CN109745441A - 一种参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂及其制备方法。该溶液制剂包括：(1)参麦止嗽有效成分；(2)等渗剂及溶剂；其中，在每升所述雾化吸入用溶液制剂中，包括由如下原料制得的所述参麦止嗽有效成分：20～85g北沙参，40～220g麦冬，50～270g买麻藤，50～300g枇杷叶，30～220g鱼腥草。在本发明中将药物有效成分溶解于合适介质中，借雾化器以气溶胶形式，经口或鼻吸入递送到呼吸道或肺部，给药直达作用部位，减少了药物在其他组织器官的分布，较口服给药而言，雾化吸入给药方式的治疗总有效率大幅提高，具有安全有效，生物利用度高、毒副作用小的特点，因而具有明显优势。

Description

一种参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制剂学领域，具体涉及一种参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂及其制备方法。

背景技术

参麦止嗽制剂由北沙参、麦冬、买麻藤、枇杷叶、鱼腥草等组方提取精制而成，临床上主要用于抗菌抑菌，增强机体免疫等作用，近年来，其临床应用范围不断拓宽，参麦止嗽制剂还用于肺燥咳嗽，急、慢性支气管炎的治疗，目前参麦止嗽制剂仅有参麦止漱糖浆一种剂型，因其对急慢性支气管炎治疗效果明显，临床上越来越受到重视。

随着临床用药人群的增加，单一的剂型已难以满足临床需求，另外市场上，参麦止嗽糖浆因含糖等营养成分，在制备和贮藏过程中常加入适宜的防腐剂以阻止或延缓微生物的增殖，对人体有一定的损害，也不适合病情严重的病人，计量不易掌握，因此亟待开发一种专门用于支气管疾病的更为安全、有效的剂型，雾化吸入制剂成为首选剂型。相较常规制剂，吸入剂的优点在于：1)吸入剂可以从肺部直接入血，起效快；2)局部给药，提高药物在靶器官的聚集，增加疗效的同时降低毒副作用；3)无首过效应，生物利用度高。

文献中鲜有对参麦止嗽制剂进行雾化吸入的报道，但有由红参、麦冬组方制备而成的参麦注射液的治疗效果研究，“参麦注射液雾化吸入防治急性放射性肺炎的临床效果”(《中国现代医学杂志》2009年12期，黄灿红，吉磊燕)中表明参麦注射液雾化吸入剂型效果优于参麦注射液，而且使用方便，值得临床推广应用。

综上所述，参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂作为一种新剂型，相比于传统剂型，起效更快，生物利用度更高，临床应用前景广阔，但目前用于治疗支气管疾病的吸入剂产品较少，且没有专门的参麦止漱雾化吸入用溶液剂型，难以满足日益增长的临床需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂，该制剂选择了多种具有清热化痰、润肺止咳功能的中药制备而成，且仅使用少量辅料，保证了制剂的质量及安全有效性；本发明还提供了一种参麦止漱雾化吸入溶液制剂的制备方法，该制备方法简单易操作，利于工业化生产。

本发明的第一个目的是提供一种参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂，所述制剂包括：

(1)参麦止嗽有效成分；

(2)等渗剂及溶剂；

其中，在每升所述雾化吸入用溶液制剂中，包括由如下原料制得的所述参麦止嗽有效成分：20～85g(比如22g、25g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、83g)北沙参，40～220g(比如50g、60g、70g、80g、90g、100g、120g、140g、160g、180g、190g、200g、210g)麦冬，50～270g(比如60g、70g、80g、90g、100g、120g、140g、160g、180g、200g、220g、240g、250g、260g)买麻藤，50～300g(比如60g、70g、80g、90g、100g、120g、140g、160g、180g、200g、220g、240g、260g、280g、290g)枇杷叶，30～220g(比如40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g、120g、140g、160g、180g、190g、200g、210g)鱼腥草。

在上述参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，在每升所述雾化吸入用溶液制剂中，包括：由20～60g北沙参，40～165g麦冬，50～220g买麻藤，50～250g枇杷叶，30～140g鱼腥草制得的所述参麦止嗽有效成分。

通过参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂中参麦止嗽有效成分浓度的合理调配，不仅有利于其形成气溶胶的能力，且能提高其药效，还能减少其作用于患者的刺激性。

在上述参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述参麦止嗽有效成分的原料的质量比为北沙参：麦冬：买麻藤：枇杷叶：鱼腥草＝1:1-4:1-5:0.8-6:1-5；优选地，所述原料的质量比为北沙参：麦冬：买麻藤：枇杷叶：鱼腥草＝1:1.5-3.5:1.5-5:1.2-5:1-4。所述中药原料通过如上配比制备得到的参麦止漱有效成分，可以发挥出清热化痰、润肺止咳的最优效果。

在上述参麦止漱雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述等渗剂为无机盐等渗剂或糖类等渗剂。

在上述参麦止漱雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，在每升所述雾化吸入用溶液制剂中，所述无机盐等渗剂的质量为1-20g(比如1.5g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g)；所述无机盐等渗剂优选为氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种，更优选为氯化钠。

在上述参麦止漱雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，在每升所述雾化吸入用溶液制剂中，所述糖类等渗剂的质量为10-100g(比如15g、20g、25g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、95g)；所述糖类等渗剂优选为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种。

在上述参麦止漱雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂选用纯化水或注射用水，优选注射用水。

在上述参麦止漱雾化吸入用溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述雾化吸入用溶液制剂的pH值为3.0-8.5(比如pH值为3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5)；优选地，pH值为5.0-8.0。

本发明所述雾化吸入用溶液的有效成分用量是参麦止嗽糖浆用量的0.1-1.0倍；优选用量是参麦止嗽糖浆的0.1-0.6倍。

在本发明中，将所得雾化吸入溶液制剂，用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，使参麦止嗽雾化吸入用溶液以雾化形式直接吸入呼吸系统，直接作用于病灶部位，起效快，更安全有效。

本发明的第二个目的是还提供了一种参麦止漱雾化吸入用溶液制剂的制备方法，依次包括如下步骤：

步骤一，按照上述每升雾化吸入用溶液制剂中，制备所述参麦止嗽有效成分所用的原料的质量关系，称取所述北沙参、麦冬、买麻藤、枇杷叶、鱼腥草，然后采用溶剂对所述原料进行N次提取，N为大于等于2的自然数，每次提取后进行过滤，得到N份滤液，合并所述N份滤液并浓缩，得到第一浓缩物；

步骤二，向所述步骤一中的所述第一浓缩物中加入第一有机溶剂，经第一静置、过滤，滤液浓缩得到第二浓缩物；向所述第二浓缩物中加入水煮沸，经第二静置、过滤，滤液浓缩得到第三浓缩物；向所述第三浓缩物中加入第二有机溶剂，经第三静置、过滤，滤液浓缩得到参麦止嗽有效成分；

步骤三，将所述步骤二中的所述参麦止嗽有效成分进行脱色处理后，过滤收集滤液；将所述滤液经冷藏过滤，得到预雾化吸入用溶液；

步骤四，向所述步骤三中的所述预雾化吸入用溶液中加入溶剂、等渗剂，再加入pH值调节剂调节pH值至3.0-8.5，然后经超滤得到滤液；

步骤五，将所述步骤四中得到的所述滤液经灌封、灭菌得到所述雾化吸入用溶液制剂。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述溶剂为水。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述每次提取温度为60～100℃(比如62℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、98℃)，所述每次提取时间为1～3h(比如1.1h、1.5h、2h、2.5h、2.8h)；优选地，所述每次提取温度为回流温度即78℃，所述每次提取时间为1.5h。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤二中，所述第一有机溶剂的加入量为使第一浓缩物与第一有机溶剂形成的混合液中第一有机溶剂的质量分数为40-80％(比如45％、50％、60％、65％、70％、75％)。形成上述质量分数的混合液，可有效除去大分子、鞣质等杂质。优选地，所述第一有机溶剂为乙醇。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤二中，所述第一静置时间为10-30h(比如12h、15h、18h、20h、24h、28h)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤二中，所述第二静置时间为30-60h(比如32h、35h、40h、45h、50h、55h)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤二中，所述第二有机溶剂的加入量为使第三浓缩物与第二有机溶剂形成的混合液中第二有机溶剂的质量分数为60-90％(比如65％、70％、75％、80％、85％)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤二中，所述第三静置时间为10-30h(比如12h、15h、18h、20h、24h、28h)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤三中，所述脱色处理为：向所述参麦止嗽有效成分加水，再加入活性炭，煮沸30min，放冷过滤，得到滤液；优选地，所述活性炭的质量为所述参麦止嗽有效成分质量的0.1～0.8％(比如0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤三中，所述冷藏时间为12-30h(比如15h、18h、20h、24h、28h)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤四中，所述pH值调节剂为氢氧化钠、枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、醋酸钠、醋酸中的一种或多种。

本发明的第三个目的是提供了一种参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂在制备治疗肺燥咳嗽、急性支气管炎、慢性支气管炎等疾病的药物中的应用。

本发明与现有技术相比，具有以下技术效果：

1、在本发明中将药物有效成分溶解于合适介质中，借雾化器以气溶胶形式，经口或鼻吸入递送到呼吸道或肺部，给药直达作用部位，减少了药物在其他组织器官的分布，较口服给药而言，雾化吸入给药方式的治疗总有效率大幅提高，具有安全有效，生物利用度高、毒副作用小的特点，因而具有明显优势。

2、本发明制备的溶液制剂弥补了目前国内市场上的空白，而且本发明制备的溶液制剂是专为雾化吸入用患者设计，与雾化器配套使用，使用过程便捷，与参麦止嗽糖浆相比，给药途径不同，使用剂量减少，安全性提高。同时可避免口服给药所需经过肝的首过效应，给患者造成的损伤，增加患者的顺应性，对于不方便口服给药的老人和儿童是一种很好的给药途径。

3、本发明的雾化吸入用溶液制剂以参麦止嗽有效成分为主要成分，辅料配有等渗剂，并具有一定的pH值，在适宜的条件下，采用最佳的工艺进行配制，形成一种基于参麦止嗽有效成分的雾化吸入用溶液制剂，通过参麦止嗽有效成分中的各种原料之间协同作用，增强了该参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂的清热化痰和润肺止咳的效果。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围。

实施例1

制备方法如下：

按照上述处方量称取，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达40％，搅匀，静置12h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水煮沸，静置32h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置12h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水，再加入0.1％活性炭，煮沸10min，放冷滤过，冷藏12h，过滤，加注射用水至980ml，加入40g甘露醇，溶解，加注射用水至1000ml，调节pH至6.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。

实施例2

制备方法如下：

按照上述处方量称取，加水煎煮2次，每次1.8小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达45％，搅匀，静置15h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水，煮沸，静置38h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置15h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水，再加入0.2％活性炭，煮沸15min，放冷滤过，冷藏15h，过滤，加注射用水至980ml，加入12g氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，调节pH至7.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。

实施例3

制备方法如下：

按照上述处方量称取，加水煎煮3次，每次1.5小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达50％，搅匀，静置20h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水煮沸，静置40h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置18h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水，再加入0.3％活性炭，煮沸20min，放冷滤过，冷藏18h，过滤，加注射用水至980ml，加入15g氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，调节pH至7.6，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。

实施例4

制备方法如下：

按照上述处方量称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水，再加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入20g氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，调节pH至8.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。

实施例5

制备方法如下：

按照上述处方量称取，加水煎煮2次，每次2.5小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置30h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水煮沸，静置60h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达90％，搅匀，静置30h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水，再加入0.8％活性炭，煮沸40min，放冷滤过，冷藏30h，过滤，加注射用水至980ml，加入100g甘露醇，溶解，加注射用水至1000ml，调节pH至8.5，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。

实施例6

按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水，再加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入2g氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，调节pH至7.5，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。

实施例7

按照上述重量份称取，加水煎煮2次，每次2小时，合并滤液，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味。加水煮沸，静置48h，滤过，滤液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇至无醇味，加水，再加入0.5％活性炭，煮沸30min，放冷滤过，冷藏24h，过滤，加注射用水至980ml，加入8g氯化钠，溶解，加注射用水至1000ml，调节pH至4.0，超滤，灌封，灭菌，即得本发明的溶液制剂。

效果试验数据：

门诊诊断慢性支气管炎咳嗽的患者60例，年龄18～55岁之间，病程小于3天，临床表现为不同程度的咳嗽、痰多、气喘。按照就诊的先后顺序把患者分为实验组1、实验组2、实验组3、实验组4、对照组1和对照组2，每组10例，三组患者在性别、年龄及病情方面具有可比性，且治疗效果易比较。

实验组1给与实施例1的参麦止漱吸入用溶液制剂进行雾化吸入治疗，实验组2给与实施例2的参麦止漱吸入用溶液制剂进行雾化吸入治疗，实验组3给与实施例5的参麦止漱吸入用溶液制剂进行雾化吸入治疗，实验组4给与实施例6的参麦止漱吸入用溶液制剂进行雾化吸入治疗，对照组1给与参麦止漱糖浆(泉州中侨药业有限公司)进行口服治疗，对照组2采用口服方式给予实施例6的参麦止漱吸入用溶液制剂。三组的疗程为3天，每天3次，实验组1～4雾化吸入的给药量为对照组2口服给药量的0.2～0.4倍，对照组1的给药体积与对照组2的给药体积相同。

疗效标准：(1)显效：无咳或仅有轻微咳嗽，无痰或痰少，气喘消退；(2)有效：治疗3天以上临床症状及咽部体征明显好转；(3)无效：治疗3天后，临床症状及咽部体征无好转或加重，气喘无缓解。具体见下表1：

表1三组患者治疗慢性支气管炎疗效比较[n(％)]

由此表可以看出，虽然对照组对慢性支气管炎均有治疗作用，但实验组1、实验组2、实验组3和实验组4的治疗效果显著优于对照组(P<0.05)。

Claims (10)

1.一种参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂，其特征在于，所述制剂包括：

(1)参麦止嗽有效成分；

(2)等渗剂及溶剂；

其中，在每升所述雾化吸入用溶液制剂中，包括由如下原料制得的所述参麦止嗽有效成分：20～85g北沙参，40～220g麦冬，50～270g买麻藤，50～300g枇杷叶，30～220g鱼腥草。

2.根据权利要求1所述的参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂，其特征在于，在每升所述雾化吸入用溶液制剂中，包括：由20～60g北沙参，40～165g麦冬，50～220g买麻藤，50～250g枇杷叶，30～140g鱼腥草制得的所述参麦止嗽有效成分。

3.根据权利要求1或2所述的参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂，其特征在于，所述参麦止嗽有效成分的原料的质量比为北沙参：麦冬：买麻藤：枇杷叶：鱼腥草＝1:1-4:1-5:0.8-6:1-5；更优选地，所述原料的质量比为北沙参：麦冬：买麻藤：枇杷叶：鱼腥草＝1:1.5-3.5:1.5-5:1.2-5:1-4。

4.根据权利要求1～3任一项所述的参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂，其特征在于，所述等渗剂为无机盐等渗剂或糖类等渗剂；优选地，在每升所述雾化吸入用溶液制剂中，所述无机盐等渗剂的质量为1-20g；所述无机盐等渗剂进一步优选为氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种，更优选为氯化钠；优选地，在每升所述雾化吸入用溶液制剂中，所述糖类等渗剂的质量为10-100g；所述糖类等渗剂进一步优选为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种。

5.根据权利要求1～4任一项所述的参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂，其特征在于，所述雾化吸入用溶液制剂的pH值为3.0-8.5；优选地，pH值为5.0-8.0；优选地，所述溶剂选用纯化水或注射用水，更优选为注射用水。

6.权利要求1～5任一项所述的参麦止漱雾化吸入用溶液制剂的制备方法，其特征在于，依次包括如下步骤：

步骤一，称取所述北沙参、麦冬、买麻藤、枇杷叶、鱼腥草，然后采用溶剂对所述原料进行N次提取，N为大于等于2的自然数，每次提取后进行过滤，得到N份滤液，合并所述N份滤液并浓缩，得到第一浓缩物；

步骤二，向所述步骤一中的所述第一浓缩物中加入第一有机溶剂，经第一静置、过滤，滤液浓缩得到第二浓缩物；向所述第二浓缩物中加入水煮沸，经第二静置、过滤，滤液浓缩得到第三浓缩物；向所述第三浓缩物中加入第二有机溶剂，经第三静置、过滤，滤液浓缩得到参麦止嗽有效成分；

步骤三，将所述步骤二中的所述参麦止嗽有效成分进行脱色处理后，过滤收集滤液；将所述滤液经冷藏过滤，得到预雾化吸入用溶液；

步骤四，向所述步骤三中的所述预雾化吸入用溶液中加入溶剂、等渗剂，再加入pH值调节剂调节pH值，然后经超滤得到滤液；优选地，所述pH值调节剂为氢氧化钠、枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、醋酸钠、醋酸中的一种或多种；

步骤五，将所述步骤四中得到的所述滤液经灌封、灭菌得到所述雾化吸入用溶液制剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤一中，所述溶剂为水；优选地，所述每次提取温度为60～100℃，所述每次提取时间为1～3h；更优选地，所述每次提取温度为78℃，所述每次提取时间为1.5h。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤二中，所述第一有机溶剂的加入量为使第一浓缩物与第一有机溶剂形成的混合液中第一有机溶剂的质量分数为40-80％；优选地，所述第一有机溶剂为乙醇；进一步优选地，所述第一静置时间为10-30h；更优选地，所述第二静置时间为30-60h；进一步优选地，所述第二有机溶剂的加入量为使第三浓缩物与第二有机溶剂形成的混合液中第二有机溶剂的质量分数为60-90％；更优选地，所述第三静置时间为10-30h。

9.根据权利要求6～8任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤三中，所述脱色处理为：向所述参麦止嗽有效成分加水，再加入活性炭，煮沸30min，放冷过滤，得到滤液；优选地，所述活性炭的质量为所述参麦止嗽有效成分质量的0.1～0.8％；进一步优选地，所述冷藏时间为12-30h。

10.权利要求1～5任一项所述的参麦止嗽雾化吸入用溶液制剂在制备治疗肺燥咳嗽、急性支气管炎、慢性支气管炎疾病的药物中的应用。