PT86436B

PT86436B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de calcitonina humana

Info

Publication number: PT86436B
Application number: PT86436A
Authority: PT
Inventors: Leo Geller; Peter Glanzmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-12-23
Filing date: 1987-12-22
Publication date: 1990-11-20
Also published as: GR3004585T3; DK676987D0; DK166714B1; ZA879593B; PH24802A; EP0277462A1; PT86436A; AU608268B2; DK676987A; NZ223005A; EP0277462B1; ES2032303T3; IL84861A; ATE75404T1; MY102411A; JPS63166832A; AU8295587A; CA1322330C; DE3778682D1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE CALCITONINA HUMANA

a) uma quantidade efectiva terapêuticamente de calcitonina humana ou de um seu derivado

b) um polimero de tumefação de aumento de viscosidade, e

c) um veículo aquoso líquido contendo componentes isotónicos facultativos e/ou excipientes adicionais.

I

O presente invento diz respeito a composições farmacêuticas na forma de soluções aquosas para administração de calcitonina humana, à preparação das ditas composições farmacêuticas, e ao seu uso.

Calcitonina pertence ao grupo das hormonas paratiróides biologicamente activas e as suas estruturas são cadeias polipeptidicas longas de actividade variada. Certas calcitoninas, p.e. calcitonina humana, de salmão e de enguia podem ser preparadas sintéticamente, são comercialmente disponíveis, e são largamente usadas para o tratamento de diversas doenças, por exemplo doença de Paget, hipercalcemia ou osteoporose.

Formas de doseamento para administração entérica de calcitoninas, assim como outros polipeptídos tal como insulina, põem problemas. Por exemplo, calcitoninas são rápidamente degradadas e são absorvidas apenas lentamente pelos fluidos do corpo. Por esta razão apenas a forma de dosagem para administração parenteral são usadas para tais drogas. Estas formas de dosagem também têm os seus aspectos problemáticos, especialmente quando administrados intramuscularmente ou intravenosamente, pois a sua conveniência para terapêutica própria é apenas limitada e pode ser dolorosa. Consequentemente há uma necessidade para formas de dosagem mais convenientes que fornece o doente com uma forma fácilmente manuseável para terapêutica própria com uma bio-disponibilidade da droga que permite terapia efectiva.

Preparações nasais, p. ex. gotas e sprays, para administração de calcitonina são divulgadas no German Offenlegungsschrift 3.335.086. As desvantagens das gotas e sprays para administração nasal é, contudo, que estes fluidos saem das cavidades nasais demasiado rápidamente.

Na descrição da patente US 4.294.829 é feita a proposta para administrar calcitonina no nariz na forma de uma composição pulverulenta que contém metil celulose, em vez de usar gotas ou sprays. Contudo, a administra ção de pós no nariz é normalmente inconveniente por causa da irritação causada pelas membranas mucosas secas. Além disso, as doses não podem ser bem controladas quando se administra pós na cavidade nasal, por exemplo com um aplicador de spray.

A publicação da patente Japonesa publi· cada Sho-61-126014 divulga soluções aquosas viscosas de calcitonina, p. ex. calcitonina de salmão, que contém hidro xipropil celulose como polimero de tumefacção. Quando se usa calcitonina humana, as soluções obtidas por adição de calcitonina a uma solução de hidroxipropil celulose não são satisfatórias. Na Helvetica Chimica Acta, Vol. 53, Fase 8 (1980), No. 225, pp. 2135-2150, especialmente pp. 2141-2142, P. Sieber e col. descreve a formação de associações em particular fibrilas, de calcitonina humana em soluções aquosas. Tais associações diminuem a capacidade de absorção de calcitonina humana.

Surpreendentemente, descobriu-se que a formação de fibrilas pode ser evitada por liofilização da calcitonina humana e dissolvendo a droga liofilizada em solução aquosa, e que é possível preparar uma composição farmacêutica na forma de uma solução aquosa para administração nasal de calcitonina em quantidades protamente doseáveis . As ditas composições farmacêuticas compreendem:

a) uma quantidade efectiva terapeuticamente de calcitonina humana liofilizada ou um seu derivado,

b) um polimero de tumefacção de aumento de viscosidade, e

c) um veículo líquido aquoso que contém componentes isotónicos facultativos e/ou excipientes adicionais.

Os termos gerais empregues em toda esta descrição têm os seguintes significados preferidos:

termo inferior usado para qualificar radicais orgânicos ou grupos, p. ex. alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, e similar, indica que tais radicais orgânicos ou grupos, a não ser gue definidos de outro modo, contém até 7, de preferência até 4, átomos de carbono inclusivé.

termo calcitonina humana é usado num sentido amplo no contexto desta descrição e deseja-se que compreenda não apenas calcitonina humana natural como descrita na Helv. Chim. Acta, Vol 53, loc. cit., que também pode ser obtida sintéticamente, mas também derivados farmacêuticamente aceitáveis e daí os seus análogos, p. ex., aqueles em que um ou mais dos grupos amino ácido ocorrendo nos compostos naturais são substituídos ou o grupo N- ou C-terminal tenha sido estruturalmente modificado.

A calcitonina humana pode existir na forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável. Tais sais são conhecidos e a sua actividade e compatibilidade são comparáveis às das suas formas livres. Os sais de adição de ácidos tipicos apropriados são hidrocloretos ou acetatos.

Os polímeros de tumefacção de aumento de viscosidade exemplares são hidrofilicos, derivados de celulose parcialmente eterifiçados assim como poliacrilatos, hidrofilicos, polimetilacrilatos, polietileno glicois ou i álcoois polivinilicos ou misturas destes polímeros.

Hidrofilicos, derivados de celulose parcialmente eterificados são p. ex., éteres de celulose alquilo inferior tendo uma média de grau de substituição molar i (MS) maior gue 1 e menor gue 3 e uma média de grau de poli-6-

merização de cerca de 100-5000.

O grau de substituição denota o número de grupos hidroxi substituídos por grupos alcoxi por unidade glicol. A média do grau de substituição molar (SM) é um valor médio e indica o número de grupos alcoxi inferior por unidade glicol no polimero.

A média do grau de polimerização (GP) é também um valor médio e indica a média do número de unidade glicol no polimero de celulose.

Os exemplos tipicos de éteres de celulose alquilo inferior são derivados de celulose que são substituídos no grupo hidroximetilo (grupo hidroxi primário) de unidade de glicose formando as cadeias de celulose, e opcionalmente no segundo e terceiro grupo hidroxi secundário, por grupos C^-C^ alquilo, de preferência metilo ou etilo, ou por grupos C^-C^alquilo substituído, p. ex., 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-n-propilo, carboximetilo ou 2-carboxietilo.

Os éteres de celulose alquilo inferior apropriados são de preferência derivados de celulose que são substituídos no grupo hidroximetilo (grupo hidroxi primário) da unidade de glicose pelos grupos citados C^-C^alquilo ou por grupos substituídos C^-C^alquilo, e no segundo e, opcionalmente no terceiro grupo hidroxilo secundário por grupos metilo ou etilo.

Os éteres de celulose alquilo inferior particularmente apropriados são metil celulose, etil celulose, hidroxietilo metil celulose, hidroxipropilo metil celulose, hidroxietilo etil celulose, hidroxietilo celulose, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose (na forma de sal, p. ex., como sal de sódio), ou carboximetil metil celulose (também na forma de sal, p.ex., como sal de sódio).

Os éteres de celulose alquilo inferior

preferidos são: metil	celulose
(GP:	c.	200-1000, SM:	c.	1,4-2,0), hidroxietil celulose
(GP:	c.	120-1200, SM:	c.	1,2-2,5), hidroxipropil celulose
(GP:	c.	200-3000, SM:	c.	1,0-3,0) e hidroxipropil metilcelulose
(GP:	c.	200-1000, SM:	c.	1,4-2,0) .

Os poliacrilatos hidrofilicos que podem ser usados como polímeros de tumefacção de aumento de viscosidade tem um peso molecular médio de c. 8,6x10 a Ι,ΟχΙΟ⁶. As cadeias de ácido poliacrilico podem transportar I cadeias laterais pequenas, em que as formas comerciais individuais diferem também por terem pesos moleculares diferentes. É preferível usar derivados de ácido poliacrilico que são neutralizados, p. ex., com solução de hidróxido de sódio aquosa diluida, e que são vendidas sob a marca de fá- (d) brica registada Carbopol^ (Goodrich), p. ex., Carbopol 934 P ou Carbopol 940.

Polimetacrilatos apropriados são também tumefactantes e têm um peso molecular médio superior g a 1,0x10 . As formas comerciais apropriadas preferidas são polimeros de ácido metacrilico e metacrilatos de tipo

R | Eudragit , p. ex., Eudragit L ou Eudragit S (Rõhm GmbH).

Os polietileno glicois apropriados têm um peso molecular médio de c. 400 a 600. As formas comerciais tendo qualidades farmacêuticas são preferidas, p. ex.

| polietileno glicol tal como Lutrol® (BASF), Polidiol®, Poliwache®(Huls) , Poliglicol®, Lanogen® (Hoechst), Carbowa^

Zh βλ (Union Carbide), Plurocol^ (Wyandotte) ou Tetronic^ (Kuhlmann).

Os álcoois polivinilos apropriados têm um peso molecular médio de c. 28.000 a 40.000 e as propriedades e qualidades descritas no Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (Hager's Handbook de Pharmaceutical Prac-8-

tice), Springer Verlag, Vol. Vila, pp. 833-834, referido a seguir como Hager.

veiculo liquido aquoso tem um valor de pH abaixo de 6, o qual é atingido após a quantidade definida de calcitonina liofilizada estar dissolvida na quantidade de liquido requerido. De acordo com a natureza e preparação da droga activa empregue, o pH deve estar no intervalo de 3 a 6 após a droga activa estar dissolvida no veículo aquoso.

veículo liquido aquoso de preferência contém componentes isotónicos, p. ex. componentes iónicos isotónicos tal como cloreto de sódio, ou componentes não iónicos isotónicos tal como sorbitol, manitol ou glicose (estruturadores), e na concentração usual empregue para preparar soluções isotonicas e prescritas no Hager, Vol. Vila, pp. 225-239.

É preferível usar solução de cloreto de sódio isotónica livre de cálcio ou solução de sorbitol como veículo aquoso.

O veículo aquoso pode também conter outros excipientes farmacêuticamente aceitáveis, p. ex. preservativos como cloreto de benzalcónio, surfactantes para melhorar as propriedades de fluxo, de preferência surfactantes não-iónicos seleccionados do grupo de éteres de polioxialquileno de álcoois superiores, p. ex. de fórmula

RO-/-(CH₂)_n-O-^_xH em que RO é o radical hidrofóbico de um álcool superior, p. ex. álcool laurilo ou cetilo, de um alquilo fenol, ou de um esterol, p. ex. lanosterol, dihidrocolesterol ou colesterol, assim como misturas de um ou mais destes éteres. Os éteres de polioxialquileno preferidos são éteres polioxieti leno e polioxipropileno tendo grupos hidrofóbicos (i. e. em que n na fórmula acima é 2 ou 3), com maior preferência éter laurilo, éter cetilo, e éter polioxietileno colesterol e éter polioxipropileno colesterol, assim como misturas de dois ou mais de tais éteres.

Os grupos hidroxilo no radical terminal destes ésteres acima mencionados podem ser parcialmente ou completamente acilados, p. ex., com radicais acilo dos ácidos carboxílicos alifáticos tais como ácido acético.

Os poliéteres preferidostem uma relação hidrofilica-lipofilica (valor HLB) de c. 10 a 20, em particular de c. 12 a 16.

Os poliéteres particularmente apropriados tem um valor médio das unidades recorrentes numa das partes no polioxialquileno (segmento entre parêntesis da fórmula acima) de 4 a 75, de preferência de 8 a 30 e, mais preferentemente, de 16 a 26. Os poliéteres podem ser obtidos por métodos conhecidos. Uma grande selecção de tais pro dutos é comercialmente usada e vendida p. ex. por Amerchol sob a marca de fábrica registada Solulan^, por Kao Soap, z

ICI e Atlas sob as marcas de fábrica registada Emalex , (r) (íO

Brij^ e Laureth , e por Croda sob a marca registada Cetomacrogel®.

Além disso os surfactantes particularmente apropriados são surfactantes não iónicos do tipo ester álcool do ácido gordo polihidroxi tal como monolaurato sorbitan, monooleato, monoestearato, monopalmitato, triestearato sorbitan ou trioleato, adutores de polioxietileno e ésteres álcool do ácido gordo tal como monolaurato sorbitan polioxietileno, monooleato, monoestearato, monopalmitato, triestearato ou trioleato, ésteres do ácido gordo polietileno glicol tal como estearato polioxietileno, estearato polietileno glicol 400, estearato polietileno glicol 2000,

-ιο-

em particular os polímeros em bloco óxido etileno/óxido propileno do tipo Pluronic^^(Wyandotte).

veículo aquoso líquido pode ainda conter outros excipientes farmacêuticamente aceitáveis, p. ex. óleos essênciais para melhorar o aroma, p. ex. mentol, parafina ou glicerol para melhorar as propriedades de fluxo, açúcar e/ou adoçantes para melhorar o sabor e o seme lhante .

A aplicação nasal das composições farmacêuticas permite uma confortável e simples administração própria de calcitonina humana pelo doente, para que a administração parenteral convencional pelo médico assistente possa ser dispensada.

As composições farmacêuticas têm boa compatibilidade e longa duração de acção no local de administração da droga activa. A alta viscosidade da solução aquosa resulta num tempo de retenção prolongado nas membranas mucosas e assim como especialmente uma boa absorção da droga.

A solução aquosa para aplicação nasal baixa o cálcio do plasma e o nível de fosfato do plasma do sangue dos animais de sangue quente (homem e animais) e pode ainda ser usado para tratar hipercalcémia e/ou doenças dos ossos como a doença de Paget ou osteoporose.

A dose de calcitonina humana a ser administrada e a concentração da droga na composição farmacêutica depende da doença a ser tratada e na condição do doente .

A absorção de calcitonina humana ( a qual pode ser determinada como concentração no plasma do sangue) é surpreendentemente alta após administração nasal.

Pode mesmo atingir valores maiores que aqueles determinados após injecção intramuscular. A dose administrada pode ser um múltiplo das doses conhecidas convencionalmente usadas para administração intramuscular.

Até agora, as doses individuais de c. 5 mg da droga activa têm sido administradas cerca de uma vez diáriamente a três vezes semanalmente quando se injecta calcitonina humana subcutâneamente ou intramuscularmente. A administração nasal de acordo com a prática do invento requer, para além do período de tratamento, doses de c. 1,0 a 10,0 mg com a frequência de cerca de uma vez diáriamente a três vezes semanalmente. As doses acima podem ser administradas numa única aplicação, i. e. durante o tratamento doses individuais de 1,0 a 10,0 mg de calcitonina são administradas no nariz. Alternativamente, estas quantidades também podem ser administradas em doses divididas duas ou quatro vezes diáriamente. O volume total da composição para administração nasal é de preferência c. 0,1 a 0,5 ml.

presente invento de preferência diz respeito a uma composição farmacêutica na forma de uma solução aquosa para administração nasal de calcitonina humana sintética, cuja solução tem uma extensão de viscosidade de cerca de 20-300 mPa's (a 25°C). A dita composição farmacêutica compreende de preferência:

a) uma quantidade terapêuticamente efectiva de calcitonina humana sintética.

b) c. 0,2 a 3,0% por peso de metil celulose ou hidroxipropil metil celulose (DP: c. 200-1000, MS: c. 1,4-2,0), e

c) um veículo aquoso liquido contendo componentes isotónicos.

O presente invento diz respeito com

maior preferência a uma composição farmacêutica na forma de uma solução aquosa para administração nasal de calcitonina humana sintética, cuja solução tem uma viscosidade no intervalo de cerca de 20-100 mPa's (a 25°C). A dita composição farmacêutica de preferência compreende:

a) uma quantidade efectiva terapêuticamente de calcitonina humana sintética,

b) c. 0,5 a 1,0% por peso de metil celulose ou hidroxi propil metil celulose (DP: c. 200-1000, MS: c. 1,4-2,0), e

c) um veículo aquoso liquido contendo componentes isotónicos .

O presente invento também diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica na forma de uma solução aquosa contendo calcitonina, que compreende a mistura de

a) uma quantidade efectiva terapêuticamente de calcitonina humana liofilizada ou um seu derivado,

b) um polimero de tumefacção de aumento de viscosidade, e

c) um veículo aquoso liquido que contém componentes isotónicos facultativos e/ou excipientes adicionais.

Uma personificação preferida do processo compreende a preparação de calcitonina humana liofilizada por p. ex. dissolvendo a calcitonina com a quantidade requerida do componente isotónico não iónico (estruturador), p. ex. manitol, em água destilada, ajustando o pH da solução a c. 4-6 com uma solução aquosa de hidroxido de sódio diluida, filtrando a solução sob condições estéreis e subsequentemente liofilizando a solução estéril. A calcitonina liofilizada adiciona-se a uma solução (mucilagem) contendo

o polímero de tumefacção, p. ex., hidroxipropil metil celulose ou metil celulose, e adicionando além disso componentes isotónicos facultativos tais como sorbitol e preservativos tal como cloreto de benzalcónio, e dissolvendo-os. 0 doente pode então aplicar esta solução viscosa no nariz usando um aplicador de gotas.

As composições farmacêuticas do invento são de preferência isotónicas e a pressão osmótica pode variar de 260 a 380 mOsm/kg.

O âmbito de viscosidade desejado pode ser ajustado por adição de quantidades apropriadas do componente b). Se a viscosidade é demasiado baixa, o fluído flui para fora da cavidade nasal demasiado rápidamente. Se a viscosidade é demasiado alta, o fluido torna-se pegajoso e dificil de aplicar. Soluções aquosas contendo c. 0,2-3% de metil celulose ou hidroxipropil metil celulose (DP: c. 200-1000, MS: c. 1,4-2,0) tendo um âmbito de viscosidade particularmente apropriado. As viscosidades apropriadas a 20°C são da ordem de magnitude de c. 5-5000 mPa's (25°C). A referência é feita nesta ligação nas directivas precisas dadas no Hager, Vol. Vil, pp. 115-118, em que se descreve a preparação de soluções aquosas de viscosidade desejada como uma função da concentração do respectivo polímero de tumefacção de aumento de viscosidade. Por adição da droga activa, sais osmóticos, surfactantes e outros adjuvantes, os valores da viscosidade de soluções puras contendo polímeros de tumefacção pode variar. Em geral, as soluções viscosas devem ter propriedades de fluidez adequadas e garantir humedecimento suficiente das membranas mucosas.

É possível administrar composições farmacêuticas que contém calcitonina a) e o polimero de tumefacção b), juntos com excipientes, em solução. Esta forma de doseamento liquido pode ser administrada ao doente por aplicação no nariz do modo convencional, por meio de aplica dor de gotas. 0 doente pode administrar a si próprio a solução na quantidade prescrita. As composições farmacêuticas podem ser preparadas in situ, por exemplo por adição de calcitonina liofilizada, anteriormente a usar, a uma solução préviamente preparada sem droga activa mas contendo o polimero de tumefacção e excipientes p. ex. metil celulose ou hidroxipropil metilcelulose e sorbitol ou cloreto de sódio, e subsequentemente aplicando a mistura no nariz. 0 invento também diz respeito ao uso de composições farmacêuticas para administração nasal de calcitonina humana.

Os exemplos seguintes não limitativos ilustram o campo de uso e eficácia do invento.

Exemplo 1

A) Preparação da droga activa liofilizada

Componentes manitol

CIBACALCI

10,0 mg

10,0 mg mg de CIBACALCIN (calcitonina humana) e 10 mg de manitol são dissolvidos à temperatura ambien te, sob azoto, em 2,0 ml de água destilada. O pH ajusta-se a 4,5 com c. 4 mg de NaOh aquoso 1N. A solução filtra-se sob condições estéreis sobre membrana de filtro (0,2 pm tamanho de poro) e a solução estéril é cheia em frasco de vidro estéril. O frasco é congelado a -40° C e liofilizado num aparelho que seca o gelo.

b) Preparação da solução contendo o polímero de tumefacção

Componentes

Metocel® 90 HG 4000cP 50,0 mg sorbitol

500,0 mg cloreto de benzalconio

1,0 mg água destilada

10,0 ml

Mistura-se hidroxipropil metil celulose (Metocel), sorbitol e cloreto de benzaldeído em água destilada. A mistura deixa-se a inchar por várias horas a 5°C e a solução viscosa é então filtrada através de um filtro Soryner⁰⁷tendo um tamanho de poro de 10 microns. A solução filtrada é cheia em frasco de vidro e esterilizada, p. ex., num autoclave. O pH da solução esterilizada é 6-7.

c) Preparação e aplicação da solução nasal de CIBACALCIN (2,0 mg de cibacalcin liofilizada/0,4 ml de solução do polímero de tumefacção frasco contendo a droga activa liofilizada preparada em a) é dissolvida em 2,0 ml de solução preparada em b). O pH da solução corresponde ao da droga liofilizada. 0,4 ml de solução viscosa de CIBACALCIN é aplicada com um aplicador de gotas ao nariz (ambas as narinas) do doente reclinado.

Exemplo 2

a) De acordo com o Exemplo 1 a), as formulações da droga activa liofilizada preparam-se de 10 mg de Cibacalcin (sem a adição de manitol), 10 mg de Cibacalcin e 30 mg de manitol, e 10 mg de Cibacalcin e 10 mg de manitol e 2 mg de hidroxipropil metilcelulose (Metocel^). 0 pH de cada solução

a ser liofilizada é ajustado a 3,5-6,0 com solução aquosa de hidróxido de sódio diluida.

I l

b) Como descrito no Exemplo 1 b), soluções contendo polimero de tumefacção preparam-se de 20 mg a 100 mg de hidroxipropil metil celulose (Metocel), 500 mg de sorbitol e 1,0 mg J de cloreto de benzalcónio, ou de 20 a 100 mg de hidroxipro- ;

R pil celulose (Klucel ), 500 mg de sorbitol e 1,0 mg de cio- | reto de benzalcónio.

c) De acordo com o processo do Exemplo 1 c), as soluções| preparadas em b) são adicionadas às formulações da droga| liofilizada preparadas em a) e aplicadas no nariz.i

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar: a) uma quantidade efectiva terapêuticamente de calcitonina humana ou um seu derivado, b) um polímero de tumefacção de aumento de viscosidade e c) um veículo aquoso liquido contendo componentes isotónicos facultativos e/ou excipientes adicionais. 2§. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir na referida composição: a) uma quantidade efectiva terapêuticamente de calcitonina humana sintética, b) cerca de 0,8 a 4% por peso de metilcelulose ou hidroxipropil metil celulose (grau de polimerização: cerca de 200-1000; e grau de substituição molar médio : cerca de 1,4 a 2,0) e c) um veículo aquoso liquido contendo componentes isotónicos. 3§. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por se incluir na referida composição:

a) uma quantidade efectiva terapêuticamente de calcitonina humana, k trt

b) cerca de 1,0 a 3,0% por peso de metil celulose ou hidroxipropil metil celulose (grau de polimerização: cerca de 200-1000, grau de substituição molar médio: cerca de 1,4 -

- 2,0), e

c) um veículo aquoso liquido contendo componentes isotónicos.