PL151448B1 - Sposób wytwarzania suchych substancji do sporządzania trwałych zawiesin - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 448

POLSKA

SŁUtBPW-T

Patent dodatkowy do patentu nr-Zgłoszono: 86 0423 (P. 259121)

Pierwszeństwo--Int. Cl.⁵ A61K 9/10 A61K 31/565

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 88 06 09

Opis patentowy opublikowano: 1991 01 31

Twórca wynalazku —

Uprawniony z patentu: Ciba—Geigy AG,

Bazylea (Szwajcaria)

Sposób wytwarzania suchych substancji do sporządzania trwałych zawiesin

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania suchych substancji do sporządzania trwałych zawiesin zawierających 4-hydroksy- lub 4-acyloksy-androsteno-4-diony-3,17 jako substancję czynną.

Wodne zawiesiny, zwłaszcza zawiesiny ze związkami stereoidowymi do wstrzykiwań, zawierają zwykle według H. Sucker'a, P. Fuschs'a i P. Seiser'a, Pharmazeutische Technologie (1978), wyd. Verlag G. Thieme Stuttgart, strona 616, jako pomocniczy środek suspendujący np. zwilżacz w niskim stężeniu, takim jak 0,1-0,5 mg/ml soli lub estru kwasu polisorbowego lub 0,15mg/ml sulfobursztynianu dwuoktylowosodowego, koloid ochronny, taki jak sól sodowa karboksymetylocelulozy lub metyloceluloza, i środek peptyzujący, taki jak bufor fosforanowy. Jak wiadomo, te substancje pomocnicze muszą być jednak dozowane w bardzo wąskim zakresie, aby zawiesina pozostała trwała. Jeśli skład nie będzie optymalny, to powstaje niebezpieczeństwo, że albo wystąpi wzrost kryształów zawieszonej substancji czynnej, albo zawieszona substancja czynna przedwcześnie osadzi się, i już po chwili nie będzie można drogą wstrząsania sporządzić jednorodnej zawiesiny, i nie będzie już spełniać wymagań zestawionych w Remington, Pharmaceutical Sciences (1980), (A. Osol.), strona 1457. Powstaje zatem poważne zapotrzebowanie na opracowanie sposobu sporządzania trwałych zawiesin wodnych, nie wykazujących poprzednio omówionych niedogodności. Poza tym w medycynie istnieje zapotrzebowanie na opracowanie sposobu sporządzania zawiesin stosowanych jako kropelkowe postacie użytkowe, gdyż w wielu przypadkach można pacjentów łatwiej nakłonić do przyjmowania kropelek niż do przyjmowania kapsułek lub tabletek. W szczególności zaś pacjentom w każdym stanie można wprowadzać pozajelitowo zawiesiny dające się wstrzykiwać.

Nieoczekiwanie udało się na drodze liofilizacji otrzymać suche substancje, odpowiednie do sporządzania trwałych zawisin, a z nich sporządzić trwałe zawiesiny, zwłaszcza zawiesiny do wstrzykiwań, zawierające 4-hydroksy- lub 4-acyloksy-androsteno-4-diony-3,17 jako substancję czynną. Sposób wytwarzania tych substancji suchych polega według wynalazku na tym, że

4-hydroksy- lub 4-acyloksy-androsteno-4-diony-3,17 w obecności mieszaniny, składające się z co najmniej jednego fosfolipidu i co najmniej jednego glikolu polietylenowego w stosunku od 1:1

151 448 do 1:10 jako środka zwilżającego i zwiększającego lepkość ośrodka zawiesinowego, przeprowadza się w stan zawiesiny w wodnym ośrodku zawiesinowym i otrzymaną zawiesinę poddaje się liofilizacji.

Można było nieoczekiwanie stwierdzić, że stosunek fosfolipid/glikol polietylenowy w mieszaninie ma ważne znaczenie dla otrzymania suchych substancji do sporządzania trwałych zawiesin dających się liofilizować.

W mieszaninie fosfolipidów i glikolu polietylenowego stosunek składników korzystnie odpowiada zakresowi od 1:1 do 1:5, a szczególnie korzystnie zakresowi od 1:1 do 1:3.

Jako fosfolipidy, w sposobie według wynalazku stosowane w mieszaninie z glikolem polietylenowym, wchodzą w rachubę mieszaniny fosfatydylocholiny, fosfatydyloetanoloaminy, N-acylofosfatydyloetanoloaminy lub fosfotydyloinozytolu, zwłaszcza zaś fosfolipidy o zawartości 30-98% fosfotydylocholiny. Stosowane mogą być na przykład następujące produkty handlowe:

Zawartość fosfatydylocholiny około 45%

80-85%

90-98%

Nazwa handlowa

Epikuron 145 Lipoid S45 Epikuron 170 Lipoid E80 Epikuron 200 Lipoid SI00

Jako odpowiednie okazały się przede wszystkim mieszaniny różnych fosfolipidów.

Istotny aspekt wynalazku tkwi w doborze glikolu polietylenowego, ponieważ stwierdzono, że zamierzone stabilizowanie zawiesiny osiąga się dopiero wtedy, gdy stosuje się glikol polietylenowy o możliwie wysokiej masie cząsteczkowej. Szczególnie łatwo powtarzalne wyniki osiąga się wówczas, gdy stosuje się wyłącznie stałe glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej 100-6000. Dla sporządzenia zawiesin, zawierających zwłaszcza 4-hydroksy-androsteno-4-dion-3,17, stosuje się korzystnie glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej 3000-4000. Stosowanie tych stałych glikoli polietylenowych daje w efekcie łatwe zwiększenie lepkości ośrodka zawiesinowego, co polepsza zdolność substancji czynnej do przeprowadzania w stan zawiesiny, a poza tym te glikole polietylenowe podczas kolejno następujących liofilizacji (odparowanie ze stanu zamrożenia) służą jako substancje szkieletotwórcze. Stałe glikole polietylenowe o podanej masie cząsteczkowej są dostępne w handlu pod różnymi nazwami, np. pod nazwą Polyglikol lub Carbowax 1000, 1500, 3000, 4000 lub 6000.

Dla fachowca nie było możliwe do przewidzenia, że obok podanego zakresu stosunku fosfolipid/glikol polietylenowy w mieszaninie będzie miała wielki wpływ na fizyczną trwałość zawiesiny średnia masa cząsteczkowa glikolu polietylenowego.

Jak już wspomniano, za pomocą mieszaniny obu substancji pomocniczych powstaje ośrodek zawiesinowy o łatwo zwiększonej lepkości, w którym substancja czynna o różnej strukturze kryształów i stężeniu jest jednorodnie rozpuszczona. Szczególną zaletą tego ośrodka zawiesinowego jest to, że otrzymaną zawiesiny można liofilizować, dzięki czemu ewentualnie jeszcze występujące, problemy trwałościowe, można sprowadzić do minimum. Liofilizację tę wykonuje się np. w ten sposób, że określoną ilością sporządzonej zawiesiny zazwyczaj napełnia się odpowiedni pojemnik, taki jak ampułki, np. szklane ampułki przekłuwalne (fiolki), i napełnione ampułki przekłuwalne następnie wymraża się w temperaturze około — 40°C, po czym liofilizuje pod ciśnieniem 0,2-0,6 hPa w temperaturze końcowej około 25-35°C.

Z tak powstałej substancji suchej przykładowo przed wstrzykiwaniem odtwarza się zawiesinę w roztworach fizjologicznych, takich jak roztwory fizjologiczne soli kuchennej lub też roztwory fizjologiczne cukru, takie jak roztwór glukozy, albo w wodzie destylowanej. Przez krótkie wstrząsanie powstaje znowu jednorodna zawiesina, która dzięki zawartemu fosfolipidowi nie przyczepia się do ścian pojemnika i może być łatwo i całkowicie pobrana za pomocą strzykawki.

Nieoczekiwanie po raz pierwszy udało się drogą liofilizacji otrzymać suche substancje i z nich odtwarzać zawiesiny, zawierające 4-hydroksy- lub 4-acyloksy-androsteno-4-diony-3,17, przy czym zawiesiny te są trwałe i również nadają się do wstrzykiwań.

151 448 3

Nowe, trwałe zawiesiny do wstrzykiwań nadają się do stosowania jako zastrzykowe postacie użytkowe. Tym samym trwałe zawiesiny, zwłaszcza zawiesiny do wstrzykiwań, zawierające

4-hydroksy- lub 4-acylokdsy-androsteno-4-diony-3,17, korzystnie jednak 4-hydroksyandrosteno4-diony-3,17 mogą być stosowane jako preparaty dozowane.

Zawiesiny, dające się stosować jako doustne lub wstrzykiwalne postacie użytkowe, można w zależności od potrzeb aplikować znanymi sposobami w przypadku podawania doustnego lub pozajelitowego wraz z rozpowszechnionymi w farmacji galenowej dodatkami, substancjami nośnikowymi i/lub substancjami polepszającymi smak i/lub środkami konserwującymi i/lub przeciwutleniaczamL

W celu wytworzenia suchych substancji i z nich odtworzonych zawiesin, odpowiednich jako doustne i wstrzykiwalne postaci użytkowe, można stosować 10-1000 mg, korzystnie 50-250 mg, substancji czynnej o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acylową o 2-12 atomach węgla.

Jako grupy acylowe wchodzą w rachubę rozpowszechnione w chemii steroidów grupy acylowe, zwłaszcza zaś grupa acetylowa, heksanokarbonylowa lub benzoilowa.

Substancję czynną o wzorze przedstawionym na rysunku stosuje się korzystnie w postaci mikronizowanej.

Jeśli substancję czynną stosuje się w postaci mikronizowanej, to jej cząstki wykazują uziarnienie 3-6μτη. Mikronizowanie substancji czynnej zachodzi za pomocą dezyntegratora ultradźwiękowego (np. o nazwie Branson Sonifier) znanym sposobem [J.Pharm. SCi. 53/9/ 1040-45/1969/].

Związki o wzorze przedstawionym na rysunku są już znane. Opisuje się je jako powstrzymujące aromatazy substancje, które hamują przekształcenie androsteno-4-dionu-3,17 w estrogeny w mikrosomach łożyska ludzkiego [Endrocrinology 100/1977/1684-1695 i opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 235 893]. Związki te mogą tłumić rozwój u szczurów zależnego od estrogenów guza sutka.

Nadto w ogłoszeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec nr 3 339 295 omawia się zastosowanie związków o wzorze przedstawionym na rysunku do zapobiegania i leczenia przerostu gruczołu krokowego.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Skład suchej ampułki przekłuwalnej (suchej fiolki):

mikronizowany 4-hydroksyandrosteno-4-dion-3,17 250 mg

Epikuron 170 5 mg

Epikuron 200 45 mg

Carbowax 4000 150 mg

Thiomersal 0,05 mg

Wytwarzanie zachodzi wobec przepuszczania azotu i w warunkach przeciwbakteryjnych. Do 6,407 g przesączonego i wyjałowionego środka zawiesinowego (17,0 mg Epikuron'u 170, 152,5 mg Epikuron'u 200, 508,5 mg glikolu polietylenowego 4000 (mieszając wprowadza się 847,5 mg mikronzowanego, wyjałowionego 4-hydroksyandrosteno-4-dionu-3,17 i przeprowadza w stan zawiesiny. Do zawiesiny podaje się domieszkę 2,746 g sterylnie przesączonego roztworu ThiomersaEu (0,170 mg Thiomersal). Odczyn zawiesiny z dodatkiem około 1 kropli sterylnie przesączonego 0,1 n ługu sodowego dopdrowadza się do wartości pH = 5,0-6,0. Przez nadźwiękowianie dezyntegratorem ultradźwiękowym ujednorodnia się (dezaglomeruje się) zawiesinę. Zawiesinę tą napełnia się w ilości 2,95 g ampułki przekłuwalne o pojemności 6 ml. Napełnione zawiesiną ampułki przekłuwalne zamraża się w aparaturze liofilizacyjnej w temperaturze —40°C, po czym liofilizuje się pod ciśnieniem 0,4 hPa w temperaturze końcowej +35°C.

Skład środka odtwarzającego zawiesinę: chlorek sodowy 18 mg woda uzupełniająca do 2 ml

W celu sporządzenia zawiesiny gotowej do użytku wprowadza się do ampułki suchą substancję za pomocą strzykawki 2 ml 0,9% roztworu chlorku sodowego. Po krótkotrwałym przechyleniu powstaje ponownie jednorodna zawiesina, zawierająca 250 mg 4-hydroksyandrosteno-4dionu-3,17.

151 448

Przykład II. Skład suchej ampułki przekłuwalnej (suchej fiolki):

mikronizowany 4-hydroksyandrosteno-4-dion-3,17 250,00 mg

Epikudron 200 50,00 mg

Carbowax 4000 75,00 mg

Thiomersal 0,05 mg palmitynian askorbylowy 0,0005 mg

Odpowiednio stosując podane ilości postępuje się analogicznie do przykładu I. Skład środka odtwarzającego zawiesinę:

woda do wstrzykiwań 2 ml

Przykład III. Skład suchej ampułki przekłuwalnej:

mikronizowany 4-hydroksyandrosteno-4-dion-3,17 500 mg

Epikuron 170 50 mg

Polyglykol 3000 100 mg

Thiomersal 0,05 mg tokoferol 0,06 mg

Odpowiednio stosując podane ilości postępuje się analogicznie do przykładu I. Skład środka odtwarzającego zawiesinę:

chlorek sodowy 22,5 mg woda do wstrzykiwań 2,5 ml

Przykład IV. Skład suchej ampułki przekłuwalnej (suchej fiolki):

Mikronizowany 4-hydroksyandrosteno-4-dion-3,17 1000 mg

Epikuron 170 50 mg

Epikuron 200 50 mg glikol polietylenowy 300 mg

Thiomersal 0,05 mg tokoferol 0,12 mg

Odpowiednio stosując podane ilości postępuje się analogicznie do przykładu I. Skład środka odtwarzającego zawiesinę:

glukoza 250,0 mg woda do wstrzykiwań uzupełniająca do 5 ml

Przykład V. Wytwarzanie mikrokryształów

250 mg 4-hydroksyandrosteno-4-dionu-3,17 rozpuszcza się w 7,5 ml acetonu. Roztwór ten miesza się w dezyntegratorze ultradźwiękowym z 75 ml wody. Wytrącone mikrokryształy substancji czynnej, czyli 4-hydroksyandrosteno-4-dionu-3,17, zbiera się na sączku drogą sączenia i dwukrotnie przemywa porcjami po 10 ml wody. Przemyte mikrokryształy suszy się w temperaturze 40°C pod ciśnieniem mniejszym niż 100 hPa.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania suchych substancji do sporządzania trwałych zawiesin zawierających 4-hydroksy- lub 4-acyloksy-androsteno-4-diony-3,17, znamienny tym, że 4-hydroksy- lub 4acyloksy-androsteno-4-diony-3,17 w obecności mieszaniny, składającej się z co najmniej jednego fosfolipidu i co najmniej jednego glikolu polietylenowego w stosunku od 1:1 do 1:10, jako środka zwilżającego i zwiększającego lepkość ośrodka zawiesinowego, przeprowadza się w stan zawiesiny w wodnym ośrodku zawiesinowym i otrzymaną zawiesinę poddaje się liofilizacji.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę, składającą się z co najmniej jednego fosfolipidu i co najmniej jednego glikolu polietylenowego w stosunku od 1:1 do 1 : 5, jako środek zwilżający i zwiększający lepkość ośrodka zawiesinowego.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę, składającą się z co najmniej jednego fosfolipidu i co najmniej jednego glikolu polietylenowego w stosunku od 1:1 do 1: 3, jako środek zwilżający i zwiększający lepkość ośrodka zawiesinowego.

   151 448
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako glikol polietylenowy stosuje się stały glikol polietylenowy. .
5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako glikol polietylenowy stosuje się stały glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej 1000-6000.
6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako glikol polietylenowy stosuje się stały glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej 3000-4000.
7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się 4-hydroksy- lub 4-acyloksyandrosteno-4-diony-3,17 w stanie mikronizowanym.

   II

   OR