末（１，０ｇ、Ｅｌｉ　Ｌｉ　ｌ　１ｙＣｏ、か ら供給される）をペルフルオロトリブチルアミン（２０００ｃｃ、Ｐｆａｌｔｚ 　ａｎｄ　Ｂａｕｅｒから供給される）へ加え、手であるいは機械的に振盪し、 均一な０．５％ｗ／ｖの懸濁液を得る。静置すると、ナトリウムセファマンドー ルは賦形剤の上部に浮くが４手で振盪すると、ナトリウムセファマンドール抗生 物質は均一に容易に懸濁する。

一実差剖１− インドメタシン粉末（１，０ｇ）をペルフルオロトリブチルアミン（２０００ｃ ｃ、Ｐｆａｌｔｚ　ａｎ−ｄ　Ｂａｕｅｒから供給される）へ加え、手であるい は機械的に振盪し、均一な０．５％Ｗ／Ｖの懸濁液を得る。静置すると、インド メタシンは賦形剤の上部に浮くが、手で振盪すると、インドメタシン抗炎症剤抗 生物質は均一に容易に懸濁する。

へ　のインビトロ神 ナトリウムセファマンドールは、水溶液中で室温においてわずかに数時間安定で あるだけである。しかしながら、室温でペルフルオロトリブチルアミン賦形剤中 おいて、ナトリウムセファマンドールは５か月間化学的に安定であることがわか った。さらに、５か刃径、ナトリウムセファマンドールは、標準の微生物学的イ ンビトロ検定において評価してとき、生物学的活性を失わなかった。

−配合物の４７ＰＩ上働− ６匹のシロウサギの８群（１２個の眼／群）を含む研究において、本発明の実施 例■におけるように配合したナトリウムセファマンドールは、眼の感染の根絶に おいて新しく調製した０、５％ｗ／ｙの水性ナトリウムセファマンドールと同等 に効果的であり、そして商業的に認められている薬品である０、５％Ｗ／Ｖのク ロラムフェニコールの眼の溶液、Ｕ、Ｓ、Ｐ、、　よりも効果があることがわか った。

この研究は、次ぎのように実施した： ａ）２４匹のシロウサギの角膜（４８個の眼）に、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ 　Ｉｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）を接種した。不規則に、これらの接種され たウサギの６匹を処理群Ａとし、６匹を処理群Ｂし、６匹を処理群Ｃとし、そし て６匹を未処理群りとした。

ｂ）２４匹のシロウサギの角膜（４８個の眼）に、肺炎ブドウ球菌（Ｓｔａ　ｈ 　Ｉｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（以前はＤｉ　Ｉｏｃｏｃｃｕｓ　 ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を接種した。不規則に、これらの接種されたウサギの６匹 を処理群Ｅとし、６匹を処理群Ｆし、６匹を処理群Ｇとし、そして６匹の未処理 群を対照群Ｈとした。

群ＡおよびＥを、ペルフルオロトリブチルアミン中のナトリウムセファマンドー ルの実施例工の配合物（Ｏ１５％Ｗ／Ｖ）で処置した０群ＢおよびＦを、新しく 調製した（０．５％Ｖｔ　／　Ｖ　）水性ナトリウムセファマンドールで処置し た。群ＣおよびＧを、（０，５％Ｗ／Ｖ）のクロラムフェニコールの眼の溶液、 Ｕ、Ｓ、Ｐ、、で処置した。

研究は、次ぎのように実施した： 群Ａをペルフルオロトリブチルアミン中の０．５％Ｗ／Ｖのナトリウムセファマ ンドールの１滴（１００弘文）で接種後１時間に処置し、次いでその後１時間毎 に１回ずつ合計９回投与した。次いで、眼を２４時間後感染の徴候について等級 づけた。その時に、眼をスリントランプの顕微鏡で検査した。すべての眼は感染 の徴候はないことがわかり、そしてすべての眼（１２個）は正常であることがわ かった。

群Ｂを新しく調製した０、５％Ｗ／Ｖの水性ナトリウムセファマンドールの１滴 （１００４Ｊｊ）で接種後１時間に処置し、次いでその後１時間毎に１回ずつ合 計９回投与した。眼の観察は群Ａについて述べた通りであった。すべての眼は２ ４時間において感染の徴候はないことがわかった。すべての眼（１２個）は正常 であることがわかった。

群Ｃを、群ＡおよびＢのプロトコールにおけるように、０５％Ｗ／Ｖのクロラム フェニコールの眼用溶液、Ｕ、Ｓ、Ｐ、、の１滴（１００μ文）で処置した。こ の場合において、眼はとくに２４時間において感染の徴候を示した。眼のうちの １２個は、感染の徴候を示した。

群りは未処置であり、そしてすべての眼（１２個）は２４時間において感染の徴 候を示した。

群Ｅをペルフルオロトリブチルアミン中の０．５％Ｗ／Ｖのナトリウムセファマ ンドールの１滴（ｌｏｏｙＬｉ）で接種後１時間に処置し。

次いでその後１時間毎に１回ずつ合計９回投与した。次いで、眼を２４．４８お よび７２時間における感染の徴候を、肉眼およびスリットランプの顕微鏡で等級 づけた。はとんどの眼（１１／ｌ　２）は、７２時間において感染の徴候はなく 、正常であることがわかった。

群Ｆを０．５％Ｗ／Ｖのナトリウムセファマンドールの１滴（１００ｐ−１）で 群Ｇのプロトコールにおけるように処置した７群Ｇの場合におけるように、はと んどの眼（１０／１２）は、７２時間において感染の徴候はなく、正常であるこ とがわかった。

群Ｇを、群Ｅのプロトコールにおけるように、０．５％Ｗ／Ｖのクロラムフェニ コールの眼用溶液、Ｕ、Ｓ、Ｐ、、の滴（ｌｏｏｊＬｕ）で処置した。この場合 において、はとんとの眼（１０／ｌ　２）は、７２時間において感染の徴候を示 した。

群Ｈは未処置であり、そしてすべての眼（１２個）は７２時間において感染の徴 候を示した。

以上から、ペルフルオロトリブチルアミン中のナトリウムセファマンドールは、 水性賦形剤中のナトリウムセファマンドールと同じ程度に効果があり、ただしペ ルフルオロトリブチルアミン中のナトリウムセファマンドールは水可溶化ナトリ ウムセファマンドールよりも実質的に長い期間にわたって安定であると、結論さ れる。ペルフルオロトリブチルアミン中において、セファマンドールのＢ−ラク タム環は、反応する水が存在しないので、酸が触媒し、あるいは塩基が促進する 加水分解を受けない。

ペルフルオロトリブチルアミン賦形剤のインビボの眼の杵内 １日に、ペルフルオロトリブチルアミン賦形剤のみの多数回（１２）の局所的眼 の投与（５０μｌ）の養生を、シロウサギの眼に適用した。

不適当な眼の副作用は検出されなかった。

本発明のある種の実施態様を例示しかつ説明したが、本発明の種々の変更は当業 者にとって明らかであろう。したがって、本発明の範囲は添付する請求の範囲お よびその同等なものにより定義されるべきである。

種々の特徴を、以下の請求の範囲に記載する。

国際調査報告

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．６７℃において約１〜約１６ｍｍＨｇの蒸気圧を有するペルフルオロ炭化水 素の賦形剤；および 治療用薬物； からなる医薬用組成物。
2. ２．３７°Ｃにおいて約１〜約１６　ｍｍＨｇの蒸気圧を有するペルフルオロ炭 化水素の賦形剤：および 治療用薬物；および からなる、治療用薬物を局所的に投与するための組成物。 ろ、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロアルカンからなる、請求 の範囲１または２に記載の組成物。 ４、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロシクロアルカンからなる 、請求の範囲１または２に記載の組成物。 ５　前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤が９〜１５個の炭素原子を有スるペルフ ルオロトリアルキルアミンからなる、請求の範囲１または２に記載の組成物。 ６　前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロデカリンからなる、請求 の範囲１または２に記載の組成物。 ７、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロトリブチルアミンからな る、請求の範囲１または２に記載の組成物。 ８、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロメチルデカリンからなる 、請求の範囲１または２に記載の組成物。 ９、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロシクロへキシルジエチル アミンからなる、請求の範囲１または２に記載の組成物。 １０、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロインペンチルピランか らなる、請求の範囲１または２に記載の組成物。 １１　前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロジブチルメチルアミン からなる、請求の範囲１または２に記載の組成物。 １２　前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロブチルテトラヒドロフ ランからなる、請求の範囲１または２に記載の組成物。 １ろ　有効量の治療用薬物；および６７°Ｃにおいて約１〜約１６　ｍｒｎＨｇ の蒸気圧を有するペルフルオロ炭化水素の賦形剤；からなる組成物を投与するこ と・からなる、治療用薬物を適用する方法。 １４−前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロアルカンからなる、請 求の範囲１３に記載の方法。 １５　前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロシクロアルカンからな る、請求の範囲１６に記載の方法。 １６　前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤が９〜１５個の炭素原子を有スルペル フルオロトリアルキルアミンからなる、請求の範囲１３に記載の方法。 １７　前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロデカリンからなる、請 求の範囲第１６に記載の方法。 １８、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロトリブチルアミンから なる、請求の範囲１６に記載の方法。 １９前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロメチルデカリンからなる 、請求の範囲１６に記載の方法。 ２０　前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロシクロへキシルジエチ ルアミンからなる、請求の範囲１６に記載の方法。 ２１、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロインペンチルピランか らなる、請求の範囲１６に記載の方法。 ２２、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロジブチルメチルアミン からなる、請求の範囲１ろに記載の方法。 ２６、前記ペルフルオロ炭化水素の賦形剤がペルフルオロブチルテトラヒドロフ ランからなる、請求の範囲１６に記載の方法。