DK154926B - Fremgangsmaade til fremstilling af en etomidatholdig infusionsvaeske - Google Patents

Description

i

DK 154926 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af etomidatholdig infusionsvæske, som er egnet til intravenøs administrering.

Etomidat, der kemisk betegnes R-(+) ethyl-l-(l-phenylethyl)-lH-5 imidazol-5-carboxylat, er et korttidsvirkende hypnotisk middel hørende til gruppen af alkyl-l-(l-phenylalkyl)-lH-imidazol-5-carboxylater, som er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3.354.173. Mere detaillerede data vedrørende de hypnotiske egenskaber af etomidat findes i Arzneimittel-Forschung (Drug Research), 21, 1234 (1971).

10 I den senere tid er det påvist, at etomidat er værdifuldt som et opretholdelsesanæstetikum, som kan anvendes i stedet for de klassiske inhalationsanæstetika såsom lattergas, "halothan" og lignende.

Rapporter vedrørende denne anvendelighed kan findes i Acta anaesth.belg., 28, 107 (1977) og ibid, 28, 115 (1977). Som følge af 15 etomidats korte virkningstid er det indlysende, at det ved anvendelse som et opretholdelsesanæstetikum må administreres gentagne gange eller kontinuert over et vist tidsrum for at opretholde en effektiv koncentration af lægemidlet i patientens blod. Dette mål kan opnås ved at administrere etomidat i form af en intravenøs infusionsvæske ved en 20 forudbestemt hastighed.

Et af de større problemer, man har mødt under dette udviklingsarbejde, har været at finde et egnet farmaceutisk præparat, som kunne anvendes til ovennævnte formål. Det er indlysende, at et sådant præparat skal være fuldt acceptabelt for den særlige, nemlig intravenøse 25 administreringsvej. Endvidere bør et sådant præparat være stabilt, eller det bør være muligt at fremstille præparatet på en bekvem og hurtig måde ud fra stabile komponenter. Fortrinsvis bør et sådant præparat i det væsentlige bestå af en opløsning af lægemidlet i en normal vandig infusionsvæske såsom saltvand, glucoseopløsning eller en 30 blanding af saltvand og glucoseopløsning.

Ingen af de hidtil kendte præparater opfylder fuldstændigt de ovennævnte kriterier.

Det vides, at etomidat kun er lidt opløseligt i neutralt vandigt medium. Dets opløselighed er langt bedre i surt medium eller i or-35 ganiske opløsningsmidler såsom alkohol og kloroform (se Arzneimittel-Forschung (Drug Research), 21, 1234 (1971). To typer etomidatholdige præparater, som drager fordel af de sidstnævnte egenskaber, har været beskrevet i litteraturen.

DK 154926 B

2

Et første præparat, som er beskrevet i Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 21, 1234 (1971) omfatter en opløsning af etomidat-base i 60% vandig propylenglycol. Dette præparat er selvsagt ikke acceptabelt som sådant til intravenøs infusion som følge af dets meget høje indhold af 5 propylenglycol. Når opløsningen fortyndes med normal infusionsvæske, kan der ske en vis udfældning, som kun elimineres ved kraftig omrøring i temmelig lang tid og under forudsætning af, at slutkoncentrationen af etomidat i opløsningen er under ca. 0,5 mg/ml. Endvidere har det vist sig, at etomidat ved opbevaring i propylenglycol undergår en vis grad af 10 transesterificering.

Et andet præparat, som er blevet beskrevet i Anaesthesiology og Resuscitation, 106, 1, Berlin-Heidelberg-New York (1977) omfatter etomidatsulfat i phosphatpuffer, hvortil der er sat 4,2% glucose. Præparatet er fysiologisk acceptabelt, men ikke særligt stabilt, idet etomi-15 dat hurtigt hydroliseres i surt vandigt medium. En uforberedt fremstilling af dette præparat er ikke særlig let, da det kræver opløsning af en meget lille mængde etomidatsulfat i et meget stort volumen puffer.

Under disse betingelser er det temmelig vanskeligt at sikre, hvorvidt det faste stof allerede er fuldstændigt opløst i mediet. Endvidere har 20 det vist sig vanskeligt at opnå fuldstændigt støvfrit etomidatsulfat, hvilket selvsagt er nødvendigt til denne præparattype. Koncentrerede opløsninger af etomidatsulfat i vandigt medium, som yderligere skal fortyndes med puffer, er ikke praktiske, fordi de af de ovenfor antydede grunde ikke er stabile.

25 Den foreliggende fremgangsmåde tilvejebringer en etomidatholdig infusionsvæske, som er velegnet til intravenøs administrering, som kun indeholder en minimal mængde organiske opløsningsmidler, og som kan fremstilles meget let og hurtigt ved simpel blanding af to stabile og ukomplicerede opløsninger.

30 Ifølge den foreliggende opfindelse er fremgangsmåden til fremstilling af en etomidatholdig infusionsvæske til intravenøs administrering ejendommelig ved, at man fremstiller en opløsning af etomidat-hydrochlorid eller -hydrobromid i et medium, som indeholder mindst 80 vægt% ethanol og herefter blander denne opløsning med en fysiologisk 35 acceptabel infusionsopløsning.

Fysiologisk acceptable infusionsvæsker, som med fordel kan anvendes til det foreliggende formål, er fortrinsvis isotoniske med blod som f.eks. de standardiserede fysiologisk acceptable salt- og glucose-

DK 154926 B

3 opløsninger og blandinger af sådanne salt- og glucoseopløsninger. Selv om hydrobromidsaltet af etomidat er fuldt acceptabelt, foretrækkes det at anvende hydrochloridsaltet. Ud over etomidathydrochlorid eller -hydrobromid kan mediet naturligvis indeholde andre opløsningsmidler 5 og/eller stoffer, som ikke indvirker skadeligt på stabiliteten og effektiviteten af præparatet eller dets evne til at kunne fortyndes med fysiologisk væske.

Selv om tilstedeværelsen af vand forøger hydrolysehastigheden af etomidat i opløsningen og således indvirker negativt på produktets 10 stabilitet, har det vist sig, at mediet kan indeholde indtil ca.

20 vægt%. Lavere koncentrationer af vand i mediet, især under 5 vægt%, foretrækkes imidlertid , og i en særlig foretrukket udførelsesform er vandindholdet i mediet mindre end 0,5 vægt%. I en mest foretrukket udførelsesform består mediet af absolut ethanol.

15 Koncentrationen af etomidat i præparatet til intravenøs (i.v.) administrering kan variere inden for temmelig vide grænser i afhængighed af infusionshastigheden og den dosis, som kræves af de særlige omstændigheder. Koncentrationer, som varierer fra ca. 0,05 til ca. 5 mg etomidat pr. ml beregnet på etomidat-baseindhold, har vist sig at være 20 passende. Koncentrationen af lægemidlet i den ethanoliske opløsning er i almindelighed mindst 10 gange højere end i i.v.-præparatet for at holde koncentrationen af ethanol i i.v.-præparatet under fysiologisk acceptable grænser.

Opfindelsen belyses nærmere i det følgende eksempel.

25

Eksempel A. Fremstilling af ampuller indeholdende en ethanol i sk opløsning af etomidat-hvdrochlorid ved en koncentration på 250 mg etomidatbase 30 pr. 2 ml. (Opløsning Al.

143 g etomidathydrochlorid svarende til 125 g base opløses i absolut ethanol (99,8%) under omrøring. Opløsningen filtreres støvfri over et membranfilter med en porestørrelse på 1,2 μ. Opløsningen steri-35 li seres yderligere ved filtrering over et membranfilter (porestørrelse 0,2 μ) og fyldes på 2 ml ampuller. Sidstnævnte forsegles og autoklaveres ved 120°C i 20 minutter.

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en etomidatholdig infusions-15 væske til intravenøs administrering, KENDETEGNET ved, at man fremstiller en opløsning af etomidathydrochlorid eller -hydrobromid i et medium, som indeholder mindst 80 vægt% ethanol og herefter blander denne opløsning med en fysiologisk acceptabel infusionsopløsning.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at opløsningen 20 indeholder etomidathydrochlorid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at etomidat-hydrochloridet er opløst i absolut ethanol. 25 30 35