JPH0768130B2 - 微粒子化薬剤 - Google Patents
微粒子化薬剤Info
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- JPH0768130B2 JPH0768130B2 JP5022485A JP2248593A JPH0768130B2 JP H0768130 B2 JPH0768130 B2 JP H0768130B2 JP 5022485 A JP5022485 A JP 5022485A JP 2248593 A JP2248593 A JP 2248593A JP H0768130 B2 JPH0768130 B2 JP H0768130B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は微粒子化および凍結乾燥
により得られる、粒度２〜２０μｍを有する微粒子化４
−ヒドロキシもしくは４−アシルオキシ−４−アンドロ
ステン−３，１７−ジオンに関する。
により得られる、粒度２〜２０μｍを有する微粒子化４
−ヒドロキシもしくは４−アシルオキシ−４−アンドロ
ステン−３，１７−ジオンに関する。
【０００２】微粒子化薬剤組成物は、例えばチバガイギ
ーによるオーストリア特許出願49344/85に記載されてい
る固形薬剤組成物の製造に有用である。
ーによるオーストリア特許出願49344/85に記載されてい
る固形薬剤組成物の製造に有用である。
【０００３】
【従来の技術】H.Sucker 、 P.Fuches および P.Speiser
によるPharmazeutishe Technologie (1978) Verlag G.
Thieme Stuttgart 616頁によれば、ステロイド化合物の
水性懸濁液は、通常、懸濁剤用賦形剤として、例えば低
濃度の湿潤剤、例えば０．１ないし０．５ｍｇ／ｍｌの
ポリソルベートもしくは０．１５ｍｇ／ｍｌのジオクチ
ルナトリウムスルホコハク酸エステル、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースまたはメチルセルロースのよう
な保護コロイド、およびリン酸緩衝液のような解こう剤
を含む。しかしながら、周知のとおり、これらの賦形剤
は懸濁液の物理的安定性を確実にするために非常に狭い
制限範囲内で添加しなければならない。もし組成物（組
成物）がそのような狭い制限範囲内で最適に組成されな
い場合には、懸濁薬剤が結晶化するか、または早めに沈
殿し、そして一定時間後には、振盪によりもはや均一な
懸濁液を形成せず、レミントンの薬科学（1980)(A.Oso
l),1454頁に記載されている理想的要求に合致しない危
険性がある。
によるPharmazeutishe Technologie (1978) Verlag G.
Thieme Stuttgart 616頁によれば、ステロイド化合物の
水性懸濁液は、通常、懸濁剤用賦形剤として、例えば低
濃度の湿潤剤、例えば０．１ないし０．５ｍｇ／ｍｌの
ポリソルベートもしくは０．１５ｍｇ／ｍｌのジオクチ
ルナトリウムスルホコハク酸エステル、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースまたはメチルセルロースのよう
な保護コロイド、およびリン酸緩衝液のような解こう剤
を含む。しかしながら、周知のとおり、これらの賦形剤
は懸濁液の物理的安定性を確実にするために非常に狭い
制限範囲内で添加しなければならない。もし組成物（組
成物）がそのような狭い制限範囲内で最適に組成されな
い場合には、懸濁薬剤が結晶化するか、または早めに沈
殿し、そして一定時間後には、振盪によりもはや均一な
懸濁液を形成せず、レミントンの薬科学（1980)(A.Oso
l),1454頁に記載されている理想的要求に合致しない危
険性がある。
【０００４】
【発明が解決しょうとする課題】上記に述べた欠点のな
い安定な水性懸濁液を提供することが真に必要である。
さらに、カプセルや錠剤を飲ませるよりも点滴薬を受け
るように患者を説得することがしばしば容易であるた
め、点滴薬組成物として懸濁液を提供することは医薬と
して必要である。特に、注射しうる懸濁剤はいかなる条
件下にある患者にも投与することができる。
い安定な水性懸濁液を提供することが真に必要である。
さらに、カプセルや錠剤を飲ませるよりも点滴薬を受け
るように患者を説得することがしばしば容易であるた
め、点滴薬組成物として懸濁液を提供することは医薬と
して必要である。特に、注射しうる懸濁剤はいかなる条
件下にある患者にも投与することができる。
【０００５】本発明は、その最も広い範囲において、粒
度２〜２０μｍを有する微粒子化４−ヒドロキシもしく
は４−アシルオキシ−４−アンドロステン−３，７−ジ
オンに関する。好適には、粒径は３ないし６μｍであ
る。本発明は固形薬剤組成物での微粒子化薬剤組成物の
一般的用途に関して議論しており、そして該薬剤組成物
の記載は本発明の背景の理解のためであり、本発明の範
囲を限定する意図ではないことを理解すべきである。
度２〜２０μｍを有する微粒子化４−ヒドロキシもしく
は４−アシルオキシ−４−アンドロステン−３，７−ジ
オンに関する。好適には、粒径は３ないし６μｍであ
る。本発明は固形薬剤組成物での微粒子化薬剤組成物の
一般的用途に関して議論しており、そして該薬剤組成物
の記載は本発明の背景の理解のためであり、本発明の範
囲を限定する意図ではないことを理解すべきである。
【０００６】驚くべきことに、有効成分として４−ヒド
ロキシもしくは４−アシルオキシ−４−アンドロステン
−３，１７−ジオンを含有し、湿潤剤および懸濁化剤の
粘度向上剤として、少なくとも一つのリン脂質および少
なくとも一つのポリエチレングリコールを１：１ないし
１：１０の割合からなる組合せを含む、安定な懸濁液製
造用固形薬剤組成物を凍結乾燥により得、かつ、安定な
懸濁液そのもの、特に注射用懸濁液を得ることが可能と
なった。
ロキシもしくは４−アシルオキシ−４−アンドロステン
−３，１７−ジオンを含有し、湿潤剤および懸濁化剤の
粘度向上剤として、少なくとも一つのリン脂質および少
なくとも一つのポリエチレングリコールを１：１ないし
１：１０の割合からなる組合せを含む、安定な懸濁液製
造用固形薬剤組成物を凍結乾燥により得、かつ、安定な
懸濁液そのもの、特に注射用懸濁液を得ることが可能と
なった。
【０００７】驚くべきことに、リン脂質／ポリエチレン
グリコールの組合せの比が、安定な懸濁液製造用の凍結
乾燥により得られる固形薬剤組成物のために非常に重要
であることがわかった。リン脂質とポリエチレングリコ
ールの組合せの比は、好適には１：１ないし１：５．０
最も好適には１：１ないし１：３．０である。ポリエチ
レングリコールと組合せて湿潤剤として用いられる適切
なリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミン、Ｎ−アセチルホスファチジルエタノ
ールアミンまたはホスファチジルイノシトール、特にホ
スファチジルコリンを３０〜９８％含むリン脂質類であ
る。
グリコールの組合せの比が、安定な懸濁液製造用の凍結
乾燥により得られる固形薬剤組成物のために非常に重要
であることがわかった。リン脂質とポリエチレングリコ
ールの組合せの比は、好適には１：１ないし１：５．０
最も好適には１：１ないし１：３．０である。ポリエチ
レングリコールと組合せて湿潤剤として用いられる適切
なリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミン、Ｎ−アセチルホスファチジルエタノ
ールアミンまたはホスファチジルイノシトール、特にホ
スファチジルコリンを３０〜９８％含むリン脂質類であ
る。
【０００８】たとえば、以下の商業的製造物が用いられ
てよい。 ホスファチジルコリンの濃度 登録商標 約４５％ エピクロン（Epikuron) １４５ リポイド(Lipoid)Ｓ４５ ８０〜８５％ エピクロン１７０ リポイド Ｅ８０ ９０〜９８％ エピクロン２００ リポイド Ｓ１００ 種々のリン脂質の組合せが特に適切であることがわかっ
た。
てよい。 ホスファチジルコリンの濃度 登録商標 約４５％ エピクロン（Epikuron) １４５ リポイド(Lipoid)Ｓ４５ ８０〜８５％ エピクロン１７０ リポイド Ｅ８０ ９０〜９８％ エピクロン２００ リポイド Ｓ１００ 種々のリン脂質の組合せが特に適切であることがわかっ
た。
【０００９】本発明の顕著な特徴は、ポリエチレングリ
コールの選択にある。というのは、懸濁液の所望の安定
性が好適には高分子量の一つのポリエチレングリコール
が用いられるときにのみ達成できることが見出されてい
るからである。特に良好な結果は分子量１０００から６
０００を有する固形のポリエチレングリコールを単独で
用いて得られる。４−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−３，１７−ジオンを含む懸濁液の製造には、分子量３
０００ないし４０００のポリエチレングリコールを用い
るのが好適である。これらの固形ポリエチレングリコー
ルの使用は、懸濁ビヒクルの粘度をわずかに増大させる
結果となるが、このことは、かえって有効成分の懸濁力
を改良することになる。さらに、これらのポリエチレン
グリコールは、それに続く凍結乾燥においてビルダーと
して働く。上述の分子量をもつ固形ポリエチレングリコ
ールは種々の商標のもとに市販されている。例えば、ポ
リグリコールまたはカーボワックス１０００、１５０
０、３０００、４０００もしくは６０００である。
コールの選択にある。というのは、懸濁液の所望の安定
性が好適には高分子量の一つのポリエチレングリコール
が用いられるときにのみ達成できることが見出されてい
るからである。特に良好な結果は分子量１０００から６
０００を有する固形のポリエチレングリコールを単独で
用いて得られる。４−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−３，１７−ジオンを含む懸濁液の製造には、分子量３
０００ないし４０００のポリエチレングリコールを用い
るのが好適である。これらの固形ポリエチレングリコー
ルの使用は、懸濁ビヒクルの粘度をわずかに増大させる
結果となるが、このことは、かえって有効成分の懸濁力
を改良することになる。さらに、これらのポリエチレン
グリコールは、それに続く凍結乾燥においてビルダーと
して働く。上述の分子量をもつ固形ポリエチレングリコ
ールは種々の商標のもとに市販されている。例えば、ポ
リグリコールまたはカーボワックス１０００、１５０
０、３０００、４０００もしくは６０００である。
【００１０】当業者にとって、上記のリン脂質／ポリエ
チレングリコールの組合せに加えて、平均分子量が懸濁
液の物理的安定性にこのような顕著な影響をもつとは予
想外であった。
チレングリコールの組合せに加えて、平均分子量が懸濁
液の物理的安定性にこのような顕著な影響をもつとは予
想外であった。
【００１１】すでに述べたように、二種類の賦形剤の組
合せが種々の結晶構造および濃度で均一に分散される懸
濁ビヒクルの粘度をわずかに増大させる結果となる。こ
の懸濁ビヒクルの特定の利点は得られた懸濁液が凍結乾
燥され得、それにより例えば安定化の問題を最少にする
ことができる。凍結乾燥は、たとえばアンプルたとえば
バイアルびんのような適切な薬の容器にこの懸濁液の特
定量を満たし、つづいて約−４０℃でそのバイアルびん
を凍結し、次いでその内容物を圧力範囲０．２ないし
０．６ミリバール、最終温度２５〜３５℃で凍結乾燥す
ることにより行う。
合せが種々の結晶構造および濃度で均一に分散される懸
濁ビヒクルの粘度をわずかに増大させる結果となる。こ
の懸濁ビヒクルの特定の利点は得られた懸濁液が凍結乾
燥され得、それにより例えば安定化の問題を最少にする
ことができる。凍結乾燥は、たとえばアンプルたとえば
バイアルびんのような適切な薬の容器にこの懸濁液の特
定量を満たし、つづいて約−４０℃でそのバイアルびん
を凍結し、次いでその内容物を圧力範囲０．２ないし
０．６ミリバール、最終温度２５〜３５℃で凍結乾燥す
ることにより行う。
【００１２】このようにして得られた固形薬剤組成物
は、懸濁液として使用する前に、たとえば注射液として
使用する前に、生理学的溶液、たとえば生理学的食塩水
もしくはグルコース溶液のような生理学的糖溶液または
蒸留水中で再調製される。短時間の振とうで均質な懸濁
液を与え、そこに含まれているリン脂質のために薬剤容
器の壁に粘着せず、注射器で容易に完全に取り出すこと
ができる。
は、懸濁液として使用する前に、たとえば注射液として
使用する前に、生理学的溶液、たとえば生理学的食塩水
もしくはグルコース溶液のような生理学的糖溶液または
蒸留水中で再調製される。短時間の振とうで均質な懸濁
液を与え、そこに含まれているリン脂質のために薬剤容
器の壁に粘着せず、注射器で容易に完全に取り出すこと
ができる。
【００１３】驚くべきことに、凍結乾燥により４−ヒド
ロキシまたは４−アシルオキシ−４−アンドロステン−
３，１７−ジオンを含む固体薬剤組成物およびそれから
再調製される懸濁液を製造することが初めて可能とな
り、その懸濁液は生理学的に安定であり、また注射液と
して安定である。このようにして、４−ヒドロキシまた
は４−アシルオキシ−４−アンドロステン−３，１７−
ジオンを含む安定な懸濁液、特に注射用懸濁液を既成組
成物として用いることが可能である。
ロキシまたは４−アシルオキシ−４−アンドロステン−
３，１７−ジオンを含む固体薬剤組成物およびそれから
再調製される懸濁液を製造することが初めて可能とな
り、その懸濁液は生理学的に安定であり、また注射液と
して安定である。このようにして、４−ヒドロキシまた
は４−アシルオキシ−４−アンドロステン−３，１７−
ジオンを含む安定な懸濁液、特に注射用懸濁液を既成組
成物として用いることが可能である。
【００１４】経口または注射しうる組成物としての使用
に適切な懸濁液は、経口または非経口的にそれ自体公知
の方法で、ガレノ医薬で通常用いられている必要な他の
賦形剤、担体および／または香料および／または保存剤
および／または酸化防止剤とともに投与されてもよい。
に適切な懸濁液は、経口または非経口的にそれ自体公知
の方法で、ガレノ医薬で通常用いられている必要な他の
賦形剤、担体および／または香料および／または保存剤
および／または酸化防止剤とともに投与されてもよい。
【００１５】式（Ｉ）：
【化１】
【００１６】（式中、Ｒは水素またはＣ1 −Ｃ12アシル
基である）で示される化合物の１０ないし１０００ｍ
ｇ、好適には５０ないし２５０ｍｇを固形薬剤組成物お
よびそしてそれから再調製され、経口または注射しうる
組成物として適する懸濁液の製造に使用することができ
る。
基である）で示される化合物の１０ないし１０００ｍ
ｇ、好適には５０ないし２５０ｍｇを固形薬剤組成物お
よびそしてそれから再調製され、経口または注射しうる
組成物として適する懸濁液の製造に使用することができ
る。
【００１７】可能なアシル基はステロイド化学で通常用
いられているアシル基、特にアセチル、ヘプタノイルま
たはベンゾイルである。
いられているアシル基、特にアセチル、ヘプタノイルま
たはベンゾイルである。
【００１８】式（Ｉ）の化合物は好適には微粒子状で用
いられる。もし薬剤を微粒子状で使用する場合、その粒
子は２〜２０μｍの粒度を有するが、しかし好適には平
均寸法は３〜６μｍである。薬剤の微粒子化は超音波粉
砕機（たとえば、Branson Sonifier）により公知の方法
で行われる（J.Pharm.Sci.,53(9) 1040-45(1965)) 。従
って、本発明は粒度２〜２０μｍ、好適には平均粒度３
〜６μｍを有する微粒子状の式（Ｉ）の化合物に関す
る。一般式（Ｉ）の化合物はそれ自体公知である。
いられる。もし薬剤を微粒子状で使用する場合、その粒
子は２〜２０μｍの粒度を有するが、しかし好適には平
均寸法は３〜６μｍである。薬剤の微粒子化は超音波粉
砕機（たとえば、Branson Sonifier）により公知の方法
で行われる（J.Pharm.Sci.,53(9) 1040-45(1965)) 。従
って、本発明は粒度２〜２０μｍ、好適には平均粒度３
〜６μｍを有する微粒子状の式（Ｉ）の化合物に関す
る。一般式（Ｉ）の化合物はそれ自体公知である。
【００１９】それらはヒト胎盤ミクロソーム中で４−ア
ンドロステン−３，１７−ジオンのエストロゲンへの変
換を阻害するアロマターゼの阻害剤として記載されてい
る（Endocrinology 100(1977),1684-1695 および米国特
許第4,235,893 号明細書）。これらの化合物はラットに
おいてエストロゲン依存性胸腺腫瘍の増大を抑制するこ
とができる。さらに、前立腺肥大の予防および治療のた
めに式（Ｉ）の化合物の使用はドイツ特許公開第3,339,
295 号に記載されている。
ンドロステン−３，１７−ジオンのエストロゲンへの変
換を阻害するアロマターゼの阻害剤として記載されてい
る（Endocrinology 100(1977),1684-1695 および米国特
許第4,235,893 号明細書）。これらの化合物はラットに
おいてエストロゲン依存性胸腺腫瘍の増大を抑制するこ
とができる。さらに、前立腺肥大の予防および治療のた
めに式（Ｉ）の化合物の使用はドイツ特許公開第3,339,
295 号に記載されている。
【００２０】
本発明は以下の非制限的実施例により例示される。 実施例１． 乾燥バイアルの製剤の組成 微粒子化４−ヒドロキシ−４− アンドロステン−３，１７−ジオン ２５０ｍｇ エピクロン １７０ ５ｍｇ エピクロン ２００ ４５ｍｇ カーボワックス ４０００ １５０ｍｇ チオメルサル ０．０５ｍｇ 製造は窒素雰囲気下そして無菌状態で行われた。無菌４
−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
８４７．５ｍｇを、濾過した無菌懸濁液６．４０７ｇ
（１７０ｍｇのエピクロン１７０、１５２．２ｍｇのエ
ピクロン２００、５０８．５ｍｇのポリエチレングリコ
ール）中で撹拌し、懸濁液を得た。この懸濁液に無菌的
に濾過したチオメルサル溶液２．７４６ｇ（０．１７０
ｍｇのチオメルサル）を加えた。この懸濁液のｐＨを、
無菌的に濾過した０．１ Nの水酸化ナトリウム溶液の一
滴を添加して５．０〜６．０に調節した。この懸濁液を
超音波粉砕装置で均一化（解会合化）した。懸濁液２．
９５ｇを６ｍｌのバイアルびんに充填した。バイアルび
んの内容物を−４０℃で凍結乾燥装置により凍結し、つ
づいて最終温度＋３５℃で０．４ミリバールで凍結乾燥
した。 再調製溶媒の組成 食塩 １８ｍｇ 水 ２ｍｌ まで 使用前懸濁液を製造するために、注射器で０．９％食塩
水溶液２ｍｌを凍結乾燥した固形薬剤組成物を含むアン
プル内に加えた。短時間振盪して４−ヒドロキシ−４−
アンドロステン−３，１７−ジオン２５０ｍｇを含む均
一な懸濁液を得た。
−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
８４７．５ｍｇを、濾過した無菌懸濁液６．４０７ｇ
（１７０ｍｇのエピクロン１７０、１５２．２ｍｇのエ
ピクロン２００、５０８．５ｍｇのポリエチレングリコ
ール）中で撹拌し、懸濁液を得た。この懸濁液に無菌的
に濾過したチオメルサル溶液２．７４６ｇ（０．１７０
ｍｇのチオメルサル）を加えた。この懸濁液のｐＨを、
無菌的に濾過した０．１ Nの水酸化ナトリウム溶液の一
滴を添加して５．０〜６．０に調節した。この懸濁液を
超音波粉砕装置で均一化（解会合化）した。懸濁液２．
９５ｇを６ｍｌのバイアルびんに充填した。バイアルび
んの内容物を−４０℃で凍結乾燥装置により凍結し、つ
づいて最終温度＋３５℃で０．４ミリバールで凍結乾燥
した。 再調製溶媒の組成 食塩 １８ｍｇ 水 ２ｍｌ まで 使用前懸濁液を製造するために、注射器で０．９％食塩
水溶液２ｍｌを凍結乾燥した固形薬剤組成物を含むアン
プル内に加えた。短時間振盪して４−ヒドロキシ−４−
アンドロステン−３，１７−ジオン２５０ｍｇを含む均
一な懸濁液を得た。
【００２１】実施例２． 乾燥バイアル製剤の組成 微粒子化４−ヒドロキシ−４− アンドロステン−３，１７−ジオン ２５０．００ｍｇ エピクロン ２００ ５０．００ｍｇ カーボワックス ４０００ ７５．００ｍｇ チオメルサル ０．０５ｍｇ アスコルビルパルミテート ０．００５ｍｇ 上記の量を用いて、実施例１に記載された方法により製
造した。 再調製溶媒の組成： 注射用水 ２ｍｌ
造した。 再調製溶媒の組成： 注射用水 ２ｍｌ
【００２２】実施例３． 乾燥バイアル製剤の組成 微粒子化４−ヒドロキシ−４− アンドロステン−３，１７−ジオン ５００ｍｇ エピクロン １７０ ５０ｍｇ ポリグリコール３０００ １００ｍｇ チオメルサル ０．０５ｍｇ トコフェロール ０．０６ｍｇ 上記の量を用いて、実施例１に記載された方法により製
造した。 再調製溶媒の組成： 食塩水 ２２．５ｍｌ 注射用水 ２．５ｍｌ まで
造した。 再調製溶媒の組成： 食塩水 ２２．５ｍｌ 注射用水 ２．５ｍｌ まで
【００２３】実施例４． 乾燥バイアル製剤の組成 微粒子化４−ヒドロキシ−４− アンドロステン−３，１７−ジオン １０００ｍｇ エピクロン １７０ ５０ｍｇ エピクロン ２００ ５０ｍｇ ポリエチレングリコール ３００ｍｇ チオメルサル ０．０５ｍｇ トコフェロール ０．１２ｍｇ 上記の量を用いて、実施例１に記載された方法により製
造した。 再調製溶媒の組成： グルコース ２５０．０ｍｇ 注射用水 ５ｍｌ まで
造した。 再調製溶媒の組成： グルコース ２５０．０ｍｇ 注射用水 ５ｍｌ まで
【００２４】実施例５． 微結晶の調製 ４−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオ
ンをアセトン７．５ｍｌに溶解した。この溶液を超音波
粉砕装置中で水７５ｍｌと混合した。沈殿した４−ヒド
ロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの微結
晶を濾過により捕集し、水１０ｍｌづつで２回洗浄し
た。洗浄した微結晶を１００ミリバール以上の圧力下に
４０℃で乾燥した。
ンをアセトン７．５ｍｌに溶解した。この溶液を超音波
粉砕装置中で水７５ｍｌと混合した。沈殿した４−ヒド
ロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの微結
晶を濾過により捕集し、水１０ｍｌづつで２回洗浄し
た。洗浄した微結晶を１００ミリバール以上の圧力下に
４０℃で乾燥した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｈ // Ｃ０７Ｊ 1/00 9051−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭53−128400（ＪＰ，Ａ) 米国特許4235893（ＵＳ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】 ４−ヒドロキシ−または４−アシルオキ
シ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンを、超音波
粉砕装置中で沈殿させて微粒子化することにより得られ
た粒度２〜２０μm を有する微粒子化４−ヒドロキシ−
または４−アシルオキシ−４−アンドロステン−３，１
７−ジオン。 - 【請求項２】 ４−ヒドロキシ−または４−アシルオキ
シ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンをアセトン
に溶解し、この溶液を超音波粉砕装置中で水と混合し、
沈殿させて微粒子化した請求項１記載の微粒子化４−ヒ
ドロキシ−または４−アシルオキシ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオン。 - 【請求項３】 微粒子化物が、粒度３〜６μm を有する
請求項１記載の微粒子化４−ヒドロキシ−または４−ア
シルオキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン。 - 【請求項４】 ４−ヒドロキシ−または４−アシルオキ
シ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンを、超音波
粉砕装置中で沈殿させて粒度２〜２０μm に微粒子化し
た微粒子化４−ヒドロキシ−または４−アシルオキシ−
４−アンドロステン−３，１７−ジオンを含む固形薬剤
組成物。 - 【請求項５】 ４−ヒドロキシ−または４−アシルオキ
シ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンを、超音波
粉砕装置中で沈殿させて粒度２〜２０μm に微粒子化
し、これを凍結乾燥した請求項４記載の微粒子化４−ヒ
ドロキシ−または４−アシルオキシ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオンを含む固形薬剤組成物。
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