CN110403976A - 一种吸入用止咳喘溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用止咳喘溶液制剂及其制备方法。具体包括：满山红有效成分、桔梗炙甘草提取物、助剂和溶剂；所述满山红有效成分由满山红制备而成；所述桔梗炙甘草提取物由桔梗、炙甘草制备而成。本发明提供的吸入用止咳喘溶液制剂安全、有效、生物利用度高，不仅使用剂量少、起效快、疗效好，且无其他毒副作用，另外，其给药方便，顺应好，尤其适合给予老人和小孩及吞咽困难的人群患者，且不会引起呛咳反应。不仅简单易操作、生产成本低，且易于工业化生产。

Description

一种吸入用止咳喘溶液制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用止咳喘溶液制剂及其制备方法。
背景技术
“止咳喘”处方是由满山红、桔梗和炙甘草三味中药组成，具有止咳、平喘、祛痰之功效，用于治疗支气管炎、咳喘、痰多、痰稠、感冒咳嗽、肺痈吐脓、胸满胁痛。本方中满山红性寒、味辛、苦，归肺经，有止咳祛痰之功效；桔梗性平、味苦、辛，归肺经，有宣肺、利咽、祛痰、排脓之功效；炙甘草性平、味甘，归心、肺、脾、胃经，有补脾和胃、益气复脉之功效。
《中国药典(2015版)》记载了“止咳喘”处方的颗粒剂，且该剂型为国内市场唯一销售的“止咳喘”剂型。另外，针对“止咳喘”处方，北京正大绿洲医药科技有限公司申请了“止咳喘滴丸及其制备方法”专利(申请号
200510071113.1)；杨孟君申请了“纳米止咳喘制剂药物及其制备方法”专利(申请号01101912.3)，该专利申请公开了“纳米满山红、纳米桔梗及纳米甘草(蜜炙)可制备成丸剂、散剂、片剂、栓剂、颗粒剂、膜剂、胶囊剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、酒剂、糖浆剂及口服溶液剂剂型”，在上述众多剂型中，仅气雾剂为吸入型制剂，而其并未记载该剂型的具体组分及制备方法。而吸入疗法作为呼吸系统相关疾病的重要治疗手段，可将药物直接作用于靶器官，具有起效迅速、疗效佳、全身不良反应少、不需要患者刻意配合等优势，被国内外广泛应用。
目前国内外上市的吸入剂型有干粉吸入、气雾剂及吸入溶液。干粉吸入与吸入溶液相比：干粉吸入需要借助特殊复杂的装置，而复杂的结构导致了装置生产成本的提高，不利于普及患者对吸入装置的顺应性、使用频率以及干粉传递技术都影响着疾病的有效控制。气雾剂与吸入溶液相比：①气雾剂需耐压容器和阀门系统，成本较高；②需要冷却和灌装的机械设备，且制备操作均较麻烦；③气雾剂具有一定的内压，遇热或受撞击后易发生爆炸；④气雾剂借抛射剂的蒸气压的压强而工作，可因抛射剂的渗漏而失效。
由于“止咳喘”处方吸入用溶液剂型的空缺，造成患者不得不使用口服制剂，造成服用剂量较大，起效较慢，患者的依从性较差的不良后果。另外，现有技术中也未有记载关于“止咳喘”处方吸入用溶液剂型的组方规则及其制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用止咳喘溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用止咳喘溶液制剂具有优异的物理性能参数，易于雾化形成气溶胶；其还具有质量可靠、安全性高、稳定性高、贮存时间长的优点。在本发明的制备方法中，有效成分的提取次数少且提取时间短，简单易操作，生产成本较低。
本发明的第一个目的是提供一种吸入用止咳喘溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：
一种吸入用止咳喘溶液制剂，包括：满山红有效成分、桔梗炙甘草提取物、助剂和溶剂；所述满山红有效成分由满山红制备而成；所述桔梗炙甘草提取物由桔梗、炙甘草制备而成。
在上述吸入用止咳喘溶液制剂中，作为一种优选实施方式，在每升上述吸入用止咳喘溶液制剂中，所述满山红的用量为600-1000g，所述桔梗的用量为120-370g，所述炙甘草的用量为100-450g；优选地，所述满山红的用量为650-900g，所述桔梗的用量为175-300g，所述炙甘草的用量为150-400g；更优选地，所述满山红的用量为700-870g，所述桔梗的用量为200-275g，所述炙甘草的用量为200-320g；再更优选的，所述满山红的用量为800-850g，所述桔梗的用量为220-260g，所述炙甘草的用量为250-300g。
在上述吸入用止咳喘溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述助剂包括等渗剂。
在上述吸入用止咳喘溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述等渗剂选自无机盐等渗剂或糖类等渗剂。
在上述吸入用止咳喘溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述无机盐类等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；所述无机盐等渗剂优选为氯化钠；更优选地，所述无机盐类等渗剂在所述溶液制剂中的用量为0.05％-2％，优选为0.1％-1.5％，更优选为0.2％-1％，最优选为0.4％-0.9％。采用无机盐类等渗剂形成的吸入用止咳喘溶液制剂，不仅利于普通患者的使用，更有利于糖尿病患者的使用，使用范围较广。
在上述吸入用止咳喘溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种；优选地，所述糖类等渗剂在所述溶液制剂中的用量为1％-15％，更优选为3％-12％，更更优选为4％-10％，最优选为5％-8％。
通过调节等渗剂的含量不仅可以调节吸入用止咳喘溶液制剂的渗透压，还可以使该溶液制剂具有最佳的物理参数，从而使其更易于形成气溶胶。
在上述吸入用止咳喘溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述助剂还包括助溶剂；优选地，所述助溶剂选自乙醇、甘氨酸、乳酸、二乙胺、乙醇胺、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆、司盘或聚山梨酯中的一种或多种，优选为聚山梨酯-80；优选地，所述助溶剂在所述溶液制剂中的用量为0.05-1％，优选为0.06-0.5％，更优选为0.1-0.2％。由于中药有效成分溶解性差，因此需要添加助溶剂提高其在溶剂中的溶解性，本发明通过对助溶剂的种类及用量进行选择，可以有效消除止咳喘溶液制剂中的浑浊或乳光，使药液澄明的同时，提高溶液制剂的稳定性。
在上述吸入用止咳喘溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述助剂还包括pH调节剂；优选地，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，更优选为盐酸和氢氧化钠；优选地，所述pH调节剂的用量优选使所述吸入用止咳喘溶液制剂的pH值为4～8(比如4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5)，优选为4.5～7.5。通过控制吸入用止咳喘溶液制剂的pH值，不仅可以减少其对黏膜的刺激作用，且还可以优化溶液制剂的物理性能，进而来提高其形成气溶胶的能力。
在上述吸入用止咳喘溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为纯化水、注射用水或灭菌注射用水。
此外，在没有不利影响的情况下，还可以按照常规方法根据应用或形式向本发明的雾化吸入剂中加入适当的载体和/或一种或多种添加剂。所述载体可以为常规用于制备半固体剂型或液体剂型的载体，例如水、水性溶剂或油性溶剂等。所述添加剂可以为，例如增稠剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、表面活性剂、防腐剂、消毒剂、张力剂、稳定剂等中的一种或多种。
在本发明中，采用超声雾化器、震动网式雾化器或者空气压缩式雾化器，将所述吸入用止咳喘溶液制剂以雾化形式吸入呼吸系统，可直接作用于病灶部位，起效快，且安全有效。止咳喘通过吸入给药可直接到达患者肺部，明显减轻症状，缩短病程。由于药物直接进入呼吸道，明显地减少了药物的毒副作用，这一点对于癌症患者尤为重要。
本发明的第二个目的是提供一种吸入用止咳喘溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)满山红有效成分的制备：取满山红，加水蒸馏收集满山红挥发油，固液分离后得到药渣和药液即第一提取液；所述药渣经提取后滤过，得到第二提取液；合并所述第一提取液和所述第二提取液，浓缩后得到浓缩物；所述浓缩物提纯后得到所述满山红提取物；
(2)桔梗炙甘草提取物的制备：取桔梗、炙甘草，加水煎煮后过滤，滤液浓缩后提纯，得到所述桔梗炙甘草提取物；
(3)将所述满山红提取物和所述桔梗炙甘草提取物合并后进行活性炭脱色，冷却后过滤，收集滤液；向所述滤液中加入助溶剂、满山红挥发油，搅匀后滤过，再超滤，然后加入pH调节剂调节pH值至4～8，加入等渗剂，滤过，灌封，灭菌，得到所述吸入用止咳喘溶液制剂。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，在所述满山红蒸馏之前先浸泡；优选地，所述浸泡时间为2-6h(比如3h、4h、5h)，浸泡温度为40-60℃(比如45℃、50℃、55℃)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，所述药渣的提取溶剂为水或乙醇水溶液，所述乙醇水溶液优选为30-50％(比如35％、40％、45％)的乙醇水溶液；所述提取时间为1-4h(比如2h、3h、4h)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，所述浓缩物提纯的方法如下：将所述浓缩物醇沉后过滤、浓缩；或将所述浓缩物醇沉后过滤、浓缩、过大孔树脂，流动相为0-40％乙醇水溶液；或将所述浓缩物醇沉后过滤，浓缩后水煎煮1-2次，煎煮液浓缩后过大孔树脂，流动相为0-40％乙醇水溶液。将满山红浓缩物经过醇沉、过大孔树脂后，有效地降低了鞣质等杂质含量，使指标成分得到有效富集；相对于普通制备方法，不仅满山红提取物溶解性得到提高且活性更强。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(2)中，所述提纯的方法为醇沉，所述醇沉溶剂为95％乙醇，所述醇沉时间为12-24h(比如13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h)。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(3)中，所述满山红提取物先和适量助溶剂加水搅匀后，再与所述桔梗炙甘草提取物合并，然后再进行活性炭脱色。
采用普通方法(《中国药典》(2015版))制备得到的满山红挥发油、满山红提取物、桔梗炙甘草提取物不仅提取物溶解性差，难于制备成吸入用溶液制剂；即使将上述挥发油及提取物制备成吸入用溶液制剂，其稳定性也较差，在储存过程中会缓慢出现沉淀，影响使用。而采用采用本发明的制备方法制备得到的吸入用止咳喘溶液制剂，不仅解决了普通制备方法得到的提取物溶解性差的问题，且解决了吸入用溶液制剂稳定差的问题；另外，本发明的吸入用溶液制剂形状良好、雾化后的粒径分布也符合要求。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供的吸入用止咳喘溶液制剂安全、有效、生物利用度高，不仅使用剂量少、起效快、疗效好，且无其他毒副作用，通过雾化吸入给予患者，直接将药物传递到呼吸道，吸收快，作用迅速；不仅可以避免首过效应和胃肠道降解，且提高了病灶部位药物浓度，减少给药剂量，降低药物在其他组织中的分布，降低药物副作用；另外，其给药方便，顺应好，尤其适合给予老人和小孩及吞咽困难的人群患者。
2、本发明提供的吸入用止咳喘溶液制剂，具有最佳的物理参数，通过雾化器可以快速形成气溶胶，且不会引起呛咳反应。
3、本发明的吸入用止咳喘溶液制剂的制备方法，不仅简单易操作、生产成本低，且易于工业化生产。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围。
本发明中满山红有效成分指的是满山红挥发油和满山红提取物；将满山红加水浸泡，然后进行水蒸气蒸馏，一部分与水不混溶的低沸点物质进入冷凝管，该部分物质即满山红挥发油，留在蒸馏瓶中的为药液(第一次提取的药液)和药渣；将药渣与药液进行固液分离，药液保留，药渣继续进行提取，再次固液分离收集药液，将药渣进行多次提取及固液分离后，合并所有药液；将合并后的药液浓缩、提纯(比如醇沉、过大孔树脂等提纯手段)，得到满山红提取物。
另外，本发明中无机盐等渗剂的用量、糖类等渗剂的用量及助溶剂的用量指的是每升吸入用止咳喘溶液制剂中使用相应无机盐等渗剂、糖类等渗剂及助溶剂的质量(g)；比如，无机盐等渗剂的用量为0.5％指的是每升吸入用止咳喘溶液制剂中无机盐等渗剂的质量为5g。
在本发明中，为了更好地增加满山红挥发油及满山红提取物的溶解性，助溶剂可分批次加入，比如：加入助溶剂使满山红提取物完全溶于注射用水后，再与桔梗炙甘草提取物合并进行活性炭脱色；将活性炭脱色后的溶液过滤后再加入剩余助溶剂，然后加入满山红挥发油。另外，为了更好地提高溶解性，也可选择添加两种或多种助溶剂。
本发明实施例所使用的满山红、桔梗及炙甘草等中药原料，及无机盐等渗剂、糖类等渗剂、助溶剂等化学药品、试剂均为市售商品，所用仪器为常规仪器。
实施例1-6
在实施例1-6中，除所用的助溶剂不同之外，助溶剂的具体种类及使用量参见表1，其它操作和参数如下：
(1)取满山红，加12倍去离子水，于50℃浸泡4h；采用水蒸气蒸馏法提取3h，收集挥发油；将蒸馏瓶中的药渣和药液(第一提取液)滤过，然后向药渣中加入40％乙醇水溶液，回流2.5h，滤过后收集滤液(第二提取液)；合并药液与滤液，然后浓缩至相对密度1.02-1.05(80℃热测)；向上述浓缩物中加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h以上，滤过，滤液浓缩，得到醇沉后浓缩物(该浓缩物相当于1ml含2.5g生药)；将醇沉后浓缩物加水定容至1mL含1g生药，煮沸30min，静置24h，滤过，然后过已处理好的大孔树脂柱，洗脱液为0-40％的乙醇，收集40％的洗脱液，回收乙醇，浓缩至干燥，得满山红提取物；
(2)取桔梗、炙甘草加水煎煮2次，第一次加水10倍量，煎煮2h，第二次，加水8倍量，煎煮2h，滤过，合并滤液，浓缩至1ml含2g生药，加乙醇至含醇量80％，搅匀，静置12h以上，滤过，回收乙醇至1ml含4g生药，加水至1ml含0.5g生药，静置24h以上，滤过，超滤，浓缩至干燥，得桔梗炙甘草提取物；
(3)取满山红提取物加少量乙醇溶解，加入水中，第一次加入助溶剂，搅匀后与桔梗炙甘草有效成分合并，然后加水至半量，搅匀，静置24h以上，滤过，加0.5％活性炭煮沸30min，放冷，滤过，第二次加入助溶剂再加入满山红挥发油，搅匀，滤过，超滤，定容，调PH值至7，加入氯化钠2g，滤过，灌封，灭菌，即得本发明的吸入用溶液。
表1实施例1-6中助溶剂的具体种类及使用量
序号 第一次加入助溶剂的量(g) 第二次加入助溶剂的量(g)
实施例1 -- --
实施例2 司盘-80(0.6g) --
实施例3 司盘-80(1.0g) --
实施例4 聚山梨酯-80(0.6g) --
实施例5 聚山梨酯-80(1.0g) --
实施例6 聚山梨酯-80(0.5g) 聚山梨酯-80(0.5g)
注：助溶剂可一次性加入也可分批次加入，分批次加入能更好地提高满山红提取物及满山红挥发油的溶解性。
实施例7吸入用止咳喘溶液
(1)取满山红，加12倍去离子水，于50℃浸泡4h；采用水蒸气蒸馏法提取3h，收集挥发油；将蒸馏瓶中的药渣和药液(第一提取液)滤过，然后向药渣中加入40％乙醇水溶液，回流2.5h，滤过后收集滤液(第二提取液)；合并药液与滤液，然后浓缩至相对密度1.02-1.05(80℃热测)；向上述浓缩物中加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h以上，滤过，滤液浓缩，得到醇沉后浓缩物(该浓缩物相当于1ml含2.5g生药)；将醇沉后浓缩物加水定容至1mL含1g生药，煮沸30min，静置24h，滤过，然后过已处理好的大孔树脂柱，洗脱液为0-40％的乙醇，收集40％的洗脱液，回收乙醇，浓缩至干燥，得满山红提取物；
(2)取桔梗、炙甘草加水煎煮2次，第一次加水10倍量，煎煮2h，第二次，加水8倍量，煎煮2h，滤过，合并滤液，浓缩至1ml含2g生药，加乙醇至含醇量80％，搅匀，静置12h以上，滤过，回收乙醇至1ml含4g生药，加水至1ml含0.5g生药，静置24h以上，滤过，超滤，浓缩至干燥，得桔梗炙甘草提取物；
(3)取满山红提取物加少量乙醇溶解，再加入水中，并加入0.6g聚山梨酯-80，搅匀后与桔梗炙甘草有效成分合并，然后加水至半量，搅匀，静置24h以上，滤过，加0.5％活性炭煮沸30min，放冷，滤过，加入0.6g聚山梨酯-80、0.25g甘氨酸，再加入满山红挥发油，搅匀，滤过，超滤，定容，调PH值至5.5，加入4g氯化钠，滤过，灌封，灭菌，即得本发明的吸入用溶液。
实施例8吸入用止咳喘溶液
(1)取满山红，加12倍去离子水，于50℃浸泡4h；采用水蒸气蒸馏法提取3h，收集挥发油；将蒸馏瓶中的药渣和药液(第一提取液)滤过，然后向药渣中加入40％乙醇水溶液，回流2.5h，滤过后收集滤液(第二提取液)；合并药液与滤液，然后浓缩至相对密度1.02-1.05(80℃热测)；向上述浓缩物中加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h以上，滤过，滤液浓缩，得到醇沉后浓缩物(该浓缩物相当于1ml含2.5g生药)；将醇沉后浓缩物加水定容至1mL含1g生药，煮沸30min，静置24h，滤过，然后过已处理好的大孔树脂柱，洗脱液为0-40％的乙醇，收集40％的洗脱液，回收乙醇，浓缩至干燥，得满山红提取物；
(2)取桔梗、炙甘草加水煎煮2次，第一次加水10倍量，煎煮2h，第二次，加水8倍量，煎煮2h，滤过，合并滤液，浓缩至1ml含2g生药，加乙醇至含醇量80％，搅匀，静置12h以上，滤过，回收乙醇至1ml含4g生药，加水至1ml含0.5g生药，静置24h以上，滤过，超滤，浓缩至干燥，得桔梗炙甘草提取物；
(3)取满山红提取物加少量乙醇溶解，再加入水中，并加入1.0g聚山梨酯-80，搅匀后与桔梗炙甘草有效成分合并，然后加水至半量，搅匀，静置24h以上，滤过，加0.5％活性炭煮沸30min，放冷，滤过，加入1.0g聚山梨酯-80，再加入满山红挥发油，搅匀，滤过，超滤，定容，调PH值至6，加入4.5g氯化钠，滤过，灌封，灭菌，即得本发明的吸入用溶液。
实施例9吸入用止咳喘溶液
(1)取满山红，加12倍去离子水，于50℃浸泡4h；采用水蒸气蒸馏法提取3h，收集挥发油；将蒸馏瓶中的药渣和药液(第一提取液)滤过，然后向药渣中加入40％乙醇水溶液，回流2.5h，滤过后收集滤液(第二提取液)；合并药液与滤液，然后浓缩至相对密度1.02-1.05(80℃热测)；向上述浓缩物中加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h以上，滤过，滤液浓缩，得到醇沉后浓缩物(该浓缩物相当于1ml含2.5g生药)；将醇沉后浓缩物加水定容至1mL含1g生药，煮沸30min，静置24h，滤过，然后过已处理好的大孔树脂柱，洗脱液为0-40％的乙醇，收集40％的洗脱液，回收乙醇，浓缩至干燥，得满山红提取物；
(2)取桔梗、炙甘草加水煎煮2次，第一次加水10倍量，煎煮2h，第二次，加水8倍量，煎煮2h，滤过，合并滤液，浓缩至1ml含2g生药，加乙醇至含醇量80％，搅匀，静置12h以上，滤过，回收乙醇至1ml含4g生药，加水至1ml含0.5g生药，静置24h以上，滤过，超滤，浓缩至干燥，得桔梗炙甘草提取物；
(3)取满山红提取物加少量乙醇溶解，再加入水中，并加入0.7聚山梨酯-80，搅匀后与桔梗炙甘草有效成分合并，然后加水至半量，搅匀，静置24h以上，滤过，加0.5％活性炭煮沸30min，放冷，滤过，加入0.7g聚山梨酯-80，再加入满山红挥发油，搅匀，滤过，超滤，定容，调PH值至7.5，加入5g氯化钠，滤过，灌封，灭菌，即得本发明的吸入用溶液。
实施例10吸入用止咳喘溶液
(1)取满山红，加12倍去离子水，于50℃浸泡4h；采用水蒸气蒸馏法提取3h，收集挥发油；将蒸馏瓶中的药渣和药液(第一提取液)滤过，然后向药渣中加入40％乙醇水溶液，回流2.5h，滤过后收集滤液(第二提取液)；合并药液与滤液，然后浓缩至相对密度1.02-1.05(80℃热测)；向上述浓缩物中加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h以上，滤过，滤液浓缩，得到醇沉后浓缩物(该浓缩物相当于1ml含2.5g生药)；将醇沉后浓缩物加水定容至1mL含1g生药，煮沸30min，静置24h，滤过，然后过已处理好的大孔树脂柱，洗脱液为0-40％的乙醇，收集40％的洗脱液，回收乙醇，浓缩至干燥，得满山红提取物；
(2)取桔梗、炙甘草加水煎煮2次，第一次加水10倍量，煎煮2h，第二次，加水8倍量，煎煮2h，滤过，合并滤液，浓缩至1ml含2g生药，加乙醇至含醇量80％，搅匀，静置12h以上，滤过，回收乙醇至1ml含4g生药，加水至1ml含0.5g生药，静置24h以上，滤过，超滤，浓缩至干燥，得桔梗炙甘草提取物；
(3)取满山红提取物加少量乙醇溶解，再加入水中，并加入0.5g聚山梨酯-80，搅匀后与桔梗炙甘草有效成分合并，然后加水至半量，搅匀，静置24h以上，滤过，加0.5％活性炭煮沸30min，放冷，滤过，加入0.5g聚山梨酯-80，再加入满山红挥发油，搅匀，滤过，超滤，定容，调PH值至6.5，加入4.8g氯化钠，滤过，灌封，灭菌，即得本发明的吸入用溶液。
试验例1稳定性试验
将本发明实施例1-10制备得到的吸入用止咳喘溶液制剂在室温下储存，观察并测试记录第0天、第30天、第90天、第180天性状的变化。
表2实施例1-10吸入用止咳喘溶液制剂稳定性试验结果
序号 第0天 第30天 第90天 第180天
实施例1 澄清 澄清 澄清 少量沉淀
实施例2 澄清 澄清 澄清 极少沉淀
实施例3 澄清 澄清 澄清 局部有乳光现象
实施例4 澄清 澄清 澄清 有乳光现象
实施例5 澄清 澄清 澄清 局部有乳光现象
实施例6 澄清 澄清 澄清 澄清
实施例7 澄清 澄清 澄清 澄清
实施例8 澄清 澄清 澄清 澄清
实施例9 澄清 澄清 澄清 澄清
实施例10 澄清 澄清 澄清 澄清
将本发明实施例1-10制备得到的吸入用止咳喘溶液制剂在室温储存180天后，其性状变化如表2所示：实施例1出现少量沉淀，但沉淀不能摇动至溶清，不能再雾化使用；实施例2出现极少沉淀，能够摇动至溶清，不影响使用；实施例4会出现乳光现象，不影响使用；实施例3、实施例5局部有乳光现象，不影响使用；实施例6-10的吸入用止咳喘溶液制剂与第0天相比，澄清度依然良好。由表2可知，本发明的吸入用止咳喘溶液制剂稳定性良好，但含助溶剂的吸入用止咳喘溶液制剂稳定性优于不含助溶剂的吸入用止咳喘溶液制剂，分批次加入助溶剂的吸入用止咳喘溶液制剂的稳定性优于一次性加入助溶剂的吸入用止咳喘溶液制剂。
试验例2镇咳试验
为了验证本发明实施例制备得到的吸入用止咳喘溶液制剂药效，进行吸入用止咳喘溶液对小鼠对小鼠镇咳试验如下。
取18-22g的健康小鼠120只，雌雄各半，随机分为6组，每组20只。其中，第1-5组为雾化吸入药物组，通过雾化吸入将实施例6-10的吸入用止咳喘溶液分别给予第1-5组小鼠，每一组小鼠对应一个实施例吸入用溶液制剂，给药剂量均为7.8ml/kg；第6组模型对照组，通过雾化吸入给予7.8ml/kg剂量的生理盐水。连续给药7天，于末次给药1h后，按给药先后顺序分别将小鼠置于1000ml钟罩内，并注入0.2ml氨水引咳，然后观察和记录小鼠的咳嗽潜伏期(从注入氨水时间开始至发生咳嗽所需的时间)。1min后取出，记录3min内咳嗽次数(以腹肌收缩、张大嘴为准)，所得数据进行统计处理(如表3所示)：
表3实施例6-10吸入用止咳喘溶液制剂对氨水所致小鼠咳嗽的影响
与模型组相比：*P＜0.05；**P＜0.01
由表3可知，雾化吸入药物组相对于模型对照组，咳嗽次数明显减少(**P<0.01)，可见雾化吸入药物组均具有止咳作用。

Claims (15)

1.一种吸入用止咳喘溶液制剂，其特征在于，包括：满山红有效成分、桔梗炙甘草提取物、助剂和溶剂；所述满山红有效成分由满山红制备而成；所述桔梗炙甘草提取物由桔梗、炙甘草制备而成。
2.根据权利要求1所述的吸入用止咳喘溶液制剂，其特征在于，在每升上述吸入用止咳喘溶液制剂中，所述满山红的用量为600-1000g，所述桔梗的用量为120-370g，所述炙甘草的用量为100-450g；优选地，所述满山红的用量为650-900g，所述桔梗的用量为175-300g，所述炙甘草的用量为150-400g；更优选地，所述满山红的用量为700-870g，所述桔梗的用量为200-275g，所述炙甘草的用量为200-320g；再更优选的，所述满山红的用量为800-850g，所述桔梗的用量为220-260g，所述炙甘草的用量为250-300g。
3.根据权利要求1或2所述的吸入用止咳喘溶液制剂，其特征在于，所述助剂包括等渗剂；优选地，所述等渗剂选自无机盐等渗剂或糖类等渗剂。
4.根据权利要求3所述的吸入用止咳喘溶液制剂，其特征在于，所述无机盐类等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；所述无机盐等渗剂优选为氯化钠；更优选地，所述无机盐类等渗剂在所述溶液制剂中的用量为0.05％-2％，优选为0.1％-1.5％，更优选为0.2％-1％，最优选为0.4％-0.9％。
5.根据权利要求3所述的吸入用止咳喘溶液制剂，其特征在于，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种；优选地，所述糖类等渗剂在所述溶液制剂中的用量为1％-15％，更优选为3％-12％，更更优选为4％-10％，最优选为5％-8％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的吸入用止咳喘溶液制剂，其特征在于，所述助剂还包括助溶剂；优选地，所述助溶剂选自乙醇、甘氨酸、乳酸、二乙胺、乙醇胺、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆、司盘或聚山梨酯中的一种或多种，优选为聚山梨酯-80；优选地，所述助溶剂在所述溶液制剂中的用量为0.05-1％，优选为0.06-0.5％，更优选为0.1-0.2％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的吸入用止咳喘溶液制剂，其特征在于，所述助剂还包括pH调节剂；优选地，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，更优选为盐酸和氢氧化钠；优选地，所述pH调节剂的用量优选使所述吸入用止咳喘溶液制剂的pH值为4～8，优选为4.5～7.5。
8.根据权利要求1-7任一项所述的吸入用止咳喘溶液制剂，其特征在于，所述溶剂为纯化水、注射用水或灭菌注射用水。
9.根据权利要求1-8任一项所述的吸入用止咳喘溶液制剂，其特征在于，所述吸入用止咳喘溶液制剂还包括适当的载体和/或一种或多种添加剂；优选地，所述载体为常规用于制备半固体剂型或液体剂型的载体；更优选为水、水性溶剂或油性溶剂；优选地，所述添加剂为增稠剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、表面活性剂、防腐剂、消毒剂、张力剂、稳定剂中的一种或多种。
10.权利要求1-9任一项所述吸入用止咳喘溶液制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)满山红有效成分的制备：取满山红，加水蒸馏收集满山红挥发油，固液分离后得到药渣和药液即第一提取液；所述药渣经提取后滤过，得到第二提取液；合并所述第一提取液和所述第二提取液，浓缩后得到浓缩物；所述浓缩物提纯后得到所述满山红提取物；
(2)桔梗炙甘草提取物的制备：取桔梗、炙甘草，加水煎煮后过滤，滤液浓缩后提纯，得到所述桔梗炙甘草提取物；
(3)将所述满山红提取物和所述桔梗炙甘草提取物合并后进行活性炭脱色，冷却后过滤，收集滤液；向所述滤液中加入助溶剂、满山红挥发油，搅匀后滤过，再超滤，然后加入pH调节剂调节pH值至4～8，加入等渗剂，滤过，灌封，灭菌，得到所述吸入用止咳喘溶液制剂。
11.权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，在所述满山红蒸馏之前先浸泡；优选地，所述浸泡时间为2-6h，浸泡温度为40-60℃。
12.权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述药渣的提取溶剂为水或乙醇水溶液，所述乙醇水溶液优选为30-50％的乙醇水溶液；所述提取时间为1-4h。
13.权利要求10-12任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述浓缩物提纯的方法如下：将所述浓缩物醇沉后过滤、浓缩；或将所述浓缩物醇沉后过滤、浓缩、过大孔树脂，流动相为0-40％乙醇水溶液；或将所述浓缩物醇沉后过滤，浓缩后水煎煮1-2次，煎煮液浓缩后过大孔树脂，流动相为0-40％乙醇水溶液。
14.权利要求10-13任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述提纯的方法为醇沉，所述醇沉溶剂为95％乙醇，所述醇沉时间为12-24h。
15.权利要求10-14任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述满山红提取物先和适量助溶剂加水搅匀后，再与所述桔梗炙甘草提取物合并，然后再进行活性炭脱色。
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