CN110522824A - 一种吸入用牡荆油溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用牡荆油溶液制剂及其制备方法。本发明提供一种吸入用牡荆油溶液制剂，包括：牡荆油、助溶剂和溶剂，还提供了一种吸入用牡荆油溶液制剂的制备方法。本发明提供的吸入用牡荆油溶液制剂安全、有效、生物利用度高，不仅使用剂量少、起效快、疗效好，且无其他毒副作用，通过雾化吸入给予患者，直接将药物传递到呼吸道，吸收快，作用迅速；不仅可以避免首过效应和胃肠道降解，且提高了病灶部位药物浓度，减少给药剂量，降低药物在其他组织中的分布，降低药物副作用；另外，其给药方便，顺应好，尤其适合给予老人和小孩及吞咽困难的人群患者。

Description

一种吸入用牡荆油溶液制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用牡荆油溶液制剂及其制备方法。
背景技术
牡荆油是从马鞭草科植物牡荆的鲜叶和果实中提取得到的挥发油，主要含β-丁香烯、α-蒎烯、柠檬烯、1,8-桉叶素等成分。牡荆油具有祛痰、镇咳及平喘的作用，主要用于慢性支气管炎。
现有技术中也公开了牡荆油的多种剂型，比如《中国药典(2015版)》记载了“牡荆油胶丸剂”；中国专利申请200510095367.7公开了“一种用于祛痰、止咳、平喘的牡荆油乳及其制备方法”专利，北京中科仁和科技有限公司申请了“一种止咳平喘的滴丸剂及其制备方法”专利(申请号200810101439.8)；此外，文献(汪国华，钟华林，汪芸，《中国药业》，2002年07期)公开了牡荆油气雾剂等等。在上述众多剂型中，仅气雾剂为吸入型制剂，胶丸剂、乳剂、滴丸剂等皆为口服剂型，口服剂型不仅用量较大，且不能直接作用于病患部位，需要通过肝脏的首过效应，进入循环系统作用于病患部位，起效较慢，在一定程度上限制了患者的用药。
吸入疗法作为呼吸系统相关疾病的重要治疗手段，可将药物直接作用于靶器官，具有起效迅速、疗效佳、全身不良反应少、不需要患者刻意配合等优势，被国内外广泛应用。目前国内外上市的吸入剂型有干粉吸入、气雾剂及吸入溶液。干粉吸入与吸入溶液相比：干粉吸入需要借助特殊复杂的装置，而复杂的结构导致了装置生产成本的提高，不利于普及患者对吸入装置的顺应性、使用频率。气雾剂与吸入溶液相比：①气雾剂需耐压容器和阀门系统，成本较高；②气雾剂需要冷却和灌装的机械设备，制备操作均较麻烦；③气雾剂具有一定的内压，遇热或受撞击后易发生爆炸；④气雾剂借抛射剂的蒸气压的压强而工作，可因抛射剂的渗漏而失效。鉴于此，吸入溶液剂型相对于其它吸入剂型来说具有优势。尽管现有技术中记载种种吸入用溶液制剂及其制备方法，但是并未有记载关于“牡荆油”处方吸入用溶液剂型的组方规则及其制备方法，制备一种物理性能稳定、雾化性能良好的吸入用牡荆油溶液制剂仍然是一个亟待解决的难题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用牡荆油溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用牡荆油溶液制剂具有优异的物理性能参数，易于雾化形成气溶胶；其还具有质量可靠、安全性高、稳定性高、贮存时间长的优点。
本发明的第一个目的是提供一种吸入用牡荆油溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：
一种吸入用牡荆油溶液制剂，包括：牡荆油、助溶剂和溶剂。
在上述吸入用牡荆油溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述牡荆油优选重蒸后的牡荆油。重蒸后的牡荆油不含高沸点大分子杂质，一方面可以提高吸入用牡荆油溶液的稳定性，另一方面可以减少吸入用牡荆油溶液作用于病灶部位的刺激作用。
在上述吸入用牡荆油溶液制剂中，作为一种优选实施方式，在每毫升所述吸入用牡荆油溶液制剂中，所述牡荆油的用量不低于0.4mg(比如0.5-40mg、0.7-35mg、1.2-28mg、1.5-18mg、2.5-8mg、4.5-6mg)；优选地，所述牡荆油的用量不低于1.0mg；更优选地，所述牡荆油的用量为2-30mg；进一步优选为3-20mg；更进一步优选为5-10mg。
在上述吸入用牡荆油溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述助溶剂选自乙醇、甘氨酸、乳酸、二乙胺、乙醇胺、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆、司盘或聚山梨酯-80中的一种或多种；优选地，所述助溶剂在所述溶液制剂中的用量不大于0.1％，优选为0.001-0.05％，更优选为0.005-0.02％，进一步优选为0.006-0.01％。本发明通过选择性地使用助溶剂来提高牡荆油在水中的溶解度，进而防止牡荆油挥发油的挥发，此外，助溶剂的加入能够有效消除牡荆油溶液制剂中的浑浊或乳光，使药液澄明。
在上述吸入用牡荆油溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吸入用牡荆油吸入溶液制剂还包括等渗剂。
在上述吸入用牡荆油溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述等渗剂选自无机盐等渗剂或糖类等渗剂。
在上述吸入用牡荆油溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述无机盐类等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；所述无机盐等渗剂优选为氯化钠；更优选地，所述无机盐类等渗剂在每毫升所述溶液制剂中的用量为不大于8mg，优选为0.1-5mg，更优选为0.5-2mg。采用无机盐类等渗剂形成的吸入用牡荆油溶液制剂，不仅利于普通患者的使用，更有利于糖尿病患者的使用，使用范围较广。
在上述吸入用牡荆油溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种。
通过调节等渗剂的含量不仅可以调节吸入用牡荆油溶液制剂的渗透压，还可以使该溶液制剂具有最佳的物理参数，从而使其更易于形成气溶胶。
在上述吸入用牡荆油溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吸入用牡荆油溶液制剂还包括pH调节剂；优选地，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，更优选为盐酸和氢氧化钠；优选地，所述pH调节剂的用量优选使所述吸入用牡荆油溶液制剂的pH值为4～8(比如4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5)，优选为5.5～7.5。通过控制吸入用牡荆油溶液制剂的pH值，不仅可以减少其对黏膜的刺激作用，且还可以优化溶液制剂的物理性能，进而来提高其形成气溶胶的能力。
在上述吸入用牡荆油溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为纯化水、注射用水或灭菌注射用水。
此外，在没有不利影响的情况下，还可以按照常规方法根据应用或形式向本发明的雾化吸入剂中加入适当的载体和/或一种或多种添加剂。所述载体可以为常规用于制备半固体剂型或液体剂型的载体，例如水、水性溶剂或油性溶剂等。所述添加剂可以为，例如增稠剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、表面活性剂、防腐剂、消毒剂、张力剂、稳定剂、缓冲剂等中的一种或多种。
在本发明中，采用超声雾化器、震动网式雾化器或者空气压缩式雾化器，将所述吸入用牡荆油溶液制剂以雾化形式吸入呼吸系统，可直接作用于病灶部位，起效快，且安全有效。牡荆油通过吸入给药可直接到达患者肺部，明显减轻症状，缩短病程。由于药物直接进入呼吸道，明显地减少了药物的毒副作用，这一点对于癌症患者尤为重要。
本发明的第二个目的是提供一种吸入用牡荆油溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将牡荆油、助溶剂加入溶剂中，搅拌使其溶解，得到预雾化吸入用溶液；
(2)将步骤(1)中的预雾化吸入用溶液过滤，滤液灌封、灭菌，即得本发明的吸入用牡荆油溶液制剂。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，向所述预雾化溶液制剂中加入等渗剂。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，向所述预雾化溶液制剂中加入pH调节剂，pH调节剂的用量优选使所述吸入用牡荆油溶液制剂的pH值为4～8(比如4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5)，优选为5.5～7.5。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，所述牡荆油溶解之前先进行重蒸馏。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(2)中，采用0.20-0.25um滤膜进行所述过滤，优选采用0.22um滤膜进行所述过滤。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供的吸入用牡荆油溶液制剂安全、有效、生物利用度高，不仅使用剂量少、起效快、疗效好，且无其他毒副作用，通过雾化吸入给予患者，直接将药物传递到呼吸道，吸收快，作用迅速；不仅可以避免首过效应和胃肠道降解，且提高了病灶部位药物浓度，减少给药剂量，降低药物在其他组织中的分布，降低药物副作用；另外，其给药方便，顺应好，尤其适合给予老人和小孩及吞咽困难的人群患者。
2、本发明提供的吸入用牡荆油溶液制剂不仅副作用小，且稳定性好，室温下久置后也不会出现乳化现象。
3、本发明的吸入用牡荆油溶液制剂的制备方法简单易操作、生产成本低，易于工业化生产。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围。
本发明实施例所使用的牡荆油、无机盐等渗剂、糖类等渗剂、助溶剂等原料、试剂均为市售商品，所用仪器为常规仪器。
实施例1
(1)称取市售牡荆油20g，进行常压重蒸馏，得到18.36g重蒸牡荆油，收率91.8％；
(2)制备如表1所示实施例1-4的吸入用牡荆油溶液制剂：
称取4份100mg重蒸牡荆油，称取如表1所示助溶剂，然后分别加入到4份100ml的注射用水中，搅拌至完全溶解后，加入如表1所示等渗剂，混合均匀后，采用0.22um的滤膜进行过滤，灌封、灭菌，即得实施例1-4吸入用牡荆油溶液制剂。
表1实施例1-4吸入用牡荆油溶液制剂原料用量关系
助溶剂的用量％代表助溶剂与溶剂的体积比；比如0.008％吐温-80，代表吐温-80与溶剂的体积比为0.008:100。
实施例5
称取实施例1重蒸牡荆油500mg，溶于适量乙醇中，再加入适量吐温-80，然后将上述混合物加入100ml注射用水中，混合均匀后，采用0.22um的滤膜进行过滤，灌封、灭菌，即得。
实施例6
称取实施例1重蒸牡荆油900mg，溶于适量乙醇中，再加入适量吐温-80，然后将上述混合物加入100ml注射用水中，混合均匀后，采用0.22um的滤膜进行过滤，灌封、灭菌，即得。
实施例7
称取实施例1重蒸牡荆油300mg，溶于适量乙醇中，再加入适量吐温-80，然后将上述混合物加入100ml注射用水中，混合均匀后，采用0.22um的滤膜进行过滤，灌封、灭菌，即得。
实施例8
称取实施例1重蒸牡荆油3000mg，溶于适量乙醇中，再加入适量吐温-80，然后将上述混合物加入100ml注射用水中，混合均匀后，采用0.22um的滤膜进行过滤，灌封、灭菌，即得。
实施例9
称取市售牡荆油100mg，溶于适量乙醇中，再加入适量吐温-80，然后将上述混合物加入100ml注射用水中，混合均匀后，采用0.22um的滤膜进行过滤，灌封、灭菌，即得。
试验例1镇咳试验
为了说明本发明实施例制备得到的吸入用牡荆油溶液制剂药效及最小起效量，进行如下镇咳试验。
首先，取2份等体积实施例1制备得到的吸入用牡荆油溶液制剂，分别加1份、1.5份等体积的含60mg的注射用水进行稀释，得到稀释液一、稀释液二。
然后，取18-22g的小鼠70只，雌雄各半，随机分为7组，每组10只。其中，将实施例1的吸入用牡荆油溶液制剂、稀释液一、稀释液二、实施例5-6、实施例9的吸入用牡荆油溶液制剂通过雾化吸入方式给予第1-6组小鼠，给药剂量均为7.8ml/kg，连续给药7天；第7组为模型对照组，通过雾化吸入给予7.8ml/kg剂量的生理盐水，连续给药7天；于第7天给药1h后，按给药先后顺序分别将小鼠置于1000ml钟罩内，并注入0.2ml氨水引咳，然后观察和记录小鼠的咳嗽潜伏期(从注入氨水时间开始至发生咳嗽所需的时间)。1min后取出，记录3min内咳嗽次数(以腹肌收缩、张大嘴为准)，所得数据进行统计处理(如表2所示)：
表2吸入用牡荆油溶液制剂对氨水所致小鼠咳嗽的影响
与模型组相比：*P＜0.05；**P＜0.01
由表2可知，相对于模型对照组，本发明的吸入用溶液延长咳嗽潜伏期并减少咳嗽次数的效果由强到弱依次为：实施例6>实施例5>实施例1>实施例9>稀释液一>稀释液二，即本发明的吸入用溶液制剂中牡荆油的含量越高其镇咳作用越强；其次，第1组小鼠(给予实施例1的吸入用溶液制剂)、第6组小鼠(给予实施例9的吸入用溶液制剂)咳嗽潜伏期明显延长、咳嗽次数明显减少(**P<0.01)，但实施例1吸入溶液镇咳作用要优于实施例9吸入溶液镇咳作用，可能是实施例9所用的牡荆油未进行重蒸，含有些许大分子杂质，进一步刺激肺部，进而缩短了小鼠的咳嗽潜伏期并增加了咳嗽次数；另外，实施例1吸入用溶液制剂的稀释液一、稀释液二也能够明显延长咳嗽潜伏期、且明显减少咳嗽次数(**P<0.01)。
按照上述镇咳试验，将实施例1的吸入用溶液制剂、稀释液一、稀释液二实施例5-6的吸入用溶液制剂作用于肺癌模型的小鼠，延长咳嗽潜伏期并减少咳嗽次数的效果由强到弱依次为：实施例6>实施例5>实施例1>>稀释液一>稀释液二；也就是说，相对于重症肺部疾病的小鼠，本发明的吸入用溶液制剂中牡荆油的含量越高其镇咳作用越强。
试验例2稳定性试验
将本发明实施例1-8制备得到的吸入用牡荆油溶液制剂、试验例一配制得到的稀释液一、稀释液二、在室温下储存，观察并测试记录一个月、半年、一年后性状的变化。
表3吸入用牡荆油溶液制剂稳定性试验结果
将本发明实施例1-8制备得到的吸入用牡荆油溶液制剂、试验例一配制得到的稀释液一、稀释液二在室温储存一年后后，其性状变化如表3所示：
实施例1室温储存一年后出现乳光现象，尽管能够摇动至澄清，但为了提高其稳定性还需对其进行改进；稀释液一、稀释液二储存一年后依然澄清，说明降低吸入用溶液制剂中牡荆油的含量能够提高其稳定性。
由于实施例1室温储存一年后出现沉淀现象，为了提高本发明吸入用溶液制剂的稳定性，制备了实施例2-4的吸入用溶液制剂，室温储存一年后，实施例2及实施例3的吸入溶液制剂均出现沉淀现象，且不能够摇动至溶清，不能再进行雾化吸入使用，实施例4一直处于澄清状态。
为了进一步验证本发明吸入用溶液制剂的稳定性，制备了实施例5-8的吸入用牡荆油溶液制剂，室温储存一年后发现，实施例5-8的吸入溶液制剂澄清度依然良好。

Claims (17)

1.一种吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，包括：牡荆油、助溶剂和溶剂。
2.根据权利要求1所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述牡荆油为重蒸后的牡荆油。
3.根据权利要求1或2所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，在每毫升所述吸入用牡荆油溶液制剂中，所述牡荆油的用量不低于0.4mg；优选地，所述牡荆油的用量不低于1.0mg；更优选地，所述牡荆油的用量为2-30mg；进一步优选为3-20mg；更进一步优选为5-10mg。
4.根据权利要求1-3任一项所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述助溶剂选自乙醇、甘氨酸、乳酸、二乙胺、乙醇胺、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆、司盘或聚山梨酯-80中的一种或多种；优选地，所述助溶剂在所述溶液制剂中的用量不大于0.1％，优选为0.001-0.05％，更优选为0.005-0.02％，进一步优选为0.006-0.01％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述吸入用牡荆油吸入溶液制剂还包括等渗剂；优选地，所述等渗剂选自无机盐等渗剂或糖类等渗剂。
6.根据权利要求5所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述无机盐类等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；所述无机盐等渗剂优选为氯化钠；更优选地，所述无机盐类等渗剂在每毫升所述溶液制剂中的用量为不大于8mg，优选为0.1-5mg，更优选为0.5-2mg。
7.根据权利要求5所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述吸入用牡荆油溶液制剂还包括pH调节剂；优选地，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，更优选为盐酸和氢氧化钠；优选地，所述pH调节剂的用量优选使所述吸入用牡荆油溶液制剂的pH值为4～8，优选为5.5～7.5。
9.根据权利要求1-8任一项所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述溶剂为纯化水、注射用水或灭菌注射用水。
10.根据权利要求1-9任一项所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述吸入用牡荆油溶液制剂还包括适当的载体和/或一种或多种添加剂。
11.根据权利要求10所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述载体为常规用于制备半固体剂型或液体剂型的载体，优选为水、水性溶剂或油性溶剂。
12.根据权利要求10所述的吸入用牡荆油溶液制剂，其特征在于，所述添加剂为增稠剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、表面活性剂、防腐剂、消毒剂、张力剂、稳定剂、缓冲剂等中的一种或多种。
13.权利要求1-12任一项所述吸入用牡荆油溶液制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将牡荆油、助溶剂加入溶剂中，搅拌使其溶解，得到预雾化吸入用溶液；
(2)将步骤(1)中的预雾化吸入用溶液过滤，滤液灌封、灭菌，即得本发明的吸入用牡荆油溶液制剂。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，向所述预雾化溶液制剂中加入等渗剂。
15.根据权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，向所述预雾化溶液制剂中加入pH调节剂，pH调节剂的用量优选使所述吸入用牡荆油溶液制剂的pH值为4～8，优选为5.5～7.5。
16.根据权利要求13-15任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述牡荆油溶解之前先进行重蒸馏。
17.根据权利要求13-16任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，采用0.20-0.25um滤膜进行所述过滤，优选采用0.22um滤膜进行所述过滤。
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